ES2922551T3 - Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 - Google Patents

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Abstract

Una combinación farmacéutica para usar en el control glucémico en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación (i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (ii) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (iii) opcionalmente metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
El objeto de la presente invención es una combinación farmacéutica para uso en el control glucémico, para uso en la reducción del valor de HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas y/o la glucosa plasmática posprandial a las 2 horas, para uso en la prevención del aumento de peso y/o para inducir la pérdida de peso, para uso en la reducción del riesgo de hipoglucemia, en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación
(i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
(ii) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
(iii) opcionalmente metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en el que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente con una insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos, seleccionándose los uno a tres antidiabéticos orales del grupo que consiste en una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida, y en el que el paciente no recibe tratamiento concomitante con al menos una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida.
En una persona sana, la liberación de insulina por el páncreas está estrechamente relacionada con la concentración de glucosa en sangre. Un nivel elevado de glucosa en sangre, que aparece después de las comidas, se contrarresta rápidamente con un aumento respectivo en la secreción de insulina. En condiciones de ayuno, el nivel de insulina plasmática cae a un valor basal que es suficiente para asegurar el suministro continuo de glucosa a los órganos y tejidos sensibles a la insulina y para mantener la producción de glucosa hepática a un nivel bajo durante la noche. A diferencia de la diabetes tipo 1, generalmente no hay falta de insulina en la diabetes mellitus tipo 2, pero en muchos casos, particularmente en los casos progresivos, el tratamiento con insulina se considera como la terapia más adecuada, si se requiere, en combinación con fármacos antidiabéticos administrados por vía oral.
Un aumento del nivel de glucosa en la sangre durante varios años sin síntomas iniciales representa un riesgo significativo para la salud. El estudio DCCT a gran escala en EE.UU. podría demostrar claramente (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) que el aumento crónico de los niveles de glucosa en sangre es una razón principal para el desarrollo de complicaciones diabéticas. Ejemplos de complicaciones diabéticas son daños micro- y macrovasculares que posiblemente se manifiestan en retinopatías, nefropatías o neuropatías, y conducen a la ceguera, insuficiencia renal y pérdida de extremidades, y se acompañan de un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se puede concluir que una terapia mejorada de la diabetes tiene como objetivo principal mantener la glucosa en sangre lo más cerca posible en el intervalo fisiológico. Existe un riesgo particular para los pacientes con sobrepeso que padecen diabetes mellitus tipo 2, por ejemplo pacientes con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2. En estos pacientes, los riesgos de diabetes se solapan con los riesgos de sobrepeso, lo que lleva, por ejemplo, a un aumento de las enfermedades cardiovasculares en comparación con los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que tienen un peso normal.
El compuesto desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) es un derivado de la Exendina-4. AVE0010 se describe como SEQ ID NO: 93 en el documento WO 01/04156:
SEQ ID NO: 1: lixisenatida (44 aminoácidos)
Figure imgf000002_0001
SEQ ID NO: 2: exendina-4 (39 aminoácidos)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P
P-S-NH2
Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden disminuir la concentración de glucosa en sangre. El análogo de exendina lixisenatida se caracteriza por el truncamiento C-terminal de la secuencia nativa de Exendina-4. La lixisenatida comprende seis restos de lisina C-terminal que no están presentes en la Exendina-4.
La lixisenatida también se denomina des-38-prolina-exendina-4 (Heloderma suspecfum)-(1-39)-peptidilpenta-L-lisil-L-lisinamida (número CAS 320367-13-3). En la presente invención, “lixisenatida” incluye sus sales farmacéuticamente aceptables. El experto en la técnica conoce sales de lixisenatida farmacéuticamente aceptables adecuadas.
La insulina glargina es un análogo de la insulina humana. La insulina glargina es 31B-32B-Di-Arg-insulina humana con sustitución adicional de asparagina en la posición A21 por glicina. La insulina glargina también se denomina Gly(A21 )-Arg(B31)-Arg(B32)-insulina humana. El número CAS de insulina glargina es 160337-95-1. En la presente invención, “insulina glargina” incluye sus sales farmacéuticamente aceptables. El experto en la técnica conoce sales de insulina glargina farmacéuticamente aceptables adecuadas.
La metformina es el denominación común internacional de 1,1-dimetilbiguanida (número CAS 657-24-9). La metformina es un agente hipoglucemiante de biguanida usado en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes mellitus tipo 2) que no responde a la modificación de la dieta. La metformina mejora el control glucémico al mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir la absorción intestinal de glucosa. La metformina generalmente se administra por vía oral. Sin embargo, el control de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes obesos con metformina puede ser insuficiente. Por tanto, en estos pacientes pueden ser necesarias medidas adicionales para el control de la diabetes mellitus tipo 2. “Metformina”, como se usa aquí, incluye sales farmacéuticamente aceptables de la misma. El experto en la técnica conoce sales de metformina farmacéuticamente aceptables adecuadas.
En los ejemplos de la presente invención, se ha evaluado el efecto de la combinación de lixisenatida, insulina glargina y opcionalmente metformina en pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 mal controlados con una insulina basal sola o una insulina basal en combinación con uno a tres fármacos antidiabéticos orales seleccionados de metformina, sulfonilureas, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4), y glinidas. Incluso con este tratamiento, los pacientes diabéticos todavía tenían una concentración de glucosa plasmática en ayunas de alrededor de 9,2 a 9,5 mmol/l, y un valor de HbA1c de alrededor de 8,5%. La glucosa plasmática posprandial a las 2 horas fue alrededor de 13,8 a 14,5 mmol/l (249 a 262 mg/dl). Estos valores aún superan los valores normoglucémicos.
Sorprendentemente, se pudo observar una reducción en la concentración plasmática de glucosa en ayunas hasta alrededor de 6,6 mmol/l (119 mg/dl) mediante el tratamiento con una combinación de lixisenatida, insulina glargina, y opcionalmente metformina. La reducción del peso corporal fue estadísticamente superior para la lixisenatida, en vista del tratamiento comparativo con insulina glulisina una o tres veces al día.
La terminación del pretratamiento indicado anteriormente y la titulación de insulina glargina (opcionalmente en combinación con metformina) durante 12 semanas para lograr una diana glucémica de 4,4 a 5,6 mmol/l en términos de SMPG en ayunas sin hipoglucemia recurrente o grave antes del inicio del tratamiento con la combinación de lixisenatida, insulina glargina y opcionalmente metformina, dio como resultado una reducción inicial de la concentración de glucosa plasmática en ayunas de 9,16 mmol/l a 6,91 mmol/l y de la HbA1c de 8,51% a 7,87%. La hipoglucemia documentada fue numérica y significativamente menor con lixisenatida, en vista del tratamiento comparativo con insulina glulisina una o tres veces al día. En conclusión, la insulina glargina combinada con lixisenatida y opcionalmente metformina puede convertirse en una opción preferida, logrando dianas glucémicas significativas con menos hipoglucemia y con pérdida de peso en comparación con la insulina prandial (tal como la insulina glulisina), como insulina basal más compuestos antidiabéticos orales, o insulina basal más insulina prandial (administración en bolo) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, obesos, difíciles de controlar, tratados con insulina.
Un primer aspecto de la presente invención es una combinación farmacéutica para uso en el control glucémico en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación
(i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
(ii) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
(iii) opcionalmente metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente con una insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos, seleccionándose los uno a tres antidiabéticos orales del grupo que consiste en una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida, y en el que el paciente no recibe tratamiento concomitante con al menos una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida.
Como se demuestra mediante el Ejemplo descrito aquí, la combinación como se describe aquí se puede usar para mejorar el control glucémico. En la presente invención, “mejora del control glucémico” o “control glucémico” en particular se refiere a la mejora de la concentración de glucosa plasmática posprandial a las 2 horas, mejora de la concentración de glucosa plasmática en ayunas, o/y mejora del valor de HbA1c.
En particular, “mejora del control glucémico” o “control glucémico” incluye la mejora de la concentración de glucosa plasmática posprandial a las 2 horas.
En particular, “mejora del control glucémico” o “control glucémico” incluye la reducción de la concentración de glucosa plasmática posprandial a las 2 horas. Reducción significa en particular que la concentración de glucosa plasmática posprandial a las 2 horas alcanza valores normoglucémicos, o al menos se aproxima a estos valores.
En particular, “mejora del control glucémico” o “control glucémico” incluye la mejora de la concentración de glucosa plasmática en ayunas.
En particular, la mejora de la concentración de glucosa plasmática en ayunas incluye la reducción de la concentración de glucosa plasmática en ayunas. Reducción significa en particular que la concentración de glucosa plasmática en ayunas alcanza valores normoglucémicos, o al menos se aproxima a estos valores.
En particular, “mejora del control glucémico” o “control glucémico” incluye la mejora del valor de HbA1 c.
En particular, la mejora del valor de HbA1 c incluye la reducción del valor de HbA1c. La reducción del valor de HbA1 c en particular significa que el valor de HbA1c se reduce por debajo de 6,5% o 7%.
Aún otro aspecto descrito aquí es una combinación farmacéutica para uso en la mejora del valor de HbA1 c, la glucosa plasmática en ayunas, o/y la glucosa plasmática posprandial a las 2 horas en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación
(i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
(ii) insulina glargina o/y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
(iii) opcionalmente metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En este aspecto, la diabetes mellitus tipo 2 a tratar preferiblemente no se controla adecuadamente con el compuesto (b) y opcionalmente con el compuesto (c) solo.
En la presente invención, los valores normoglucémicos son concentraciones de glucosa en sangre de, en particular, 60 - 140 mg/dl (correspondientes a 3,3 a 7,8 mmol/l). Este intervalo se refiere en particular a las concentraciones de glucosa en sangre en condiciones de ayuno y condiciones posprandiales.
Los criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 incluyen:
- la concentración de glucosa plasmática en ayunas (FPG) es > 7,0 mmol/l (126 mg/dl), o
- la concentración de glucosa plasmática tras la exposición es > 11,1 mmol/l (200 mg/dl), realizada según lo descrito por la Organización Mundial de la Salud (Definición, Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus y sus Complicaciones. Parte 1: Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus. OMS/NCD/NCS/99.2. Ginebra; 1999), usando una carga de glucosa que contenga el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua, o - síntomas de diabetes y una glucosa plasmática casual > 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
Estos criterios se describen en la Guía global de FID/ISPAD para la diabetes en la niñez y la adolescencia (Federación Internacional de Diabetes, ISBN 2-930229-72-1).
El diagnóstico de diabetes tipo 2 no debe basarse en una sola concentración de glucosa plasmática. El diagnóstico puede requerir observación continua con niveles de glucosa en sangre en ayunas o/y posprandiales, o/y una prueba de tolerancia a la glucosa oral.
De acuerdo con Craig (Type 2 diabetes mellitus Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4-17), la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y la glucosa tras la exposición (después de la carga) se pueden clasificar de la siguiente manera:
- FPG < 5,6 mmol/l (100 mg/dl) = concentración normal de glucosa en ayunas.
- FPG 5,6 a 6,9 mmol/l (100-125 mg/dl) = concentración de glucosa en ayunas alterada.
- FPG > 7,0 mmol/l (126 mg/dl) = diagnóstico provisional de diabetes (el diagnóstico debe confirmarse, como se describe anteriormente)
Las categorías correspondientes, cuando se usa la Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (OGTT), son las siguientes: - Glucosa a las dos horas después de la carga < 7,8 mmol/l (140 mg/dl) = tolerancia normal a la glucosa.
- Glucosa a las dos horas después de la carga 7,8 a <11,1 mmol/l (140-200 mg/dl) = intolerancia a la glucosa. - Glucosa a las dos horas después de la carga > 11,1 mmol/l (200 mg/dl) = diagnóstico provisional de diabetes (el diagnóstico debe confirmarse, como se describe anteriormente).
La tolerancia a la glucosa alterada (IGT) y la concentración de glucosa en ayunas alterada (IFG) son etapas intermedias en la historia natural del metabolismo trastornado de hidratos de carbono entre la homeostasis normal de la glucosa y la diabetes.
En la presente invención, los valores normoglucémicos de la glucosa plasmática en ayunas son concentraciones de glucosa en sangre de, en particular, < 5,6 mmol/l.
En la presente invención, los valores normoglucémicos de glucosa plasmática posprandial, tal como se definen aquí, son concentraciones de glucosa en sangre de, en particular, <7,8 mmol/l.
En la presente invención, “no controlado adecuadamente” por un tratamiento antidiabético particular significa que este tratamiento no es suficiente para eliminar los síntomas de la diabetes mellitus tipo 2. En particular, “no controlado adecuadamente” por este tratamiento significa que el paciente no alcanza valores normoglucémicos en términos de, por ejemplo, concentración de glucosa plasmática posprandial a las 2 horas, valor de HbA1c, o/y concentración de glucosa plasmática en ayunas.
El paciente con diabetes mellitus tipo 2 puede ser un sujeto que padezca diabetes mellitus tipo 2, en el que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante el tratamiento con una monoterapia con insulina basal.
La diabetes mellitus tipo 2 puede ser un sujeto que padece diabetes mellitus tipo 2, en el que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante el tratamiento con una combinación de insulina basal y metformina sola, por ejemplo con (a) una dosis de al menos 1,0 g/día de metformina o al menos 1,5 g/día de metformina durante al menos 3 meses, o/y (b) una dosis de como máximo 2,0 g/día de metformina durante al menos 3 meses o como máximo 3,5 g/día de metformina durante al menos 3 meses.
El paciente con diabetes mellitus tipo 2 puede ser un sujeto que padece diabetes mellitus tipo 2, en el que la diabetes mellitus tipo 2 a tratar no se controla adecuadamente con el compuesto (b) y opcionalmente el compuesto (c) solo.
Mediante el tratamiento según la presente invención, se puede lograr un control adecuado de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos, seleccionándose los uno a tres antidiabéticos orales del grupo que consiste en una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4, y una glinida.
“Insulina basal”, como se usa aquí, incluye insulina glargina, insulina detemir e insulina isófana (insulina NPH). La insulina basal se selecciona en particular de insulina glargina, insulina detemir e insulina isófana (insulina NPH).
Como se usa aquí, “a tratar según la presente invención”, “tratamiento según la presente invención” o “terapia según la presente invención” se refiere al tratamiento de un paciente con diabetes mellitus tipo 2 mediante la combinación farmacéutica que comprende
(i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
(ii) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
(iii) opcionalmente metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente con una insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos, seleccionándose los uno a tres antidiabéticos orales del grupo que consiste en una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4, y una glinida, y en el que el paciente no recibe tratamiento concomitante con al menos una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4, y una glinida, como se describe aquí.
Otro aspecto descrito aquí es una combinación farmacéutica para uso en la prevención del aumento de peso o/y para inducir la pérdida de peso, en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación
(i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
(ii) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
(iii) opcionalmente metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En este aspecto, la diabetes mellitus tipo 2 a tratar preferiblemente no se controla adecuadamente con el compuesto (b) y opcionalmente con el compuesto (c) solo.
Los ejemplos descritos aquí demuestran que la combinación reivindicada puede reducir el peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2, como se define aquí, en los que el tratamiento comparativo (insulina glulisina una vez al día o tres veces al día) induce un aumento de peso significativo.
Aún otro aspecto descrito aquí es una combinación farmacéutica para uso en la reducción del riesgo de hipoglucemia, en un paciente con diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación
(i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
(ii) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
(iii) opcionalmente metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En este aspecto, la diabetes mellitus tipo 2 a tratar preferiblemente no se controla adecuadamente con el compuesto (b) y opcionalmente con el compuesto (c) solo.
Los ejemplos de la presente invención demuestran que la hipoglucemia documentada fue numérica y significativamente menor con la combinación reivindicada en vista del tratamiento comparativo con insulina glulisina una vez al día o tres veces al día.
La hipoglucemia es el factor limitante crítico en el control glucémico de la diabetes tanto a corto como a largo plazo. A pesar de las mejoras constantes en el control de la glucemia de la diabetes, los datos basados en la población indican que la hipoglucemia sigue siendo un problema importante para las personas con diabetes tipo 1 y tipo 2 (American diabetes association, workgroup on hypoglycemia: Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 28(5), 2005, 1245-1249).
La combinación de la presente invención puede prevenir la hipoglucemia cuando se administra a un paciente con diabetes mellitus tipo 2, como se describe aquí. La “prevención de la hipoglucemia” incluye la reducción del número de sucesos de hipoglucemia y/o la gravedad de los sucesos de hipoglucemia. La combinación tal como se describe aquí es adecuada para uso en la prevención de la hipoglucemia.
En la presente invención, la hipoglucemia es una afección en la que un paciente con diabetes mellitus tipo 2 experimenta una concentración de glucosa plasmática por debajo de 70 mg/dl (o por debajo de 3,9 mmol/l), por debajo de 60 mg/dl (o por debajo de 3,3 mmol/l), por debajo de 54 mg/dl (o por debajo de 3,0 mmol/l), por debajo de 50 mg/dl, por debajo de 40 mg/dl, o por debajo de 36 mg/dl.
En la presente invención, “hipoglucemia sintomática” o “suceso hipoglucémico sintomático” es una afección asociada con un síntoma clínico que resulta de la hipoglucemia, en la que la concentración de glucosa plasmática puede estar por debajo de 70 mg/dl (o por debajo de 3,9 mmol/l), por debajo de 60 mg/dl (o por debajo de 3,3 mmol/l), por debajo de 54 mg/dl (o por debajo de 3,0 mmol/l), por debajo de 50 mg/dl, o por debajo de 40 mg/dl. Un síntoma clínico puede ser, por ejemplo, sudoración, palpitaciones, hambre, inquietud, ansiedad, fatiga, irritabilidad, dolor de cabeza, pérdida de concentración, somnolencia, trastornos psiquiátricos, trastornos visuales, defectos sensoriales transitorios, defectos motores transitorios, confusión, convulsiones, y coma. En la presente invención, se pueden seleccionar uno o más síntomas clínicos de hipoglucemia sintomática, como se indica aquí. La hipoglucemia sintomática puede estar asociada con una pronta recuperación después de la administración oral de hidratos de carbono. Un suceso de hipoglucemia sintomática preferiblemente tiene una concentración de glucosa plasmática por debajo de 60 mg/dl (o por debajo de 3,3 mmol/l).
En la presente invención, “hipoglucemia sintomática grave” o “suceso hipoglucémico sintomático grave” es una afección con un síntoma clínico, como se indica aquí, que resulta de la hipoglucemia, en la que la concentración de glucosa plasmática puede estar por debajo de 70 mg/dl (o por debajo de 3,9 mmol/l), por debajo de 54 mg/dl (o por debajo de 3,0 mmol/l), o por debajo de 36 mg/dl (o por debajo de 2,0 mmol/l). La hipoglucemia sintomática grave puede estar asociada con un deterioro neurológico agudo como resultado del suceso hipoglucémico. En una hipoglucemia sintomática severa, el paciente puede requerir la asistencia de otra persona para administrar activamente hidratos de carbono, glucagón, u otras acciones de reanimación. Estos episodios pueden estar asociados con suficiente neuroglucopenia para inducir convulsiones, inconsciencia o coma. Es posible que las medidas de glucosa plasmática no estén disponibles durante un suceso de este tipo, pero la recuperación neurológica atribuible a la restauración de la glucosa plasmática a la normalidad se considera prueba suficiente de que el suceso fue inducido por una concentración baja de glucosa plasmática. Un suceso de hipoglucemia sintomática grave tiene preferiblemente una concentración de glucosa plasmática por debajo de 36 mg/dl (o por debajo de 2,0 mmol/l).
La definición de hipoglucemia sintomática grave puede incluir todos los episodios en los que el deterioro neurológico es lo suficientemente grave como para evitar el autotratamiento y que, de este modo, se pensó que ponían a los pacientes en riesgo de lesionarse a sí mismos o a otros. El deterioro neurológico agudo puede ser al menos uno seleccionado de somnolencia, trastornos psiquiátricos, trastornos visuales, defectos sensoriales transitorios, defectos motores transitorios, confusión, convulsiones, y coma. “Requiere asistencia” significa que el paciente no pudo ayudarse a sí mismo. Asistir a un paciente por amabilidad, cuando no se requiere asistencia, no debe considerarse un incidente que “requiere asistencia”.
La hipoglucemia sintomática grave puede estar asociada con una pronta recuperación después de la administración oral de hidratos de carbono, glucosa intravenosa y/o glucagón.
En la presente invención, “hipoglucemia sintomática documentada” o “suceso hipoglucémico sintomático documentado” es un suceso durante el cual los síntomas típicos de hipoglucemia van acompañados de una concentración de glucosa plasmática medida de < 70 mg/dl (< 3,9 mmol/l), o menor o igual a 54 mg/dl (< 3,0 mmol/l). Los síntomas clínicos que se consideran resultado de un episodio de hipoglucemia son, por ejemplo, aumento de la sudoración, nerviosismo, astenia/debilidad, temblores, mareos, aumento del apetito, palpitaciones, dolor de cabeza, trastornos del sueño, confusión, convulsiones, pérdida del conocimiento, coma.
En la presente invención, “hipoglucemia asintomática” o “suceso hipoglucémico asintomático” es un suceso que no se acompaña de síntomas típicos de hipoglucemia, pero con una concentración de glucosa plasmática medida menor o igual a 70 mg/dl (3,9 mmol/l), o menor o igual a 54 mg/dl (3,0 mmol/l).
En la presente invención, “hipoglucemia sintomática probable” o “suceso de hipoglucemia sintomática probable” es un suceso durante el cual los síntomas de hipoglucemia no van acompañados de una determinación de glucosa plasmática, sino que presumiblemente fue causado por una concentración de glucosa plasmática menor o igual a 70 mg/dl (o menor o igual a 3,9 mmol/l), o menor o igual a 54 mg/dl (o menor o igual a 3,0 mmol/l); síntomas tratados con hidratos de carbono orales sin una prueba de glucosa plasmática.
En la presente invención, “hipoglucemia relativa” o “suceso de hipoglucemia relativa” es un suceso durante el cual la persona con diabetes da a conocer alguno de los síntomas típicos de hipoglucemia, e interpreta los síntomas como indicativos de hipoglucemia, pero con una concentración de glucosa plasmática medida mayor que 70 mg/dl (o mayor que 3,9 mmol/l).
En la presente invención, la hipoglucemia puede ser una hipoglucemia sintomática, una hipoglucemia sintomática grave, una hipoglucemia sintomática documentada, una hipoglucemia sintomática probable, una hipoglucemia sintomática relativa, o una hipoglucemia asintomática. Se prefiere una hipoglucemia sintomática, más preferiblemente una hipoglucemia sintomática grave.
“Reducir el riesgo de hipoglucemia”, como se usa aquí, puede incluir reducir la incidencia de hipoglucemia. La incidencia de hipoglucemia por paciente y año se puede calcular por paciente como: 365,25 x (número de episodios de hipoglucemia)/(número de días de exposición), y puede resumirse por tipo de suceso y grupo de tratamiento. “Reducir el riesgo de hipoglucemia”, como se usa aquí, puede incluir además la prevención de la hipoglucemia en un paciente, cuando la formulación descrita aquí se administra a un paciente con diabetes mellitus tipo 2, como se describe aquí. “Reducir el riesgo de hipoglucemia”, como se usa aquí, puede incluir además la reducción del número de sucesos de hipoglucemia, y/o la gravedad de los sucesos de hipoglucemia.
El paciente con diabetes mellitus tipo 2 que padece diabetes mellitus tipo 2 a tratar según la presente invención puede ser obeso. Un paciente puede ser considerado obeso si el índice de masa corporal es al menos 30 kg/m2. En la presente invención, un paciente obeso con diabetes mellitus tipo 2 puede tener un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2. El paciente obeso con diabetes mellitus tipo 2 puede tener un peso corporal de al menos 87 kg, al menos 88 kg, al menos 89 kg, o al menos 90 kg. El paciente con diabetes mellitus tipo 2 puede ser obeso antes del inicio de la terapia con la combinación según la presente invención.
El paciente a tratar puede tener una edad menor que 50 años. El paciente también puede tener una edad de al menos 50 años, o una edad en el intervalo de 50 a 64 años. El paciente también puede tener una edad de al menos 65 años, o una edad en el intervalo de 65 a 74 años. El paciente también puede tener una edad de al menos 75 años. Se prefiere que el paciente tenga una edad de al menos 65 años.
La diabetes mellitus tipo 2 a tratar según la presente invención puede padecer una diabetes mellitus tipo 2 no controlada adecuadamente con una monoterapia de insulina basal, o una insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos seleccionados del grupo que consiste en metformina, una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4, o una glinida solos. En este contexto, la insulina basal se selecciona en particular de insulina glargina, insulina detemir e insulina isófana (insulina NPH). Además, esta diabetes mellitus tipo 2 a tratar preferiblemente no se controla adecuadamente con el compuesto (b) y opcionalmente el compuesto (c) solo.
El paciente con diabetes mellitus tipo 2 a tratar según la presente invención puede tener una glucosa plasmática en ayunas de al menos 9 mmol/l o al menos 9,5 mmol/l cuando se trata con una monoterapia de insulina basal, o una insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos seleccionados del grupo que consiste en metformina, una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4, o una glinida solos. En particular, el paciente puede tener esta glucosa plasmática en ayunas de al menos 9 mmol/l o al menos 9,5 mmol/l antes del inicio de la terapia con la combinación según la presente invención. En este contexto, la insulina basal se selecciona en particular de insulina glargina, insulina detemir e insulina isófana (insulina NPH). Además, esta diabetes mellitus tipo 2 a tratar preferiblemente no se controla adecuadamente con el compuesto (b) y opcionalmente el compuesto (c) solo.
Antes del inicio de la terapia con la combinación según la presente invención, el paciente puede tener una glucosa plasmática en ayunas en el intervalo de 5,6 a 6,9 mmol/l cuando se trata con el compuesto (b) y opcionalmente con el compuesto (c) solo. Este intervalo puede considerarse como una concentración de glucosa plasmática en ayunas alterada.
Antes del inicio de la terapia con la combinación según la presente invención, el paciente puede tener una glucosa plasmática en ayunas de al menos 6,6 mmol/l, al menos 6,7 mmol/l, al menos 6,8 mmol/l, o al menos 6,9 mmol/l, cuando se trata con el compuesto (b) y opcionalmente con el compuesto (c) solo.
El paciente con diabetes mellitus tipo 2 a tratar según la presente invención puede tener una HbA1c de al menos 8,5% cuando se trata con una monoterapia de insulina basal, o una insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos seleccionados del grupo que consiste en metformina, una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 o una glinida solos. En particular, el paciente puede tener una HbA1c de al menos 8,5% antes del inicio de la terapia con la combinación según la presente invención. En este contexto, la insulina basal se selecciona en particular de insulina glargina, insulina detemir e insulina isófana (insulina NPH). Además, esta diabetes mellitus tipo 2 a tratar preferiblemente no se controla adecuadamente con el compuesto (b) y opcionalmente el compuesto (c) solo.
Antes del inicio de la terapia con la combinación según la presente invención, el paciente puede tener una HbA1c de al menos 7,5% o al menos 7,8% cuando se trata con el compuesto (b) y opcionalmente con el compuesto (c) solo.
En particular, el paciente a tratar según la presente invención no recibe tratamiento concomitante con al menos una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida.
En particular, en el paciente a tratar según la presente invención, la diabetes mellitus tipo 2 ha sido diagnosticada durante al menos 1 año o al menos 2 años antes del inicio de una terapia según la presente invención.
La administración de la combinación según la presente invención puede comprender las etapas:
(i) administración de los compuestos (b) y (c) durante al menos 4 semanas, y
(ii) continuar el tratamiento mediante la administración de los compuestos (a), (b) y (c),
en la que la cantidad de compuesto (b) a administrar en las etapas (i) o/y (ii) se ajusta (titula) de modo que se alcance un nivel predeterminado de glucosa plasmática en ayunas o/y un nivel predeterminado de glucosa plasmática autocontrolada, o al menos se aproxime. En particular, el ajuste (titulación) del compuesto (b) se realiza en las etapas (i).
En la etapa (i), los compuestos (b) y (c) de la combinación farmacéutica de la presente invención pueden administrarse durante al menos 4 semanas, al menos 8 semanas, al menos 12 semanas, o al menos 16 semanas. Preferiblemente, la etapa (i) comprende la administración de los compuestos (b) y (c) durante al menos alrededor de 12 semanas.
La etapa (i) se puede realizar durante un máximo de alrededor de 8 semanas, un máximo de alrededor de 12 semanas, un máximo de alrededor de 16 semanas, un máximo de alrededor de 20 semanas, o un máximo de alrededor de 24 semanas. Se prefiere una duración de la etapa (i) de alrededor de 12 semanas.
La etapa (i) se puede realizar con la condición de que no se administre el compuesto (a). Como demuestra el Ejemplo de la presente invención, un tratamiento con una combinación de insulina glargina, lixisenatida y opcionalmente metformina puede mejorar la concentración de glucosa plasmática en ayunas, el valor de HbA1c, el peso corporal y el riesgo de hipoglucemia si el tratamiento comienza con la administración de insulina glargina y opcionalmente metformina sola. Mediante este protocolo de tratamiento, se puede reducir la dosis de insulina glargina.
En la composición farmacéutica de la presente invención, la cantidad de compuesto (b) a administrar en las etapas (i) o/y (ii) se ajusta de modo que se alcance un nivel predeterminado de glucosa plasmática en ayunas y/o un nivel predeterminado de glucosa plasmática autocontrolada, o al menos se aproxime. La cantidad de compuesto (b) a administrar en las etapas (i) o/y (ii) se puede ajustar sobre la base de medidas diarias de la concentración de glucosa plasmática. En particular, la cantidad de compuesto (b) a administrar en las etapas (i) o/y (ii) se puede ajustar de modo que se alcanza
(I) un nivel de glucosa plasmática en ayunas o/y un nivel de glucosa plasmática autocontrolada de alrededor de 4,4 mmol/l a alrededor de 5,6 mmol/l, o/y
(II) un nivel de glucosa plasmática autocontrolada (SMPG) de alrededor de 7,8 mmol/l (o alrededor de 140 mg/dl) o menos,
o al menos se aproxime.
“Glucosa plasmática autocontrolada (SMPG)”, como se usa aquí, puede ser “Glucosa plasmática autocontrolada de 4 puntos” o “Glucosa plasmática autocontrolada de 7 puntos”. Los valores de glucosa plasmática autocontrolados de 4 y 7 puntos son, en particular, concentraciones promedio de glucosa plasmática, incluyendo las condiciones en ayunas y posprandial.
“Glucosa plasmática autocontrolada de 4 puntos” se refiere en particular a la medida de la glucosa plasmática cuatro veces al día, y al cálculo de la concentración de glucosa plasmática promedio a partir de la misma. En particular, las medidas de glucosa plasmática autocontrolada de 4 puntos se realizan antes del desayuno, después del desayuno, antes de la cena, y después de la cena.
“Glucosa plasmática autocontrolada de 7 puntos” se refiere en particular a la medida de la glucosa plasmática siete veces al día, y al cálculo de la concentración de glucosa plasmática promedio a partir de la misma. En particular, las medidas de glucosa plasmática autocontrolada de 7 puntos se realizan antes del desayuno, después del desayuno, antes del almuerzo, después del almuerzo, antes de la cena, después de la cena, y antes de acostarse.
La “glucosa plasmática autocontrolada en ayunas (SMPG)”, como se usa aquí, la mide el paciente antes del desayuno, en particular antes de la inyección de insulina glargina y/o lixisenatida y la ingesta opcional de metformina.
En la presente invención, un paciente con diabetes mellitus tipo 2 puede tener un valor de HbA1c en el intervalo de 7% a 10%. En particular, el paciente con diabetes mellitus tipo 2 a tratar puede tener un valor de HbA1c de al menos alrededor de 7%, al menos alrededor de 7,5%, al menos alrededor de 7,8%, al menos alrededor de 8%, al menos alrededor de 8,5%, o al menos alrededor de 9%. Estos valores superan los valores normoglucémicos, lo que indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente si se trata con un compuesto antidiabético, como se describe aquí.
El paciente con diabetes mellitus tipo 2 a tratar según la presente invención puede tener una concentración de glucosa plasmática posprandial a las 2 horas de al menos 11,1 mmol/l, al menos 12 mmol/l, al menos 13 mmol/l, al menos 13,5 mmol/l, o al menos 14 mmol/l. Estas concentraciones de glucosa plasmática superan las concentraciones normoglucémicas, lo que indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente si se trata con un compuesto antidiabético, como se describe aquí.
“Postprandial” es un término que es bien conocido por un experto en la técnica de la diabetología. El término “postprandial” describe en particular la fase posterior a la ingestión de una comida o/y exposición a la glucosa en condiciones experimentales. En una persona sana, esta fase se caracteriza por un aumento y posterior disminución de la concentración de glucosa en sangre. La fase posprandial normalmente termina hasta 2 h después de una comida o/y exposición a la glucosa (concentración de glucosa plasmática posprandial a las 2 h).
La determinación de la glucosa plasmática posprandial es bien conocida (véase, por ejemplo, Crapo et al., Diabetes, 1977, 26(12) :1178-1183).
El paciente con diabetes mellitus tipo 2 a tratar según la invención puede tener una concentración de glucosa plasmática en ayunas de al menos 8 mmol/l, al menos 8,5 mmol/l, al menos 9 mmol/l, o al menos 9,5 mmol/l. Estas concentraciones de glucosa plasmática superan las concentraciones normoglucémicas, lo que indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente si se trata con un compuesto antidiabético, como se describe aquí.
En la presente invención, la metformina se puede administrar según los protocolos de administración de metformina comúnmente conocidos según los términos de la autorización de comercialización. Por ejemplo, la metformina se puede administrar una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. En particular, la dosis de metformina aplicada antes del inicio de la terapia como se describe aquí se continúa en combinación con (a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se describe aquí.
En la presente invención, la metformina se puede administrar por vía oral. El experto en la técnica conoce formulaciones de metformina adecuadas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por administración oral. La metformina se puede administrar a un paciente con diabetes mellitus tipo 2 que lo necesite, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico. La metformina se puede administrar en una dosis de al menos 1,0 g/día o al menos 1,5 g/día. La metformina se puede administrar en una dosis máxima de 2,0 g/día, o como máximo de 3,5 g/día. La dosis diaria de metformina se puede dividir en dos o tres dosis separadas. Para la administración oral, la metformina se puede formular en una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido o una píldora. La metformina se puede formular con vehículos, adyuvantes o/y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables adecuados.
En la presente invención, la lixisenatida y/o una sal farmacéuticamente aceptable se puede administrar como terapia adicional a la administración de insulina glargina y opcionalmente metformina.
En la presente invención, los términos “complementario”, “tratamiento complementario” y “terapia complementaria” se refieren al tratamiento según la presente invención con insulina glargina y lixisenatida, y opcionalmente metformina. La metformina, la insulina glargina o/y la lixisenatida se pueden administrar en dosis de una vez al día. La metformina, la insulina glargina y la lixisenatida se pueden administrar por diferentes vías de administración. La metformina se puede administrar por vía oral, y la lixisenatida y la insulina glargina se pueden administrar por vía parenteral.
En particular, “complementario”, “tratamiento complementario” y “terapia complementaria” significan que la dosis de metformina administrada antes del inicio del tratamiento según la presente invención, como se describe aquí, se puede continuar en el tratamiento de la presente invención.
En la presente invención, la lixisenatida incluye sus sales farmacéuticamente aceptables. El experto en la técnica conoce sales de lixisenatida farmacéuticamente aceptables adecuadas. Una sal de lixisenatida farmacéuticamente aceptable preferida empleada en la presente invención es la sal de acetato de lixisenatida.
En la presente invención, la lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse a un paciente con diabetes mellitus tipo 2 que lo necesite, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.
En la presente invención, la lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden formularse con vehículos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables adecuados.
La lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo por inyección (tal como por inyección intramuscular o subcutánea). Se conocen dispositivos de inyección adecuados, por ejemplo los llamados “plumas” que comprenden un cartucho que comprende el ingrediente activo, y una aguja de inyección. La lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una cantidad adecuada, por ejemplo en una cantidad en el intervalo de 10 mg a 20 mg por dosis.
En la presente invención, la lixisenatida y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una dosis diaria en el intervalo de 10 mg a 20 mg. La lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse mediante una inyección por día. La lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse alrededor de 30 minutos antes del desayuno.
En la presente invención, la lixisenatida y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden proporcionarse en una composición líquida, que preferiblemente es una formulación acuosa. Se prefiere que la composición líquida sea adecuada para administración parenteral, en particular para inyección. El experto en la técnica conoce tales composiciones líquidas de lixisenatida. Una composición líquida de la presente invención puede tener un pH ácido o fisiológico. Un pH ácido preferiblemente está en el intervalo de pH 1 - 6,8, pH 3,5 - 6,8, o pH 3,5 - 5. Un pH fisiológico preferiblemente está en el intervalo de pH 2,5 - 8,5, pH 4,0 - 8,5, o pH 6,0 - 8,5. El pH se puede ajustar mediante un ácido diluido farmacéuticamente aceptable (típicamente HCl) o una base diluida farmacéuticamente aceptable (típicamente NaOH).
La composición líquida que comprende lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender un conservante adecuado. Un conservante adecuado se puede seleccionar de fenol, m-cresol, alcohol bencílico, y éster de ácido p-hidroxibenzoico. Un conservante preferido es m-cresol.
La composición líquida que comprende lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad adecuado se puede seleccionar de compuestos que contienen glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCl, calcio o magnesio, tal como CaCl2. La concentración de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede estar en el intervalo de 100 - 250 mM. La concentración de NaCl puede ser de hasta 150 mM. Un agente de tonicidad preferido es glicerol.
La composición líquida que comprende lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender metionina de 0,5 mg/ml a 20 mg/ml, preferiblemente de 1 mg/ml a 5 mg/ml. Preferiblemente, la composición líquida comprende L-metionina.
En la presente invención, la insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede proporcionar en una composición líquida, que preferiblemente es una formulación acuosa. Se prefiere que la composición líquida sea adecuada para administración parenteral, en particular para inyección. El experto en la técnica conoce tales composiciones líquidas de insulina glargina.
Se pueden añadir tensioactivos a la formulación farmacéutica que comprende insulina glargina, por ejemplo, entre otros, tensioactivos no iónicos. En particular, se prefieren los tensioactivos farmacéuticamente habituales, tales como, por ejemplo: ésteres y éteres de ácidos grasos y parciales de alcoholes polihidroxilados tales como de glicerol, sorbitol y similares (Span®, Tween®, en particular Tween® 20 y Tween® 80, Myrj®, Brij®), Cremophor®, o poloxámeros. Los tensioactivos están presentes en la composición farmacéutica en una concentración de 5 a 200 mg/ml, preferiblemente de 5 a 120 mg/ml, y particularmente de forma preferible de 20 a 75 mg/ml.
La formulación que comprende insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede contener adicionalmente conservantes (por ejemplo, fenol, m-cresol, p-cresol, parabenos), agentes isotónicos (por ejemplo, manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro de sodio, glicerol), sustancias amortiguadoras, sales, ácidos y álcalis, y también otros excipientes. Estas sustancias pueden estar presentes en cada caso individualmente o, como alternativa, como mezclas.
El glicerol, la dextrosa, la lactosa, el sorbitol y el manitol pueden estar presentes en la formulación farmacéutica que comprende insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una concentración de 100 - 250 mM, NaCl en una concentración de hasta 150 mM. Las sustancias amortiguadoras, tales como, por ejemplo, amortiguador de fosfato, acetato, citrato, arginina, glicilglicina o TRIS (es decir, 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y las sales correspondientes, pueden estar presentes en una concentración de 5 - 250 mM, preferiblemente 10 - 100 mM. Otros excipientes pueden ser, entre otros, sales o arginina.
La concentración de zinc de la formulación que comprende insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en el intervalo de la concentración que se alcanza con la presencia de 0 - 1000 mg/ml, preferiblemente 20 - 400 mg/ml de zinc, lo más preferible 90 mg/ml. Sin embargo, el zinc puede estar presente en forma de cloruro de zinc, pero la sal no se limita a cloruro de zinc.
En la formulación farmacéutica que comprende insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el glicerol y/o el manitol pueden estar presentes en una concentración de 100 - 250 mmol/l, y/o el NaCl está preferiblemente presente en una concentración de hasta 150 mmol/l.
En la formulación farmacéutica que comprende insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede estar presente una sustancia amortiguadora en una concentración de 5 - 250 mmol/l.
La insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede estar presente en la formulación farmacéutica en una concentración de 60-6000 nmol/ml, preferiblemente 240-3000 nmol/ml.
El pH de la formulación que comprende insulina glargina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede estar en el intervalo de pH 1 - 6,8, preferiblemente pH 3,5 - 6,8, más preferiblemente pH 3,5 - 4,5, aún más preferido pH 4,0-4,5.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y figuras.
Leyenda de las figuras
Figura 1 - Gráfico del cambio medio en HbA1c (%) desde el inicio por visita - población mITT
Figura 2 - Gráfico del cambio medio en el peso corporal (kg) desde el inicio por visita - población mITT Figura 3 - Gráfico de la dosis diaria media de insulina glargina (U) por visita - población mITT
Figura 4 - Gráfico de la dosis diaria media de insulina glulisina (U) por visita - población mITT
Figura 5 - Gráfico de la dosis total media de insulina (U) por visita - población mITT
Figura 6 - Diseño gráfico del estudio. 1 La insulina glargina debe inyectarse por vía subcutánea una vez al día a la hora de la cena o del desayuno (según la preferencia del paciente/investigador). El tiempo de inyección (cena o desayuno) debe fijarse en V2 y permanecer igual durante todo el estudio. 2 La inyección de lixisenatida se debe realizar entre 30-60 minutos antes de la cena o el desayuno (la asociada con el valor de la mediana más alto de PPG a las 2h autocontrolada en 3 días diferentes). La comida usada para la dosificación de lixisenatida debe permanecer igual durante el período de tratamiento de 26 semanas. 3 La inyección de insulina glulisina debe realizarse de 0 a 15 minutos antes de la cena o el desayuno (la asociada con el valor de la mediana más alto de PPG a las 2h autocontrolada en 3 días diferentes). La comida usada para la dosificación de insulina glulisina debe permanecer igual durante el período de tratamiento de 26 semanas. 4 Inyección de insulina glulisina antes del desayuno, almuerzo y cena.
Ejemplo 1
Un estudio aleatorizado, abierto, con control activo, de 3 brazos, de grupos paralelos, de 26 semanas, que compara la eficacia y seguridad de lixisenatida con la de insulina glulisina una vez al día e insulina glulisina tres veces al día en pacientes con diabetes tipo 2 controlada insuficientemente con insulina glargina con o sin metformina
1 ABREVIATURAS
AE: Suceso adverso
ANCOVA: Análisis de covarianza
IMC: Índice de masa corporal
CI: Intervalo de confianza
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel
ECG: Electrocardiograma
FPG: Glucosa plasmática en ayunas
GLP-1: Péptido 1 similar al glucagón
IMP: Medicamento en investigación
LOCF: Última observación llevada adelante
LS: Mínimos cuadrados
mITT: Intención de tratar modificada
PG: Glucosa plasmática
PT: Plazo preferido
QD: Quaque die (Una vez al día)
SAE: Suceso adverso grave
SMPG: Glucosa plasmática automedida
SOC: Sistema de clasificación por órganos
TEAE: Suceso adverso que surge del tratamiento
TID: Ter in die (Tres veces al día)
2 SINOPSIS
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Métodos estadísticos:
Análisis primario:
El análisis primario se basó en un criterio de valoración coprimario:
1 No inferioridad de lixisenatida frente a insulina glulisina QD en el cambio de HbA1c desde el inicio hasta la semana 26,
2a No inferioridad de lixisenatida frente a insulina glulisina TID en el cambio de HbA1c desde el inicio hasta la semana 26,
2b Superioridad de lixisenatida frente a insulina glulisina TID en el cambio de peso corporal desde el inicio hasta la semana 26.
El estudio se declaró positivo si se cumplían tanto 1 como 2 (al menos uno de 2a o 2b).
En general, la evaluación estadística se realizó en a = 0,025 (unilateral) para el criterio de valoración coprimario. Tanto 1 como 2 (ya sea 2a o 2b) se evaluaron con a = 0,025 (unilateral), y tanto 1 como 2a se evaluaron con un margen de no inferioridad para HbA1c de 0,4%.
Para el criterio de valoración coprimario 1, la no inferioridad se evaluó usando el límite superior del CI del 95% bilateral. Si el límite superior del CI del 95% era menor que 0,4%, se lograba la no inferioridad de lixisenatida frente a insulina glulisina QD.
Para el criterio de valoración coprimario 2 (2a y 2b), se usó el procedimiento de Hochberg para estas 2 comparaciones a a = 0,025 (unilateral) a fin de controlar el error de tipo 1: si tanto la no inferioridad de lixisenatida frente a insulina glulisina TID en la HbA1c como la superioridad de lixisenatida frente a insulina glulisina TID sobre el peso corporal se cumplieron a la vez en a=0,025 (unilateral), entonces se cumplió el criterio de valoración 2 en a=0,025 (unilateral). Si solo se cumplió uno de ellos, entonces el que se cumplió debe evaluarse en a = 0.0125 (1 lado). La no inferioridad en HbA1c se evaluó usando el límite superior del CI del 95% bilateral (o CI del 97,5%). Si el límite superior del 95% CI (o 97,5% CI) en HbA1c fue menor que 0,4%, la no inferioridad de lixisenatida frente a insulina glulisina TID en HbA1c se cumplió en a=0,025 unilateral (o a=0,0125). La superioridad en el peso corporal se evaluó comparando el valor de p con el a = 0,025 unilateral (o a = 0,0125).
Los criterios de valoración primarios se analizaron mediante un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con tratamiento (lixisenatida, insulina glulisina QD e insulina glulisina TID), estratos V7 (semana -1) de HbA1c (<8%, >8%), estratos de aleatorización de uso de metformina (sí, no) y país como efectos fijos y utilizando el valor de referencia correspondiente como covariable. Se calculó la diferencia entre lixisenatida e insulina glulisina QD y el intervalo de confianza del 95% bilateral asociado. De manera similar, se calculó la diferencia entre lixisenatida e insulina glulisina TID y el intervalo de confianza bilateral del 95% asociado (o el intervalo de confianza del 97,5% si no se cumplió 2a o 2b) para la HbA1c y el peso corporal.
Análisis de criterios de valoración secundarios:
Todos los criterios de valoración de eficacia secundarios continuos (excepto dosis de insulina glulisina y de insulina diarias totales) se analizaron utilizando el mismo modelo ANCOVA que se describe para el criterio de valoración principal. Se estimaron las diferencias entre los grupos de tratamiento y los intervalos de confianza. La insulina glulisina y las dosis diarias totales de insulina se resumieron por grupo de tratamiento.
Todos los parámetros categóricos de eficacia se analizaron utilizando el método de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificado por estratos V7 (semana -1) de HbA1c (<8%, >8%) y estratos de aleatorización del uso de metformina (S, N). Los valores de los criterios de valoración de eficacia faltantes, incluidos los de los criterios de valoración primarios, se imputaron mediante el método LOCF.
Análisis de seguridad:
Los análisis de seguridad para el período de tratamiento abierto de 26 semanas fueron descriptivos, basados en la población de seguridad._______________________________________
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Resultados de seguridad:
Los porcentajes de pacientes con cuaquier TEAE fueron: lixisenatida 74,2%, insulina glulisina QD 73,8% e insulina glulisina TID 80,3%. Los dos TEAE más frecuentes fueron “hipoglucemia”, que se informaron en 107 pacientes (35,9%) en el grupo de lixisenatida, 140 pacientes (46,5%) en el grupo de insulina glulisina QD, y 154 pacientes (52,4%) en el grupo de insulina glulisina TID, y “disminución de la glucosa en sangre” (sucesos no acompañados de síntomas típicos de hipoglucemia), que se informaron en 60 pacientes (20,1%) en el grupo de lixisenatida, 67 pacientes (22,3%) en el grupo de insulina glulisina QD, y 82 pacientes (27,9%)%) en el grupo de insulina glulisina TID. Se informaron náuseas en 75 pacientes (25,2%) en el grupo de lixisenatida, 5 pacientes (1,7%) en el grupo de insulina glulisina QD, y 3 pacientes (1,0%) en el grupo de insulina glulisina TID (Tabla 11).
Se informaron TEAE graves en un número similar de pacientes en todos los grupos de tratamiento (lixisenatida: 11/298 [3,7%], glulisina QD: 11/301 [3,7%], y glulisina T i D : 14/294 [4,8%]) (Tabla 12). Tres pacientes fallecieron durante el estudio por un TEAE, uno del grupo de lixisenatida y dos del grupo de insulina glulisina TID:
• grupo lixisenatida: cáncer de páncreas metastásico. Un paciente varón de 67 años fue diagnosticado de cáncer de páncreas metastásico 35 días después de la primera administración del IMP. El paciente suspendió permanentemente la lixisenatida. La evaluación adicional mostró un tumor clasificado T4N+M1 de la parte del cuerpo de la glándula pancreática, con infiltración en la vena del riñón izquierdo y en la glándula suprarrenal izquierda, con múltiples metástasis en el hígado, linfadenopatía intraabdominal, diseminación peritoneal y ascitis. El paciente se sometió a cuidados paliativos y murió el día 52 del estudio. El PSAC adjudicó el suceso como probable neoplasia pancreática maligna no relacionada con IMP.
• glulisina TID: hemorragia por úlcera cutánea. Un paciente varón de 75 años falleció por desangramiento por hemorragia grave de una úlcera cutánea 155 días después de la primera toma de insulina glulisina.
• glulisina TID: insuficiencia cardiaca crónica. Un varón de 59 años fue encontrado muerto el día 145 del estudio. Se realizó la autopsia y se informó que el motivo de la muerte fue una exacerbación de la insuficiencia cardíaca crónica.
Ninguna de las muertes se consideró relacionada con IMP.
Un paciente adicional murió durante el período de pretratamiento debido al empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (AE previo al tratamiento).
Más pacientes en el grupo de lixisenatida experimentaron al menos un TEAE que condujo a la interrupción permanente del tratamiento en comparación con los grupos de insulina glulisina (lixisenatida: 15/298 [5,0%], glulisina QD: 2/301 [0,7%], y glulisina TID: 3/294 [1,0%]), principalmente debido a trastornos gastrointestinales (3,7% en el grupo de lixisenatida frente a ninguno en el grupo de glulisina QD o TID), incluyendo náuseas y vómitos en cuatro pacientes (1,3%) cada uno. (Tabla 13).
Los EAET definidos por el protocolo de hipoglucemia sintomática (acompañados de glucosa plasmática < 60 mg/dl [3,3 mmol/l] o asociados con una pronta recuperación después de las contramedidas si no se disponía de glucosa plasmática) fueron experimentados por más pacientes en los grupos de insulina glulisina en comparación con los grupo lixisenatida (lixisenatida: 98/298 [32,9%]; glulisina QD: 117/301 [38,9%]; glulisina TID: 132/294 [44,9%]). De manera similar, se produjeron más EAET de hipoglucemia sintomática por 100 pacientes por año en el grupo de insulina glulisina QD y el grupo de insulina glulisina TID (266,4 y 410,4, respectivamente) que en el grupo de lixisenatida (229,6) (Tabla 14). Dos pacientes (ambos del grupo de insulina glulisina QD) experimentaron TEAE definidos como hipoglucemia sintomática grave según el protocolo. Trece pacientes en el grupo de insulina glulisina QD y 20 pacientes en el grupo de insulina glulisina TID informaron sobredosis accidental sintomática o asintomática con IMP, frente a ninguno en el grupo de lixisenatida.
Tres pacientes tratados con lixisenatida (1,0%) y 1 paciente (0,3%) en el grupo de glulisina TID tuvieron un TEAE adjudicado como reacción alérgica por ARAC; sin embargo, ninguno fue adjudicado como posiblemente relacionado con IMP (Tabla 15).
Un paciente (0,3%) en el grupo de lixisenatida tuvo un TEAE adjudicado por PSAC como pancreatitis aguda de intensidad leve (Tabla 16):__________________________________
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RESULTADOS
.1 PACIENTES DE ESTUDIO
.1.1 Responsabilidad del paciente
Tabla 1 - Poblaciones de análisis
Lixisenatida Insulina Glulisina Insulina Glulisina Todos QD TID
Población aleatorizada 298 (100%) 298 (100%) 298 (100%) 894 (100%) Población de eficacia
Intención de tratar 297 (99.7%) 298 (100%) 295 (99.0%) 890 (99.6%) modificada (mITT)
Población de seguridad 298 301 294 893 Nota: Los pacientes de la población de seguridad se tabulan de acuerdo con el tratamiento recibido realmente (como tratados). Para las demás poblaciones, los pacientes se tabulan según su tratamiento aleatorizado.
.1.2 Disposición de estudio
Tabla 2 - Disposición de los pacientes - Población aleatorizada
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID (N=298) (N=298) Aleatorizados y no tratados 0 0 1 (0.3%) Aleatorizados y tratados 298 (100%) 298 (100%) 297 (99.7%) Completaron el período de 268 (89.9%) 281 (94.3%) 285 (95.6%) tratamiento del estudio
No completaron el período de 30 (10.1%) 17 (5.7%) 12 (4.0%) tratamiento del estudio
Decisión del sujeto para 18 (6.0%) 11 (3.7%) 8 (2.7%) interrumpir el tratamiento
Motivo de la suspensión del
tratamiento
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID (N=298) (N=298) Suceso adverso 14 (4.7%) 2 (0.7%) 5 (1.7%) Falta de eficacia” 6 (2.0%) 4 (1.3%) 0 Mal cumplimiento del 0 3 (1.0%) 2 (0.7%) protocolo
Pérdida de seguimiento 0 0 0 Otras razones 9 (3.0%) 8 (2.7%) 5 (1.7%) a: No se planificó una terapia de rescate para el estudio; en su lugar, se recomendó la interrupción si el valor de HbA1 c está por encima del 8,5% en la Semana 12 o más adelante, y si fracasa la acción correctiva adecuada y la HbA1c repetida 4 semanas después permanece por encima del 8,5%.
Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes aleatorizados como denominador._________
3.1.3 Características demográficas y de referencia
Tabla 3 - Características demográficas y de los pacientes en la selección o al inicio - Población aleatoria
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina Todos (N=298) TID (N=298) (N=894) Edad (años)
Número 298 298 298 894 Media (SD) 59.8 (8.6) 60.2(8.6) 59.4 (9.5) 59.8(8.9) Mediana 60.0 60.0 60.0 60.0 Min : Max 35 : 79 35 : 78 32 : 87 32 : 87 Grupo de edad (años) [n (%)]
Número 298 298 298 894 < 50 39 (13.1%) 33 (11.1%) 48(16.1%) 120(13.4%) > 50 a < 65 170 (57.0%) 172 (57.7%) 154(51.7%) 496 (55.5%) > 65 a < 75 76(25.5%) 76 (25.5%) 85 (28.5%) 237(26.5%)
> 75 13(4.4%) 17(5.7%) 11(3.7%) 41(4.6%)
Sexo [n (%)]
Número 298 298 298 894 Hombre 138 (46.3%) 135 (45.3%) 132 (44.3%) 405 (45.3%) Mujer 160 (53.7%) 163 (54.7%) 166 (55.7%) 489(54.7%) Raza [n (%)]
Número 298 298 298 894 Caucásica/Blanca 276(92.6%) 280(94.0%) 272(91.3%) 828 (92.6%) Negra 13(4.4%) 11(3.7%) 12(4.0%) 36(4.0%) Asiática/Oriental 9(3.0%) 7(2.3%) 13(4.4%) 29(3.2%) Otra 0 0 1 (0.3%) 1 (0.1%) VI (Semana -14) HbAlc (%)
Número 297 298 298 893 Media (SD) 8.51 (0.72) 8.49 (0.72) 8.51 (0.78) 8.50 (0.74) Mediana 8.50 8.40 8.50 8.50 Min: Max 7.1 : 10.0 7.0 : 10.0 7.0: 10.0 7.0 : 10.0 V7 (Week -1) HbAlc(%)
Número 298 297 298 893 Media (SD) 7.87(0.53) 7.82(0.52) 7.89(0.54) 7.86 (0.53) Mediana 7.80 7.80 7.90 7.80 Min: Max 7.0 : 9.0 7.0 : 8.9 7.0 : 9.0 7.0 : 9.0 Estratos de aleatorización de la categoría de HbAlc (%) [n (%)]
Número 298 298 298 894
<8% 172 (57.7%) 171(57.4%) 172(57.7%) 515(57.6%)
> 8% 126(42.3%) 127(42.6%) 126(42.3%) 379(42.4%)
Estratos de aleatorización de uso de metformina (%) [n (%)]
Número 298 298 298 894
Sí 257 (86.2%) 258 (86.6%) 257 (86.2%) 772 (86.4%)
No 41(13.8%) 40(13.4%) 41(13.8%) 122(13.6%)
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina Todos (N=298) TID (N=298) (N=894) V2 (Semana -12) FPG (mmol/l)
Número 296 293 297 886 Media (SD) 9.16(2.94) 9.28 (2.88) 9.51 (2.96) 9.32 (2.93) Mediana 9.05 9.10 9.30 9.10 Min: Max 3.6 : 20.5 2.9 : 20.2 3.4 : 22.6 2.9 : 22.6 Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina Todos (N=298) TID (N=298) (N=894) V7 (Semana -1) FPG (mmol/l)
Número 289 291 289 869 Media (SD) 6.91 (2.07) 6.75 (1.80) 6.65 (1.86) 6.77 (1.91) Mediana 6.60 6.50 6.40 6.50 Min: Max 2.8: 13.6 2.9 : 13.6 3.0 : 14.1 2.8 : 14.1 V2 (Semana -12) Peso corporal (kg)
Número 298 298 298 894 Media (SD) 89.75 (17.37) 87.93 (15.84) 89.66 (17.28) 89.11
(16.85) Mediana 88.20 87.55 87.75 88.00 Min: Max 54.1 : 155.8 51.0: 132.8 46.4 : 152.0 46.4 : 155.8 Comida para inyección de IMP"
Número 298 298
Desayuno 90 (30.2%) 88 (29.5%)
Cena 207 (69.5%) 208 (69.8%)
Perdido 1 (0.3%) 2 (0.7%)
IMC = Índice de Masa Corporal.
a: Comida para inyección de IMP según lo determinado por SMPG de 4 puntos, solo presentada para los grupos de lixisenatida e insulina glulisina QD.
Tabla 4 - Características de la enfermedad en la selección o al inicio - Población aleatorizada
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID Todos (N=298) (N=298) (N=894) Duración de la diabetes (años)
Número 298 298 298 894 Media (SD) 11.89 (6.43) 12.33 (6.75) 12.41 (6.80) 12.21 (6.66) Mediana 11.03 11.44 11.45 11.34 Min: Max 1.3 : 37.9 1.1 : 50.2 1.0 : 37.1 1.0 : 50.2 Duración del tratamiento con tratamiento de insulina basal (años)
Número 298 298 298 894 Media (SD) 3.07(2.64) 3.26(3.46) 3.19(3.13) 3.17(3.09) Mediana 2.32 2.28 2.01 2.15 Min: Max 0.1 : 16.9 0.2 : 35.8 0.3 : 20.1 0.1 : 35.8 Dosis diaria de insulina basal por tipos en la selección (U)
Glargina
Número 199 203 191 593 Media (SD) 41.70 (23.23) 41.36 (23.35) 40.23 (22.73) 41.11 (23.08) Mediana 35.00 34.00 33.00 34.00 Min: Max 12.0 : 140.0 16.0 : 160.0 12.0 : 160.0 12.0 : 160.0
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID Todos (N=298) (N=298) (N=894) Detemir
Número 25 32 30 87 Media (SD) 41.00 (29.69) 39.59 (25.27) 39.43 (21.59) 39.94 (25.18) Mediana 32.00 30.00 35.00 32.00 Min: Max 20.0 : 160.0 18.0 : 120.0 20.0 : 125.0 18.0: 160.0 NPH
Número 74 63 77 214 Media (SD) 40.61 (20.43) 38.97 (18.20) 40.92 (20.26) 40.24 (19.66) Mediana 33.00 36.00 36.00 34.50 Min: Max 20.0 : 116.0 16.0 : 100.0 16.0: 116.0 16.0: 116.0 Dosis diaria de insulina glargina en V2 (Semana -12) (U)
Número 298 298 298 894 Media (SD) 40.92 (21.78) 39.83 (22.04) 39.46 (21.00) 40.07 (21.60) Mediana 34.00 34.00 34.50 34.00 Min: Max 16.0: 134.0 16.0 : 160.0 12.0: 160.0 12.0: 160.0 Dosis diaria de insulina glargina en V8 (Semana 0) (U)
Número 292 295 296 883 Media (SD) 67.88 (31.90) 64.72 (32.12) 65.14 (26.90) 65.91 (30.39) Mediana 62.00 58.00 60.83 60.00 Min: Max 13.0: 192.0 14.0 : 205.3 18.0 : 204.0 13.0 : 205.3 Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QDi Insulina Glulisina TID Todos (N=298) (N=298) (N=894) Uso de metformina en la selección [n (%)]
Número 298 298 298 894
Sí 262 (87.9%) 260(87.2%) 259 (86.9%) 781 (87.4%)
No 36(12.1%) 38(12.8%) 39(13.1%) 113(12.6%) Dosis diaria de metformina al inicio (mg)
Número 262 260 258 780
Media (SD) 2069.37 (486.66) 2089.13 (477.03) 2114.15 (446.74) 2090.77 (470.31) Mediana 2000.00 2000.00 2000.00 2000.00 Min: Max 500.0 : 3000.0 750.0 : 3400.0 850.0 : 3000.0 500.0 : 3400.0 GLP-1 = péptido 1 similar al glucagón.
3.1.4 Dosis y cumplimiento del tratamiento
Tabla 5 - Cumplimiento del tratamiento - Población de seguridad
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID (N=301) (N=294) Tasa de cumplimiento (%)
Número 297 301 294 Media (SD) 99.34 (2.69) 98.72 (6.00) 97.12(15.97) Mediana 100.00 100.00 100.00 Min: Max 68.2 : 102.7 44.4 : 113.3 0.0 : 298.4 Cumplimiento general [n (%)]
Número 297 301 294
Pacientes con <60% 0 3 (1.0%) 4 (1.4%) Pacientes con >60% a <80% 2 (0.7%) 1 (0.3%) 12 (4.1%) Pacientes con >80% a <100% 294 (99.0%) 296 (98.3%) 273 (92.9%) Pacientes con >100% 1 (0.3%) 1 (0.3%) 5 (1.7%) Perdido 1 0 0
IMP: Producto medicinal en investigación
Nota: Tasa de cumplimiento (%) = (Número total de inyecciones de IMP reales para el intervalo de dosificación / Número total de inyecciones de IMP esperadas para el intervalo de dosificación) x 100.
3.2 EFICACIA
3.2.1 Criterio principal de valoración de la eficacia
Tabla 6 - Cambio medio en HbA1c (%) desde el inicio hasta la semana 26 - población mITT
HbA1c(%) Lixisenatida (N=297) Insulina Glulisina QD (N=298) Insulina Glulisina TID (N=295) Inicio
Número 292 292 295
Media (SD) 7.76(0.56) 7.72 (0.58) 7.79 (0.60) Mediana 7.70 7.70 7.70
Min: Max 6.4 : 9.8 6.5 : 9.5 6.5 : 12.1 Semana 26 (LOCF)
Número 292 292 295
Media (SD) 7.17 (0.77) 7.21 (0.79) 6.96 (0.73) Mediana 7.10 7.10 7.00
Min: Max 5.1 : 9.8 5.2 : 10.5 5.1 : 9.1 Cambio desde el inicio hasta la semana 26 (LOCF)
Número 292 292 295
Media (SD) -0.59 (0.79) -0.51 (0.80) -0.82 (0.78) Mediana -0.60 -0.50 -0.90
Min: Max -3.4 : 2.0 -2.6: 2.5 -5.6 : 1.7 LS Media (SE)a -0.63 (0.054) -0.58 (0.054) -0.84 (0.053) Diferencia en la - -0.05 (0.059) 0.21 (0.059) media de LS (SE)
de lixisenatida vs. ab
95% CI- (-0,170 a 0,064) (0.095 a 0,328) HbA1c (%) Lixisenatida (N=297) Insulina Glulisina QD (N=298) Insulina Glulisina _________ ______________________________________________________________________ TID (N=295) LOCF = Última observación realizada.
“Modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida, insulina glulisina QD e insulina glulisina TID), estratos de la visita 7 (semana -1) de HbAlc [<8,0, >8,0%], estratos de aleatorización del uso de metformina, y país como efectos fijos, y valor de referencia de HbA1c como covariable.
bDiferencia en la media de LS entre lixisenatida frente a insulina glulisina QD, o lixisenatida frente a insulina glulisina TID. El análisis incluyó medidas obtenidas hasta 14 días después de la última inyección del medicamento en investigación.
Se incluyen pacientes con medidas tanto iniciales como de la semana 26 (LOCF).___________________________
Tabla 7 - Cambio medio en el peso corporal (kg) desde el inicio hasta la semana 26 - población mITT
Peso corporal (kg) Lixisenatida (N=297) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina (N=298) TID (N=295) Inicio
Número 295 295 295 Media (SD) 90.10 (17.39) 88.37 (15.88) 90.00 (17.21) Mediana 88.00 88.00 88.70 Min: Max 54.2 : 158.4 53.6 : 132.8 49.0 : 154.2 Semana 26 (LOCF)
Número 295 295 295 Media (SD) 89.37 (18.14) 89.31(16.27) 91.29 (17.27) Mediana 87.30 88.40 90.50 Min: Max 54.2 : 191.1 55.0 : 134.8 50.3 : 155.0 Cambio desde el inicio hasta la semana 26 (LOCF)
Número 295 295 295 Media (SD) -0.72 (5.16) 0.94 (2.50) 1.29(2.80) Mediana -0.50 0.90 1.20 Min: Max -16.4 : 72.5 -8.2 : 10.9 -9.5 : 12.4 LS Media (SE)a -0.63 (0.276) 1.03 (0.276) 1.37 (0.271) Diferencia en la media de LS - -1.66(0.305) -1.99 (0.305) (SE) de lixisenatida vs. ab
95% CI - (-2.257 a -1.062) (-2.593 a -1.396) valor de p <0,0001 <0,0001 LOCF = Última observación realizada.
“Modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida, insulina glulisina QD e insulina glulisina TID), estratos de la visita 7 (semana -1) de HbAlc [<8,0, >8,0%], estratos de aleatorización del uso de metformina, y país como efectos fijos, y peso corporal inicial como covariable.
bDiferencia en la media de LS entre lixisenatida frente a insulina glulisina QD, o lixisenatida frente a insulina glulisina TID. El análisis incluyó medidas obtenidas hasta 3 días después de la última inyección del medicamento en investigación.
Se incluyen pacientes con medidas iniciales y de la semana 26 (LOCF).
La Figura 1 muestra el cambio medio en HbAlc (%) desde el inicio por visita en la población mITT. La Figura 2 muestra el cambio medio en el peso corporal (kg) desde el inicio por visita en la población mITT.
3.2.2 Otros criterios de valoración clave de la eficacia
Tabla 8 - Cambio medio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) desde el inicio hasta la semana 26 - población mITT
Glucosa plasmática en ayunas Lixisenatida (N=297) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID (mmol/l) (N=298) (N=295) Inicio
Número 295 295 294 Media (SD) 6.58 (1.83) 6.85 (1.99) 6.65 (1.89) Mediana 6.40 6.50 6.40 Min: Max 2.9: 16.1 2.9 : 13.8 2.9: 13.4 Semana 26 (LOCF)
Número 295 295 294
Media (SD) 6.59(1.96) 6.66(1.94) 6.71(2.02) Mediana 6.20 6.40 6.50
Min: Max 2.9 : 15.3 2.9: 16.1 2.7 : 16.2
Glucosa plasmática en ayunas Lixisenatida (N=297) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID (mmol/l) (N=298) (N=295) Cambio desde el inicio hasta la semana 26 (LOCF)
Número 295 295 294 Media (SD) 0.01 (2.15) -0.19 (2.52) 0.05 (2.47) Mediana -0.15 -0.10 -0.20 Min: Max -7.0 : 7.9 -8.4 : 7.5 -7.5 : 10.7 LS Media (SE)a -0.23 (0.143) -0.21 (0.142) -0.06 (0.140) Diferencia en la media de LS -0.01 (0.157) -0.17(0.158) (SE) de lixisenatida vs. ab
95% CI - (-0,319 a 0,298) (-0,475 a 0,143) LOCF = Última observación realizada.
“Modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida, insulina glulisina QD, insulina glulisina TID), estratos de la visita 7 (semana -1) de HbAlc [<8,0, >8,0%], estratos de aleatorización de uso de metformina, y país como efectos fijos, y glucosa plasmática en ayunas basal como covariable bDiferencia en la media de LS entre lixisenatida frente a insulina glulisina QD, o lixisenatida frente a insulina glulisina TID. El análisis incluyó medidas obtenidas hasta un día después de la última inyección del medicamento en investigación.
Se incluyen pacientes con medidas iniciales y de la semana 26 (LOCF).
Tabla 9 - Cambio medio en la dosis de insulina glargina (U) desde el inicio hasta la semana 26 - población mITT
Dosis de insulina glargina Lixisenatida (N=297) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID (Unidades) (N=298) (N=295) Inicio
Número 292 294 294 Media (SD) 67.45 (31.68) 64.79 (32.09) 65.05 (27.01) Mediana 62.00 58.00 60.67 Min: Max 13.0 : 192.0 14.0 : 205.3 18.0 : 204.0 Semana 26 (LOCF)
Número 292 294 294
Media (SD) 67.22 (36.22) 63.89 (35.67) 61.16 (29.33) Mediana 60.00 54.00 57.00
Min: Max 14.0 : 224.7 9.3 : 254.0 14.0 : 230.0 Cambio desde el inicio hasta la semana 26 (LOCF)
Número 292 294 294
Media (SD) -0.22 (13.59) -0.91 (13.41) -3.89 (13.28) Mediana -1.00 -1.33 -4.00
Min: Max -36.0 : 60.0 -72.7 : 76.0 -56.0 : 35.3
LS Media (SE)a 0.70 (1.002) -0.06 (0.999) -3.13 (0.982) Diferencia en la media de - 0.76 (1.104) 3.83 (1.106)
LS (SE) de lixisenatida
vs. ab
95% CI (-1.410 a 2.923) (1.658 a 6.001) LOCF = Última observación realizada.
“Modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida, insulina glulisina QD, insulina glulisina TID), estratos de la visita 7 (semana -1) de HbAlc [<8,0, >8,0%], estratos de aleatorización de uso de metformina, y país como efectos fijos, y la dosis inicial de insulina glargina como covariable. bDiferencia en la media de LS entre lixisenatida frente a insulina glulisina QD, o lixisenatida frente a insulina glulisina TID. El análisis incluyó medidas obtenidas hasta la fecha de la última inyección del medicamento en investigación.
Se incluyen pacientes con medidas iniciales y de la semana 26 (LOCF).
La Figura 3 muestra la dosis diaria media de insulina glargina (U) por visita en la población mITT. La Figura 4 muestra la dosis media diaria de insulina glulisina (U) por visita en la población mITT. La Figura 5 muestra la dosis total media de insulina (U) por visita en la población mITT.
3.3 SEGURIDAD
3.3.1 Sucesos adversos que surgen del tratamiento
Tabla 10 - Resumen del perfil de sucesos adversos: sucesos adversos que surgen del tratamiento - Seguridad
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID (N=301) (N=294) Pacientes con cualquier TEAE 221 (74.2%) 222 (73.8%) 236 (80.3%) Pacientes con cualquier SAE que 11 (3.7%) 11 (3.7%) 14 (4.8%) surge del tratamiento
Pacientes con cualquier TEAE que 1 (0.3%) 0 2 (0.7%) lleve a la muerte
Pacientes con cualquier TEAE que 15 (5.0%) 2 (0.7%) 3 (1.0%) lleve a la suspensión permanente del
tratamiento
TEAE: Suceso adverso que surge del tratamiento, SAE: Suceso adverso grave
n (%) = número y porcentaje de pacientes con al menos un TEAE
Tabla 11 - Número (%) de pacientes con TEAE(s) que ocurrieron con PT>3% en cualquier grupo de tratamiento por SOC primario y PT - Seguridad
Término preferido del Sistema primario de Lixisenatida Insulina Glulisina Insulina Glulisina clasificación por órganos n(%) (N=298) QD (N=301) TID (N=294) Cualquier clase 221 (74.2%) 222 (73.8%) 236 (80.3%) Infecciones e infestaciones 70 (23.5%) 70 (23.3%) 81 (27.6%) Nasofaringitis 14 (4.7%) 21 (7.0%) 18 (6.1%) Infección de las vías respiratorias 8 (2.7%) 5 (1.7%) 11 (3.7%) superiores
Gripe 5 (1.7%) 8 (2.7%) 14 (4.8%) Trastornos del metabolismo y de la nutrición 111 (37.2%) 143 (47.5%) 157 (53.4%) Hipoglucemia 107 (35.9%) 140 (46.5%) 154 (52.4%) Trastornos del sistema nervioso 32 (10.7%) 22 (7.3%) 29 (9.9%) Dolor de cabeza 20 (6.7%) 8 (2.7%) 12 (4.1%) Trastornos gastrointestinales 105 (35.2%) 26 (8.6%) 22 (7.5%) Náuseas 75 (25.2%) 5 (1.7%) 3 (1.0%) vómitos 26 (8.7%) 5 (1.7%) 6 (2.0%) Diarrea 20 (6.7%) 10 (3.3%) 4 (1.4%) Investigaciones 69 (23.2%) 76 (25.2%) 92 (31.3%) Disminución de glucosa en sangre 60 (20.1%) 67 (22.3%) 82 (27.9%) Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de 14 (4.7%) 20 (6.6%) 28 (9.5%) procedimientos
Sobredosis accidental 0 13 (4.3%) 20 (6.8%) TEAE: Suceso adverso emergente del tratamiento, SOC: Sistema de clasificación por órganos
MedDRA 17.1
n (%) = número y porcentaje de pacientes con al menos un TEAE
Nota: Tabla clasificada por orden acordado internacionalmente SOC y frecuencia decreciente de PT en el grupo principal de comidas de Lixisenatida.________________________________________________________________
.3.2 Sucesos adversos graves que surgen del tratamiento
Tabla 12 - Número (%) de pacientes con SAE que surgen del tratamiento presentados por SOC primario y PT -Población de seguridad
Término preferido del Sistema primario de Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina Insulina Glulisina clasificación por órganos n(%) QD (N=301) TID (N=294)
Cualquier clase 11(3.7%) 11(3.7%) 14(4.8%)
Infecciones e infestaciones 3(1.0%) 1 (0.3%) 1(0.3%)
Celulitis 0 1 (0.3%) 1 (0.3%)
Erisipela 1 (0.3%) 0 0
Infección del pene 1 (0.3%) 0 0
Artritis séptica estafilocócica 1 (0.3%) 0 0
Término preferido del Sistema primario de Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina Insulina Glulisina clasificación por órganos n(%) QD (N=301) TID (N=294) Neoplasias benignas, malignas y no 3 (1.0%) 0 3 (1.0%) especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Carcinoma de mama ductal invasivo 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) Carcinoma de páncreas metastásico 1 (0.3%) 0 0
Cáncer uterino 1 (0.3%) 0 0 Carcinoma de células basales 0 0 1 (0.3%) Neoplasia maligna a 0 0 1 (0.3%) Trastornos del metabolismo y de la 1 (0.3%) 2(0.7%) 0
nutrición
Hipoglucemia 0 1 (0.3%) 0 Disminucion del apetito 1 (0.3%) 0 0 Deshidratación 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 Trastornos del sistema nervioso 1 (0.3%) 3(1.0%) 2(0.7%) Accidente cerebrovascular 1 (0.3%) 0 2 (0.7%) Inconsciencia hipoglucémica 0 2 (0.7%) 0
Neuritis craneal 0 1 (0.3%) 0 Trastornos cardiacos 1(0.3%) 3 (1.0%) 5 (1.7%) Angina de pecho 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) Insuficiencia cardíaca crónica 0 0 1 (0.3%) Insuficiencia cardiaca congestiva 0 0 1 (0.3%) Isquemia miocárdica 0 0 1 (0.3%) Angina inestable 0 1 (0.3%) 0 Fibrilación auricular 0 1 (0.3%) 0
Bloqueo auriculoventricular completo 0 0 1 (0.3%) Infarto de miocardio 0 1 (0.3%) 0 Trastornos vasculares 0 0 1 (0.3%) Hipertensión 0 0 1 (0.3%) Trastornos gastrointestinales 2 (0.7%) 0 0
Dolor abdominal 1 (0.3%) 0 0
Malestar epigástrico 1 (0.3%) 0 0 Hemorragia por úlcera gástrica 1 (0.3%) 0 0 Trastornos hepatobiliares 1 (0.3%) 0 0
Masa hepática 1(0.3%) 0 0 Trastornos de la piel y del tejido 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) subcutáneo
Bullosis diabética 1 (0.3%) 0 0
Término preferido del Sistema primario de Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina Insulina Glulisina clasificación por órganos n(%) QD (N=301) TID (N=294)
Hemorragia por úlcera cutánea 0 0 1 (0.3%)
Trastornos renales y urinarios 2 (0.7%) 0 0
Insuficiencia renal 1 (0.3%) 0 0
Insuficiencia renal aguda 1 (0.3%) 0 0
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones 0 4(1.3%) 1 (0.3%) de procedimientos
Sobredosis accidental 0 2(0.7%) 1 (0.3%)
Fractura de tobillo 0 1 (0.3%) 0
Hernia incisional 0 1 (0.3%) 0
TEAE: Suceso adverso emergente del tratamiento, SOC: Sistema de clasificación por órganos, PT: Término preferido
MedDRA 17.1
acáncer de células basales informado como “carcinoma en el lado izquierdo por encima de la línea del cabello”
n (%) = número y porcentaje de pacientes con al menos un SAE que surge del tratamiento.
Nota: Tabla clasificada por orden acordado internacionalmente SOC y frecuencia decreciente de PT en el grupo principal de comidas de Lixisenatida.
.3.3 Sucesos adversos que conducen a la discontinuación permanente de IMP
Tabla 13 - Número (%) de pacientes que experimentan TEAE(s) que conducen a la interrupción permanente del tratamiento por SOC primario y PT durante el período de tratamiento - Población de seguridad
Término preferido del Sistema primario Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina Insulina Glulisina de clasificación por órganos n(%) QD (N=301) TID (N=294) Cualquier clase 15(5.0%) 2(0.7%) 3 (1.0%) Neoplasias benignas, malignas y no 2 (0.7%) 0 0 especificadas (incluidos quistes y
pólipos)
Carcinoma de mama ductal 1 (0.3%) 0 0
invasivo
Metástasis al hígado 1 (0.3%) 0 0
Metástasis al peritoneo 1 (0.3%) 0 0
Carcinoma de páncreas 1 (0.3%) 0 0 metastásico
Trastornos de la sangre y del sistema 1 (0.3%) 0 0
linfático
Linfadenopatía 1 (0.3%) 0 0
Trastornos del sistema inmunológico 0 0 1 (0.3%) Alergia estacional 0 0 1 (0.3%) Trastornos del metabolismo y de la 2 (0.7%) 0 0
nutrición
Hipoglucemia 1 (0.3%) 0 0 Disminucion del apetito 1(0.3%) 0 0 Deshidratación 1(0.3%) 0 0
Trastornos del sistema nervioso 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0
Dolor de cabeza 1 (0.3%) 0 0
Temblor 0 1 (0.3%) 0
Trastornos cardiacos 0 0 1 (0.3%) Insuficiencia cardíaca crónica 0 0 1 (0.3%) Trastornos vasculares 2 (0.7%) 0 0
Sofoco 1 (0.3%) 0 0
Trombosis 1 (0.3%) 0 0
Trastornos respiratorios, torácicos y 2 (0.7%) 0 0 mediastínicos
Tos 1(0.3%) 0 0
Congestión nasal 1 (0.3%) 0 0
Trastornos gastrointestinales 11(3.7%) 0 0
Náuseas 4(1.3%) 0 0
Vómitos 4(1.3%) 0 0
Diarrea 1(0.3%) 0 0
Dolor abdominal 1(0.3%) 0 0
Dispepsia 1 (0.3%) 0 0
Ascitis 2 (0.7%) 0 0
Malestar epigástrico 1 (0.3%) 0 0
Hemorragia por úlcera gástrica 1 (0.3%) 0 0
Trastornos hepatobiliares 1 (0.3%) 0 0
Masa hepática 1(0.3%) 0 0
Trastornos de la piel y del tejido 1 (0.3%) 0 1 (0.3%) subcutáneo
bullosis diabética 1 (0.3%) 0 0
Hemorragia por úlcera cutánea 0 0 1 (0.3%) Trastornos renales y urinarios 1 (0.3%) 0 0
Insuficiencia renal 1 (0.3%) 0 0 Investigaciones 0 1 (0.3%) 0 Dismunición de glucosa en sangre 0 1 (0.3%) 0
TEAE: Suceso adverso emergente del tratamiento, SOC: Sistema de clasificación por órganos, PT: Término preferido
MedDRA 17.1
n (%) = número y porcentaje de pacientes con al menos un EAET que condujo a la interrupción permanente del tratamiento Nota: Tabla clasificada por orden acordado internacionalmente SOC y frecuencia decreciente de PT en el grupo de Lixisenatida.________________________________________________________________________
3.3.4 Otros sucesos adversos significativos
Hipoglucemia sintomática
Tabla 14 - Resumen de hipoglucemias sintomáticas que cumplen con la definición del protocolo durante el período TEAE - Población de seguridad
Tipo Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID (N=301) (N=294) Años de pacientes totales 144.6 148.3 146.2 Cualquier hipoglucemia
sintomática
Número de pacientes con 98 (32.9%) 117 (38.9%) 132 (44.9%) sucesos, n (%)
Número de pacientes con 67.8 78.9 90.3 sucesos por 100 años de
pacientes1
Número de sucesos 332 395 600 Número de sucesos por 100 266.4 410.4 años de pacientes2229.6
Hipoglucemia sintomática = hipoglucemia sintomática según lo definido por el protocolo (acompañada de glucosa plasmática < 60 mg/dl [3,3 mmol/l] o asociada con una pronta recuperación a las contramedidas si no se disponía de glucosa plasmática).
Período de tratamiento = el tiempo desde la primera inyección del medicamento en investigación hasta 3 días después de la última inyección del medicamento en investigación.
1: Calculado como (número de pacientes con sucesos* 100 dividido entre la exposición total 3 días en años de pacientes).
2: Calculado como (número de sucesos* 100 dividido entre la exposición total 3 días en años de pacientes).
Reacción alérgica
Tabla 15 - Número (%) de pacientes con sucesos adjudicados como reacción alérgica por ARAC durante el período TEAE - Población de seguridad
Relación con el Categoría de Término Lixisenatida Insulina Insulina tratamiento del diagnóstico ARAC codificado (PT) (N=298) Glulisina QD Glulisina estudio (por de MedDRA para (N=301) TID ARAC) el diagnóstico de (N=294)
ARAC
Todas Cualquier Cualquier suceso 3 (1.0%) 0 1(0.3%) categoría
URTICARIA Urticaria 1 (0.3%) 0 0 (HABRILLAS) Rinitis alérgica 2 (0.7%) 0 1 (0.3%) OTRA REACCIÓN ALÉRGICA
Posiblemente Cualquier Cualquier suceso 0 0 0 relacionado con categoría
IMP ARAC = Comité de Evaluación de Reacciones Alérgicas. IMP==Medicamento en investigación.
Pancreatitis
Tabla 16 - Número (%) de pacientes con cualquier suceso adjudicado como pancreatitis por PSAC durante el período TEAE - Población de seguridad
Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina Insulina Glulisina QD (N=301) TID (N=294)
Número total de pacientes con cualquier
suceso adjudicado como pancreatitis por
PSAC 1 (0.3%) 0 0
Pancreatitis aguda 1 (0.3%) 0 0
Pancreatitis aguda sobre crónica 0 0 0
Pancreatitis crónica 0 0 0
Pancreatitis desconocida 0 0 0
PSAC=Comité de Evaluación de la Seguridad del Páncreas.
Calcitonina
Tabla 17 - Número (%) de pacientes con TEAE notificados en el formulario de sucesos adversos específicos por aumento de calcitonina (>=20 ng/l) - Población de seguridad
Término preferido Lixisenatida (N=298) Insulina Glulisina Insulina Glulisina TID QD (N=301) (N=294)
Ninguno 2 (0.7%) 0 1 (0.3%)
Aumento de calcitonina en sangre 2 (0.7%) 0 1 (0.3%)
TEAE: Suceso adverso que surge del tratamiento
Ejemplo 2
Avance de la insulina glargina basal con lixisenatida prandial QD frente a insulina glulisina QD o TID en obesos con TDM2: el ensayo basado en evidencia GetGoal-Duo2
Para proporcionar evidencia sobre cómo avanzar con la insulina basal (BI), exploramos las opciones de tratamiento en adultos obesos con TDM2 mal controlados tratados con BI (>6 meses ± 1-3 ADO) aleatorizados a lixisenatida 20 mg QD (LIXI), insulina glulisina QD (GLU-1), o GLU TID (GLU-3), todos añadidos a insulina glargina (IG) ± metformina, si la HbA1c permanecía > 7-9% después de un período de preinclusión de optimización de IG de 12 semanas que detuvo otros OAD. Los criterios de valoración coprimarios a las 26 semanas fueron (1) no inferioridad (límite superior del 95% CI <0,4%) en reducción de HbAic con LIXI frente a GLU-1, y (2) para LIXI frente a GLU-3, ya sea no inferioridad en reducción de HbA1c (2a) O superioridad (a<0,025 unilateral) en el cambio de peso corporal (2b). Se evaluaron FPG, PPG, dosis de IG, resultados compuestos, AE, e hipoglucemia. Cada brazo aleatorizó 298 pts (duración de T2DM 12 años, duración de BI 3 años, peso -90 kg). Se cumplieron todos los criterios de valoración coprimarios, ya que LIXI no fue inferior a GLU-1 y GLU-3 para las reducciones de HbA1c, y fue estadísticamente superior a ambos para la pérdida de peso corporal (Tabla). La hipoglucemia documentada fue numérica y significativamente menor con LIXI que con GLU-1 y GLU-3, respectivamente. En conclusión, BI más LIXI, si se tolera, puede convertirse en una opción preferida para avanzar en BI, alcanzando dianas glucémicas significativas con menos hipoglucemia y con pérdida de peso en comparación con la insulina prandial como Basal Plus o Basal/Bolus para pacientes con T2DM obesos, tratados con insulina, difíciles de controlar.
Tabla
Resultados Lixisenatida 20 mg QD Insulina Glulisina QD Insulina Glulisina TID Insulina Glargina Insulina Glargina Insulina Glargina (n=297) (n=298) (n=295) FPG, mg/dl
Selección (preinclusión inicial) 165 ± 53 167 ± 52 171 ± 53 media ± s D
BL (preinclusión final) media ± SD 119 ± 33 123 ± 36 120 ± 34 Semana 26 (LOCF) media ± SD 119 ± 35 120 ± 35 121 ± 36 Media de LS ± SE cambio de BL -4 ± 3 -4 ± 3 -1 ± 3 Media de LS [95% CI] tratamiento - 0 -3 Diferencia [-6, 5] [-9, 3] 2-h PPG después de la prueba de
comida, mg/dl*
BL (preinclusión final) media ± SD 254 ± 65 249 ± 63 262 ± 63 Semana 26 (LOCF) media ± SD 184 ± 70 220 ± 60 229 ± 69 LS media ± SE cambio de BL -66 ± 11 -28 ± 11 -25 ± 11 Media de LS [95% CI] tratamiento - -37 -40 Diferencia [-59, -15] [-61, -19] HbA1c,%
Selección (preinclusión inicial) 8.5 ± 0.7 8.5 ± 0.7 8.5 ± 0.8 media ± SD
BL (preinclusión final) media ± SD 7.8 ± 0.6 7.7 ± 0.6 7.8 ± 0.6 Semana 26 (LOCF) media ± SD 7.2 ± 0.8 7.2 ± 0.8 7.0 ± 0.7 LS media ± SE cambio de BL -0.6 ± 0.1 -0.6 ± 0.1 -0.8 ± 0.1 Media de LS [95% CI] tratamiento -0.1* 0.2t Diferencia - [-0.2, 0.1] [0.1, 0.3] Dosis insulina glargina, U/día
Selección (preinclusión inicial) 41 ± 22 40 ± 22 39 ± 2 media ± SD
BL (preinclusión final) media ± SD 67 ± 32 65 ± 32 65 ± 27 Semana 26 (LOCF) media ± SD 67 ± 36 64 ± 36 61 ± 29 LS media ± SE cambio de BL 0.7 ± 1.0 -0.1 ± 1.0 -3.1 ± 1.0

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica para uso en el control glucémico en la diabetes mellitus tipo 2, comprendiendo dicha combinación
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
(b) insulina glargina o/y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
(c) opcionalmente metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en el que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente con una insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos, seleccionándose los uno a tres antidiabéticos orales del grupo que consiste en una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida, y en el que el paciente no recibe tratamiento concomitante con al menos una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida.
2. La combinación farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que el paciente a tratar es obeso.
3. La combinación farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente a tratar tiene una edad de al menos 65 años.
4. La combinación farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que antes del inicio de la terapia con la combinación según la reivindicación 1, el paciente tiene una glucosa plasmática en ayunas de al menos 9 mmol/l cuando se trata con insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos, seleccionándose los uno a tres antidiabéticos orales del grupo que consiste en una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida.
5. La combinación farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que antes del inicio de la terapia con la combinación según la reivindicación 1, el paciente tiene una HbA1 c de al menos 8,5% cuando se trata con una insulina basal y uno a tres antidiabéticos orales solos, seleccionándose los uno a tres antidiabéticos orales del grupo que consiste en una sulfonilurea, un inhibidor de DPP-4 y una glinida.
6. La combinación farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en la que la insulina basal se selecciona de insulina glargina, insulina detemir e insulina isófana (insulina NPH).
7. La combinación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que, en el paciente a tratar, se ha diagnosticado diabetes mellitus tipo 2 durante al menos 1 año o al menos 2 años antes del inicio de una terapia con compuestos (a), (b) y opcionalmente (c).
8. La combinación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicha combinación
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
(b) insulina glargina o/y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
(c) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. La combinación farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que
(a) la lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para administración parenteral,
(b) la insulina glargina o/y la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para administración parenteral, o/y
(c) la metformina o/y la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para administración oral.
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