CN112979532B - 邻苯二甲酰亚胺类化合物、制备方法和应用 - Google Patents

邻苯二甲酰亚胺类化合物、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种邻苯二甲酰亚胺类化合物、制备方法和应用。本发明的邻苯二甲酰亚胺类化学物的结构如式(I)所示，其可药用盐，立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物对PD‑1/PD‑L1蛋白‑蛋白相互作用具有明显的抑制作用，可用于治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路相关的疾病如癌症、感染和身免疫类疾病等。

Description

邻苯二甲酰亚胺类化合物、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种邻苯二甲酰亚胺类化合物、制备方法和应用。
背景技术
免疫检查点（immune checkpoint）是免疫系统中存在的一系列抑制性信号通路，在正常情况下，免疫系统可以通过免疫检查点调控T细胞，防止其过度活化进攻正常体细胞，其对于维持自身耐受、防止自身免疫性反应都有重要作用，可以影响免疫应答的时间和强度，从而使组织损伤最小化。对于正常人体而言，免疫检查点可以保护人体免受自身损伤，但是肿瘤细胞通过窃取这种程序，可以激活免疫检查点，抑制T细胞的免疫活性，从而达到免疫逃逸的目的，避免被T细胞识别和杀伤。
目前已发现的与肿瘤相关的免疫检查点分子有很多，包括PD-1、CTLA4、Tim3和LAG3等，研究较多的是PD-1和CTLA4。如果可暂时抑制PD-1的活性，则可以重新激活T细胞的活性，使其重新识别并杀伤肿瘤细胞。
目前，基于PD-1/PD-L1的免疫疗法已有上市的大分子药物，包括百事美施贵宝的Nivolumab、默沙东的Pembrolizumab、罗氏的Atezolizumab和阿斯利康的Durvaluman等。Nivolumab和Pembrolizumab两药有非常大的药用和市场价值。在研发的PD-1/PD-L1小分子抑制剂多达几十种，与大分子单克隆抗体药物相比，小分子药物有更强的透膜性，可以口服给药，并且往往具有更好的生物利用度和药代动力学参数，成本低更是一个重要优势，故快速开发具有良好药理活性的小分子PD-1/PD-L1抑制剂具有很大的必要性。
发明内容
发明目的：本发明针对现有技术存在的问题，本发明提供一种邻苯二甲酰亚胺类化合物，对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用具有明显的抑制作用，因而可用于制备具有PD-1/PD-L1抑制活性的抑制剂，并作为免疫检查点抑制剂应用于肿瘤的免疫治疗。本发明还提供了邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法及其在制备药物中的用途。
技术方案：本发明所述的一种通式如下式（I）所示的邻苯二甲酰亚胺类化合物：
Figure 224732DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中，R1、R3为H ，或者R1、R2或R3分别选自：卤素、氨基、C1-C8烷基、-(CH2)mCHO、-(CH2)mOH、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)NR9R10、-(CH2)mNR9R10、-(CH2)mC(O) C1-C4或
-OR21；
m是0、1、2、3或4；R9选自：H、C1-C4烷基或苄基；
R10选自以下任意一种：
Figure 260690DEST_PATH_IMAGE002
Figure 244827DEST_PATH_IMAGE003
Figure 698942DEST_PATH_IMAGE004
Figure 477542DEST_PATH_IMAGE005
；
t是0、1、2、3或4；
R11选自：H、C1-C4烷基或苄基；
R12选自：H、C1-C4烷基或苄基；
R13选自：H、C1-C4烷基或苄基；
R14选自：H、C1-C4烷基或苄基；
R15选自：H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基或苄基；
或者，R9和R10与它们所连接的N原子一起形成一个环，选自以下任意一种：
Figure 502261DEST_PATH_IMAGE006
；
s是0、1或2；
p是1、2或3；
Q选自：S、O、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH(CH3)2)-、-N((CH2)2OH)-或-CH(R20a)-；
R20a选自：H、-OH、羟基取代的C1-C3烷基或羧基；
R16选自：氢、-OH、羧基、羟基取代的C1-C4烷基或-C(O)NHSO2R19；
R17选自：氢、-OH、羧基、羟基取代的C1-C4烷基、-CHO或-C(O)NHSO2R19；
R18选自：C1-C4烷氧羰基、卤素、C1-C6烷基、羧基、酰胺基、-OH、羟基取代的C1-C4烷基、-NRaRb或苯氧基羰基，其中，苯氧基羰基的苯基任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、
-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、-SO2NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2或-NHC(O)NH2取代，Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C4烷氧羰基或C1-C4烷基羰基；
R19选自：-CF3、环丙基、C1-C4烷基、二甲基氨基或甲基取代的咪唑基；
R21选自：C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、X取代的C1-C8烷基、杂环烷基或-(CH)nAr，其中，X选自卤素、-OH、氨基、羧基、酰胺基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基或N，N-二甲基氨基，n是1-8，Ar是取代或非取代的芳基或杂芳基，所述取代或非取代的芳基或杂芳基被下列的1-3个独立的取代基所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基取代的C1-C4烷基、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、-CF2CF3、
-OCF3、-OCF2CF3、羧基、酰胺基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、哌嗪基、N,N-二甲基氨基、四氢吡喃基、未取代或取代的苯基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自：H、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、
-CF2CF3、-OCF3或-OCF2CF3、-RC、-ORC、-SRC、-S(O)RC、-S(O)2RC、-C(O)RC、-C(O)OH、-C(O)ORC、-OC(O)RC、-NHRC、-N(RC)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRC、-C(O)N(RC)2、
-NH(CO)RC、-NRc(CO)RC、-NH(CO)ORC、-NRC(CO)ORC、-NH(CO)NH2、-NH(CO)NHRC、-NH(CO)N(RC)2、-NRC(CO)NHRC、-NRC(CO)N(RC)2、-SO2NH2、-SO2NHRC、-SO2N(RC)2、
-NHSO2RC、-NRCSO2RC、-NHSO2NHRC、-NHSO2N(RC)2、-NRCSO2NHRC、-NRCSO2N(RC)2、-C(O)NHNOH、-C(O)NHNORC、-C(O)NHSO2RC、-C(NH)NH2、-C(NH)NHRC、
-C(NH)N(RC)2；
RC选自：苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、取代或非取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；
或者，R4、R5、R6和R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
W选自：卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、C1-C8烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；
当R2为-CH2NHCH2CH3OH，W为C1-C8烷基或者为-CN，R1、R3为H。
优选地，
所述R1、R3为H，或者R1、R2或R3分别选自：卤素、C1-C4烷基、-(CH2)mCHO、
-(CH2)mOH、-(CH2)mC(O)OH、-(CH2)mC(O)NR9R10、-(CH2)mNR9R10、-(CH2)mC(O)C1-C4或
-OR21；
m是0、1、2、3或4；
R9选自：H或(C1-C3)烷基；
t是0、1或2；
R11选自H、C1-C3烷基或苄基；
R12选自H、C1-C3烷基；
R13选自H、C1-C3烷基；
R15选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧羰基；
或者，R9和R10与它们所连接的N原子一起形成一个环，选自以下任意一种：
Figure 24509DEST_PATH_IMAGE007
；
s是0、1或2；
p是1、2或3；
Q选自：S、O、-NH-、-NCH3-、-NCH(CH3)2-或-CHR20a-；
R20a选自：H、-OH、羟基取代的C1-C3烷基或羧基；
R16选自：氢、-OH、羧基、羟基取代的C1-C3烷基或-C(O)NHSO2R19；
R17选自：氢、-OH、羧基、羟基取代的C1-C3烷基或-C(O)NHSO2R19；
R18选自：C1-C4烷氧羰基、卤素、C1-C3烷基、羧基、酰胺基、-OH、羟基取代的C1-C4烷基、-NRaRb或苯氧基羰基，其中，苯氧基羰基的苯基任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、
-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、-SO2NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2或-NHC(O)NH2取代，Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C4烷氧羰基或C1-C4烷基羰基；
R19选自C1-C3烷基；
所述R21选自C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、X取代的C1-C4烷基、杂环烷基或-(CH)nAr，X选自卤素、-OH、氨基、羧基，n是1，Ar是取代或非取代的芳基或杂芳基，取代或者非取代的芳基或者杂芳基被下列的1-3个独立的取代基所取代：卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、
-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3、羧基、酰胺基；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自：H、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、-RC、
-ORC、-SRC、-S(O)RC、-S(O)2RC、-C(O)RC、-C(O)OH、-C(O)ORC、-OC(O)RC、-NHRC、
-N(RC)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRC、-NH(CO)RC、-NH(CO)ORC、-NH(CO)NH2、-SO2NH2、
-SO2NHRC、-NHSO2RC、-NRCSO2RC；
RC选自：苯基、杂芳基、取代或非取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；
或者，R4、R5、R6和R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
W选自：卤素、-CN或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
优选地，
所述R1、R2或R3选自以下取代基：
Figure 598710DEST_PATH_IMAGE008
Figure 548211DEST_PATH_IMAGE009
Figure 824341DEST_PATH_IMAGE010
。
优选地，
所述W选自：卤素、C1-C3烷基、-CN、-CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF3；
所述R1为H或-(CH2)mNR9R10，m是0、1、2、3或4，R9和R10与它们所连接的N原子一起形成如下所示的环：
Figure 150280DEST_PATH_IMAGE011
,其中s是0、1或2；p是1、2或3；
R18选自：C1-C4烷氧羰基、卤素、C1-C4烷基、羧基、酰胺基、-OH、羟基取代的C1-C4烷基；
所述R2选自以下取代基：
Figure 578987DEST_PATH_IMAGE012
；
所述R3选自以下取代基：
Figure 964969DEST_PATH_IMAGE013
Figure 213548DEST_PATH_IMAGE014
Figure 343178DEST_PATH_IMAGE015
；
所述R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自：H、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-CF3、
-RC、-ORC、-SRC、-S(O)RC、-S(O)2RC、-C(O)RC、-C(O)OH、-C(O)ORC、-OC(O)RC、
-NHRC、-N(RC)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRC、-NH(CO)RC、-NH(CO)ORC、-NH(CO)NH2、
-SO2NH2、-SO2NHRC、-NHSO2RC、-NRCSO2RC；
RC选自：苯基、杂芳基、取代或非取代的C1-C4烷基、烯基或炔基；
或者，R4、R5、R6和R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环、或取代或非取代的杂环烯烃环；
或者当R2为
Figure 207202DEST_PATH_IMAGE016
，所述W为-CN，R3、R4、R5、R6、R7和R8为H。
优选地，本发明所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物如下所示：
Figure 498506DEST_PATH_IMAGE017
Figure 499960DEST_PATH_IMAGE018
Figure 167702DEST_PATH_IMAGE019
Figure 571002DEST_PATH_IMAGE020
Figure 282475DEST_PATH_IMAGE021
Figure 771225DEST_PATH_IMAGE022
Figure 242657DEST_PATH_IMAGE023
Figure 500463DEST_PATH_IMAGE024
Figure 133570DEST_PATH_IMAGE025
Figure 594770DEST_PATH_IMAGE026
Figure 869893DEST_PATH_IMAGE027
Figure 716626DEST_PATH_IMAGE028
Figure 786214DEST_PATH_IMAGE029
Figure 983977DEST_PATH_IMAGE030
Figure 46479DEST_PATH_IMAGE031
Figure 13298DEST_PATH_IMAGE032
Figure 253787DEST_PATH_IMAGE033
Figure 938846DEST_PATH_IMAGE034
Figure 290193DEST_PATH_IMAGE035
Figure 862251DEST_PATH_IMAGE036
Figure 273641DEST_PATH_IMAGE037
Figure 445996DEST_PATH_IMAGE038
Figure 601034DEST_PATH_IMAGE039
Figure 542445DEST_PATH_IMAGE040
Figure 374004DEST_PATH_IMAGE041
Figure 33655DEST_PATH_IMAGE042
Figure 726805DEST_PATH_IMAGE043
Figure 788302DEST_PATH_IMAGE044
Figure 275915DEST_PATH_IMAGE045
Figure 908016DEST_PATH_IMAGE046
Figure 670435DEST_PATH_IMAGE047
Figure 320859DEST_PATH_IMAGE048
Figure 510532DEST_PATH_IMAGE049
Figure 613617DEST_PATH_IMAGE050
Figure 163416DEST_PATH_IMAGE051
Figure 933926DEST_PATH_IMAGE052
Figure 294500DEST_PATH_IMAGE053
Figure 884882DEST_PATH_IMAGE054
Figure 723525DEST_PATH_IMAGE055
。
优选地，所述W选自：卤素、C1-C3烷基、-CN；
所述R1为H；
所述R2为
Figure 358993DEST_PATH_IMAGE056
或
Figure 624890DEST_PATH_IMAGE057
；
所述R3选自以下取代基：
Figure 968146DEST_PATH_IMAGE058
；
所述R4、R5、R6、R7独立地选自H、苯基或C1-C4烷基；
或者，R4、R5、R6和R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成杂环烷烃环；
R8为H。
更优选地，
所述R4、R5、R6、R7独立地选自H、苯基；
本发明所述R4、R5、R6和R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成1,4-二氧六环。
本发明进一步提供了上述的邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（a）以3-溴-2取代苯胺和苯、取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯为原料，通过Suzuki偶联反应得到中间体；
（b）将步骤（a）得到的中间体和取代的苯并马来酸酐，在冰醋酸为溶剂条件下制得邻苯二甲酰亚胺中间体；
（c）将步骤（b）所得的邻苯二甲酰亚胺中间体与Br-R21或者是HNR9R10缩合反应生成式(I)所示化合物；或者将步骤（b）所得的邻苯二甲酰亚胺中间体经过氧化还原反应后，与胺类化合物发生氨化反应，得到式(I)所示化合物。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式(I)化合物的制备，所有的原料都是通过这些流程中描述的方式，或有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些流程中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，本发明未详细公开的方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。
路线一：
Figure 344901DEST_PATH_IMAGE059
Figure 824424DEST_PATH_IMAGE060
（a）以3-溴-2取代苯胺和苯、取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯为原料，通过Suzuki偶联反应得到中间体2；
（b）以中间体2和取代的苯并马来酸酐为原料，在冰醋酸为溶剂条件下制得邻苯二甲酰亚胺中间体3；
（c）以中间体3和R21-Br在碱性环境下作用反应生成目标化合物4。
路线一中：
所述的3-溴-2取代苯胺优选为：3-溴-2-甲基苯胺或3-溴-2-氰基苯胺；
所述的苯、取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯优选为：苯硼酸；
所述的取代的苯并马来酸酐优选为：4-羟基邻苯二甲酸；
所述的R21-Br优选为：溴丙酮、3-氰基苄基溴、溴化苄、对异丙基溴苄、4-氰基苄基溴。
路线二：
Figure 776068DEST_PATH_IMAGE061
Figure 341042DEST_PATH_IMAGE062
（a）以3-溴-2取代苯胺和苯、取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯为原料，通过Suzuki偶联反应得到中间体2；
（b）以中间体2和取代的苯并马来酸酐为原料，在冰醋酸为溶剂条件下制得邻苯二甲酰亚胺中间体5；
（c）以中间体5和HNR9R10在缩合剂催化条件下缩合生成目标化合物6。
路线二中：
所述的3-溴-2取代苯胺优选为：3-溴-2-甲基苯胺或3-溴-2-氰基苯胺；
所述的取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯优选为：苯硼酸或苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸；
所述的取代的苯并马来酸酐优选为：1,2,4-苯三甲酸；
所述的HNR9R10优选为：乙醇胺、吗啉、N-异丙基哌嗪、N-乙酰基乙二胺、L-酪氨酸甲酯或对氨基苯甲酸甲酯。
路线三：
Figure 787067DEST_PATH_IMAGE063
Figure 121096DEST_PATH_IMAGE064
Figure 994374DEST_PATH_IMAGE065
（a）以3-溴-2取代苯胺和苯、取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯为原料，通过Suzuki偶联反应得到中间体2；
（b）以中间体2和取代的苯并马来酸酐为原料，在冰醋酸为溶剂条件下制得邻苯二甲酰亚胺中间体5；
（c）以中间体5为原料，在还原剂作用下，制得中间体7；优选地，还原剂为硼烷；
（d）以中间体7为原料，在氧化剂作用下，制得中间体8；优选地，氧化剂为二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂；
（e）以中间体8为原料，与胺类化合物发生还原氨化反应，缩制得目标化合物9。
路线三中：
所述的3-溴-2取代苯胺优选为：3-溴-2-甲基苯胺或3-溴-2-氰基苯胺；
所述的取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯优选为：苯硼酸、苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸
所述的取代的苯并马来酸酐优选为：1,2,4-苯三甲酸、5-溴-1,2,4-苯三甲酸；
所述的胺类化合物优选为：乙醇胺、N-乙酰基乙二胺、吗啉、N-异丙基哌嗪、L-丝氨酸乙酯盐酸盐、L-高脯氨酸、L-脯氨醇、L-脯氨酸、N-甲基-2-羟基乙胺、L-脯氨酰胺、3-溴-2-甲基苯胺四氢吡喃、L-丝氨酸乙酯盐酸盐、D-丙氨酸乙酯盐酸盐、L-丙氨酸乙酯盐酸盐、N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺、N-(2-氨基乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐、甘氨酸叔丁酯、L-丝氨酸叔丁酯、L-苏氨酸叔丁酯、N-乙酰基乙二胺。
路线四：
Figure 797376DEST_PATH_IMAGE066
Figure 781513DEST_PATH_IMAGE067
Figure 235628DEST_PATH_IMAGE068
（a）以3-溴-2取代苯胺和苯、取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯为原料，通过Suzuki偶联反应得到中间体2；
（b）以中间体2和取代的苯并马来酸酐为原料，在冰醋酸为溶剂条件下制得邻苯二甲酰亚胺中间体3；
（c）以中间体4和乌洛托品反应生成中间体10；
（d）以中间体10和R21-Br或R21-I在碱性环境下作用反应生成目标化合物11；
（e）以中间体11为原料，与胺类化合物发生还原氨化反应，制得目标化合物12。
路线四中：
所述的3-溴-2取代苯胺优选为：3-溴-2-甲基苯胺、3-溴-2-氰基苯胺、3-溴-2-氟苯胺、3-溴-2-氯苯胺；
所述的取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯优选为：苯硼酸、苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸；
所述的取代的苯并马来酸酐优选为：4-羟基邻苯二甲酸；
所述的R21-Br或R21-I优选为：碘甲烷、溴甲烷、3-氰基苄基溴、2-氰基苄基溴、4-氰基苄基溴、溴化苄、对异丙基苄基溴；
所述的胺类化合物优选为：N-乙酰基乙二胺、L-脯氨酸、L-丝氨酸叔丁酯、甘氨酸叔丁酯、L-苏氨酸叔丁酯、甘氨酸叔丁酯、L-丙氨酸叔丁酯、L-高脯氨酸、D-丝氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸甲酯、4-氨基四氢吡喃、L-脯氨酰胺、L-脯氨醇、(R)-3-吡咯烷醇、N-甲基-2-羟基乙胺、2-甲基丙氨酸、3-羧基环丁胺、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐、N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、L-苯丙氨酸叔丁酯或肌氨酸叔丁酯；
路线五：
Figure 14228DEST_PATH_IMAGE069
Figure 819373DEST_PATH_IMAGE070
Figure 590889DEST_PATH_IMAGE071
Figure 165090DEST_PATH_IMAGE072
（a）以3-溴-2取代苯胺和苯、取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯为原料，通过Suzuki偶联反应得到中间体2；
（b）以中间体2和取代的苯并马来酸酐为原料，在冰醋酸为溶剂条件下制得邻苯二甲酰亚胺中间体13；
（c）以中间13为原料，在还原剂作用下，制得中间体14；优选地，所述的还原剂为硼烷；
（d）以中间体14为原料，在氧化剂作用下，制得中间体10；优选地，氧化剂为二氧化锰或戴斯-马丁氧化剂；
（e）以中间体10和R21-Br或R21-I在碱性环境下作用反应生成目标化合物11；
（f）以中间体11为原料，与胺类化合物发生还原氨化反应，制得目标化合物12。
所述的3-溴-2取代苯胺优选为：3-溴-2-甲基苯胺或3-溴-2-氰基苯胺；
所述的取代苯或杂芳环硼酸或硼酸酯优选为：苯硼酸或者苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸；
所述的取代的苯并马来酸酐优选为：5-羟基-1,2,4-苯三甲酸；
所述的R21-Br或R21-I优选为：碘甲烷、溴甲烷、3-氰基苄基溴、2-氰基苄基溴、4-氰基苄基溴、溴化苄或者对异丙基苄基溴；
所述的胺类化合物优选为：乙醇胺、N-乙酰基乙二胺、L-脯氨酸、L-丝氨酸叔丁酯、甘氨酸叔丁酯、L-苏氨酸叔丁酯、甘氨酸叔丁酯、L-丙氨酸叔丁酯、L-高脯氨酸、D-丝氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸甲酯、4-氨基四氢吡喃、L-脯氨酰胺、L-脯氨醇、(R)-3-吡咯烷醇、N-甲基-2-羟基乙胺、2-甲基丙氨酸、3-羧基环丁胺、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐、N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、L-苯丙氨酸叔丁酯或肌氨酸叔丁酯；
还需要说明的是：以上所述的目标化合物均属于式(I)化合物所表达的通式结构。
本发明所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物、其药学上可接受的盐、消旋体，互变及立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物在制备具有PD-1/PD-L1抑制活性的抑制剂中的应用。
所述的抑制剂治疗的疾病包括自身免疫性疾病、癌症及感染性疾病。
所述的癌症选自肺癌、黑色素瘤、血液肿瘤、神经胶质肉瘤、消化系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、神经系统肿瘤、泌尿系肿瘤、皮肤癌；所述的感染性疾病选自细菌及病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性以及系统性自身免疫病。
本发明的邻苯二甲酰亚胺类化合物可作为药用盐使用。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐，包括无机酸及有机酸盐，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
本发明还提供了一种用于肿瘤免疫治疗的药物组合物，其中含有如本发明所述的治疗有效量的式(I)所示邻苯二甲酰亚胺类化合物或其药学上可接受的盐、互变及立体异构体、消旋体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
在上面的陈述中，“烷基”一词既可单独使用，也可在组合词中使用，如“烷硫基”或“卤烷基”中使用，C1-C8烷基它包括直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，或不同的丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，戊基或己基及其异构体、庚烷及其异构体、辛烷及其异构体。
“卤素”一词，它可以是单独的或在组合词中如“卤烷基”，包括氟，氯，溴或碘，而且，在组合词如“卤烷基”中使用时，所说的烷基可以用卤原子部分地或完全地取代，卤原子可以是相同的或不同的。卤烷基的实例包括ClCHCH3、F3C，ClCH2，CF3CH2和CF3CCl2，其余可列举的有1,2-二氯正丙基、1-氟正丁基、全氟正戊基等。
“卤烯基”，“卤炔基”和“卤烷氧基”等定义与“卤烷基”类似。卤烯基的实例包括(Cl2)C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。“卤炔基”的实例包括HC≡CCHCl，CF3C≡C，CCl3C≡和FCH2C≡CCH2。“卤烷氧基”的实例包括CF3O，CCl3CH2O，HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。
“杂环”或“杂环系”指的是其中至少一个环原子不是碳，并含有1～4个分别选自氮、氧和硫的杂原子的环或环系，条件是每个杂环含有不多于4个氮，不多于2个氧和不多于2个硫原子，杂环可以通过取代所说的碳或氮原子上的氢，与任一个可得的碳或氮相连。“芳系环”一词意指完全不饱和的碳环或杂环，其中多环系是芳族的(此处芳族，指的是对环系满足了Hückel规则)。“杂芳环”一词指的是完全的芳环，其中至少一个环原子不是碳，并含有1-4个分别选自氮、氧和硫的杂原子，条件是每个杂环含有不多于4个氮，不多于2个氧，不多于2个硫(此处芳族指的是满足了Hückel规则)。杂环可以通过取代所说的碳或氮上的氢而与任一个可得的碳或氮相连。“芳族杂环系”一词包括完全的芳族杂环和杂双环，其中至少一个多环系的环是芳族的(此处芳族，指的是满足了Hückel规则)。“稠杂双环系”一词含有一个由2个稠合的环组成的环系，其中至少一个环原子不是碳，正如上面定义的，可以是芳族的或非芳族的。
有益效果：本发明的邻苯二甲酰亚胺类化合物具有新颖的化学结构，并在体外研究中对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，可用于癌症等多种疾病的治疗和预防。
具体实施方式
实施例1：2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-5-(2-丙酮氧基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 114591DEST_PATH_IMAGE073
合成路线：
Figure 141453DEST_PATH_IMAGE074
Figure 467392DEST_PATH_IMAGE075
Figure 381252DEST_PATH_IMAGE076
化合物A-2的合成
取化合物A-1 3-溴-2-甲基苯胺（1.86g，10mmol），苯硼酸（1.281g，10.5mmol），碳酸钾（3.45g，25mmol）和醋酸钯（0.134g，0.6mmol），加入到100mL单口瓶中，加入水和无水乙醇各20mL，氩气保护，换气三次。室温条件下反应14h。反应完成后硅藻土过滤，滤液减压蒸除其中的乙醇后，用乙酸乙酯（25mL×3）萃取。合并三次萃取的乙酸乙酯溶液，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到化合物A-2（1.5g，收率82%）1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.48 – 7.23 (m, 5H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz,2H), 3.69 (s, 2H), 2.05 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 184 [M+H]+ .
化合物A-3的合成
取化合物A-2（0.915g，5mmol）和4-羟基邻苯二甲酸（1.092g，6mmol）投入到25mL冰醋酸中，120℃反应7h，冷却至室温，加入125mL水，会有大量白色固体析出。过滤取白色滤饼，加入二氯甲烷溶解后硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1，v/v）进一步纯化，得到化合物A-3（1.37g，收率83%）1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 –7.31 (m, 8H), 7.18 (m, 2H), 2.06 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 330 [M+H]+ .
化合物I-1的合成
取化合物A-3（0.329g，1mmol）加入50mL单口瓶中，加入10mLDMF溶解后，加入碳酸铯（652mg，2mmol），溴丙酮（342mg，2mmol），80℃反应2小时。降至室温后，先加入50mL水，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并3次萃取溶液后蒸干，硅胶柱层析得到化合物I-1（154mg，收率40%）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.42 (m, 11H), 5.15 (s, 2H), 2.19 (s, 3H),1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 386 [M+H]+ .
实施例2：2-(2-氰基-[1,1′-联苯]-3-基)-5-(2-丙酮氧基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 32814DEST_PATH_IMAGE077
参照实施例1的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，制得化合物I-2：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 – 7.92 (m, 2H), 7.78 (m, 2H),7.65 – 7.50 (m, 6H), 7.46 – 7.40 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 397[M+H]+ .
实施例3：5-((2-氰基苄基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 281392DEST_PATH_IMAGE078
参照实施例1的方法，将实施例中的溴丙酮替换为3-氰基苄基溴，制得化合物I-3：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 – 7.90 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.68– 7.61 (m, 2H), 7.55 – 7.32 (m, 9H), 5.43 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z445 [M+H]+ .
实施例4：5-((2-氰基苄基)氧)-2-(2-氰基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 145443DEST_PATH_IMAGE079
参照实施例1的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，将溴丙酮替换为3-氰基苄基溴，制得化合物I-4：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.05 –7.97 (m, 3H), 7.89 – 7.85 (m, 2H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.74-7.54 (m, 8H),5.47 (s, 2H). MS(ESI)：m/z 456 [M+H]+ .
实施例5：5-(苄氧基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 694236DEST_PATH_IMAGE080
参照实施例1的方法，将实施例中的溴丙酮替换为溴化苄，制得化合物I-5：1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 –7.31 (m, 14H), 5.36 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 420 [M+H]+ .
实施例6：5-((4-异丙基苄基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 234808DEST_PATH_IMAGE081
参照实施例1的方法，将实施例中的溴丙酮替换为对异丙基溴苄，制得化合物I-6：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.48-7.26 (m, 13H), 5.31 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (d, J =6.9 Hz, 6H). MS(ESI)：m/z 462 [M+H]+ .
实施例7：5-((4-氰基苄基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 236262DEST_PATH_IMAGE082
参照实施例1的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，将溴丙酮替换为4-氰基苄基溴，制得化合物I-7：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (m,2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.58 (m, 6H), 5.51(s, 2H). MS(ESI)：m/z 456 [M+H]+ .
实施例8：N-(2-羟乙基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-甲酰胺
Figure 904004DEST_PATH_IMAGE083
合成路线：
Figure 307303DEST_PATH_IMAGE084
化合物B-3的合成
取化合物A-2（0.915g，5mmol）和1,2,4-苯三甲酸（1.26g，6mmol）投入到25mL冰醋酸中，120℃反应7h，冷却至室温，加入125mL水，会有大量白色固体析出。过滤取白色滤饼，加入二氯甲烷溶解后硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1，v/v）进一步纯化，得到化合物B-3（1.52g，收率85%）1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.77 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 7.8, 1.4Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.34 (m, 8H),2.01 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 358 [M+H]+ .
化合物I-8的合成
取化合物B-3（0.357g，1mmol），乙醇胺（1.1mmol）和HATU（1.05mmol）加入50mL单口瓶中，5mLDMF溶解样品后逐滴加入DIPEA（3mmol），室温搅拌过夜。之后加入25mL水，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1，v/v）分离得到纯化的化合物I-8（180mg，收率45%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.53 – 8.27 (m, 2H), 8.10 (m,1H), 7.58 – 7.26 (m, 7H), 4.79 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.01 (d,J = 6.3 Hz, 3H). MS(ESI)：m/z 401[M+H]+ .
实施例9：5-(吗啉-4-羰基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 769508DEST_PATH_IMAGE085
参照实施例8的方法，将实施例中的乙醇胺替换为吗啉，制得化合物I-9：1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.11 – 7.88 (m, 3H), 7.58 – 7.32 (m, 8H), 3.80 – 3.52 (m,6H), 3.35 (m, 2H), 2.01 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 427 [M+H]+ .
实施例10：5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 258259DEST_PATH_IMAGE086
参照实施例8的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-异丙基哌嗪，制得化合物I-10：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 – 8.05 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.54 – 7.35(m, 8H), 3.54 (m, 4H), 3.12 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). MS(ESI)：m/z468 [M+H]+ .
实施例11：N-(2-羟乙基)-2-(2-氰基[1,1′-联苯]- 3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-甲酰胺
Figure 214844DEST_PATH_IMAGE087
参照实施例8的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，制得化合物I-11：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 3.55 (m, 2H),3.39 (m, 2H). MS(ESI)：m/z 412 [M+H]+ .
实施例12：5-(吗啉-4-羰基)-2-(2-氰基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 207071DEST_PATH_IMAGE088
参照实施例8的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，将乙醇胺替换为吗啉，制得化合物I-12：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 – 8.07 (m,2H), 8.06 – 7.93 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.59 (m, 5H), 3.63 (m, 6H), 3.34 (m,2H). MS(ESI)：m/z 438 [M+H]+ .
实施例13：N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(2-氰基[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-甲酰胺
Figure 371336DEST_PATH_IMAGE089
参照实施例12的方法，将实施例中的吗啉替换为N-乙酰基乙二胺，制得化合物I-13：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.99 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 7.8,1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 – 7.76(m, 2H), 7.71 – 7.51 (m, 5H), 3.36 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.81 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 453 [M+H]+ .
实施例14：2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-羰基)- L-酪氨酸甲酯
Figure 81803DEST_PATH_IMAGE090
参照实施例8的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-酪氨酸甲酯，制得化合物I-14：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.42 (s,1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 – 7.27 (m, 8H),7.09 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.84 – 4.48 (m,1H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.01 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 535 [M+H]+ .
实施例15：4-(2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-羧酰胺)苯甲酸甲酯
Figure 75036DEST_PATH_IMAGE091
参照实施例8的方法，将实施例中的乙醇胺替换为对氨基苯甲酸甲酯，制得化合物I-15：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.68 – 8.33 (m, 2H), 8.08 (m,5H), 7.64 – 7.21 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 491 [M+H]+ .
实施例16：N-(2-羟乙基)-2-(3-(2,3-二氢苯[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)-1,3-二氧异吲哚-5-甲酰胺
Figure 452928DEST_PATH_IMAGE092
参照实施例8的方法，将实施例中的苯硼酸替换为苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，制得化合物I-16：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H),8.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33(m, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 – 6.78 (m, 2H), 4.79 (t, J = 5.7 Hz,1H), 4.28 (s, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.01 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 459[M+H]+ .
实施例17：N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(3-(2,3-二氢苯[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)-1,3-二氧异吲哚-5-甲酰胺
Figure 256936DEST_PATH_IMAGE093
参照实施例16的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-乙酰基乙二胺，制得化合物I-17：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 (m,2H), 7.33 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 – 6.78 (m, 2H), 4.29 (s,4H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 500[M+H]+ .
实施例18：N-(2-羟乙基)-2-(2-氰基-3-(2,3-二氢苯[b][1,4]二噁英-6-基)苯基)-1,3-二氧异吲哚-5-甲酰胺
Figure 720278DEST_PATH_IMAGE094
参照实施例16的方法，将实施例中的3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，制得化合物I-18：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s,1H), 8.40 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.80 – 7.67 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.55(m, 2H), 3.39 (m, 2H). MS(ESI)：m/ 470 [M+H]+ .
实施例19：N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(2-氰基-3-(2,3-二氢苯[b][1,4]二噁英-6-基)苯基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure 267934DEST_PATH_IMAGE095
参照实施例17的方法，将实施例中的3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，制得化合物I-19：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 – 7.90 (m, 2H), 7.75 (m, 2H),7.10 (m, 3H), 4.32 (s, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.81 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 511 [M+H]+ .
实施例20：5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 500332DEST_PATH_IMAGE096
合成路线：
Figure 485694DEST_PATH_IMAGE097
A-1，A-2及B-3的合成参考实施例1及实施例8。
化合物C-4的合成：
取化合物B-3（3.57g，10mmol），加入50mL四氢呋喃溶剂，完全溶解后，在冰浴条件下逐滴加入硼烷-四氢呋喃溶液25mL（1mmol/mL），完全加入后，室温反应过夜。缓慢滴加甲醇溶液，待不再产生气泡终止。溶液减压蒸干，硅胶柱层析分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=1:1，v/v）得到化合物C-4（2.57g，收率75%）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.93 (dd, J =10.9, 4.2 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.33 (m, 8H), 4.71(s, 2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 344 [M+H]+ .
化合物C-5的合成：
取化合物C-4（1.715g，5mmol）放入100mL单口瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，之后缓慢加入戴斯-马丁氧化剂（4.24g，10mmol），室温搅拌2小时，薄层色谱检测到原料反应结束终止反应。加入饱和碳酸氢钠水溶液50mL，充分振荡后保留二氯甲烷层，弃去水层。再次用纯水（50mL×3）萃取，二氯甲烷层蒸干硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）分离得到化合物C-5（1.53g，收率90%）1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 8.46 – 8.36 (m,2H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 – 7.31 (m, 8H), 2.01 (s, 3H). MS(ESI)：m/z342 [M+H]+ .
化合物I-20的合成：
取化合物C-5（0.341g，1mmol）和乙醇胺（0.183g，3mmol）放入50mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷完全溶解，搅拌2小时后，加入醋酸硼氢化钠（0.844g，4mmol），继续室温反应过夜。之后加入5mL饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟后保留二氯甲烷层，弃去水层。蒸干，硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1，v/v）分离得到纯化的化合物I-20。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 8.12 – 7.73 (m, 3H), 7.52 – 7.33 (m, 8H), 4.58 (s, 1H), 3.94 (s, 2H),3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z387 [M+H]+ .
实施例21：N-(2-((2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基甲基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure 905174DEST_PATH_IMAGE098
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-乙酰基乙二胺，制得化合物I-21：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.50 – 7.34(m, 8H), 3.89 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.79 (s,3H). MS(ESI)：m/z 428 [M+H]+ .
实施例22：2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-5-(吗啉甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 522100DEST_PATH_IMAGE099
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为吗啉，制得化合物I-22：1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.92 (m, 3H), 7.53 – 7.32 (m, 8H), 3.69 (m, 2H), 3.34 (m,4H), 2.42 (m, 4H), 2.00 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 413 [M+H]+ .
实施例23：5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-(2-氰基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 343425DEST_PATH_IMAGE100
参照实施例20的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，制得化合物I-23：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 8.02 – 7.96 (m,2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.65 – 7.52(m, 6H), 4.53 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J =5.7 Hz, 2H). MS(ESI)：m/z 398 [M+H]+ .
实施例24：5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 20394DEST_PATH_IMAGE101
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-异丙基哌嗪，制得化合物I-24：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.39(m, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.95 (s, 4H), 2.61 (s, 1H), 1.99 (s,3H), 1.23 (brs, 6H). MS(ESI)：m/z 454 [M+H]+ .
实施例25： (2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸乙酯
Figure 176438DEST_PATH_IMAGE102
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-丝氨酸乙酯盐酸盐，制得化合物I-25：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 – 7.91 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.49 (m,2H), 7.45 – 7.29 (m, 6H), 4.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.04 – 3.96(m, 1H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 1H),2.90 – 2.66 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.20 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 459 [M+H]+ .
实施例26： (S)-1-((2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure 331476DEST_PATH_IMAGE103
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-高脯氨酸，制得化合物I-26：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.03 – 7.79 (m, 3H), 7.55 – 7.28 (m, 8H), 3.98 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (brd, 1H), 3.11 (brs, 1H), 2.82 (brs, 1H), 2.17 (brs,1H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.58 – 1.32 (m, 4H). MS(ESI)：m/z 455 [M+H]+ .
实施例27：(S)-5-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 272887DEST_PATH_IMAGE104
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-脯氨醇，制得化合物I-27：1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.32 (m,8H), 4.28 (dd, J = 14.2, 2.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48 (m,1H), 3.39 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 3H),1.85 (m, 1H), 1.61 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 427 [M+H]+ .
实施例28： (2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure 120757DEST_PATH_IMAGE105
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-脯氨酸，制得化合物I-28：1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.52 – 7.34 (m, 8H),4.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.86 (m,1H), 2.43 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.76 (m, 2H). MS(ESI)：m/z 441 [M+H]+ .
实施例29：5-((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 514830DEST_PATH_IMAGE106
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-甲基-2-羟基乙胺，制得化合物I-29：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.55 –7.29 (m, 8H), 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz,2H), 2.48 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 401 [M+H]+ .
实施例30： (2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-脯氨酰胺
Figure 958712DEST_PATH_IMAGE107
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-脯氨酰胺，制得化合物I-30：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.52 – 7.32 (m, 9H),7.10 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.03 (m,1H), 2.91 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.74 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 440 [M+H]+ .
实施例31：2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 754629DEST_PATH_IMAGE108
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为3-溴-2-甲基苯胺四氢吡喃，制得化合物I-31：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.53 – 7.32(m, 8H), 3.94 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.99 (s,3H), 1.79 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). MS(ESI)：m/z 427 [M+H]+ .
实施例32：2-(2-甲基-[1,1′-联苯]- 3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸乙酯
Figure 507822DEST_PATH_IMAGE109
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-丝氨酸乙酯盐酸盐，制得化合物I-32：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.52 –7.34 (m, 8H), 4.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.04 – 3.98 (m, 1H),3.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 1.99 (s,3H), 1.20 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 459 [M+H]+ .
实施例33：2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-D-丙氨酸乙酯
Figure 654769DEST_PATH_IMAGE110
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为D-丙氨酸乙酯盐酸盐，制得化合物I-33：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 – 7.90 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.51 –7.34 (m, 8H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.25 – 1.17 (m, 6H). MS(ESI)：m/z443 [M+H]+ .
实施例34：2-(2-甲基-[1,1′-联苯]- 3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丙氨酸乙酯
Figure 151610DEST_PATH_IMAGE111
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-丙氨酸乙酯盐酸盐，制得化合物I-34：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.50 –7.34 (m, 8H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.25 – 1.18 (m, 6H). MS(ESI)：m/z443 [M+H]+ .
实施例35：叔丁基(2-((2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
Figure 51301DEST_PATH_IMAGE112
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺，制得化合物I-35：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 7.6,1.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.34 (m, 8H), 6.80 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.04 (m, 2H),2.54 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). MS(ESI)：m/z 486 [M+H]+ .
实施例36：5-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 975395DEST_PATH_IMAGE113
化合物I-36的合成：
取化合物I-35（97mg，0.2mmol）溶于4mL二氯甲烷中，完全溶解后缓慢加入1mL三氟乙酸，室温搅拌过夜后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇=10:1)得到化合物I-36（69mg，收率90%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 – 7.36 (m, 8H), 4.47 (s,2H), 3.27 – 3.11 (m, 4H), 1.99 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 386 [M+H]+ .
实施例37：N-(2-((2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚林-5-基)甲基)氨基)乙基)甲磺酰胺
Figure 344060DEST_PATH_IMAGE114
参照实施例20的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-(2-氨基乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐，制得化合物I-37：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (brs, 1H), 7.95 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 – 7.34 (m, 8H), 7.01 (s, 1H), 3.95(s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z464 [M+H]+ .
实施例38：(2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)甘氨酸
Figure 644591DEST_PATH_IMAGE115
化合物I-38的合成：
取化合物C-5（0.341g，1mmol）和甘氨酸叔丁酯（0.393g，3mmol）放入50mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷完全溶解，搅拌2小时后，加入醋酸硼氢化钠（0.844g，4mmol），继续室温反应过夜。之后加入5mL饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟后保留二氯甲烷层，弃去水层。蒸干后再加入2mL二氯甲烷溶解，完全溶解后缓慢加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇=10:1)得到化合物I-38（195mg，收率48.8%）。1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 8.04 – 7.90 (m, 2H), 7.50 – 7.35 (m, 8H), 4.21 (s,2H), 3.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 401 [M+H]+ .
实施例39：(2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸
Figure 415101DEST_PATH_IMAGE116
参照实施例38的方法，将实施例中的甘氨酸叔丁酯替换为L-丝氨酸叔丁酯，制得化合物I-39：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.52 – 7.33(m, 8H), 4.19 – 3.94 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.99 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 431 [M+H]+ .
实施例40： (2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-苏氨酸
Figure 260828DEST_PATH_IMAGE117
参照实施例38的方法，将实施例中的甘氨酸叔丁酯替换为L-苏氨酸叔丁酯，制得化合物I-40：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (m, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.50 –7.34 (m, 8H), 4.13 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.17(d, J = 6.3, 3H). MS(ESI)：m/z 445 [M+H]+ .
实施例41：2-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)-5-((2-羟乙基)氨基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 116789DEST_PATH_IMAGE118
参照实施例20的方法，将实施例中的苯硼酸替换为苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，制得化合物I-41：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.85 (dd, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.27 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 – 6.75(m, 2H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.48 (q, J =5.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 445 [M+H]+ .
实施例42：N-(2-((2-(3-(2,3-二氢苯[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure 221011DEST_PATH_IMAGE119
参照实施例41的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-乙酰基乙二胺，制得化合物I-42：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.87 – 7.84 (m, 1H), 7.40– 7.29 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 – 6.77 (m, 2H), 4.28 (s, 4H),3.90 (s, 2H), 3.15 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 ( J = 6.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H),1.79 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 486 [M+H]+ .
实施例43：(S)-1-((6-溴-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure 580448DEST_PATH_IMAGE120
合成路线：
Figure 111924DEST_PATH_IMAGE121
A-2的合成参考实施例1。
化合物D-3的合成
取化合物A-2（0.915g，5mmol）和5-溴-1,2,4-苯三甲酸（1.734g，6mmol）投入到25mL冰醋酸中，120℃反应7h，冷却至室温，加入125mL水，会有大量白色固体析出。过滤取白色滤饼，加入二氯甲烷溶解后硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1，v/v）进一步纯化，得到化合物D-3（1.74g，收率80%）：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),7.50 – 7.32 (m, 8H), 1.97 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 437 [M+H]+ .
化合物D-4的合成：
取化合物D-3（1.308g，3mmol），加入15mL四氢呋喃溶剂，完全溶解后，在冰浴条件下逐滴加入硼烷-四氢呋喃溶液7.5mL（1mmol/mL），完全加入后，室温反应过夜。缓慢滴加甲醇溶液，待不再产生气泡终止。溶液减压蒸干，硅胶柱层析分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得到化合物D-4（0.886g，收率70%）：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.57 – 7.20 (m, 8H), 5.90 (s, 1H), 4.66 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.99(s, 3H). MS(ESI)：m/z 423 [M+H]+
化合物D-5的合成：
取化合物D-4（0.844g，2mmol）放入25mL单口瓶中，加入10mL二氯甲烷溶解，之后缓慢加入戴斯-马丁氧化剂（1.696，4mmol），室温搅拌2小时，薄层色谱检测到原料反应结束终止反应。加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，充分振荡后保留二氯甲烷层，弃去水层。再次用纯水（10mL×3）萃取，二氯甲烷层蒸干硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）分离得到化合物D-5（0.764g，收率91%）：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.50 – 7.35 (m, 8H), 2.02 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 421 [M+H]+ .
化合物I-43的合成：
取化合物D-5（0.42g，1mmol）和L-高脯氨酸（0.387g，3mmol）放入25mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷完全溶解，搅拌2小时后，加入醋酸硼氢化钠（0.844g，4mmol），继续室温反应过夜。之后加入5mL饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟后保留二氯甲烷层，弃去水层。蒸干，硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1，v/v）分离得到纯化的化合物I-43（0.245g，收率0.46%）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 –7.33 (m, 8H), 3.92 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.34(m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (brs, 2H), 1.50 (brs, 4H). MS(ESI)：m/z 534 [M+H]+ .
实施例44：5-溴-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-6-(吗啉甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 438869DEST_PATH_IMAGE122
参照实施例43的方法，将实施例中的L-高脯氨酸替换为吗啉，制得化合物I-44：1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 – 7.35 (m, 8H), 3.73(s, 2H), 3.63 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.00 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 492 [M+H]+ .
实施例45：5-((2-羟乙基氨基)甲基)-6-甲氧基- 2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 346782DEST_PATH_IMAGE123
合成路线一：
Figure 826305DEST_PATH_IMAGE124
A-2的合成参考实施例1。
化合物E-3的合成
取化合物A-2（1.83g，10mmol）和5-羟基-1,2,4-苯三甲酸（2.712g，12mmol）投入到25mL冰醋酸中，120℃反应7h，冷却至室温，加入125mL水，会有大量白色固体析出。过滤取白色滤饼，加入二氯甲烷溶解后硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=10:1，v/v）进一步纯化，得到化合物E-3（2.312g，收率62%）：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 7.51 – 7.45(m, 3H), 7.44 – 7.35 (m, 6H), 1.99 (s, 3H).MS(ESI)：m/z 374 [M+H]+ .
化合物E-4的合成：
取化合物E-3（1.865g，5mmol），加入25mL四氢呋喃溶剂，完全溶解后，在冰浴条件下逐滴加入硼烷-四氢呋喃溶液12.5mL（1mmol/mL），完全加入后，室温反应过夜。缓慢滴加甲醇溶液，待不再产生气泡终止。溶液减压蒸干，硅胶柱层析分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=1:1，v/v）得到化合物E-4（1.166g，收率65%）：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (s, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 2H), 7.42 –7.33 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 360 [M+H]+ .
化合物E-5的合成：
取化合物E-4（0.714g，2mmol）放入25mL单口瓶中，加入10mL二氯甲烷溶解，之后缓慢加入戴斯-马丁氧化剂（1.696，4mmol），室温搅拌2小时，薄层色谱检测到原料反应结束终止反应。加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，充分振荡后保留二氯甲烷层，弃去水层。再次用纯水（10mL×3）萃取，二氯甲烷层蒸干硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）分离得到化合物E-5（0.635g，收率89%）：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H),7.51 – 7.33 (m, 9H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 358 [M+H]+ .
化合物E-6的合成：
取化合物E-5（0.536g，1.5mmol）加入25mL单口瓶中，加入5mLDMF溶解后，加入碳酸铯（978mg，3mmol），碘甲烷（426mg，3mmol），80℃反应2小时。降至室温后，先加入25mL水，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并3次萃取溶液后蒸干，硅胶柱层析得到化合物E-6（445mg，收率80%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H),7.51 – 7.35 (m, 8H), 4.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 372 [M+H]+ .
化合物I-45的合成：
取化合物E-6（0.371g，1mmol）和乙醇胺（0.183g，3mmol）放入25mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷完全溶解，搅拌2小时后，加入醋酸硼氢化钠（0.844g，4mmol），继续室温反应过夜。之后加入5mL饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟后保留二氯甲烷层，弃去水层。蒸干，硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1，v/v）分离得到纯化的化合物I-45（0.125g，收率30%）。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 – 7.46 (m, 2H), 7.43 –7.34 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 417 [M+H]+ .
合成路线二：
Figure 263102DEST_PATH_IMAGE125
化合物A-2和A-3的合成参考实施例1。
化合物E-5的合成：
取化合物A-3（3.29g，10mmol）和乌洛托品（3.5g，25mmol），冰浴条件下，缓慢加入10mL三氟乙酸。之后升温至120℃，回流反应10h，冷却至室温后，加入50mL1N盐酸，再次升温回流2h。加入乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并乙酸乙酯部分，蒸干，硅胶柱层析（石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯=3:1:0.1，v/v/v）得到纯化的化合物E-5（1.25g，收率35%）。
E-6，I-45的合成见实施例45合成方法一。
实施例46：N-(2-(((6-甲氧基-2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure 93655DEST_PATH_IMAGE126
参照实施例45的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-乙酰基乙二胺，制得化合物I-46：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50– 7.46 (m, 2H), 7.43 – 7.34 (m, 6H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.22 (q, J =6.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.81 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 458 [M+H]+ .
实施例47：(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure 24833DEST_PATH_IMAGE127
参照实施例45的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-脯氨酸，制得化合物I-47：1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 – 7.33 (m, 8H), 4.12 –3.90 (m, 5H), 3.44 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.93 – 1.71 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 471 [M+H]+ .
实施例48：(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸叔丁酯
Figure 624442DEST_PATH_IMAGE128
参照实施例45的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-丝氨酸叔丁酯，制得化合物I-48：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.3 Hz,1H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.45 – 7.33 (m, 6H), 4.83 (m, 1H), 4.01 (s, 3H),3.93 – 3.70 (m, 2H), 3.63 – 3.52 (m, 2H), 3.23 – 3.12 (m, 1H), 1.97 (s, 3H),1.38 (d, J = 9.1 Hz, 9H). MS(ESI)：m/z 517 [M+H]+ .
实施例49：(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-甘氨酸叔丁酯
Figure 232140DEST_PATH_IMAGE129
参照实施例45的方法，将实施例中的乙醇胺替换为甘氨酸叔丁酯，制得化合物I-49：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.45 –7.34 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.40(s, 9H). MS(ESI)：m/z 487 [M+H]+ .
实施例50：(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸
Figure 549989DEST_PATH_IMAGE130
化合物I-50的合成：
取化合物I-48（104mg，0.2mmol）溶于2mL二氯甲烷中，完全溶解后缓慢加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇=5:1，v/v)得到化合物I-50（78mg，收率85%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50– 7.45 (m, 2H), 7.43 – 7.34 (m, 6H), 4.05 – 3.99 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.71– 3.62 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 461 [M+H]+ .
实施例51：(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-苏氨酸
Figure 268547DEST_PATH_IMAGE131
参照实施例50的方法，将实施例中的L-丝氨酸叔丁酯替换为L-苏氨酸叔丁酯，制得化合物I-51：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 – 7.44(m, 2H), 7.44 – 7.33 (m, 6H), 4.01 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.07(m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.19 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 475 [M+H]+ .
实施例52：(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-甘氨酸
Figure 971929DEST_PATH_IMAGE132
参照实施例50的方法，将实施例中的L-丝氨酸叔丁酯替换为甘氨酸叔丁酯，制得化合物I-52：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (m, 2H),7.43 – 7.34 (m, 6H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.98 (s, 3H).MS(ESI)：m/z 431 [M+H]+ .
实施例53：(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丙氨酸
Figure 16109DEST_PATH_IMAGE133
参照实施例50的方法，将实施例中的L-丝氨酸叔丁酯替换为L-丙氨酸叔丁酯，制得化合物I-53：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (m,2H), 7.44 – 7.28 (m, 6H), 4.01 (m, 4H), 3.88 – 3.69 (m, 2H), 1.97 (s, 3H),1.22 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 445 [M+H]+ .
实施例54：3-(((6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚酚-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 555674DEST_PATH_IMAGE134
参照实施例45的方法，将实施例中的碘甲烷替换为3-氰基苄基溴，制得化合物I-54：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 – 7.96 (m, 2H), 7.86 (brt, J = 7.5, 2H),7.71 – 7.60 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.43 – 7.32 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 518 [M+H]+ .
实施例55：N-(2-(((6-((3-氰基苯基)氧)- 2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure 343502DEST_PATH_IMAGE135
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-乙酰基乙二胺，制得化合物I-55：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 – 7.97 (m, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.67 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 – 7.33 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 3.89 (s, 2H),3.18 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (s,3H). MS(ESI)：m/z 559 [M+H]+ .
实施例56： (6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-高脯氨酸
Figure 652123DEST_PATH_IMAGE136
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-高脯氨酸，制得化合物I-56：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (m,2H), 7.71 – 7.59 (m, 2H), 7.52 – 7.33 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 3.87 (t, J =14.8 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.24 (brs, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.46 (m, 4H). MS(ESI)：m/z 586 [M+H]+ .
实施例57：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-D-丝氨酸乙酯
Figure 867204DEST_PATH_IMAGE137
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为D-丝氨酸乙酯盐酸盐，制得化合物I-57：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H),7.86 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 – 7.34 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 4.91 (m, 1H),4.05 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.15(m, 3H). MS(ESI)：m/z 590 [M+H]+ .
实施例58：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-甘氨酸甲酯
Figure 373360DEST_PATH_IMAGE138
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为甘氨酸甲酯，制得化合物I-58：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 – 7.98 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.67 (m, 2H),7.51 – 7.35 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (s, 3H),1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 546 [M+H]+ .
实施例59：3-((2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-6-(吗啉基甲基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 699299DEST_PATH_IMAGE139
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为4-氨基四氢吡喃，制得化合物I-59：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.71– 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.44 – 7.32 (m, 6H), 5.49 (s, 2H), 3.67 (brd,2H), 3.62 (m, 4H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 544 [M+H]+ .
实施例60：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure 128006DEST_PATH_IMAGE140
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-脯氨酸，制得化合物I-60：1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 2H), 7.67(m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.45 – 7.31 (m, 6H), 5.49 (m, 2H), 4.14 – 3.95 (m,2H), 3.43 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.99 (s, 3H),1.91 (m, 1H), 1.82 (m, 2H). MS(ESI)：m/z 572 [M+H]+ .
实施例61：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-脯氨酰胺
Figure 248409DEST_PATH_IMAGE141
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-脯氨酰胺，制得化合物I-61：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (m,2H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 6H), 7.31 (m, 1H),6.98 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.76 (m, 3H). MS(ESI)：m/z571 [M+H]+ .
实施例62：6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 28146DEST_PATH_IMAGE142
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为4-氨基四氢吡喃，制得化合物I-62：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.86(m, 2H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.50 – 7.34 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 3.99 (s,2H), 3.83 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.90 – 1.77 (m,2H), 1.44 – 1.29 (m, 2H). MS(ESI)：m/z 558 [M+H]+ .
实施例63：(S)-3-((6-((2-(羟甲基)吡咯啉-1-基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 141464DEST_PATH_IMAGE143
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-脯氨醇，制得化合物I-63：1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 8.06 – 7.98 (m, 2H), 7.92 – 7.80 (m, 2H),7.70 – 7.61 (m, 2H), 7.52 – 7.33 (m, 8H), 5.50 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.42 (m,1H), 1.98 (s, 3H), 1.96 – 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 558 [M+H]+ .
实施例64：(R)-3-((6-((3-羟吡咯烷酮-1-基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 424678DEST_PATH_IMAGE144
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为(R)-3-吡咯烷醇，制得化合物I-64：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.70– 7.61 (m, 2H), 7.54 – 7.32 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 4.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H),4.24 (m, 1H), 3.86 – 3.69 (m, 2H), 2.82 – 2.68 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (m, 1H). MS(ESI)：m/z 544 [M+H]+ .
实施例65：3-((6-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 981562DEST_PATH_IMAGE145
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-甲基-2-羟基乙胺，制得化合物I-65：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 – 7.97 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.69 –7.62 (m, 2H), 7.50 – 7.34 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 3.73 (brs, 2H), 3.55 (brs,2H), 2.64 – 2.52 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 532 [M+H]+ .
实施例66：2-(((6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸
Figure 717436DEST_PATH_IMAGE146
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为2-甲基丙氨酸，制得化合物I-66：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.70 –7.61 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 – 7.32 (m, 6H), 5.49 (s, 2H),3.95 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.29 (s, 6H). MS(ESI)：m/z 560 [M+H]+ .
实施例67：1-((6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure 650757DEST_PATH_IMAGE147
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为3-羧基环丁胺，制得化合物I-67：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (m, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 3H), 7.67 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.42 – 7.30 (m, 6H), 5.48 (m,2H), 3.77 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 – 3.22 (m, 3H), 1.97 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 558 [M+H]+ .
实施例68：3-(((6-((3-羟氮杂丁-1-基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 8052DEST_PATH_IMAGE148
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，制得化合物I-68：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 3H), 7.70– 7.63 (m, 2H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 6H), 5.49 (s, 2H), 4.32(m, 1H), 3.86 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.06 (brs, 1H), 1.98(s, 3H). MS(ESI)：m/z 530 [M+H]+ .
实施例69：叔丁基(2-(((6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
Figure 1415DEST_PATH_IMAGE149
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺，制得化合物I-69：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m,2H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 – 7.33 (m, 8H), 6.80 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz,2H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). MS(ESI)：m/z 617 [M+H]+ .
实施例70：3-((6-(((2-(二甲氨基)乙基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 224586DEST_PATH_IMAGE150
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为N,N-二甲基乙二胺，制得化合物I-70：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.87 (m, 2H),7.71 – 7.63 (m, 2H), 7.51 – 7.34 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 2.83 – 2.67 (m, 4H),2.39 (s, 6H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 545 [M+H]+ .
实施例71：5-羟基-6-((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 430440DEST_PATH_IMAGE151
化合物I-71的合成：
取化合物E-5（0.357g，1mmol）和乙醇胺（0.183g，3mmol）放入25mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷完全溶解，搅拌2小时后，加入醋酸硼氢化钠（0.844g，4mmol），继续室温反应过夜。之后加入5mL饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟后保留二氯甲烷层，弃去水层。蒸干，硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1）分离得到纯化的化合物I-71（0.097g，收率24%）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.62 (s, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 2H), 7.41 – 7.27 (m, 6H),6.84 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz,2H), 1.95 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 403 [M+H]+ .
实施例72：2-(((6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 937513DEST_PATH_IMAGE152
参照实施例54的方法，将实施例中的3-氰基苄基溴替换为2-氰基苄基溴，制得化合物I-72：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.84 – 7.79 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43 – 7.34(m, 6H), 5.56 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.99 (s,3H). MS(ESI)：m/z 518 [M+H]+ .
实施例73：4-(((6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-(2-甲基[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧)甲基)苯腈
Figure 836199DEST_PATH_IMAGE153
参照实施例54的方法，将实施例中的3-氰基苄基溴替换为4-氰基苄基溴，制得化合物I-73：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.71 (m,2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 – 7.29 (m, 8H), 5.53 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.92 (s,2H), 3.51 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 518 [M+H]+ .
实施例74：5-(苄氧基)-6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 546666DEST_PATH_IMAGE154
参照实施例54的方法，将实施例中的3-氰基苄基溴替换为溴化苄，制得化合物I-74：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 – 7.35 (m, 13H),5.42 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz,2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 493 [M+H]+ .
实施例75：5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-((4-异丙基苄基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 556211DEST_PATH_IMAGE155
参照实施例54的方法，将实施例中的3-氰基苄基溴替换为对异丙基苄基溴，制得化合物I-75：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 – 7.42(m, 5H), 7.41 – 7.35 (m, 5H), 7.32 – 7.29 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.03 (s,2H), 3.57 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.22(d, J = 6.9 Hz, 6H). MS(ESI)：m/z 535 [M+H]+ .
实施例76：((6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)甘氨酸叔丁酯
Figure 934102DEST_PATH_IMAGE156
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为甘氨酸叔丁酯，制得化合物I-76：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 – 7.96 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.67 – 7.61(m, 2H), 7.50 – 7.34 (m, 8H), 5.47 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.98(s, 3H), 1.37 (s, 9H). MS(ESI)：m/z 588 [M+H]+ .
实施例77：((6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)甘氨酸
Figure 488843DEST_PATH_IMAGE157
化合物I-77的合成：
取化合物I-76（117mg，0.2mmol）溶于2mL二氯甲烷中，完全溶解后缓慢加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇=5:1，v/v)得到化合物I-77（95mg，收率89%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89(m , 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.35 (m, 8H), 5.53(s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 532 [M+H]+ .
实施例78：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丙氨酸叔丁酯
Figure 686606DEST_PATH_IMAGE158
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-丙氨酸叔丁酯，制得化合物I-78：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98(m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.52 – 7.32 (m, 8H), 5.48 (s,2H), 3.97 – 3.78 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz,9H), 1.22 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 602 [M+H]+ .
实施例79：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丙氨酸
Figure 499841DEST_PATH_IMAGE159
参照实施例77的方法，将实施例中的甘氨酸叔丁酯替换为L-丙氨酸叔丁酯，制得化合物I-79：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.95 – 7.84(m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.32 (m, 8H), 5.52(s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).MS(ESI)：m/z 546 [M+H]+ .
实施例80：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸叔丁酯
Figure 466660DEST_PATH_IMAGE160
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-丝氨酸叔丁酯，制得化合物I-80：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.50 – 7.34 (m, 8H), 5.47 (s,2H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.97 (s, 3H),1.35 (d, J = 8.7 Hz, 9H). MS(ESI)：m/z 618 [M+H]+ .
实施例81：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-苏氨酸叔丁酯
Figure 707148DEST_PATH_IMAGE161
参照实施例77的方法，将实施例中的甘氨酸叔丁酯替换为L-丝氨酸叔丁酯，制得化合物I-81：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (m, 2H),7.71 – 7.60 (m, 2H), 7.52 – 7.34 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 562 [M+H]+ .
实施例82：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸
Figure 641475DEST_PATH_IMAGE162
参照实施例77的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-苏氨酸叔丁酯，制得化合物I-82：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.10 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.72– 7.65 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 2H), 7.46 – 7.38 (m, 6H), 5.51 (s, 2H), 4.01(m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 9H),1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS(ESI)：m/z 632 [M+H]+ .
实施例83：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-苏氨酸
Figure 258401DEST_PATH_IMAGE163
参照实施例77的方法，将实施例中的甘氨酸叔丁酯替换为L-苏氨酸叔丁酯，制得化合物I-83：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87 (m, 2H),7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.52 – 7.34 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.91(m, 2H), 3.06 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.18 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 576 [M+H]+ .
实施例84：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-苯丙氨酸叔丁酯
Figure 79727DEST_PATH_IMAGE164
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为L-苯丙氨酸叔丁酯，制得化合物I-84：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.68 – 7.60 (m,2H), 7.51 – 7.34 (m, 8H), 7.27 – 7.17 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 3.95 – 3.74 (m,2H), 2.94 – 2.79 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.21 (d, J = 10.0 Hz, 9H). MS(ESI)：m/z 678 [M+H]+ .
实施例85：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-苯丙氨酸
Figure 491117DEST_PATH_IMAGE165
参照实施例77的方法，将实施例中的甘氨酸叔丁酯替换为L-苯丙氨酸叔丁酯，制得化合物I-85：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.15 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.97 – 7.82(m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.19 (m, 13H), 5.53(s, 2H), 4.56 – 4.38 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.99(s, 3H). MS(ESI)：m/z 588 [M+H]+ .
实施例86：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-肌氨酸叔丁酯
Figure 663472DEST_PATH_IMAGE166
参照实施例54的方法，将实施例中的乙醇胺替换为肌氨酸叔丁酯，制得化合物I-86：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.68 – 7.62 (m, 2H),7.50 – 7.34 (m, 8H), 5.47 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),1.41 (s, 9H). MS(ESI)：m/z 602 [M+H]+ .
实施例87：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-肌氨酸
Figure 303663DEST_PATH_IMAGE167
参照实施例77的方法，将实施例中的甘氨酸叔丁酯替换为肌氨酸叔丁酯，制得化合物I-87：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (m, 2H),7.73 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.34 (m, 8H), 5.51 (s, 2H),4.23 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 546 [M+H]+ .
实施例88：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-氰基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-高脯氨酸
Figure 510653DEST_PATH_IMAGE168
参照实施例54的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氰基苯胺，乙醇胺替换为L-高脯氨酸，制得化合物I-88：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (m,1H), 8.02 – 7.94 (m, 2H), 7.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H),7.71 – 7.54 (m, 7H), 5.51 (s, 2H), 3.92 – 3.76 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.97 –2.87 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.82 (brs, 2H), 1.49 (m, 4H). MS(ESI)：m/z 597 [M+H]+ .
实施例89：6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-氟-[1,1′-联苯]-3-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 827365DEST_PATH_IMAGE169
参照实施例54的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氟苯胺，乙醇胺替换为4-氨基四氢吡喃，制得化合物I-89：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11(s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 – 7.64 (m, 3H), 7.61 –7.43 (m, 7H), 5.50 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.80(m, 1H), 1.89 – 1.79 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). MS(ESI)：m/z 562 [M+H]+ .
实施例90：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-氟-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure 487017DEST_PATH_IMAGE170
参照实施例54的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氟苯胺，乙醇胺替换为L-脯氨酸，制得化合物I-90：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H),8.03 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.75 – 7.37 (m, 10H), 5.59 – 5.41 (m, 2H), 4.10(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.13 (m,1H), 1.86 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 576 [M+H]+ .
实施例91：6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-氯-[1,1′-联苯]-3-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 180166DEST_PATH_IMAGE171
参照实施例54的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氯苯胺，乙醇胺替换为4-氨基四氢吡喃，制得化合物I-91：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09(s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 2H), 7.70 – 7.64 (m, 3H), 7.64 – 7.55(m, 2H), 7.53 – 7.41 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 2H), 1.43 – 1.26 (m, 2H). MS(ESI)：m/z579 [M+H]+ .
实施例92：(6-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-氯-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure 225352DEST_PATH_IMAGE172
参照实施例54的方法，将实施例中的A-1由3-溴-2-甲基苯胺替换为3-溴-2-氯苯胺，乙醇胺替换为L-脯氨酸，制得化合物I-92：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (m, 1H),8.02 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.73 – 7.55 (m, 5H), 7.55 – 7.39 (m, 5H), 5.55 –5.40 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.60 –2.53 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.86 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 593 [M+H]+ .
实施例93：6-((3-氰基苯基)氧)-2-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 244123DEST_PATH_IMAGE173
参照实施例54的方法，将实施例中的苯硼酸替换为苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，乙醇胺替换为4-氨基四氢吡喃，制得化合物I-93：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s,1H), 8.02 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.40 – 7.30 (m, 3H),6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 – 6.76 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.28 (s, 4H),4.08 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86(m, 2H), 1.41 (m, 2H). MS(ESI)：m/z 616 [M+H]+ .
实施例94：5-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
Figure 125491DEST_PATH_IMAGE174
合成路线：
Figure 622332DEST_PATH_IMAGE175
化合物A-2和A-3的合成参考实施例1。
化合物F-4的合成：
取化合物A-3（16.45g，50mmol）和乌洛托品（17.5g，125mmol），冰浴条件下，缓慢加入50mL三氟乙酸。之后升温至120℃，回流反应10h，冷却至室温后，加入250mL1N盐酸，再次升温回流2h。加入乙酸乙酯（250mL×3）萃取，合并乙酸乙酯部分，蒸干，硅胶柱层析（石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯=3:1:0.1,v/v/v）得到纯化的化合物F-5（1.785g，收率10%）。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.52 – 7.33 (m, 9H), 2.02 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 358 [M+H]+ .
化合物F-5的合成
取化合物F-4（1.428g，4mmol）加入单口瓶中，加入20mLDMF溶解后，加入碳酸铯（2.608g，8mmol），碘甲烷（1.136g，8mmol），80℃反应2小时。降至室温后，先加入100mL水，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并3次萃取溶液后蒸干，硅胶柱层析得到化合物F-5(0544)（1.113g，收率75%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.51 – 7.35 (m, 8H),5.50 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). MS(ESI)：m/z 473 [M+H]+ .
化合物I-94的合成：
取化合物F-5（0.472g，1mmol）和4-氨基四氢吡喃（0.303g，3mmol）放入25mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷完全溶解，搅拌2小时后，加入醋酸硼氢化钠（0.844g，4mmol），继续室温反应过夜。之后加入5mL饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟后保留二氯甲烷层，弃去水层。蒸干，硅胶柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=10:1）分离得到纯化的化合物I-94（0.289g，收率55%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (m, 1H), 7.93 – 7.82 (m, 3H), 7.66 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.34 (m, 9H), 5.43 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.76 (m, 2H),3.21 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.23 (m, 2H). MS(ESI)：m/z 558 [M+H]+ .
实施例95：(5-((3-氰基苯基)氧)-2-(2-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure 272756DEST_PATH_IMAGE176
参照实施例94的方法，将实施例中的4-氨基四氢吡喃替换为L-脯氨酸，制得化合物I-95：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.87 (m, 2H),7.73 – 7.55 (m, 5H), 7.55 – 7.39 (m, 5H), 5.55 – 5.40 (m, 2H), 4.10 (m, 1H),3.97 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 1H), 2.13 (m, 1H),1.86 (m, 3H). MS(ESI)：m/z 572 [M+H]+ .
二、生物活性评价
2.1本发明的化合物对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制活性评价
采用TR-FRET assay(Time-Resolved Fluorescence Resonance EnergyTransfer，时间分辨荧光共振能量转移)的方法，对本发明所有合成的实施例化合物进行了PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制活性测试，确定各个化合物的抑制活性。检测试剂盒购买于BPS Bioscience公司。
实验材料：PD-1-Eu、PD-L1-Biotin及Dye labeled acceptor购自于BPSBioscience公司；384孔细胞培养板购自Perkin Elmer公司。
实验步骤：
受试化合物的起始测试浓度为10uM，3倍稀释，得到10个浓度梯度溶液，加入384孔板中作为实验组，等量的DMSO加入至阴性对照孔和阳性对照孔中，复孔检测。在化合物孔和阳性对照孔分别加5μL的4倍终浓度的PD-L1-Biotin溶液（用1×modified TR-FRET assaybuffer配制）；在阴性对照孔中加5μL的1×modified TR-FRET assay buffer。1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育15分钟。每孔加入PD-1-Eu（含5μL的4倍终浓度的PD-1-Eu，用1×modified TR-FRET assay buffer配制）和2倍终浓度的Dye labeled acceptor混合溶液（含10μL 2倍终浓度的Dye labeled acceptor，用1×modified TR-FRET assay buffer配制）。1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育90分钟。将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后用EnVision酶标仪读取665nm和620nm的荧光强度，并计算TR-FRET ratio (665 nmemission/620 nm emission)。使用Graphpad prism软件计算化合物的IC50。
本实验选用BMS公司专利WO2015034820中的化合物202(BMS-202)为阳性药。活性测试结果见表1。
表1 化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的蛋白水平活性
Figure 462429DEST_PATH_IMAGE177
Figure 599404DEST_PATH_IMAGE178
Figure 634356DEST_PATH_IMAGE179
Figure 404866DEST_PATH_IMAGE180
Figure 499861DEST_PATH_IMAGE181
测试结果表明，本发明提供的实施例化合物在分子水平可以显著抑制PD-1/PD-L1的相互作用。所述化合物有望成为PD-1/PD-L1靶点相关疾病的候选治疗化合物。

Claims (10)

1.一种通式如下式（I）所示的邻苯二甲酰亚胺类化合物：
Figure 55159DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中，R1为H，R2为 -(CH2)mNR9R10，R3选自 -(CH2)mOH、-OR21或者
Figure 703309DEST_PATH_IMAGE002
，或者R3为H，R1为-(CH2)mNR9R10，R2为-OR21；
m是0、1、2、3或4；
R9选自：H或C1-C4烷基；
R10选自以下任意一种：
Figure 509591DEST_PATH_IMAGE003
Figure 825166DEST_PATH_IMAGE004
；
t是0、1、2、3或4；
R11选自：H、C1-C4烷基或苄基；
R12选自：H或C1-C4烷基；
R13选自：H或C1-C3烷基；
R14选自：H或C1-C4烷基；
或者，R9和R10与它们所连接的N原子一起形成一个环，选自以下任意一种：
Figure 691491DEST_PATH_IMAGE005
；
s是0、1或2；
p是1、2或3；
Q选自：S或O或-N(CH(CH3)2)-；
R16选自：氢；
R17选自：氢；
R18选自：羧基、酰胺基、-OH、羟基取代的C1-C4烷基；
所述R21选自： C1-C8烷基；-(CH)nAr，其中，n是1-8，Ar是未取代的苯基或者-CN或C1-C4烷基取代的苯基；
W选自：卤素、-CN、C1-C8烷基；
R4、R5、R6、R7各自独立地选自：H或者R4、R5、R6和R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成1,4-二氧六环；
R8选自为H。
2.权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于，所述W选自-CN、甲基或卤素。
3.权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于，所述W为甲基、氟、氯或溴。
4.权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于，所述R2选自以下基团：
Figure 826937DEST_PATH_IMAGE006
Figure 436910DEST_PATH_IMAGE007
Figure 669308DEST_PATH_IMAGE008
；
所述R3选自以下基团：
Figure 348945DEST_PATH_IMAGE009
。
5.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于，所述化合物如下所示：
Figure 830741DEST_PATH_IMAGE010
Figure 119771DEST_PATH_IMAGE011
Figure 268993DEST_PATH_IMAGE012
Figure 352487DEST_PATH_IMAGE013
Figure 321580DEST_PATH_IMAGE014
Figure 148721DEST_PATH_IMAGE015
Figure 152450DEST_PATH_IMAGE016
Figure 170959DEST_PATH_IMAGE017
Figure 892927DEST_PATH_IMAGE018
Figure 523760DEST_PATH_IMAGE019
Figure 850836DEST_PATH_IMAGE020
Figure 807291DEST_PATH_IMAGE021
Figure 750976DEST_PATH_IMAGE022
Figure 185499DEST_PATH_IMAGE023
Figure 101503DEST_PATH_IMAGE024
。
6.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于，
所述W选自：卤素、C1-C3烷基、-CN；
所述R1为H；
所述R2为
Figure 822334DEST_PATH_IMAGE025
或
Figure 618428DEST_PATH_IMAGE026
；
所述R3选自以下取代基：
Figure 715697DEST_PATH_IMAGE027
；
R4、R5、R6、R7各自独立地选自：H或者R4、R5、R6和R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成1,4-二氧六环；
R8为H。
7.一种如权利要求1所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）以3-溴-2取代苯胺和苯硼酸或苯并-1 ,4-二氧六环-6-硼酸为原料，通过Suzuki偶联反应得到中间体；
（b）将步骤（a）得到的中间体和取代的苯并马来酸酐，在冰醋酸为溶剂条件下制得邻苯二甲酰亚胺中间体；
（c）将步骤（b）所得的邻苯二甲酰亚胺中间体与Br-R21或者是HNR9R10缩合反应生成式(I)所示化合物；或者将步骤（b）所得的邻苯二甲酰亚胺中间体经过氧化还原反应后，与胺类化合物发生氨化反应，得到式(I)所示化合物。
8.一种如权利要求1-6任一项所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物、其药学上可接受的盐在制备具有PD-1/PD-L1抑制活性的抑制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的抑制剂治疗的疾病包括自身免疫性疾病、癌症及感染性疾病；所述的癌症选自肺癌、黑色素瘤、血液肿瘤、神经胶质肉瘤、消化系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、神经系统肿瘤、泌尿系肿瘤、皮肤癌；所述的感染性疾病选自细菌及病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性以及系统性自身免疫病。
10.一种药用组合物，其特征在于，包含权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
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