NL8301310A - Benzimidazoolderivaten, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Description

* ' * N.o. 31759

Benzimidazoolderivaten, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe therapeutisch nuttige benzimidazoolderivaten, op werkwijzen voor. de bereiding ervan, op farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten en op de toepassing ervan als geneesmiddelen.

5 De nieuwe benzimidazoolderivaten zijn de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom, een mtro- groep of een koolwaterstofeenheid, zoals een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen met een rechte of vertakte keten, bijvoorbeeld een 3 3 methylgroep, of een groep -OR , waarin R een koolwaterstofeen- 10 heid zoals een alkylgroep met 1-20 koolstofatomen met een rechte of vertakte keten voorstelt, bijvoorbeeld een alkylgroep met 1 - 6 of met 7-20 koolstofatomen, in het bijzonder met 7-10 koolstofatomen, of zoals een al dan niet gesubstitueerde 2 arylgroep, bijvoorbeeld een fenylgroep, voorstelt, en R een 15 alkylgroep met 1-8, bij voorkeur 3 - 6 koolstofatomen voorstelt 2 of R in het bijzonder een halogeenatoom, (bijvoorbeeld een chloor-, fluor- of joodatoom of in het bijzonder een broomatoom) voorstelt.

Wanneer R^ een gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, behoren 20 tot geschikte substituenten van deze fenylgroep halogeenatomen en alkyl-, alkoxy-, trifluormethyl- en nitrogroepen.

De verbindingen hebben waardevolle farmacologische eigenschappen, in het bijzonder eigenschappen, die een voortreffelijke bruikbaarheid hebben bij de behandeling van arthritische 25 aandoeningen, zoals gewrichtsrheumatiek. In het bijzonder blijken verbindingen met de formule 1 bij laboratoriumproeven de verslechtering van gewrichten in konijnepoten tegen te gaan. Deze resultaten zijn bijzonder belangrijk wanneer ze worden geplaatst tegenover de resultaten van verbindingen, die gewoonlijk worden 30 toegepast bij de behandeling van arthritische aandoeningen, welke op de eerste plaats ontstekingsremmende middelen zijn en niet het genoemde vermogen bezitten gewrichtsverslechtering tegen te gaan. Verder zijn de verbindingen met de formule 1 op verrassende wijze aanzienlijk beter wat betreft de farmacologische eigen-35 schappen ervan in vergelijking met nauw verwante verbindingen.

Een aantal van de verbindingen met de formule 1 bezitten ook analgetische werkzaamheid en dit is voordelig wanneer de 8301310 2 verbindingen worden toegediend aan arthritische patiënten.

Een andere nuttige eigenschap, die een aantal van de verbindingen bezit, is het vermogen woekering van cellen van glad spierweefsel te verminderen, hetgeen duidt op bruikbaarheid tegen 5 atheroma.

De voordelige eigenschappen van de verbindingen met de formule 1 worden belangrijker door het feit, dat ze slechts een zeer lage toxiciteit ten opzichte van zoogdieren bezitten.

Voorkeursklassen van verbindingen met de formule 1 zijn 10 dergelijke verbindingen, waarin R

een waterstofatoom, een nitrogroep, een alkoxygroep, bijvoorbeeld een methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isobutoxy- of octyloxygroep, of 15 een alkylgroep» bijvoorbeeld een methyl- of tert.butylgroep voorstellen, 2 en dergelijke verbindingen, waarin R een halogeenatoom, een broomatoom, 20 een chlooratoom of een fluoratoom voorstellen, 2 in het bijzonder dergelijke verbindingen, waarin R een substituent op de para-plaats voorstelt.

Tot verbindingen met de formule 1, die bijzonder belangrijk 25 zijn, behoren de volgende verbindingen:

2-p-broombenzoylbenzimidazool A

2-p-broombenzoyl-5-methoxybenzimidazool B

2-p-broombenzoyl-5-nitrobenzimidazool C

2-p-tert.butylbenzoylbenzimidazool D

30 2-p-chloorbenzoylbenzimidazool E

2-p-fluorbenzoylbenzimidazool F

2-p-methylbenzoylbenzimidazool G

2-p-propylbenzoylbenzimidazool H

2-m-broombenzoylbenzimidazool I

35 2-m-methylbenzoylbenzimidazool J

2-o-broombenzoylbenzimidazool K

2-o-methylbenzoylbenzimidazool L

2-p-broombenzoyl-5-ethoxybenzimidazool M

2-p-broombenzoyl-5-propoxybenzimidazool N

40 2-p-broombenzoyl-5-isobutoxybenzimidazool 0 8301310 « 3

2-p-broombenzoyl-5-octyloxybenzimidazool P

2-p-bro ombenz oy1-5-me thylb enzimidazool Q

2-p-broomb enzoyl-5-t ert.butylb enzimi dazool R

en

5 2-p-broombenzoyl-5-fenoxybenzimidazool S

De verbindingen 3, C, Q en in het bijzonder A hebben een bijzondere betekenis.

De letters A tot S dienen voor het aanduiden van de verbindingen in de onderhavige beschrijving.

10 Bij proeven verminderden de verbindingen met de formule 1 wanneer ze tweemaal oraal aan muizen worden toegediend waarbij telkens de in tabel A aangegeven dosis wordt gegeven, met 50 % het tegengaan van de verplaatsing van geïncubeerde macrofaag-cellen van muizen. Dit is een maat van het antagonisme of de 15 reductie van de niveaus van de lymfokinese en is indicatief voor de bruikbaarheid en de behandeling van arthritische patiënten.

In 3 proeven werden de verbindingen vergeleken met verbinding A, wat een indicatie van de relatieve werkzaamheid geeft.

Tabel A

Proefver- Orale dosis (mg/kg lichaamsgewicht van het binding _dier)

Proef 1 Proef 2 Proef 3 A minder dan 3 5 10 B k C minder dan 2 E ongeveer 10 F ongeveer 10 K ongeveer 10 M ongeveer 10 Q minder dan 2

Bij proeven betreffende de acute orale toxiciteit kregen 20 muizen een orale dosis van de proefverbinding en werden ze gedurende 3 dagen geobserveerd. De muizen gingen niet dood wanneer verbinding A of verbinding B werd toegediend in doses tot 8301310 \ ' k 1000 mg/kg lichaamsgewicht van het dier, tfat LD50-waarden geeft die veel groter zijn dan 1000 mg/kg.

De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid door toepassing of aanpassing van bekende methoden.

5 Zo worden verbindingen met de formule 1 volgens de uitvin ding bereid door oxydatie van verbindingen met de algemene for-12 mule 2 (waarin R en R· de boven gedefinieerde betekenis bezitten) of een zout daarvan, bij voorkeur een'zuuradditiezout, bijvoorbeeld een hydrohalogenide, bijvoorbeeld het hydrochloride.

10 De oxydatie kan worden uitgevoerd door behandeling met een uit chroomtrioxide, zwavelzuur en water bereide oplossing, bij voorkeur bij aanwezigheid van aceton en bij kamertemperatuur of bij een lagere temperatuur. De oxydatie wordt bij voorkeur uitgevoerd door behandeling met een mengsel van een alkalimetaaldi-15 chromaat, bijvoorbeeld natriumdichromaat, en een zuur, bijvoorbeeld ijsazijn, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld 80 - 120°C.

Verbindingen met de formule 2 kunnen worden verkregen door toepassing of aanpassing van bekende methoden, bijvoorbeeld door 20 Sinnur c.s., Monatsh. Chem. (1966), 97, blz. ^17 beschreven methoden.

Zo kunnen de verbindingen ïnêt de formule 2 worden bereid door omzetting van verbindingen met de algemene formule 3 (waar- in R de bovengedefinieerde betekenis bezit) en verbindingen met 25 de algemene formule if (waarin R de boven gedefinieerde betekenis bezit) in zuur water bevattend milieu, bijvoorbeeld verdund zoutzuur, bijvoorbeeld 2N tot 6 N.

Verder kunnen de verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding worden verkregen door omzetting van verbindingen met 30 de algemene formule 3 (waarin R de boven gedefinieerde beteke- · nis bezit) met verbindingen met de algemene formule 6 (waarin 2 R de boven gedefinieerde betekenis bezit en X een halogeenatoom, bijvoorbeeld een chlooratoom voorstelt) bij aanwezigheid van een base zoals een mengsel van pyridine en triëthylamine, bij voor-35 keur onder watervrije omstandigheden onder een inerte atmosfeer en bij kamertemperatuur of bij een lagere temperatuur, bij voorkeur bij een temperatuur tussen 0°C en 15°C, gevolgd door verhitten met een oplossing van alkali in water, bijvoorbeeld natrium-hydroxide-oplossing.

ifO Verbindingen met de formules 3, if, 5 en 6 kunnen worden 8301310 5 verkregen door toepassing of aanpassing van bekende methoden.

Met de in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "bekende methoden" worden methoden bedoeld die tot dusver werden toegepast of zijn beschreven in de literatuur.

5 In de onderstaande voorbeelden I - IV wordt de bereiding van de verbindingen met de formule 1 toegelicht en in voorbeeld V wordt de bereiding van tussenprodukten toegelicht.

Voorbeeld I Verbindingen At B en C

10 Een geroerde oplossing van (i)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)- benzimidazool (52,5 g, bereid volgens de door Sinnur c.s., bovengenoemde literstuurplaats, beschreven methode) in aceton (250 ml), die door middel van een ijsbad op een temperatuur tussen 10 en 15°C werd gehouden, werd druppelsgewijs behandeld met 15 een uit chroomtrioxide, zwavelzuur en water bereide oplossing [door toevoeging van geconcentreerd zwavelzuur (94 ml), druppelsgewijs en met uitwendige koeling door middel van een ijsbad, aan een geroerde oplossing van chroomtrioxide (106 g) in water (200 ml), en vervolgens verdunnen tot een volume van 400 ml door 20 toevoeging van een verdere hoeveelheid water ]. Dit mengsel gedurende een verdere periode van 30 minuten na de toevoeging geroerd bij een temperatuur tussen 10 en 15°C en vervolgens gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur. Vervolgens werd het toegevoegd aan water (700 ml). Het afgescheiden vaste materiaal 25 werd afgefiltreerd, gewassen met water, gedroogd en herkristal-liseerd uit aceton, wat 2-p-broombenzoylbenzimidazool (24 g) in de vorm van creme-kleurige kristallen gaf, smeltpunt 224 - 226°C [Elementair analyse: gevonden: C 56,0; H 3,0; N 9,4#? berekend: C 55,8; H 3,0; N 9,3 %· I.R.-spectrum: 1655, 30 1583» 838, 740 cm , NMS in deuterodimethylsulfoxide: breed singulet bij 13,5 dpm (verwisselbaar met D2O), doublet bij 8,55 dpm (J = 8 omwentelingen/seconde), doublet bij 7,85 dpm (J = 8 omwentelingen/seconde) en multiplet bij 7,2-8,0 dpm; massaspectrum: m/e 300/302, 272/274, 221, 193, 183/185, 155/157, 35 110,5, 96,5; U.V.-spectrum: 327 nm (19300), 277 nm (12500)].

Volgens dezelfde wijze van werken, maar door vervanging van het als uitgangsmateriaal gebruikte (+)-2-(p-broom-a-hydroxy-benzyl)-benzimidazool door de geschikte hoeveelheden (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-methoxybenzimidazool respectievelijk 40 (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5**nitrobenzimidazool (beide be- 8301310 * ~ " 6 reid volgens de door Sinnur c.s., bovengenoemde literatuurplaats, beschreven methode) werden bereid: 2-p-broombenzoyl-5-methoxyberizimidazool, smeltpunt 204-205°C (met ontleding) (Elementair-analyse: 5 gevonden: C 54,0; H 3,2; N 8,3 %\ berekend: C 54,4, H 3,35; N 8,3 %·, I.R.-spectrum: 3290» 1623, 1580, 1260, 835» 760 cm"1); en 2-p-broombenzoyl-5-nitrobenzimidazool, smeltpunt 296-297°C (met ontleding) (Elementair-analyse: TO gevonden: C 48,5; H 2,2; N 12,1 berekend: C 48,6; H 2,3; N 12,1 I.R.-spectrum: 3280, 1630, 1618, 1580, 1325, 833, 770, 730 cm"1).

Voorbeeld II Verbindingen A en D

15 p-Broombenzoylchloride (9*6 g) werd in porties toegevoegd aan een geroerde suspensie van benzimidazool (2,6 g) in water-vrij pyridine (35 ml), dat watervrij triëthylamine (6,12 ml) bevatte, in een atmosfeer van stikstof, waarbij deze suspensie op 5-10°C werd gehouden door middel van een ijsbad. Deze tempe-20 ratuur werd gedurende 30 minuten na het toevoegen gehandhaafd en vervolgens werd het mengsel gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens behandeld met een oplossing van natriumhydroxide in water (4.,4 ml; 7*5 N) en vervolgens werd heté£2X)érd en gedurende 1 uur onder terugvloei·*· 25 koeling verhit. Vervolgens werd het gekoeld en gegoten op een mengsel van ijs en water (50 ml). Het gevormde bruingele neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met water, gedroogd en her-kristalliseerd uit ethylacetaat, wat 2-p-broombenzoylbenzimida-zool (0,3 g) in de vorm van creme-kleurige naalden, smeltpunt 30 223-225°C gaf.

(Elementair-analyse: gevonden: C 55*8; H 2,9; N 9*5 berekend: C 55,8; H 3,0; N 9,3 %)·

Door op soortgelijke wijze te werken, maar het als uit-35 gangsmateriaal gebruikte p-broombenzoylchloride te vervangen door p-tert.butylbenzoylchloride werd 2-p-tert.butylbenzoyl-benzimidazool bereid, smeltpunt 298-299°C (met ontleding) (Elementair-analyse: gevonden: C 77,6; H 6,6; N 10,2 40 berekend: C 77,7; H 6,5; N 10,1 #; 8301310 % 7

I.R.-spectrum: 2970, 1640, 1600, 1265, 1170, 855, 740 cm"1). Voorbeeld III Verbindingen A en D

Een op 95-100°C gehouden oplossing van natriuradichromaat-5 dihydraat (105 g) in ijsazijn (610 ml) werd in één portie toegevoegd aan een geroerde, op 95-100°C gehouden oplossing van (+-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)benzimidazool (132 g) in ijsazijn (610 ml). Het mengsel werd geroerd en gedurende 10 minuten op een stoombad verhit en vervolgens in ijs en water (3000 ml) gegoten. 10 Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, achtereenvolgens gewassen met water, met natriumcarbonaatoplossing in water (2 N), en met water, en vervolgens herkristalliseerd uit een mengsel van water en dimethylformamide, wat 2-p-broombenzoylbenzimidazool (88 g) in de vorm van creme-kleurige kristallen gaf, smeltpunt 15 224-226°C. (Elementair-analyse: gevonden: C 56,1? H 2,9; N 9,2 #; berekend: C 55,8; H 3,0; N 9,3 %)·

Door op soortgelijke wijze te werken, maar het als uitgangsmateriaal gebruikte (+).-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)benzimidazool 20 te vervangen door de geschikte hoeveelheid (+)-2-(p-tert.butyl- a-hydroxybenzyl)benzimidazool, werd 2-p-tert.butylbenzoylbenzimi-dazool bereid, smeltpunt 298-299°C (met ontleding) (herkristalliseerd uit een mengsel van dimethylformamide en water) (elemen-tair-analyse: gevonden: C 78,1; H 6,4; N 10,1 #; 25 berekend: C 77,7; H 6,5; N 10,1#).

Voorbeeld IV

Verbindingen B, en E tot 5

Door te werken op een soortgelijke wijze zoals in het bovenstaande in voorbeeld III wordt beschreven, maar het als uit-30 gangsmateriaal gebruikte (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)benzimi-dazool te vervangen door de geschikte hoeveelheden van: (-)-2-(p-bróom-a-hydroxybenzyl)-5-methoxybenzimidazool, (+)-2-(p-chloor-a-hydroxybenzyl)benzimidazool, (+)-2-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)benzimidazool, 35 (-)-2-(p-methyl-oc-hydroxybenzyl)benzimidazcol, (+)-2-(p-pr opyΙ-α-hydr oxyb enzyl)b en zimidaz o o1, (+)-2-(m-broom-a-hydroxyb enzyl)b enzimi dazool, (+)-2-(m-methyl-α-hydr oxyb enzyl)b enzimi dazool, (+)-2-(o-broom-a-hydroxybenzyl)benzimidazool, 40 (+)-2-(p'-methyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazool, 8301310 ' " 8 * (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-ethoxyb enzimi dazo ol, ( + )-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-propoxybenzimidazc>ol, ( + )-2-(p-br oom-α-hydr oxyb enzyl)-5-isobut oxyb enzimi dazo ol, (+)-2-(p-broom-a-hydroxyb enzyl)-5-oc tyloxyb enzimidaz ool, 5 ( + )-2-(p-broom-a-hydroxyb enzyl)-5-methylbenz imidazool, ( + )-2-(p-bro om-a-hydroxyb enzyl)-5-t ert·butylb enzimidazool en '(+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-fenoxybenzimidazool, eventueel in devorm van de hydrochloriden ervan, werden bereid: 2-p-broombenzoyl-5-methoxybenzimidazool,. smeltpunt 205-207°C 10 (elementair-analyse: gevonden: C 54,3; H 3,3» N 8,4 berekend: C 34,4; H 3,35» N 8,5 I.R.-spectrum: 3290,-1623, 1500, 1260, 835, 760 cm"1); 2-p-chloorbenzoylbenzimidazool, smeltpunt 223-224°C (elementair-analyse: gevonden: C 65,5; H 3,4; N 10,9 %; 15 berekend: C 65,5; H 3,5; N 10,9 %; I.R.-spectrum: 1655, 1585, 840, 740 cm"1); 2-p-fluorbenzoylbenzimidazool, smeltpunt 215-216°C (elementair-analyse: gevonden: C 70,0; H 3,7; N 11,7 %; berekend: C 70,0; H 3,8; N 11,7 %; 20 I.R.-spectrum: 1658, 1595, 845, 740 cm 1); 2-p-methylbenzoylbenzimidazool, smeltpunt 252-253 C (elementair-analyse: gevonden: C 76,5; H 4,95; N 11,7 %; berekend: C 76,25; H 5,1 ; N 11,9 %; I.R.-spectrum: 1650, 1605, 840, 750 cm );

25 2-p-propylbenzoylbenzimidazool, smeltpunt 176-178°C

(elementair-analyse: gevonden: C 77,4; H 6,1; N 10,6 #; berekend: C 77,2; H 6,1; N 10,6 %; I.R..-spectrum: 1640, 1600, 850, 740 cm ); 2-m-broombenzoylbenzimidazool, smeltpunt 194-195°C 30 (elementair-analyse: gevonden: C 56,0; H 2,95; N 9,3 berekend: C 55,8; H 3,0; N 9,3 %\ I.R.-spectrum: 1665, 930, 740, 730 cm ); 2-m-methylbenzoylbenzimidazool, smeltpunt l6/f-l65°C (elementair-analyse: gevonden: C 76,3; H 5,0; N 11,8 35 berekend: C 76,25; H 5,1; N 11,9%; _Ί I.R.-spectrum: 1625, 1575, 845, 740 cm ); 2-o-broombenzoylbenzimidazool, smeltpunt 222-224°C; (elementair-analyse : gevonden: C 5^,0; H 2,9; N 9,2% berekend: C 55,8; H 3,0; N 9,3 %; 40 I.R.-spectrum: 1680, 1590, 758, 740 cm ); 8301310 9 ‘ ' 2-o-methylbenzoylbenzimidazool, smeltpunt 229-231°C (met ontleding) (elementair-analyse: gevonden: C 76*5; H 5*0; N 11,9 Jé; berekend: C 76,25» Η 5,1» N 11,9 _4 I.R.-spectrum: 1660, 770, 745 cm ); 5 2-p-broombenzoyl-5-ethoxybenzimidazool, smeltpunt 188-189°C (elementair-analyse: gevonden: C 55»7» Η 3,7; N 8,1 %·, berekend: C 55*7» H 3,8; N 8,1 Jé; I.R.-spectrum: 3220, 1620* 1585, 1270, 805, 765 cm"1); 2-p-broombenzoyl-5-propoxybenzimidazool, smeltpunt 178-179°C 10 (elementair-analyse: gevonden: C 57,Ί» H 4,2; N 7,8 #; berekend: C 56,8; H 4,2; N 7,8 %; I.R.-spectrum: 3320, 1620, 1585, 1265, 810, 765 cm"1); 2-p-broombenzoyl-5-isobutoxybenzimidazool, smeltpunt 194-196°C (elementair-analyse: gevonden: C 58,1; H 4,6; N 7,5 5é; Ί5 berekend: C 57,9; H 4,6; N 7,5 I.R.-spectrum: 3320, 1620, 1585, 1270, 810, 765 cm-1); 2-p-broombenzoyl-5-octyloxybenzimidazooi, smeltpunt 132-133°C (elementair-analyse: gevonden: C 61,5; H 5,8; N 6,5 #; berekend: C 61,5; Η 5,9ï N 6,5 20 I.R.-spectrum: 3310, 1630, 1585* 1275, 800, 770 cm"1); 2-p-broombenzoyl-5-methylbenzimidazool, smeltpunt 204-205°C (met ontleding) (elemenatir-analyse: gevonden: c 57,1; H 3,3; N 8,6 berekend: C 57,2; H 3,5» N 8,9 %·, 25 I.R.-spectrum: 1630, 1585» 840, 76Ο cm-1); 2-p-broombenzoyl-5-tert.butylbenzimidazool, smeltpunt 193-194°C (elementair-analyse: gevonden: C 60,9; H 4,8; N 7,8$; berekend: C 60,5» H 4,8; N 7,8

I.R.-spectrum: 3310, 1630, 1585, 870, 845 cm ); respectievelijk 30 2-p-broombenzoyl-5-fenoxybenzimidazool, smeltpunt 189-190°C

(elementair-analyse: gevonden: C 61,0; H 3,3; N 7,0 #» berekend: C 61,1; H 3,3; N 7,1 _Ί I.R.-spectrum: 3310, 1620, 1585, 1260, 820, 770 cm ).

Voorbeeld V

35 De volgende alcoholen met de formule 2 werden door omzetting van het op geschikte wijze gesubstitueerde of ongesubstitueerde hydroxyfenylazijnzuur met de formule 3 en het op geschikte gesubstitueerde of ongesubstitueerde o-fenyleendiamine met de formule 4 in met water verdund zoutzuur bereid: 8301310 1° (+) -2-( p-tert.butyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazool-hydrochloride, smeltpunt 234-236°C; (+)-2-(p-propyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazool, smeltpunt 100-102°C; 5 (+)-2-(m-broom-a-hydroxybenzyl)benzimidazool-hydrochloride, smeltpunt 2^7“2if8°C (met ontleding); (+)-2-(m-methyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazool-hydroshloride, smeltpunt 223-225°C (met ontleding); (+)-2-(o-methyl-a-hydroxybenzyl)benzimidazool-hydrochloride, 10 smeltpunt 204-205°C (met ontleding); (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-ethoxybenzimidazool-hydrochlo-ride, smeltpunt 218-219°C (met ontleding); (+)_2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-propoxybenzimidazool-hydro-chloride, smeltpunt 216-218°C (met ontleding); 15 (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-isobutoxybenzimidazool-hydro- chloride, smeltpunt 227-229°C (met ontleding); (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-octyloxybenzimidazool-hydro-chloride, smeltpunt 213-217°C (met ontleding); (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-methylbenzimidazool-hydro-20 chloride, smeltpunt 223-227°C (met ontleding); (+)-2-(p-broom-a-hydroxybenzyl)-5-tert.butylbenzimidazool-hydro-chloride, smeltpunt 232-233°C; respectievelijk (+)-2-(p-broom-a-hydroxyb enzyl)-5-fenoxyb enzimidazool-hydrochlo-ride, smeltpunt 221-223°C (met ontleding).

23 Tot het gebied van de onderhavige uitvinding behoren farma ceutische samenstellingen, die ten minste één verbinding met de formule 1 met een farmaceutisch aanvaardbare drager of bekleding omvat. In de klinische praktijk zullen de samenstellingen volgens de uitvinding normaliter oraal of rectaal, of parenteraal, bij-30 voorbeeld topisch of intra-articulair worden toegediend.

Tot samenstellingen voor orale toediening behoren geperste tabletten, pillen, dispergjserbare poeders en granulaten. In dergelijke vaste samenstellingen worden de werkzame verbinding of verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel, 35 zoals calciumcarbonaat, aardappelzetmeel, alginezuur of lactose. De samenstellingen kunnen tevens, zoals gebruikelijk is, van inerte verdunningsmiddelen verschillende aanvullende stoffen bevatten, bijvoorbeeld glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat. Tot vloeibare samenstellingen voor orale toediening behoren farmaceu-40 tisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies en elixers, 8301310 11 die de op dit gebied gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen, zoals water en vloeibare paraffine bevatten. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen dergelijke samenstellingen ook toevoegsels bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, en 5 zoetstoffen, smaakstoffen, reukstoffen en verduurzamingsmiddelen. Tot de voor orale toediening geschikte samenstellingen volgens de uitvinding behoren ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de werkzame verbindingen al dan niet in combinatie met verdunningsmiddelen of excipiëntia bevatten.

10 Tot vaste samenstellingen voor rectale toediening behoren op op zichzelf bekende wijze geformuleerde suppositoria, die de werkzame verbinding of verbindingen bevatten.

Tot preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening behoren steriele waterige of niet-waterige oplossingen, 15 suspensies of emulsies. Voorbeelden van niet-waterige oplosmiddelen of suspendeermiddelen zijn propyleenglycol, plantaardige oliën, zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze samenstellingen kunnen ook toevoegsels bevatten, zoals verduurzamings-, bevochtigings-, emulgeer- en dispergeer-20 middelen. Ze kunnen bijvoorbeeld worden gesteriliseerd door filtratie door een bacteriën tegenhoudend filter, door opnemen van steriliserende middelen in de samenstellingen, door bestraling of door verhitting. Ze kunnen ook worden bereid in de vorm van steriele vaste samenstellingen, die onmiddellijk voor de toepas-25 sing kunnen worden opgelost in een steriel injecteerbaar middel. Evenals de meer gebruikelijke intraveneuze en intramusculaire toedieningswijzen kunnen de samenstellingen worden toegediend door intra-articulaire injectie.

Samenstellingen in de vorm van oplossingen of suspensies, 30 desgewenst samen met toevoegsels, zoals deze boven zijn beschreven, in plantaardige of andere vetten, paraffine of andere wassen of lakken of cremes, die topisch moeten worden toegepast, bijvoorbeeld op de huid in het gebied van een aangetast gewricht ter verlichting van gewrichtsontsteking, behoren ook tot de on-35 derhavige uitvinding.

Het percentage van werkzame bestanddelen in de samenstellingen volgens de uitvinding kan worden gevarieerd, waarbij het noodzakelijk is dat ze een zodanig deel van de samenstellingen moeten uitmaken, dat een geschikte dosering voor het gewenste 2*0 anti-arthritische effect wordt verkregen. Uiteraard kunnen diver- 8301310 12 se eenheidsdoseringsvormen op ongeveer hetzelfde moment worden toegediend. In het algemeen moeten de samenstellingen 0,1 -80 gew.$ werkzaam bestanddeel bevatten, in het bijzonder wanneer ze in tabletvorm verkeren.

5 De toegepaste dosis is afhankelijk van het gewenste anti- arthritische effect, de toedieningswijze en de duur van de behandeling. Bij volwassenen liggen de doses in het algemeen tussen 0,01 en 100 mg (bij voorkeur tussen 0,1 en 10 mg, in het bijzonder tussen 1 en 10 mg) van de verbinding met de formule 1 per 10 kg lichaamsgewicht per dag.

De verbindingen met de formule 1 kunnen dagelijks of, overeenkomstig het voorschrift van de behandelende arts, minder vaak, bijvoorbeeld wekelijks worden toegediend.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt een methode ver-15 schaft voor het behandelen van arthritische aandoeningen bij de mens, welke het toedienen van een hoeveelheid van een verbinding of van verbindingen met de formule 1, die voldoende is voor het bestrijden van een arthritische aandoening, aan een patiënt omvat.

20 In het volgende voorbeeld wordt een farmaceutische samen stelling volgens de onderhavige uitvinding toegelicht.

Voorbeeld VI

Capsules voor orale toediening werden op gebruikelijke wijze vervaardigd door gelatine-capsules (grootte no. 2) elk te vullen 25 met 155 mg van de volgende samenstelling: 2-p-broombenzoylbenzimidazool 50 mg aardappelzetmeel 100 mg magnesiumstearaat 2,5 mg

Aerosil 2,5 mg 30 Soortgelijke samenstellingen kunnen worden bereid onder toepassing van elk van de andere Verbindingen met de formule 1 in plaats van verbinding A, bijvoorbeeld de in het vorenstaande aangegeven verbindingen B - S.

8301310

Claims (6)

1. Benzimidazoolderivaat, gekenmerkt, doordat dit overeenkomt met de algemene formule 1, waarin een waterstofatoom, een nitrogroep, een koolwaterstofrest of een rest -OR^ 5 voorstelt, waarin R^ een koolwaterstofrest voorstelt, en R., een alkylrest met een rechte of vertakte keten met 1-8 koolstof-atoaen of een halogeenatoom voorstelt.

2. 2- (4-broomb enzoyl) -b enzimidazool, 2-(4-broombenzoyl)-5-methoxybenzimidazool, 10 2-(4-broombenzoyl)-5-nitrobenzimidazool, 2-(4-tert.butylb enzoyl)-benzimidazool, 2-(4-chloorbenzoyl)-benzimidazool, 2-(4-fluorbenzoyl)-benzimidazool, 2-(4-methylbenzoyl)-b enzimi dazool, 15 2-(4-propylb enzoyl)-benzimi dazool, 2-(3-br o omb enz oyl) -b enzi mi daz o o 1, 2-(J-methylbenzoyl)-benzimidazool, 2-(2-broombenzoyl)-benzimidazool, 2-(2-methylbenzoyl)-benzimidazool, 20 2-(4-broombenzoyl)-5-ethoxyb enzimidazool, 2-(4-broombenzoyl)-5-propoxyb enzimidazool, 2-(if-br oomb enz oyl )-5-isobutoxyb enzimidazo ol, 2-(4“broombenzoyl)-5-octyloxybenzimidazool, 2-(4-broombenzoyl)-5-methylbenzimidazool, 25 2-(4-broomb enzoyl)-5-tert·butylb enzimi dazool, 2-(4-broombenzoyl)-5-fenoxybenzimidazo ol.

3· Werkwijze ter bereiding van een benzimidazoolderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 2, waarin R^ en R2 de in con-30 clusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, of een van de zouten ervan oxydeert, waarbij de hydroxymethyleengroep van deze verbinding wordt omgezet in een carbonylgroep, en vervolgens het verkregen produkt isoleert.

4- Werkwijze ter bereiding van een benzimidazoolderivaat 35 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 5» waarin R^ de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit, laat reageren met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R2 de in conclusie 1 gede-fineerde betekenis bezit en X een halogeenatoom voorstelt, en 40 vervolgens het verkregen produkt isoleert. 8301310 ^ V v

5* Werkwijze volgens conclusie if, met het kenmerk, dat in de verbinding met de algemene formule 6 X een chlooratoom voorstelt.

6. Farmaceutische samenstelling, gekenmerkt, 5 doordat deze als werkzaam bestanddeel ten minste een benzimida-zoolderivaat volgens conclusie 1 of 2 respectievelijk verkregen volgens de werkwijze van conclusie 3-5 met een farmaceutisch aanvaardbare drager of bekleding bevat. ****** 8301310 xx-h-a, ^ * L OH : 4. 2 E1 1. ,Xr> i_ciHGL 8301310