JP5205379B2 - プロゲステロン受容体モジュレータとしてのピロリジノンアニリン - Google Patents
プロゲステロン受容体モジュレータとしてのピロリジノンアニリン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5205379B2 JP5205379B2 JP2009523938A JP2009523938A JP5205379B2 JP 5205379 B2 JP5205379 B2 JP 5205379B2 JP 2009523938 A JP2009523938 A JP 2009523938A JP 2009523938 A JP2009523938 A JP 2009523938A JP 5205379 B2 JP5205379 B2 JP 5205379B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- chloro
- methyl
- oxo
- pyrrolidinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 title description 5
- BZXYIYMAINMSJG-UHFFFAOYSA-N aniline pyrrolidin-2-one Chemical compound NC1=CC=CC=C1.N1C(CCC1)=O BZXYIYMAINMSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 79
- -1 2,5-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XETUBZFWEKVWRV-SFHVURJKSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]-[(2-methylphenyl)methyl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC=C1C XETUBZFWEKVWRV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- WIKHXBAFVONUDC-KRWDZBQOSA-N 2-chloro-4-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methyl-[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=C(C)C(F)=C1F WIKHXBAFVONUDC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- PXRLZBJNGWGVFB-HNNXBMFYSA-N 2-chloro-4-[(2,3-difluorophenyl)methyl-[(3s)-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC(F)=C1F PXRLZBJNGWGVFB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- IPCPUPDNLZRUTC-KRWDZBQOSA-N 2-chloro-4-[(2,4-difluorophenyl)methyl-[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=C(F)C=C1F IPCPUPDNLZRUTC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- YNKZIYHMIFFXTG-KRWDZBQOSA-N 2-chloro-4-[(2,5-dichlorophenyl)methyl-[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl YNKZIYHMIFFXTG-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- LGRUXHHJUNHGRB-KRWDZBQOSA-N 2-chloro-4-[(2-chloro-5-fluorophenyl)methyl-[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC(F)=CC=C1Cl LGRUXHHJUNHGRB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- MUCJUIAMLPMAND-KRWDZBQOSA-N 2-chloro-4-[(2-chlorophenyl)methyl-[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC=C1Cl MUCJUIAMLPMAND-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- IWKDSKQEBMNILM-SFHVURJKSA-N 2-chloro-4-[(2-chlorophenyl)methyl-[(3s)-5-oxo-1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C(C)C)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC=C1Cl IWKDSKQEBMNILM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- XAYOEIVNFJSYCT-INIZCTEOSA-N 2-chloro-4-[(2-fluorophenyl)methyl-[(3s)-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC=C1F XAYOEIVNFJSYCT-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- RZQFZIJFOYBYRS-IBGZPJMESA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]-[(2-methylphenyl)methyl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC=C1C RZQFZIJFOYBYRS-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- GBYWKQLNAKJQPB-IBGZPJMESA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]-[(5-fluoro-2-methylphenyl)methyl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC(F)=CC=C1C GBYWKQLNAKJQPB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- GRRPPURNLQZLHF-SFHVURJKSA-N 4-[benzyl-[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GRRPPURNLQZLHF-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- UMQLWKOLRGQSBY-INIZCTEOSA-N 4-[[(3s)-1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=CC(N[C@H]2CC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C2)=C1 UMQLWKOLRGQSBY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 11
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 7
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- ACIKYINJNKHKEX-NSHDSACASA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-ethyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC)C[C@H]1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 ACIKYINJNKHKEX-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- NZOIPXZYHNLBNB-JTQLQIEISA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C)C[C@H]1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 NZOIPXZYHNLBNB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LCNRJQYCIQZTIL-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(methylamino)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](CNC)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 LCNRJQYCIQZTIL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- AURSRFPOYURXIY-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (3s)-4-amino-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](CN)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 AURSRFPOYURXIY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- BWFAJMYEIRZVGT-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BWFAJMYEIRZVGT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- AQISQAXLGRJDCL-LBPRGKRZSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-5-oxo-1-prop-2-enylpyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=CC(N[C@H]2CC(=O)N(CC=C)C2)=C1 AQISQAXLGRJDCL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- LPBKMZJBRAQYCD-LBPRGKRZSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-5-oxo-1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C(C)C)C[C@H]1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 LPBKMZJBRAQYCD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 3
- FBKMVLCAOGUVDP-YDALLXLXSA-N (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(propan-2-ylamino)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC[C@H](CC(O)=O)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 FBKMVLCAOGUVDP-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWNCSAEXUDWTN-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-phenylsulfanylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 ZPWNCSAEXUDWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFTCHNGVHJMEQB-XJDOXCRVSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]-[(2-methylphenyl)methyl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)[C@H]1CC(=O)N(CC(O)CO)C1 CFTCHNGVHJMEQB-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 2
- ZDTOELHRJUOMIO-IBGZPJMESA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-(2-hydroxyethyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]-[(2-methylphenyl)methyl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)[C@H]1CC(=O)N(CCO)C1 ZDTOELHRJUOMIO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- KROBCGWSWFVAND-LBPRGKRZSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-(2-methoxyethyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CCOC)C[C@H]1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 KROBCGWSWFVAND-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QCXOPCHATHNRRR-ZDUSSCGKSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-5-oxo-1-pentan-3-ylpyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C(CC)CC)C[C@H]1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 QCXOPCHATHNRRR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- NKNNJFPJANBYPJ-LBPRGKRZSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-5-oxo-1-propylpyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CCC)C[C@H]1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 NKNNJFPJANBYPJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- PGKPNNMOFHNZJX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 PGKPNNMOFHNZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- KDESXGNYCKEPLI-HQVZTVAUSA-N 4-[[(3s)-1-butan-2-yl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C(C)CC)C[C@H]1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 KDESXGNYCKEPLI-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOLBGAKDLJJKAP-LBPRGKRZSA-N [(2s)-2-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutyl]-diazonioazanide Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](CN=[N+]=[N-])NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 OOLBGAKDLJJKAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001501 aryl fluorides Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 2
- CFPFNCTVZVAAOJ-ZOWNYOTGSA-N methyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(propylamino)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNC[C@H](CC(=O)OC)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 CFPFNCTVZVAAOJ-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WCCAADRITZCOPE-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(ethylamino)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](CNCC)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 WCCAADRITZCOPE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- STPHBQORXLFYHZ-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-[(2-nitrophenyl)sulfonylamino]butanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O STPHBQORXLFYHZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- MINFYZKKQULRBN-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-[methyl-(2-nitrophenyl)sulfonylamino]butanoate Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)CN(C)S(=O)(=O)C=1C(=CC=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 MINFYZKKQULRBN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RTIOICPIZZPLMV-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](CO)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 RTIOICPIZZPLMV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- MXUJHKPLDXIMII-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CN1C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=O MXUJHKPLDXIMII-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(O)=O MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LIUQZNPEHWNXHQ-NTISSMGPSA-N (3s)-4-(benzylamino)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](CC(=O)O)NC=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)NCC1=CC=CC=C1 LIUQZNPEHWNXHQ-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSLLABRPCKBOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(iodomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CI OMSLLABRPCKBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMLBRGEQHXVEJ-SFHVURJKSA-N 2-chloro-4-[(2,5-dichlorophenyl)methyl-[(3s)-5-oxo-1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C(C)C)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl UZMLBRGEQHXVEJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WWBGLWTWNKYXPI-INIZCTEOSA-N 2-chloro-4-[(2-chlorophenyl)methyl-[(3s)-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC=C1Cl WWBGLWTWNKYXPI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XIRCTLNLBUHTHS-SFHVURJKSA-N 2-chloro-4-[(2-fluorophenyl)methyl-[(3s)-5-oxo-1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(C(C)C)C[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)CC1=CC=CC=C1F XIRCTLNLBUHTHS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OIKWBALJJQQCEG-IBGZPJMESA-N 2-chloro-4-[(2-methylphenyl)methyl-[(3s)-5-oxo-1-(2-oxoethyl)pyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)[C@H]1CC(=O)N(CC=O)C1 OIKWBALJJQQCEG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- TWKMFBWXDJGRIV-FQEVSTJZSA-N 2-chloro-4-[(2-methylphenyl)methyl-[(3s)-5-oxo-1-prop-2-enylpyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)[C@H]1CC(=O)N(CC=C)C1 TWKMFBWXDJGRIV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WMGZSGWVFCFHNL-ZDUSSCGKSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-(2,2-dimethylpropyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1C(=O)N(CC(C)(C)C)C[C@H]1NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 WMGZSGWVFCFHNL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OCIKNCVUZKXFTF-FQEVSTJZSA-N 2-chloro-4-[[(3s)-1-(3-hydroxypropyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]-[(2-methylphenyl)methyl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)[C@H]1CC(=O)N(CCCO)C1 OCIKNCVUZKXFTF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-M 4-(methylamino)butyrate Chemical compound CNCCCC([O-])=O AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- LMUGKSNMESADRU-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=O)CC.C(CCC)(=O)O Chemical compound C(C)C(=O)CC.C(CCC)(=O)O LMUGKSNMESADRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010051909 Endometrial atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064229 Pelvic discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GJMNAFGEUJBOCE-MEQIQULJSA-N asoprisnil Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@]([C@]3(C2)C)(COC)OC)=CC=C(\C=N\O)C=C1 GJMNAFGEUJBOCE-MEQIQULJSA-N 0.000 description 1
- 229950003620 asoprisnil Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ZZHDGJIPEKFIHW-ZDUSSCGKSA-N benzyl (3s)-4-(methylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-sulfanylidenebutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=S)NC)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZZHDGJIPEKFIHW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IAROBFGXMQOYOQ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid butan-2-one Chemical compound C(C)C(=O)C.C(CCC)(=O)O IAROBFGXMQOYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N lactonitrile Chemical compound CC(O)C#N WOFDVDFSGLBFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FGBFXZGREYSQRG-ZOWNYOTGSA-N methyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(prop-2-enylamino)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=CCNC[C@H](CC(=O)OC)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 FGBFXZGREYSQRG-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonyl chloride Substances CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZDVWEFNNWRDOM-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(2,2-dimethylpropylamino)butanoate Chemical compound CC(C)(C)CNC[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 ZZDVWEFNNWRDOM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PJTMEIOEMSXEKI-SFHVURJKSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxybutanoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 PJTMEIOEMSXEKI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VLDZDRHOJKUMRS-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(propan-2-ylamino)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](CNC(C)C)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 VLDZDRHOJKUMRS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AOVOCZJJGXVVMU-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-(propylamino)butanoate Chemical compound CCCNC[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 AOVOCZJJGXVVMU-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IQSWDESZNKDMRJ-SFHVURJKSA-N tert-butyl (3s)-3-(3-chloro-4-cyanoanilino)-4-[ethyl-(2-nitrophenyl)sulfonylamino]butanoate Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)CN(CC)S(=O)(=O)C=1C(=CC=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 IQSWDESZNKDMRJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012036 ultra high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
XはH、ハロゲンまたはCF3であり;
R1はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル−(CH2)o−、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ−(CH2)p−、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、−CH2CF3、C1−C6−アルキルカルボニル−(CH2)o−、C3−C4−アルケニル、ナフチル、−(CH2)m−ヘテロアリール−(R3)nまたは−(CH2)m−フェニル−(R3’)nであり;
R2はC1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、ナフチル、ヘテロアリール−(R3)nまたはフェニル−(R3’)nであり;
ここで、mは0ないし6の整数であり;nは0ないし5の整数であり;oは1ないし6の整数であり;pは2ないし6の整数であり;ここで、R3は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し;ここでR3’は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3’基がその結合するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
XはH、ハロゲンまたはCF3であり;
R1はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル−(CH2)o−、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ−(CH2)p−、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、−CH2CF3、C1−C6−アルキルカルボニル−(CH2)o−、C3−C4−アルケニル、ナフチル、−(CH2)m−ヘテロアリール−(R3)nまたは−(CH2)m−フェニル−(R3’)nであり;
R2はC1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、ナフチル、−ヘテロアリール−(R3)nまたは−フェニル−(R3’)nであり;
ここで、mは0ないし6の整数であり;nは0ないし5の整数であり;oは1ないし6の整数であり;pは2ないし6の整数であり;ここでR3は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し;ここでR3’は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3’基がその結語するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
R1、R2およびXは上記の記載と同じ]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
2−クロロ−4−{[(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−[[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル](フェニルメチル)アミノ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;および
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル
からなる群より選択される、化合物またはその医薬上許容される塩である。
略語:
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスファート
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
NMM N−メチルモルホリン
NMO N−メチルモルホリンオキシド
HMDS ヘキサメチルジシラザン
CDI カルボニルジイミダゾール
CBz C6H5OC(O)−
アクエスト/バイオシステムはマルチモードリーダー(FPリーダー)であり;CHAPSは3−コラミドプロピル−ジメチルアンモニオール−プロパンスルホナートをいい;DTTはジチオスレイトールをいう。
該アッセイは、製造業者のプロトコル(PR Competitor Assay Kit、Red−(Invitrogen、Carlsbad、CA−プロダクト番号P2962))に従い、多少の変更を加えて行われた。簡単には、40nM PR−リガンド結合ドメイン、2nM Fluormone PL Redおよび1mM DTTを、2mM CHAPSを補充したComplete PR RED緩衝液に溶かして混合した。10μLの混合物を、化合物を所定の濃度で含有する、Greiner低容量プレートの各ウェルに分配した。該プレートを200gで1分間スピンに付し、試薬を光から保護するためにカバーを掛け、ついで室温で約2時間インキュベートした。プレートを、530−25nm励起および580−10発光干渉フィルターならびに561nmの2色性ミラーを用い、Acquest(登録商標)Ultra High Throughput Screening Assay検出システム(LJL Biosystemsの登録商標、Sunnyvale、CA)上で読み取った。
すべてのデータを各プレートの16個の高コントロールおよび16個の低コントロールウェルの平均値に対して正規化した。ついで、以下のフォームの4種のパラメータフィット曲線:
本発明の化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫、月経困難症、月経過多、早期陣痛、および不妊症に伴う疾患または症状の治療に有用でありうる。該化合物はまた、避妊薬として、あるいはホルモン療法に有用である可能性もある。
本発明の化合物は種々の経路にて調製できる。例えば、第一の方法にて、アミノ酸1aはアミド1bに変換しうる(スキーム1)。1bをP2S5で処理して所望のチオアミド1cを得る。チオアミド1cを選択的還元に付して対応する第二アミンとし、それをトルエン中で還流してピロリジノン1dに環化する。Boc−アミン1dを酸性切断に付し、第一アミン1eを得、ついでそれをフッ化アリール置換に供し、アニリン1fを形成させる。その後で1fをNaHおよび求電子剤(R2CH2Y、Yは有利にはBrまたはIである)と反応させ、所望の1gを得る。
以下の実施例は例示を目的とするのみであり、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。上記のアッセイを用いて、これらの実施例に記載の化合物はすべて、10μM以下のIC50を示す。
DMSO(70mL)およびH2O(10mL)中の2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(2.13g、13.8ミリモル)、(2S)−2−アミノ−4−[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]−4−オキソブタン酸(2.6g、13.8ミリモル)およびNaHCO3(3.5g、41.4ミリモル)を95℃で一五時間攪拌した。冷却後、該反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、Et2O(100mL)で洗浄した。H2O層をCongo Red中点まで酸性化し、Et2O(2x)で抽出した。合した有機抽出液をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物(3.59g、80%)を泡沫体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s)、2.89(2H,m)、3.54(1H,m)、4.42(1H,m)、6.55(1H,d,J=8.8Hz)、6.70(1H,s)、7.43(1H,d,J=8.4Hz)。LC−MS(ES) m/e 325.4(M+H)+。
イソブチルクロロホルマート(2.01g、14.8ミリモル)のTHF(5mL)中溶液を、(2S)−2−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]−4−オキソブタン酸(4.57g、14.1ミリモル)およびNMM(1.56g、15.5ミリモル)の−10℃でのTHF(50mL)中溶液に滴下した。三〇分攪拌した後、反応物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を−10℃に冷却した。その冷却濾液に、NaBH4(0.80g、21ミリモル)のH2O(10mL)中溶液をゆっくりと加え、該反応溶液を−10℃で15分間、ついで室温で45分間攪拌した。反応物を水性NH4Clでクエンチし、Et2O(2x)で抽出した。有機抽出液を5%Na2CO3、冷0.1N HClおよびH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を0%MeOH/CH2Cl2から3%MeOH/CH2Cl2の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物(2.83g、64%)を固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s)、2.61(2H,m)、3.79(2H,d,J=4.4Hz)、3.93(1H,m)、6.55(1H,dd,J=8Hz、4Hz)、6.72(1H,d,J=2Hz)、7.41(1H,d,J=8.8Hz)。LC−MS(ES) m/e 311.5(M+H)+。
p−トルエンスルホニルクロリド(18.2g、96ミリモル)を、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−ヒドロキシブタノアート(27.0g、87ミリモル)のピリジン(75mL)中氷冷溶液に少しづつ添加した。0℃で15分間攪拌した後、氷浴を取り外し、該反応物を室温で2.5時間攪拌した。該反応物を攪拌した氷/H2O(400mL)中に注いだ。生成物が固化したならば、それを濾過し、該固体をH2Oでよく洗浄した。固体をEtOAc(350mL)に溶かし、H2O、水性クエン酸、およびH2Oで連続的に洗浄した。EtOAc溶液をチャコールで処理し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をEt2O(150mL)および石油エーテル(50mL)でトリチュレートし、純粋な生成物(35.0g、87%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s)、2.47(3H,s)、2.60(2H,m)、4.04(1H,m)、4.22(2H,m)、6.45(1H,dd,J=8Hz,4Hz)、6.56(1H,d,J=2.4Hz)、7.35(3H,m)、7.75(2H,d,J=8.4Hz)。LC−MS(ES) m/e 465.3(M+H)+。
DMF(150mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ブタノアート(35.0g、76ミリモル)およびアジ化ナトリウム(9.83g、150ミリモル)を65℃で2.25時間攪拌した。冷却後、該反応物を冷H2O(500mL)で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。合した有機抽出液をH2O(3x)で抽出し、チャコールで処理し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を少量のEt2Oに溶かし、シリカゲルのショートプラグを介して濾過した。濾液を蒸発させて標記化合物(26.9g、>100%)を油状物として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s)、2.58(2H,m)、3.56(2H,d,J=5.2Hz)、3.99(1H,m)、6.54(1H,d,J=8Hz)、6.99(1H,s)、7.43(1H,d,J=8.8Hz)。LC−MS(ES) m/e 336.3(M+H)+。
EtOH(100mL)中のPtO2(0.98g)をパール振盪器上で20分間H2(40psi)で還元した。この混合物に、1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アジド−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(25.5g、76ミリモル)のEtOH(100mL)中溶液を添加し、反応物をパール振盪器上で2.5時間H2(35psi)の下で振盪させた。該反応混合物をセライトパッドを介して濾過して濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶かし、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して溶媒を除去した。残渣をEt2O(75mL)でトリチュレートし、冷却し、濾過して標記生成物(19.8g、84%)を得た。1H−NMR(CD3OD)δ:1.39(9H,s)、2.39(1H,m)、2.58(1H,m)、2.73(1H,m)、2.79(1H,m)、3.97(1H,m)、6.68(1H,d,J=8Hz)、6.84(1H,s)、7.44(1H,d,J=8.8Hz)。LC−MS(ES) m/e 310.6(M+H)+。
2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(14.15g、64ミリモル)のCH2Cl2(50mL)中溶液を、1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アミノ−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(19.8g、64ミリモル)およびEt3N(6.5g、64ミリモル)のCH2Cl2(150mL)中氷冷溶液に滴下し、反応物を室温で30分間攪拌した。該反応物をH2Oおよび冷0.1N HClで洗浄した。有機層をCaCl2上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を次工程にそのまま使用した。
上記工程からの粗1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアート、MeI(18.2g、128ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、17.7g、128ミリモル)のDMF(100mL)中混合物を室温で70分間攪拌した。該反応物をH2O(200mL)で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。有機抽出液をH2O(2x)で洗浄し、CaCl2で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を次工程にそのまま使用した。
DMF(100mL)中の上記工程からの粗1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアート(31.8g)、フェニルヒドロスルフィド(1.5当量、10.32g、94ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、3当量、25.9g、188ミリモル)を室温で30分間攪拌した。該反応混合物をH2O(300mL)で希釈し、Et2O(4x)で抽出した。有機抽出液をH2Oおよび10%水性Na2CO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、2−ニトロフェニル フェニルスルフィド副生成物(31.7g)で汚染されている標記生成物を得た。この汚染された生成物を次工程にそのまま使用した。
上記工程からの1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート(31.4g)をMeOH(100mL)および4N HCl/ジオキサン(30mL)に溶かし、60℃に1.25時間加熱した。溶媒をスラリーにまで濃縮し、Et2O(200mL)を添加し、固体を濾過し、Et2Oでよく洗浄し、標記化合物(15.6g)を得た。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩(15.6g、49ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、15.0g、110ミリモル)のMeCN(120mL)およびMeOH(30mL)中混合物を攪拌しながら68℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcとH2Oの間に分配した。水層をEtOAc(2x)で抽出し、合したEtOAc抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。粗生成物(10.3g)をEt2Oでトリチュレートし、冷却し、固体を濾過して標記化合物(9.93g、81%)を得た。LC−MS(ES) m/e 250(M+H)+。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.10g、116.8ミリモル)およびHATU(10.77g、28.34ミリモル)を、Boc−Asp−(OBzl)−OH(7.61g、23.54ミリモル)およびメチルアミン塩酸塩(5.03g、74.50ミリモル)のDMA(31mL)中懸濁液に添加した。室温で18時間攪拌した後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を0%MeOH/CH2Cl2から4%MeOH/CH2Cl2までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物(6.2g、78%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.471(9H,s)、2.730(1H,m)、2.818(3H,d,J=4.8Hz)、3.120(1H,m)、4.520(1H,s)、5.156(2H,m)、5.660(1H,s)、6.430(1H,s)、7.378(5H,m)。LC−MS(ES) m/e 337.2(M+H)+。
フェニルメチルN2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−N1−メチル−L−α−アスパラギナート(4.20g、12.48ミリモル)および五硫化リン(3.33g、7.49ミリモル)をTHF(105mL)に溶かし、該試薬を室温で四時間攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、反応物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をCH2Cl2:Et2O(1:1)に溶かし、ウェルパックのシリカゲルカラムを通して濾過し、標記生成物(3.3g、75%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.461(9H,s)、2.960(1H,m)、3.149(3H,d,J=5.2Hz)、3.270(1H,m)、4.820(1H,s)、5.137(2H,m)、5.770(1H,s)、7.374(5H,m)、8.380(1H,s)。LC−MS(ES) m/e 353.6(M+H)+。
NaBH4(2.7g、74.23ミリモル)をフェニルメチル(3S)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−(メチルアミノ)−4−チオキソブタノアート(3.3g、9.36ミリモル)およびNiCl2・6H2O(5.1g、21.62ミリモル)のTHF(50mL)およびEtOH(50mL)中氷冷溶液に少しづつ添加し、該反応混合物を室温で2.5日間攪拌した。ついで、得られた黒色混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。この残渣に、トルエン(15mL)を加え、該溶液を12時間還流した。室温に冷却した後、該反応物を濃縮し、0%MeOH/CH2Cl2から10%MeOH/CH2Cl2までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物(0.96g、48%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:1.466(9H,s)、2.270(1H,dd,J=16Hz,4Hz)、2.770(1H,m)、2.874(3H,s)、3.260(1H,dd,J=8Hz,4Hz)、3.720(1H,m)、4.310(1H,s)、4.820(1H,s)。LC−MS(ES) m/e 215.2(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル[(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]カルバマート(0.96g、4.5ミリモル)を4N HCl/ジオキサン(3mL)に懸濁させ、該混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をDMSO(27mL)およびH2O(3mL)に溶かした。この溶液に、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.77g、4.90ミリモル)およびNaHCO3(1.89g、22.5ミリモル)を加え、反応混合物を75℃で18時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をH2OとEtOAcの間に分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を0%MeOH/CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記生成物(0.598g、53%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ:2.350(1H,m)、2.914(4H,m)、3.305(1H,m)、3.825(1H,m)、4.200(1H,m)、4.835(1H,d,J=6.8Hz)、6.492(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、6.626(1H,d,J=2.4Hz)、7.454(1H,d,J=8.4Hz)。LC−MS(ES) m/e 250.0(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アミノ−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(0.309g、1ミリモル)、アセトンシアノヒドリン(0.1g、1.18ミリモル)およびクラッシュした4ÅモレキュラーシーブのEtOH(5mL)中混合物を60℃で6時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を濾過した。濾液をNaBH4(過剰量)で処理し、2.5時間攪拌した。反応物をH2Oで希釈し、Et2O(2x)で抽出した。有機抽出液をH2O(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物(0.33g、94%)を得た。LC−MS(ES) m/e 352.5(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタノアート(0.33g、0.94ミリモル)のCH2Cl2(2mL)中溶液をTFA(1mL)で1.5時間処理し、反応物を完全に蒸発させた。残渣を4N HCl/ジオキサン(4mL)で処理し、ついで濃縮(この工程を2回行った)し、該粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
粗(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩をMeCN(20mL)に溶かし、HMDS(4mL)で処理し、反応物を60℃で15時間攪拌した。冷却した後、該反応物をH2Oで希釈し、Et2O(2x)で希釈した。合した有機抽出液をH2O(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、25%EtOAc/ヘキサンから100%EtOAc/ヘキサンまでの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物(0.13g、49%)を得た。LC−MS(ES) m/e 277.9(M+H)+。
メチルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩を用いる以外、中間体1に至る別の経路の一般的操作(パートa)に従ってこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 351.4(M+H)+。
フェニルメチルN2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−N1−メチル−L−α−アスパラギナートの代わりにフェニルメチルN2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−N1−エチル−L−α−アスパラギナートを用いる以外、中間体1に至る別の経路の一般的操作(パートb)に従ってこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 311.2(M−56)+。
フェニルメチル(3S)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−(メチルアミノ)−4−チオキソブタノアートの代わりにフェニルメチル(3S)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−(エチルアミノ)−4−チオキソブタノアートを用いる以外、中間体1に至る別の経路の一般的操作(パートc)に従ってこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 229.4(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]カルバマートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]カルバマートを用いる以外、中間体1に至る別の経路の一般的操作(パートd)に従ってこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 264.0(M+H)+。
アセトンシアノヒドリンの代わりに2−ヒドロキシプロパンニトリルを用いる以外、中間体2と同様の操作(パートa)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 337.9(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(エチルアミノ)ブタノアート(5.66g、16.8ミリモル)、HCl(ジオキサン中4M、40mL)およびMeOH(100mL)の溶液を65℃で2時間攪拌した。冷却後、該反応物を濃縮した。該残渣に、K2CO3(325メッシュ、6.6g、47.5ミリモル)およびMeOH(150mL)を加え、該反応物を65℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮させて生成物を白色固体として得た(2.4g、54%)。LC−MS(ES) m/e 264.4(M+H)+。
上記した工程からの粗1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアート、ヨウ化エチル(2.59mL、32.4ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、6.71g、48.6ミリモル)のDMF(93mL)中混合物を室温で60分間攪拌した。該反応物をH2O(200mL)で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。該有機抽出液をH2O(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
DMF(60mL)中の上記した工程から由来の粗1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{エチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアート(16.2ミリモル)、フェニルヒドロスルフィド(1.0当量、1.78g、16.2ミリモル)およびK2CO3(325メッシュ、3当量、6.71g、48.6ミリモル)を室温で90分間攪拌した。該反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、Et2O(3x)で抽出した。該有機抽出液をH2Oおよび10%水性Na2CO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、副生成物として2−ニトロフェニルフェニルスルフィドで汚染されている、標記生成物を得た。この汚染された生成物を次の工程にそのまま使用した.
上記した工程からの1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(エチルアミノ)ブタノアートをMeOH(150mL)と4N HCl/ジオキサン(20mL)の混合液に溶かし、60℃で3時間加熱した。溶媒をスラリーになるまで濃縮し、Et2O(200mL)を添加し、その固体を濾過し、Et2Oで充分に洗浄して標記化合物(4.0g)を得た。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(エチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩(4.0g.、13.5ミリモル)を酢酸エチル(50mL)に再度溶かした。水(50mL)を加え、10%炭酸水素ナトリウムを攪拌しながら添加し、そのpHを8.5にした。有機層を濃縮し、ベンゼン(120mL)に再び溶解させた。該溶液を攪拌しながら75℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートし、冷却し、固体を濾過して標記化合物(3.0g、84%)を得た。LC−MS(ES) m/e 263(M+H)+。
EtOH(4mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アミノ−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(0.355g、1.15ミリモル)、ベンズアルデヒド(0.12g、1.15ミリモル)および4Åモレキュラーシーブを室温で3時間攪拌した。この混合物に、NaBH4(過剰量)を加え、該反応物をさらに1時間攪拌した。該反応物を濾過した。濾液をH2Oで希釈し、Et2O(2x)で抽出した。該有機抽出液をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、0%MeOH/CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物(0.27g、59%)を白色固体として得た。LC−MS(ES) m/e 400.3(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(フェニルメチル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体2(パートb)と同様の操作を用いて、この化合物を製造した。
(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩の代わりに(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(フェニルメチル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩を用いる以外、中間体2(パートc)と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 326.6(M+H)+。
NaBH(OAc)3(0.5g、2.32ミリモル)を、1,1−ジメチルエチル(3S)−4−アミノ−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]ブタノアート(0.48g、1.55モル)およびトリメチルアセトアルデヒド(0.14g、1.60ミリモル)のCH2Cl2(35mL)中溶液に添加した。室温で2時間攪拌した後、該反応物をCH2Cl2(35mL)で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物(0.575g、98%)を油状物として得た。LC−MS(ES) m/e 380.6(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体2(パートb)と同様な操作を用いてこの化合物を製造した。
(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルエチル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩の代わりに(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩を用いる以外、中間体2(パートc)と同様な操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 306(M+H)+。
トリメチルアセトアルデヒドの代わりに2−ブタノン、およびCH2Cl2の代わりに1,2−ジクロロエタンを用いる以外、中間体5(パートa)の操作に従って、この化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 366.6(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルプロピル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体1(パートi)と同様の操作を用いて、この化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 323.9(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−メチルプロピル)アミノ]ブタノアート・塩酸塩を用い、該反応物を6時間攪拌する以外、中間体1(パートj)と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 291.9(M+H)+。
トリメチルアセトアルデヒドの代わりに3−ペンタノンを、CH2Cl2の代わりに1,2−ジクロロエタンを用いる以外、中間体5(パートa)と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 380.6(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−エチルプロピル)アミノ]ブタノアートを用い、反応物を65℃で攪拌する以外、中間体1と同様の操作(パートi)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 339.9(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[(1−エチルプロピル)アミノ]ブタノアート・塩酸塩を用い、反応物を24時間攪拌する以外、中間体1と同様の操作(パートj)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 305.9(M+H)+。
MeIの代わりに1−ブロモブタンを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートg)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 537.2(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートh)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 352.6(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(プロピルアミノ)ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートi)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 310.5(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(プロピルアミノ)ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体1と同様の操作(パートj)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 278.5(M+H)+。
MeIの代わりに2−ブロモエチルメチルエーテルを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートg)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 553.3(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[2−(メチルオキシ)エチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートh)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 368.7(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートi)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 326.6(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体1と同様の操作(パートj)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 294.5(M+H)+。
MeIno代わりに3−ブロモ−1−プロペンを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートg)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 535.8(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−{メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](2−プロペン−1−イル)アミノ]ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートh)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 350.4(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(2−プロペン−1−イルアミノ)ブタノアートを用いる以外、中間体1と同様の操作(パートi)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 308.5(M+H)+。
メチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(メチルアミノ)ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル(3S)−3−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ]−4−(2−プロペン−1−イルアミノ)ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体1と同様の操作(パートj)を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 276.5(M+H)+。
2−クロロ−4−{[(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−4−{[(3S)−5−オキソ−1−(2−プロペン−1−イル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル(中間体10)を用いる以外、実施例2と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。LC−MS(ES) m/e 380.6(M+H)+。
2−クロロ−4−{[(2−メチルフェニル)メチル][(3S)−5−オキソ−1−(2−プロペン−1−イル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル(30.0mg、0.08ミリモル)および4−メチル モルホリンオキシド(37.5mg、0.16ミリモル)をTHF/t−BuOH/H2O(0.5mL/0.2mL/0.1mL)の混合液に溶かした。この溶液に、四酸化オスミウム/2−メチル−2−プロパノール溶液(2.5重量%、81.3mg、0.008ミリモル)を添加し、該混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を5%NaHSO3(2mL)でクエンチし、有機層を分離し、濃縮させて所望の生成物を白色固体として得た(12.0mg、收率37%)。LC−MS(ES) m/e 413.7(M+H)+。
過ヨウ素酸ナトリウム(H2O中0.25M、12.8mg、0.06ミリモル)水溶液を2−クロロ−4−{[(3S)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル(25.0mg、0.06ミリモル)のTHF中溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、該反応混合物を酢酸エチル(5mL)で3回抽出した。有機物を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を白色泡沫体として得た。該粗物質を次工程にそのまま使用した。
上記工程からの2−クロロ−4−{[(2−メチルフェニル)メチル][(3S)−5−オキソ−1−(2−オキソエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルをTHFに溶かし、NaBH4(1.2当量)を添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物をH2Oでクエンチし、酢酸エチル(5mL)で3回抽出した。有機物を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を白色固体として得た(3.5g、2工程で33%)。LC−MS(ES) m/e 384.6(M+H)+。
Claims (6)
- 次式:
XはH、ハロゲンまたはCF3であり;
R1はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル−(CH2)o−、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ−(CH2)p−、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル−(CH2)m−、−CH2CF3、C1−C6−アルキルカルボニル−(CH2)o−、C3−C4−アルケニル、ナフチル、−(CH2)m−ヘテロアリール−(R3)nまたは−(CH2)m−フェニル−(R3’)nであり;
R2はC1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C5−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、ナフチル、ヘテロアリール−(R3)nまたはフェニル−(R3’)nであり;
ここで、mは0ないし6の整数であり;nは0ないし5の整数であり;oは1ないし6の整数であり;pは2ないし6の整数であり;ここで、R3は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニル、オキソまたはCNであるか、あるいは2個のR3基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し;ここでR3’は各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3’基がその結合するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1がC1−C6−アルキルまたはベンジルであり;R2がフェニル−(R3’)nであり、ここでnが0ないし2の整数であり;Xがクロロである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R1がメチル、エチルまたはイソプロピルであり;R3’がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり;nが0、1、2または3である、請求項1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 2−クロロ−4−{[(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−[[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル](フェニルメチル)アミノ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロ−4−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(3S)−1−エチル−5−オキソ−3−ピロリジニル][(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;および
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項5に記載の化合物の医薬上許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82184106P | 2006-08-09 | 2006-08-09 | |
US60/821,841 | 2006-08-09 | ||
PCT/US2007/075304 WO2008021796A2 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-07 | Pyrrolidinone anilines as progesterone receptor modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010500366A JP2010500366A (ja) | 2010-01-07 |
JP5205379B2 true JP5205379B2 (ja) | 2013-06-05 |
Family
ID=39082895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009523938A Active JP5205379B2 (ja) | 2006-08-09 | 2007-08-07 | プロゲステロン受容体モジュレータとしてのピロリジノンアニリン |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100210706A1 (ja) |
EP (1) | EP2049104B1 (ja) |
JP (1) | JP5205379B2 (ja) |
KR (1) | KR20090035695A (ja) |
CN (1) | CN101522190A (ja) |
AR (1) | AR062233A1 (ja) |
AU (1) | AU2007284161A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0715355A2 (ja) |
CA (1) | CA2660397A1 (ja) |
CL (1) | CL2007002293A1 (ja) |
EA (1) | EA200970189A1 (ja) |
ES (1) | ES2393632T3 (ja) |
MX (1) | MX2009001442A (ja) |
PE (1) | PE20081313A1 (ja) |
TW (1) | TW200825051A (ja) |
WO (1) | WO2008021796A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2607089T3 (es) | 2010-09-03 | 2017-03-29 | Lg Life Sciences Ltd | Método de producción de un compuesto intermedio para sintetizar un medicamento |
KR101185583B1 (ko) * | 2011-12-27 | 2012-09-24 | 김영재 | 매듭짓는 작업이 필요 없는 봉합사 및 이를 포함하는 키트 |
TW201534586A (zh) * | 2013-06-11 | 2015-09-16 | Orion Corp | 新穎cyp17抑制劑/抗雄激素劑 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4959482A (en) * | 1988-09-26 | 1990-09-25 | Biofor, Ltd. | Pyrrolidinone compounds and pharamaceutical compositions containing same |
GB9113031D0 (en) | 1991-06-17 | 1991-08-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
WO2004110978A2 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Smithkline Beecham Corporation | 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors |
JP2007500245A (ja) * | 2003-06-10 | 2007-01-11 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
ES2523017T3 (es) | 2004-03-03 | 2014-11-20 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de anilina como moduladores selectivos de los receptores de andrógenos |
JP2008515998A (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
EP1871379A4 (en) | 2005-04-15 | 2010-06-02 | Glaxosmithkline Llc | CYANOARYLAMINE |
EP1888512A2 (en) * | 2005-06-06 | 2008-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
JP2009518313A (ja) * | 2005-11-30 | 2009-05-07 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピロリジンアニリン |
EP2094269A1 (en) | 2006-12-19 | 2009-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidinanilines |
-
2007
- 2007-08-07 CN CNA2007800376893A patent/CN101522190A/zh active Pending
- 2007-08-07 EP EP07840712A patent/EP2049104B1/en active Active
- 2007-08-07 US US12/374,393 patent/US20100210706A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-07 AU AU2007284161A patent/AU2007284161A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-07 US US11/834,709 patent/US7816395B2/en active Active
- 2007-08-07 ES ES07840712T patent/ES2393632T3/es active Active
- 2007-08-07 CA CA002660397A patent/CA2660397A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-07 WO PCT/US2007/075304 patent/WO2008021796A2/en active Application Filing
- 2007-08-07 EA EA200970189A patent/EA200970189A1/ru unknown
- 2007-08-07 JP JP2009523938A patent/JP5205379B2/ja active Active
- 2007-08-07 MX MX2009001442A patent/MX2009001442A/es unknown
- 2007-08-07 AR ARP070103474A patent/AR062233A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-08-07 KR KR1020097002458A patent/KR20090035695A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-07 CL CL200702293A patent/CL2007002293A1/es unknown
- 2007-08-07 TW TW096128929A patent/TW200825051A/zh unknown
- 2007-08-07 BR BRPI0715355-4A patent/BRPI0715355A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-08-08 PE PE2007001055A patent/PE20081313A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2049104B1 (en) | 2012-09-19 |
JP2010500366A (ja) | 2010-01-07 |
CL2007002293A1 (es) | 2008-02-22 |
PE20081313A1 (es) | 2008-11-15 |
MX2009001442A (es) | 2009-02-18 |
EP2049104A2 (en) | 2009-04-22 |
US20080039517A1 (en) | 2008-02-14 |
KR20090035695A (ko) | 2009-04-10 |
WO2008021796A2 (en) | 2008-02-21 |
ES2393632T3 (es) | 2012-12-26 |
EA200970189A1 (ru) | 2009-08-28 |
AR062233A1 (es) | 2008-10-22 |
BRPI0715355A2 (pt) | 2013-06-18 |
EP2049104A4 (en) | 2009-09-09 |
AU2007284161A1 (en) | 2008-02-21 |
CN101522190A (zh) | 2009-09-02 |
CA2660397A1 (en) | 2008-02-21 |
US20100210706A1 (en) | 2010-08-19 |
US7816395B2 (en) | 2010-10-19 |
TW200825051A (en) | 2008-06-16 |
WO2008021796A3 (en) | 2008-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4592077B2 (ja) | 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−1(nk−1)アンタゴニストとしての1−アミド−4−フェニル−4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物 | |
RU2083574C1 (ru) | Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина | |
JP4031814B2 (ja) | ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用 | |
JP2008545739A (ja) | 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法 | |
JP2008545739A5 (ja) | ||
WO1998025901A1 (fr) | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
CN113874080A (zh) | Il-17a调节剂及其用途 | |
EP0637308A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy | |
TW201420565A (zh) | 吡咯磺醯類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
JP2008536868A (ja) | シアノアリールアミン | |
BR112018011562B1 (pt) | Novos derivados de fenil | |
AU2006236622A1 (en) | Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof | |
AU6259101A (en) | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity | |
BE1009571A3 (fr) | Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
JP5205379B2 (ja) | プロゲステロン受容体モジュレータとしてのピロリジノンアニリン | |
CN102762541A (zh) | 作为趋化因子受体的调节剂的二氮杂*衍生物 | |
CN112979532B (zh) | 邻苯二甲酰亚胺类化合物、制备方法和应用 | |
JP4851085B2 (ja) | オキシトシン拮抗物質としてのピロリジン誘導体 | |
JP2008503556A (ja) | オキシトシンアンタゴニストとしての置換ジケトピペラジン | |
JP2010513568A (ja) | ピロリジンアニリン類 | |
JP2009518313A (ja) | ピロリジンアニリン | |
WO2017008681A1 (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
JP2018519252A (ja) | ファルネソイドx受容体をモジュレートするのに有用である縮合三環式ピラゾール誘導体 | |
ES2362369T3 (es) | Nuevos ligandos de receptores de canabinoides, composiciones farmacéuticas que los contienen, y procedimientos para su preparación. | |
CA2860810A1 (en) | (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100708 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120309 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121009 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121225 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130122 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130218 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5205379 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160222 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |