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Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-carbonsäure-N'-[5-nitrofuryl- - (2)-methyliden]-hydraziden der allgemeinen Formel :
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Als Pyrazolcarbonsäuren, von denen sich die neuen Verbindungen ableiten können, seien besonders genannt :
Pyrazolcarbonsäuren der Formel :
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bei Tieren oder Menschen Anwendung finden. Sie sind auch wirksam gegen Colibakterien und können als Harn-desinfizierende Stoffe verwendet werden. Sie können zudem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heihnitteln dienen.
Besonders wertvoll sind Pyrazol-Verbindungen der genannten Art, in denen derPyrazolkernN-unsubstituiert oder durch einen der genannten Reste N-substituiert ist, und ausser der Carbonsäurehydrazidgruppe an einem C-Atom noch eine freie oder substituierte Aminogruppe enthält, und vor allem Verbindungen der Formeln :
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ihre N-Acylderivate und die Salze davon. Darin steht R für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl-oder tert.-Aminoalkylrest, worin die Alkylenketten 2-4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylrest, und Rl für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest.
Die tert.-Aminogruppe ist vor allem eine Di-niederalkylamino-oder Alkylen-, Oxaalkylen-oder Azaalkylenaminogruppe, besonders die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder N-Alkylpiperazinogruppe ; die Phenyl- oder Benzylreste mögen niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkyl-, Alkylendioxygruppen und/bzw. oder Halogenatome tragen.
Die Acylreste sind vor allem niedere Fettsäure- oder Benzoesäurereste.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung der Verbindungen der Formel :
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und ihrer Salze, worin-N=B eine niedere Dialkylaminogruppe, Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino-
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(ss-DiäthyIamino-äthyl)-3-amino-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryIiden)-hydrazidsfurfuryliden)-hydrazids und seiner Salze.
Die neuen Verbindungen werden gewonnen, indem man Pyrazolcarbonsäuren, wenn erwünscht in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie der Ester, Halogenide, z. B. Chloride, oder Anhydride mit 5-Nitro-furyl- (2) -methyliden-hydrazinen zum Hydrazid umsetzt.
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Die Reaktion wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie Wasser oder säurebindenden Mitteln durchgeführt. Bei Verwendung der freien Säure arbeitet man besonders vorteilhaft in Gegenwart eines N, N'-disubstituierten Carbodiimids, wie z. B. Di-Cyclohexylcarbodiimid.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Sie können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder quaternären Verbindungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel, oder gegebenenfalls Metallsalze durch Reaktion mit Säuren. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen mit basischen Mitteln, z. B.
Alkalimetallhydroxyden oder-carbonaten, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat oder erhaltenen freie Base mit anorganischen oder organischen
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stoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino- salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit tertiären Aminogruppen lassen sich nach an sich bekannten Methoden in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen, speziell durch Umsatz mit Alkyl- oder Benzylhalogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid,-bromid oder - jodid, Dialkylsulfaten, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Quaternäre Ammoniumsalze können auch in die Ammoniumhydroxyde, z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für topicale, enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Zusatz zu Tierfuttermitteln, gegebenenfalls im Gemisch mit üblichen Streckmitteln Verwendung finden.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 9, 7 g I-Isopropyl-4-oxo-6-methyl-pyrazolo[3, 4-d]-oxazin der Formel :
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werden in 100 cm3 abs. Pyridin mit 8, 45 g N- (5-Nitrofurfuryliden)-N'-methyl-hydrazin während 12 h am Rückfluss gekocht. Man lässt abkühlen und giesst dann die Reaktionslösung langsam in 600 cm3 2n-Salz-
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säure. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Isopropyl-3-acetylamino-4-pyrazol-carbonsäure-(5'-nitro-furfuryliden)-methyl-hydrazid der Formel :
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vom F. 202-203 o.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Isopropyl-4-oxo-6-methyl-pyrazolo[3,4-3]oxazin wird wie folgt hergestellt : 98, 5 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 1, 251 2n-Natronlauge 3 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man die Reaktionslösung mit 5n-Salzsäure kongosauer, worauf sich die 2- Isopropyl-3-amino-pyrazol-carbonsäure der Formel :
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vom F. 152-1540 ausscheidet.
245 g der obigen Säure werden in 800 cm3 Acetanhydrid 2 h im Ölbad auf 100-1100 erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Der erstarrte Rückstand wird in 800 cm3 Isopropyl- äther heiss suspendiert. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so das 1-Isopropyl-4oxo-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]oxazin vom F. 109-111 .
In ähnlicher Weise erhält mandurch Umsetzung von 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäureäthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hydrazin
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(5-nitro-2-furfuryliden) -hydrazid,den)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 193-196 ); durch Umsetzung von 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hydrazin 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 242 bis 243 (Zers.) ; durch Umsetzung von 1-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfury- liden-hydrazin 1-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 147 bis 149 ;
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durchfurfuryliden-hydrazin 2-ss-Hydroxyäthyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 236-237 (Zers. ).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Py einen gegebenenfalls substituierten mit einem Ringkohlenstoffatom an die Carboxylgruppe gebundenen Pyrazolrest darstellt, und R einen gegebenenfalls durch freie oder aliphatisch substituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazol-carbonsäuren oder Ester, Anhydride oder Halogenide davon mit 5-Nitro-furyl-(2)-methyliden-hydrazinen zu den Hydraziden umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Basen zu N-Alkyl- oder N-Aralkylammoniumverbindungen quaternisiert und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen oder andere Salze überführt.