JP5205379B2 - プロゲステロン受容体モジュレータとしてのピロリジノンアニリン - Google Patents
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Description
XはH、ハロゲンまたはCF3であり;
R1はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル−(CH2)o−、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ−(CH2)p−、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、−CH2CF3、C1−C6−アルキルカルボニル−(CH2)o−、C3−C4−アルケニル、ナフチル、−(CH2)m−ヘテロアリール−(R3)nまたは−(CH2)m−フェニル−(R3’)nであり;
R2はC1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、ナフチル、ヘテロアリール−(R3)nまたはフェニル−(R3’)nであり;
ここで、mは0ないし6の整数であり;nは0ないし5の整数であり;oは1ないし6の整数であり;pは2ないし6の整数であり;ここで、R3は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し;ここでR3’は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3’基がその結合するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
XはH、ハロゲンまたはCF3であり;
R1はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル−(CH2)o−、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ−(CH2)p−、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、−CH2CF3、C1−C6−アルキルカルボニル−(CH2)o−、C3−C4−アルケニル、ナフチル、−(CH2)m−ヘテロアリール−(R3)nまたは−(CH2)m−フェニル−(R3’)nであり;
R2はC1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、ナフチル、−ヘテロアリール−(R3)nまたは−フェニル−(R3’)nであり;
ここで、mは0ないし6の整数であり;nは0ないし5の整数であり;oは1ないし6の整数であり;pは2ないし6の整数であり;ここでR3は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し;ここでR3’は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3’基がその結語するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
R1、R2およびXは上記の記載と同じ]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
2−クロロ−4−{[(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−[[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル](フェニルメチル)アミノ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;および
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル
からなる群より選択される、化合物またはその医薬上許容される塩である。
略語:
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスファート
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
NMM N−メチルモルホリン
NMO N−メチルモルホリンオキシド
HMDS ヘキサメチルジシラザン
CDI カルボニルジイミダゾール
CBz C6H5OC(O)−
アクエスト/バイオシステムはマルチモードリーダー(FPリーダー)であり;CHAPSは3−コラミドプロピル−ジメチルアンモニオール−プロパンスルホナートをいい;DTTはジチオスレイトールをいう。
該アッセイは、製造業者のプロトコル(PR Competitor Assay Kit、Red−(Invitrogen、Carlsbad、CA−プロダクト番号P2962))に従い、多少の変更を加えて行われた。簡単には、40nM PR−リガンド結合ドメイン、2nM Fluormone PL Redおよび1mM DTTを、2mM CHAPSを補充したComplete PR RED緩衝液に溶かして混合した。10μLの混合物を、化合物を所定の濃度で含有する、Greiner低容量プレートの各ウェルに分配した。該プレートを200gで1分間スピンに付し、試薬を光から保護するためにカバーを掛け、ついで室温で約2時間インキュベートした。プレートを、530−25nm励起および580−10発光干渉フィルターならびに561nmの2色性ミラーを用い、Acquest(登録商標)Ultra High Throughput Screening Assay検出システム(LJL Biosystemsの登録商標、Sunnyvale、CA)上で読み取った。
すべてのデータを各プレートの16個の高コントロールおよび16個の低コントロールウェルの平均値に対して正規化した。ついで、以下のフォームの4種のパラメータフィット曲線:
本発明の化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫、月経困難症、月経過多、早期陣痛、および不妊症に伴う疾患または症状の治療に有用でありうる。該化合物はまた、避妊薬として、あるいはホルモン療法に有用である可能性もある。
本発明の化合物は種々の経路にて調製できる。例えば、第一の方法にて、アミノ酸1aはアミド1bに変換しうる(スキーム1)。1bをP2S5で処理して所望のチオアミド1cを得る。チオアミド1cを選択的還元に付して対応する第二アミンとし、それをトルエン中で還流してピロリジノン1dに環化する。Boc−アミン1dを酸性切断に付し、第一アミン1eを得、ついでそれをフッ化アリール置換に供し、アニリン1fを形成させる。その後で1fをNaHおよび求電子剤(R2CH2Y、Yは有利にはBrまたはIである)と反応させ、所望の1gを得る。
以下の実施例は例示を目的とするのみであり、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。上記のアッセイを用いて、これらの実施例に記載の化合物はすべて、10μM以下のIC50を示す。
DMSO(70mL)およびH2O(10mL)中の2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(2.13g、13.8ミリモル)、(2S)−2−アミノ−4−[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]−4−オキソブタン酸(2.6g、13.8ミリモル)およびNaHCO3(3.5g、41.4ミリモル)を95℃で一五時間攪拌した。冷却後、該反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、Et2O(100mL)で洗浄した。H2O層をCongo Red中点まで酸性化し、Et2O(2x)で抽出した。合した有機抽出液をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物(3.59g、80%)を泡沫体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s)、2.89(2H,m)、3.54(1H,m)、4.42(1H,m)、6.55(1H,d,J=8.8Hz)、6.70(1H,s)、7.43(1H,d,J=8.4Hz)。LC−MS(ES) m/e 325.4(M+H)+。
イソブチルクロロホルマート(2.01g、14.8ミリモル)のTHF(5mL)中溶液を、(2S)−2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]−4−オキソブタン酸(4.57g、14.1ミリモル)およびNMM(1.56g、15.5ミリモル)の−10℃でのTHF(50mL)中溶液に滴下した。三〇分攪拌した後、反応物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を−10℃に冷却した。その冷却濾液に、NaBH4(0.80g、21ミリモル)のH2O(10mL)中溶液をゆっくりと加え、該反応溶液を−10℃で15分間、ついで室温で45分間攪拌した。反応物を水性NH4Clでクエンチし、Et2O(2x)で抽出した。有機抽出液を5%Na2CO3、冷0.1N HClおよびH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を0%MeOH/CH2Cl2から3%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物(2.83g、64%)を固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s)、2.61(2H,m)、3.79(2H,d,J=4.4Hz)、3.93(1H,m)、6.55(1H,dd,J=8Hz、4Hz)、6.72(1H,d,J=2Hz)、7.41(1H,d,J=8.8Hz)。LC−MS(ES) m/e 311.5(M+H)+。
p−トルエンスルホニルクロリド(18.2g、96ミリモル)を、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−ヒドロキシブタノアート(27.0g、87ミリモル)のピリジン(75mL)中氷冷溶液に少しづつ添加した。0℃で15分間攪拌した後、氷浴を取り外し、該反応物を室温で2.5時間攪拌した。該反応物を攪拌した氷/H2O(400mL)中に注いだ。生成物が固化したならば、それを濾過し、該固体をH2Oでよく洗浄した。固体をEtOAc(350mL)に溶かし、H2O、水性クエン酸、およびH2Oで連続的に洗浄した。EtOAc溶液をチャコールで処理し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をEt2O(150mL)および石油エーテル(50mL)でトリチュレートし、純粋な生成物(35.0g、87%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s)、2.47(3H,s)、2.60(2H,m)、4.04(1H,m)、4.22(2H,m)、6.45(1H,dd,J=8Hz,4Hz)、6.56(1H,d,J=2.4Hz)、7.35(3H,m)、7.75(2H,d,J=8.4Hz)。LC−MS(ES) m/e 465.3(M+H)+。
DMF(150mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ブタノアート(35.0g、76ミリモル)およびアジ化ナトリウム(9.83g、150ミリモル)を65℃で2.25時間攪拌した。冷却後、該反応物を冷H2O(500mL)で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。合した有機抽出液をH2O(3x)で抽出し、チャコールで処理し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を少量のEt2Oに溶かし、シリカゲルのショートプラグを介して濾過した。濾液を蒸発させて標記化合物(26.9g、>100%)を油状物として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s)、2.58(2H,m)、3.56(2H,d,J=5.2Hz)、3.99(1H,m)、6.54(1H,d,J=8Hz)、6.99(1H,s)、7.43(1H,d,J=8.8Hz)。LC−MS(ES) m/e 336.3(M+H)+。
EtOH(100mL)中のPtO2(0.98g)をパール振盪器上で20分間H2(40psi)で還元した。この混合物に、1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アジド−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(25.5g、76ミリモル)のEtOH(100mL)中溶液を添加し、反応物をパール振盪器上で2.5時間H2(35psi)の下で振盪させた。該反応混合物をセライトパッドを介して濾過して濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶かし、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して溶媒を除去した。残渣をEt2O(75mL)でトリチュレートし、冷却し、濾過して標記生成物(19.8g、84%)を得た。1H−NMR(CD3OD)δ:1.39(9H,s)、2.39(1H,m)、2.58(1H,m)、2.73(1H,m)、2.79(1H,m)、3.97(1H,m)、6.68(1H,d,J=8Hz)、6.84(1H,s)、7.44(1H,d,J=8.8Hz)。LC−MS(ES) m/e 310.6(M+H)+。
2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(14.15g、64ミリモル)のCH2Cl2(50mL)中溶液を、1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アミノ−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(19.8g、64ミリモル)およびEt3N(6.5g、64ミリモル)のCH2Cl2(150mL)中氷冷溶液に滴下し、反応物を室温で30分間攪拌した。該反応物をH2Oおよび冷0.1N HClで洗浄した。有機層をCaCl2上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を次工程にそのまま使用した。
上記工程からの粗1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアート、MeI(18.2g、128ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、17.7g、128ミリモル)のDMF(100mL)中混合物を室温で70分間攪拌した。該反応物をH2O(200mL)で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。有機抽出液をH2O(2x)で洗浄し、CaCl2で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を次工程にそのまま使用した。
DMF(100mL)中の上記工程からの粗1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアート(31.8g)、フェニルヒドロスルフィド(1.5当量、10.32g、94ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、3当量、25.9g、188ミリモル)を室温で30分間攪拌した。該反応混合物をH2O(300mL)で希釈し、Et2O(4x)で抽出した。有機抽出液をH2Oおよび10%水性Na2CO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、2−ニトロフェニル フェニルスルフィド副生成物(31.7g)で汚染されている標記生成物を得た。この汚染された生成物を次工程にそのまま使用した。
上記工程からの1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート(31.4g)をMeOH(100mL)および4N HCl/ジオキサン(30mL)に溶かし、60℃に1.25時間加熱した。溶媒をスラリーにまで濃縮し、Et2O(200mL)を添加し、固体を濾過し、Et2Oでよく洗浄し、標記化合物(15.6g)を得た。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩(15.6g、49ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、15.0g、110ミリモル)のMeCN(120mL)およびMeOH(30mL)中混合物を攪拌しながら68℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcとH2Oの間に分配した。水層をEtOAc(2x)で抽出し、合したEtOAc抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。粗生成物(10.3g)をEt2Oでトリチュレートし、冷却し、固体を濾過して標記化合物(9.93g、81%)を得た。LC−MS(ES) m/e 250(M+H)+。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.10g、116.8ミリモル)およびHATU(10.77g、28.34ミリモル)を、Boc−Asp−(OBzl)−OH(7.61g、23.54ミリモル)およびメチルアミン塩酸塩(5.03g、74.50ミリモル)のDMA(31mL)中懸濁液に添加した。室温で18時間攪拌した後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を0%MeOH/CH2Cl2から4%MeOH/CH2Cl2までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物(6.2g、78%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.471(9H,s)、2.730(1H,m)、2.818(3H,d,J=4.8Hz)、3.120(1H,m)、4.520(1H,s)、5.156(2H,m)、5.660(1H,s)、6.430(1H,s)、7.378(5H,m)。LC−MS(ES) m/e 337.2(M+H)+。
フェニルメチルN2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−N1−メチル−L−α−アスパラギナート(4.20g、12.48ミリモル)および五硫化リン(3.33g、7.49ミリモル)をTHF(105mL)に溶かし、該試薬を室温で四時間攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、反応物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をCH2Cl2:Et2O(1:1)に溶かし、ウェルパックのシリカゲルカラムを通して濾過し、標記生成物(3.3g、75%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.461(9H,s)、2.960(1H,m)、3.149(3H,d,J=5.2Hz)、3.270(1H,m)、4.820(1H,s)、5.137(2H,m)、5.770(1H,s)、7.374(5H,m)、8.380(1H,s)。LC−MS(ES) m/e 353.6(M+H)+。
NaBH4(2.7g、74.23ミリモル)をフェニルメチル(3S)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−(メチルアミノ)−4−チオキソブタノアート(3.3g、9.36ミリモル)およびNiCl2・6H2O(5.1g、21.62ミリモル)のTHF(50mL)およびEtOH(50mL)中氷冷溶液に少しづつ添加し、該反応混合物を室温で2.5日間攪拌した。ついで、得られた黒色混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。この残渣に、トルエン(15mL)を加え、該溶液を12時間還流した。室温に冷却した後、該反応物を濃縮し、0%MeOH/CH2Cl2から10%MeOH/CH2Cl2までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物(0.96g、48%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.466(9H,s)、2.270(1H,dd,J=16Hz,4Hz)、2.770(1H,m)、2.874(3H,s)、3.260(1H,dd,J=8Hz,4Hz)、3.720(1H,m)、4.310(1H,s)、4.820(1H,s)。LC−MS(ES) m/e 215.2(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル[(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]カルバマート(0.96g、4.5ミリモル)を4N HCl/ジオキサン(3mL)に懸濁させ、該混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をDMSO(27mL)およびH2O(3mL)に溶かした。この溶液に、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.77g、4.90ミリモル)およびNaHCO3(1.89g、22.5ミリモル)を加え、反応混合物を75℃で18時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をH2OとEtOAcの間に分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を0%MeOH/CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記生成物(0.598g、53%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:2.350(1H,m)、2.914(4H,m)、3.305(1H,m)、3.825(1H,m)、4.200(1H,m)、4.835(1H,d,J=6.8Hz)、6.492(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、6.626(1H,d,J=2.4Hz)、7.454(1H,d,J=8.4Hz)。LC−MS(ES) m/e 250.0(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アミノ−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(0.309g、1ミリモル)、アセトンシアノヒドリン(0.1g、1.18ミリモル)およびクラッシュした4ÅモレキュラーシーブのEtOH(5mL)中混合物を60℃で6時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を濾過した。濾液をNaBH4(過剰量)で処理し、2.5時間攪拌した。反応物をH2Oで希釈し、Et2O(2x)で抽出した。有機抽出液をH2O(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物(0.33g、94%)を得た。LC−MS(ES) m/e 352.5(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタノアート(0.33g、0.94ミリモル)のCH2Cl2(2mL)中溶液をTFA(1mL)で1.5時間処理し、反応物を完全に蒸発させた。残渣を4N HCl/ジオキサン(4mL)で処理し、ついで濃縮(この工程を2回行った)し、該粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
粗(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩をMeCN(20mL)に溶かし、HMDS(4mL)で処理し、反応物を60℃で15時間攪拌した。冷却した後、該反応物をH2Oで希釈し、Et2O(2x)で希釈した。合した有機抽出液をH2O(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、25%EtOAc/ヘキサンから100%EtOAc/ヘキサンまでの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物(0.13g、49%)を得た。LC−MS(ES) m/e 277.9(M+H)+。
メチルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩を用いる以外、中間体1に至る別の経路の一般的操作(パートa)に従ってこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 351.4(M+H)+。
フェニルメチルN2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−N1−メチル−L−α−アスパラギナートの代わりにフェニルメチルN2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−N1−エチル−L−α−アスパラギナートを用いる以外、中間体1に至る別の経路の一般的操作(パートb)に従ってこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 311.2(M−56)+。
フェニルメチル(3S)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−(メチルアミノ)−4−チオキソブタノアートの代わりにフェニルメチル(3S)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−(エチルアミノ)−4−チオキソブタノアートを用いる以外、中間体1に至る別の経路の一般的操作(パートc)に従ってこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 229.4(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]カルバマートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]カルバマートを用いる以外、中間体1に至る別の経路の一般的操作(パートd)に従ってこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 264.0(M+H)+。
アセトンシアノヒドリンの代わりに2−ヒドロキシプロパンニトリルを用いる以外、中間体2と同様の操作(パートa)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 337.9(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(エチルアミノ)ブタノアート(5.66g、16.8ミリモル)、HCl(ジオキサン中4M、40mL)およびMeOH(100mL)の溶液を65℃で2時間攪拌した。冷却後、該反応物を濃縮した。該残渣に、K2CO3(325メッシュ、6.6g、47.5ミリモル)およびMeOH(150mL)を加え、該反応物を65℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮させて生成物を白色固体として得た(2.4g、54%)。LC−MS(ES) m/e 264.4(M+H)+。
上記した工程からの粗1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアート、ヨウ化エチル(2.59mL、32.4ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、6.71g、48.6ミリモル)のDMF(93mL)中混合物を室温で60分間攪拌した。該反応物をH2O(200mL)で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。該有機抽出液をH2O(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
DMF(60mL)中の上記した工程から由来の粗1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{エチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアート(16.2ミリモル)、フェニルヒドロスルフィド(1.0当量、1.78g、16.2ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、3当量、6.71g、48.6ミリモル)を室温で90分間攪拌した。該反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。該有機抽出液をH2Oおよび10%水性Na2CO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、副生成物として2−ニトロフェニルフェニルスルフィドで汚染されている、標記生成物を得た。この汚染された生成物を次の工程にそのまま使用した.
上記した工程からの1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(エチルアミノ)ブタノアートをMeOH(150mL)と4N HCl/ジオキサン(20mL)の混合液に溶かし、60℃で3時間加熱した。溶媒をスラリーになるまで濃縮し、Et2O(200mL)を添加し、その固体を濾過し、Et2Oで充分に洗浄して標記化合物(4.0g)を得た。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(エチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩(4.0g.、13.5ミリモル)を酢酸エチル(50mL)に再度溶かした。水(50mL)を加え、10%炭酸水素ナトリウムを攪拌しながら添加し、そのpHを8.5にした。有機層を濃縮し、ベンゼン(120mL)に再び溶解させた。該溶液を攪拌しながら75℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートし、冷却し、固体を濾過して標記化合物(3.0g、84%)を得た。LC−MS(ES) m/e 263(M+H)+。
EtOH(4mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アミノ−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(0.355g、1.15ミリモル)、ベンズアルデヒド(0.12g、1.15ミリモル)および4Åモレキュラーシーブを室温で3時間攪拌した。この混合物に、NaBH4(過剰量)を加え、該反応物をさらに1時間攪拌した。該反応物を濾過した。濾液をH2Oで希釈し、Et2O(2x)で抽出した。該有機抽出液をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、0%MeOH/CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物(0.27g、59%)を白色固体として得た。LC−MS(ES) m/e 400.3(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(フェニルメチル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体2(パートb)と同様の操作を用いて、この化合物を製造した。
(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩の代わりに(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(フェニルメチル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩を用いる以外、中間体2(パートc)と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 326.6(M+H)+。
NaBH(OAc)3(0.5g、2.32ミリモル)を、1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アミノ−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(0.48g、1.55モル)およびトリメチルアセトアルデヒド(0.14g、1.60ミリモル)のCH2Cl2(35mL)中溶液に添加した。室温で2時間攪拌した後、該反応物をCH2Cl2(35mL)で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物(0.575g、98%)を油状物として得た。LC−MS(ES) m/e 380.6(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体2(パートb)と同様な操作を用いてこの化合物を製造した。
(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩の代わりに(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩を用いる以外、中間体2(パートc)と同様な操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 306(M+H)+。
トリメチルアセトアルデヒドの代わりに2−ブタノン、およびCH2Cl2の代わりに1,2−ジクロロエタンを用いる以外、中間体5(パートa)の操作に従って、この化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 366.6(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルプロピル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体1(パートi)と同様の操作を用いて、この化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 323.9(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルプロピル)アミノ]ブタノアート・塩酸塩を用い、該反応物を6時間攪拌する以外、中間体1(パートj)と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 291.9(M+H)+。
トリメチルアセトアルデヒドの代わりに3−ペンタノンを、CH2Cl2の代わりに1,2−ジクロロエタンを用いる以外、中間体5(パートa)と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 380.6(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−エチルプロピル)アミノ]ブタノアートを用い、反応物を65℃で攪拌する以外、中間体1と同様の操作(パートi)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 339.9(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−エチルプロピル)アミノ]ブタノアート・塩酸塩を用い、反応物を24時間攪拌する以外、中間体1と同様の操作(パートj)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 305.9(M+H)+。
MeIの代わりに1−ブロモブタンを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートg)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 537.2(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートh)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 352.6(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(プロピルアミノ)ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートi)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 310.5(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(プロピルアミノ)ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体1と同様の操作(パートj)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 278.5(M+H)+。
MeIの代わりに2−ブロモエチルメチルエーテルを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートg)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 553.3(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[2−(メチルオキシ)エチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートh)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 368.7(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートi)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 326.6(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体1と同様の操作(パートj)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 294.5(M+H)+。
MeIno代わりに3−ブロモ−1−プロペンを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートg)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 535.8(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](2−プロペン−1−イル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートh)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 350.4(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(2−プロペン−1−イルアミノ)ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートi)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 308.5(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(2−プロペン−1−イルアミノ)ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体1と同様の操作(パートj)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 276.5(M+H)+。
2−クロロ−4−{[(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−4−{[(3S)−5−オキソ−1−(2−プロペン−1−イル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル(中間体10)を用いる以外、実施例2と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 380.6(M+H)+。
2−クロロ−4−{[(2−メチルフェニル)メチル][(3S)−5−オキソ−1−(2−プロペン−1−イル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル(30.0mg、0.08ミリモル)および4−メチル モルホリンオキシド(37.5mg、0.16ミリモル)をTHF/t−BuOH/H2O(0.5mL/0.2mL/0.1mL)の混合液に溶かした。この溶液に、四酸化オスミウム/2−メチル−2−プロパノール溶液(2.5重量%、81.3mg、0.008ミリモル)を添加し、該混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を5%NaHSO3(2mL)でクエンチし、有機層を分離し、濃縮させて所望の生成物を白色固体として得た(12.0mg、收率37%)。LC−MS(ES) m/e 413.7(M+H)+。
過ヨウ素酸ナトリウム(H2O中0.25M、12.8mg、0.06ミリモル)水溶液を2−クロロ−4−{[(3S)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル(25.0mg、0.06ミリモル)のTHF中溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、該反応混合物を酢酸エチル(5mL)で3回抽出した。有機物を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を白色泡沫体として得た。該粗物質を次工程にそのまま使用した。
上記工程からの2−クロロ−4−{[(2−メチルフェニル)メチル][(3S)−5−オキソ−1−(2−オキソエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルをTHFに溶かし、NaBH4(1.2当量)を添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物をH2Oでクエンチし、酢酸エチル(5mL)で3回抽出した。有機物を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を白色固体として得た(3.5g、2工程で33%)。LC−MS(ES) m/e 384.6(M+H)+。
Claims (6)
- 次式:
XはH、ハロゲンまたはCF3であり;
R1はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル−(CH2)o−、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ−(CH2)p−、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、−CH2CF3、C1−C6−アルキルカルボニル−(CH2)o−、C3−C4−アルケニル、ナフチル、−(CH2)m−ヘテロアリール−(R3)nまたは−(CH2)m−フェニル−(R3’)nであり;
R2はC1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、ナフチル、ヘテロアリール−(R3)nまたはフェニル−(R3’)nであり;
ここで、mは0ないし6の整数であり;nは0ないし5の整数であり;oは1ないし6の整数であり;pは2ないし6の整数であり;ここで、R3は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニル、オキソまたはCNであるか、あるいは2個のR3基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し;ここでR3’は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3’基がその結合するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1がC1−C6−アルキルまたはベンジルであり;R2がフェニル−(R3’)nであり、ここでnが0ないし2の整数であり;Xがクロロである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R1がメチル、エチルまたはイソプロピルであり;R3’がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり;nが0、1、2または3である、請求項1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 2−クロロ−4−{[(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−[[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル](フェニルメチル)アミノ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;および
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項5に記載の化合物の医薬上許容される塩。
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