WO2008151737A1 - Zweikammerkarpule - Google Patents

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WO2008151737A1
WO2008151737A1 PCT/EP2008/004356 EP2008004356W WO2008151737A1 WO 2008151737 A1 WO2008151737 A1 WO 2008151737A1 EP 2008004356 W EP2008004356 W EP 2008004356W WO 2008151737 A1 WO2008151737 A1 WO 2008151737A1
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lys
cylinder
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PCT/EP2008/004356
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Werner Seiferlein
Jörn Möckel
Martin Zink
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Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
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Definitions

  • Two-chamber carpules are used in medicine for the administration of preparations consisting of two components. There are two ways to combine the components, namely the combination liquid / liquid and the
  • Partial cylinder containing a liquid component.
  • the needle-side part cylinder contains the bypass and is closed with a plug at the proximal end.
  • the piston-side partial cylinder is closed with a stopper at the proximal, piston-side end (FIG. 2) and optionally with a further stopper at the distal end (FIG. 3).
  • Both sub-cylinders are connected by means of cohesive (by welding) or non-positively (by gluing).
  • the syringe barrels described have a bypass, which is preferably shaped so that it does not increase the diameter of the syringe barrel.
  • the material of the front part of the cylinder is preferably plastic.
  • the syringe head of the first part cylinder is closed by a so-called tip cap, ie by a loose closure through which the surrounding vacuum can be passed to the interior of the syringe barrel after filling with a lyophilizate during the subsequent freeze-drying. and that is tightly closed after the lyophilization step.
  • the separate bottling in a first and a second part cylinder avoids a "cross contamination" and allows optimal utilization of the process space of the lyophilizer.
  • European Patent Application EP 520618 describes a prefilled syringe consisting of two sub-cylinders, the first sub-cylinder, preferably the head-side sub-cylinder containing the needle or the outlet, containing a lyophilized, powdered medicament, and the second sub-cylinder, preferably the piston-side sub-cylinder, contains a second, liquid component.
  • the powdered medicament mixes with the liquid component via a bypass.
  • the needle-side part cylinder contains the bypass and is closed with a plug at the proximal end.
  • the piston side sub-cylinder is closed with one stopper at the distal and at the proximal end.
  • Both sub-cylinders are sealed separately by means of the plugs and connected to each other via flanges, wherein the proximal plug of the head-side sub-cylinder and the distal plug of the piston-side sub-cylinder are positively connected after assembly and the total length of both plugs is shorter than the length of the bypass.
  • GB 2010681 describes a two-chamber syringe for administering a liquid consisting of two sub-cylinders, wherein the first part-cylinder is formed as a needle holder and includes a channel to the outlet and the second, piston-side part-cylinder liquid.
  • the first part cylinder contains no substance to be administered.
  • a plug with which the piston-side partial cylinder is closed at the distal end is moved in the direction of the syringe head, whereby the liquid can be applied via the channel of the first part-cylinder.
  • FR 1099362 describes a two-chamber syringe consisting of two sub-cylinders, wherein the first, head-side sub-cylinder contains a sterile powder or a sterile liquid, and the second, piston-side sub-cylinder, contains a liquid.
  • the sterile powder or liquid of the first mixes Partial cylinder with the liquid of the second part of the cylinder via a bypass in the first, needle-side part cylinder.
  • the piston side sub-cylinder is closed with a plug on the distal and a piston on the proximal end.
  • Both sub-cylinders are connected by flanges or by means of another (over) cylinder whose inner diameter corresponds to the outer diameter of the two sub-cylinders by gluing or welding together.
  • the syringe systems in the prior art have the disadvantage that they are not suitable for insertion into an application system (for example in a pens system) due to the distal end designed with a needle holder and / or the solid component must first be lyophilized in the needle-side partial cylinder. to obtain a solid, powdery component.
  • no solution is mentioned in the prior art, according to which the pressure resulting from the joining of the two partial cylinders is compensated.
  • the object of the present invention is therefore to provide an improved two-chamber carpule and an improved and more economical method for producing two-chamber carpules and for filling two-chamber carpules.
  • the present invention relates to a two-chamber carpule comprising a) a first head-side sub-cylinder (1) forming a chamber containing a bypass (3), an opening for receiving an intermediate stopper (6) at the proximal end (4), and an intermediate stopper (6) in the opening of the proximal end, b) a liquid- and gas-tight closure cap (5) at the head end of the first, head-side sub-cylinder (1), c) a second, piston-side sub-cylinder (2), the second, the second Chamber associated portion of the two-chamber carpule, comprising an opening at the distal end (8), an opening (9) for receiving an end plug (10) at the piston end, and an end plug (10) in the opening of the piston end of the second
  • Partial cylinder optionally a second intermediate plug (17) at the distal end, d) optionally a sealing element (7) between the first and the second part of the cylinder.
  • the proximal end of the first sub-cylinder and the distal end of the second sub-cylinder are sealed together.
  • the invention further relates to the head of a two-chamber carpule as described above comprising a bypass (3), an opening for receiving an intermediate plug (6) at the proximal end (4), a liquid-tight closure cap (5) at the distal end for piercing with an application needle, and an intermediate plug (6) in the opening of the proximal end.
  • the front chamber which is formed in the assembled state in the first part of the cylinder, contains a solid or a liquid component.
  • the chamber contains a solid component, more preferably a lyophilisate or a powder.
  • the rear chamber which is formed in the assembled state in the second part cylinder, contains a liquid component.
  • the solid or liquid component of the anterior chamber and the liquid component of the posterior chamber form the drug to be administered.
  • the medicament contains one or more pharmaceutically active ingredients selected from the group consisting of (i) a low molecular weight compound (having a molecular weight of up to 1,500 Da), (ii) a peptide, (iii) a protein, (iv) DNA, (v) RNA , (vi) antibodies, (vii) enzyme and (viii) oligonucleotide, preferably containing at least one peptide, preferably a peptide for the treatment of diabetes mellitus or complications of diabetes mellitus such as diabetes retinopathy,
  • a pharmaceutically active ingredients selected from the group consisting of (i) a low molecular weight compound (having a molecular weight of up to 1,500 Da), (ii) a peptide, (iii) a protein, (iv) DNA, (v) RNA , (vi) antibodies, (vii) enzyme and (viii) oligonucleotide, preferably containing at least one peptide, preferably a
  • Insulin analogues are, for example, Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - human insulin; Lys (B3), Glu (B29) - human insulin; Lys (B28), Pro (B29) - human insulin; Asp (B28) - human insulin; Human insulin in which proline at position B28 has been substituted by Asp, Lys, Leu, VaI or Ala and where in position B29 Lys may be substituted by Pro; Ala (B26) - human insulin; Des (B28-B30) - human insulin; Des (B27) - human insulin and Des (B30) - human insulin.
  • Insulin derivatives are, for example, B29-N-myristoyl des (B30) human insulin; B29-N-palmitoyl-des (B30) human insulin; B29-N-myristoyl human insulin; B29-N-palmitoyl human insulin; B28-N-myristoyl LysB28ProB29 human insulin; B28-N-palmitoyl
  • LysB28ProB29 human insulin B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30 human insulin; B30-N-palmitoyl-ThrB29LysB30 human insulin; B29-N- (N-palmitoyl-Y-glutamyl) des (B30) human insulin; B29-N- (N-lithocholyl-Y-glutamyl) des (B30) human insulin; B29-N- ( ⁇ -carboxyheptadecanoyl) -des (B30) human insulin and B29-N- ( ⁇ ; -carboxyheptadecanoyl) human insulin.
  • Exendin-4 is preferably exendin-4 (1-39), a peptide having the sequence H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu Glu-Alu-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH 2 .
  • exendin-4 derivatives are selected from the following group of compounds:
  • the pharmaceutically active ingredient is the solid component in the chamber of the front part cylinder, more preferably a lyophilisate or a powder.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, acid addition salts and basic salts.
  • Acid addition salts are, for example, HCl or HBr addition salts.
  • Examples of basic salts are salts in which the cation is selected from the group of alkali salts, for example Na + or K + , or the alkaline earth salts, for example Ca 2+ , or ammonium ions N + (Ri) (R 2) (R 3) (R 4) wherein Ri to R 4 independently represent hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 0 aryl, or C 6 -C o-heteroaryl. Further examples of pharmaceutically acceptable salts are described in Remington's
  • either the proximal end (4) of the first head-side sub-cylinder or the distal end of the second, piston-side sub-cylinder (8) includes an axial groove (11) on the inside of the female sub-cylinder.
  • the groove is shaped to have a length axially less than the length of engagement of the proximal end of one sub-cylinder with the corresponding end of the other sub-cylinder.
  • the groove is formed so that it further reduces the wall thickness of the female sub-cylinder. For example, as shown in FIG.
  • the pressure which is built up during assembly can initially escape through the groove (11) , Only in the last step of the assembly can the pressure no longer escape via the groove, but it is so small that it can no longer push out the end plug (10).
  • the Partial cylinder (1) and (2) one of which contains an axial groove, connected to each other by means of clamping.
  • the proximal end (9) of the second piston-side partial cylinder has a stop (13).
  • the stop prevents slipping of the end plug (10) by the resulting pressure during assembly in the direction of the proximal end.
  • the stopper is shaped such that a piston can transmit force to the end stopper through the proximal opening of the second sub-cylinder.
  • the distal end (8) of the second piston-side partial cylinder has a plug (17).
  • the two-chamber carpule includes both an axial groove (11) in the female sub-cylinder and a stop (13) at the proximal end (9) of the second piston-side sub-cylinder.
  • the two-chamber carpule includes an axial groove (11) in the female sub-cylinder and a stop (13) at the proximal end (9) of the second piston-side sub-cylinder and a plug at the distal end (8) of the second piston-side sub-cylinder.
  • Proximal means the end of a component which, when assembled, will be known to the end stopper (10), ie to the operator's butt and thumb when the dual chamber carpule is installed in a pen system and an application system piston engaging the end stopper (10)
  • the proximal end of the first sub-cylinder is the end of the sub-cylinder, which in the assembled state is connected to the second sub-cylinder.
  • distal means the end of a component which, in the assembled state, is in the direction of the shutter (5) or the outlet opening, for example, the distal end of the second sub-cylinder is the end of the sub-cylinder, which in the assembled state is connected to the first sub-cylinder.
  • the "head end of the two-chamber carpule" is the end of the two-chamber carpule which forms the head of the two-chamber carpule, that is, which includes the shutter (5) and the outlet port, respectively.
  • the "piston-side end of the two-chamber carpule" is the end of the two-chamber carpule that includes the end plug (10) and at which the force of a piston is transmitted in a pen system.
  • the closure cap (5) is a device which seals the distal end of the part cylinder (1) in a liquid-tight and gas-tight manner.
  • the cap consists of a sealing element (15), z. B. a rubber-like disc, and a closure element (16), z.
  • the compound can be prepared by methods known to those skilled in the art, for example by crimping, crimping, bouncing or screwing.
  • the plugs (6), (10) and (17) and the sealing element (7) are independently of each other of elastic material, for example rubber, preferably bromobutyl, chlorobutyl or fluorobutyl rubber.
  • the plugs are coated with PTFE.
  • the plugs are preferably cylindrical basic shape, but also other basic shapes corresponding to the inner shape of the sub-cylinders are possible.
  • the plugs have both a sealing and a closure function, for example, closes and seals intermediate plug (6) the proximal end of the first part of the cylinder (4).
  • the sealing function is preferably ensured by one or more lamellar formations of the cylindrical basic shape.
  • "Dense" means the impermeability to solids, liquids, gases, as well as to germs.
  • the bypass (3) is an opening which, when using the two-chamber carpule, allows a liquid component (14) to be displaced from the sub-cylinder (6) and sub-cylinder (5) during administration of the medicament, bypassing the intermediate stopper (6). 2) in the sub-cylinder (1) can flow.
  • the bypass (3) can be created by one or more channels located in the wall material of the sub-cylinder (1), i. embedded in the wall material or incorporated.
  • the bypass can also be formed by corresponding shaping of the wall material inwards (recess running on the inner wall, not shown) or outward (extension of the outer diameter, as shown for example in FIG. 1).
  • the arrangement may be designed to be axially or radially deviating from the axial direction.
  • the partial cylinders (1) and (2) are formed independently from glass, plastic, metal or other materials, preferably transparent materials such as glass or plastic.
  • Preferred plastics are polycarbonates, polyesters, cyclo-olefin copolymers (COC) or cyclic olefin polymers (COP).
  • the first, head-side sub-cylinder (1) and the second, piston-side sub-cylinder (2) are connected in a manner known to those skilled form and / or non-positively connected, for example by screw, buckle, bayonet, snap closure or clamp closure (shown in the figures).
  • the compound is preferably self-sealing or is accomplished for example by gluing or welding.
  • a sealing element (7) can be used.
  • the first, head-side sub-cylinder (1) is the female component.
  • first head-side partial cylinder (1) and the second piston-side partial cylinder (2) are connected to one another, for example by screw closure, the first, head-side partial cylinder (1) has an internal thread at the distal end, and the second, piston-side partial cylinder (2) at proximal end a corresponding external thread.
  • the second piston-side partial cylinder (2) is the female component. If the second piston-side partial cylinder (2) and the first, head-side partial cylinder (1) connected to each other, for example by screw, the second, piston-side part cylinder (2) at the proximal end an internal thread, and the first, head-side part of cylinder (1) on distal end of a corresponding external thread.
  • both partial cylinders (1) and (2) are made of plastic.
  • both plastic sub-cylinders are connected to one another via a screw closure, wherein a sealing element is optionally inserted for sealing between the sub-cylinders.
  • the distal end (8) of the second, piston-side partial cylinder contains an axial groove (11) through which the pressure built up in the partial cylinder (2) can escape during the assembly of the two partial cylinders;
  • the end plug (10) can be positioned in the sub-cylinder (2) so that it is displaced during assembly by the pressure built up in the desired end position.
  • the second partial cylinder (2) preferably contains a plug (17) at the distal end.
  • partial cylinder (2) contains a stop (13) at the proximal end.
  • the first part cylinder (1) consists of glass and the second part cylinder (2) consists of plastic, which are particularly preferably connected to one another via a clamp closure or a plug-in closure.
  • the sealing of the sub-cylinder can be done by gluing using conventional pharmatau Mother adhesive, optionally between the sub-cylinder a
  • the distal end (8) of the second, piston-side partial cylinder contains an axial groove (11) through which the pressure built up in the partial cylinder (2) can escape during the assembly of the two partial cylinders;
  • the end plug (10) can be positioned in the sub-cylinder (2) so that it is displaced during assembly by the pressure built up in the desired end position.
  • the second partial cylinder (2) preferably contains a plug (17) at the distal end.
  • partial cylinder (2) contains a stop (13) at the proximal end.
  • both partial cylinders (1) and (2) are made of plastic, and the partial cylinders are connected to one another via a plug-in closure, wherein a sealing element is optionally inserted for sealing between the partial cylinders.
  • the distal end (8) of the second, piston-side partial cylinder contains an axial groove (11) through which the pressure built up in the partial cylinder (2) can escape during the assembly of the two partial cylinders;
  • the end plug (10) can be positioned in the sub-cylinder (2) so that it is displaced during assembly by the pressure built up in the desired end position.
  • the second partial cylinder (2) preferably contains a plug (17) at the distal end.
  • partial cylinder (2) contains a stop (13) at the proximal end.
  • the two-chamber carpule according to the invention has the advantage that both sub-cylinders can be filled separately from one another by the entire diameter of the sub-cylinders, and that the first, head-side sub-cylinder (1) and in the presence of the plug (17) and the second, piston-side sub-cylinder (2) separated from each other producible and thus storable.
  • the second intermediate plug (17) also ensures that there is no risk of contamination by solid or liquid component at the contact points between the first and second part of the cylinder.
  • the filling over large openings ensures a reduced likelihood of contamination of the other sub-cylinder or the carpule outside. Since powders can be filled directly, no lyophilization is necessary.
  • a lyophilisate or other solid component preferably in powder form
  • the gentle powder filling also ensures that no influence on the crystalline structure of the powder can occur via shear forces, such as may occur during filling through small openings, so that no influence on the bioavailability of the drugs to be administered is to be expected.
  • the two-chamber carpule according to the invention can be used in any application system, for example a pen system, wherein the application system preferably contains a needle for piercing the sealing disc (15) and a drive mechanism for moving the end plug (10) in the distal direction.
  • the application system preferably contains a needle for piercing the sealing disc (15) and a drive mechanism for moving the end plug (10) in the distal direction.
  • the carpule is further distinguished by excellent cost-effectiveness, since the speed and speed of filling the head-side sub-cylinder to the filling of the piston-side sub-cylinder, the process for producing and filling the two-chamber carpule is advantageous.
  • both partial cylinders are injection-molded in the clean room, then sterilized in hermetic packaging.
  • the use of plastic as a material for the sub-cylinder also ensures the cost-effective production of the parts, the integration of functional parts to one of the sub-cylinders, which are required for operating a pen system (synergies), a simple process for the production of particle freedom, sterilization , Depyrogenation, high dimensional stability and recyclability.
  • the invention further relates to an application device comprising a two-chamber carpule as described above.
  • the invention further relates to a method for producing and filling two-chamber carpules, characterized in that a) a first, head-side part-cylinder (1) with a liquid-tight and gas-tight closure cap (5) is closed at the head end; b) the chamber of the first head-side sub-cylinder (1) is preferably filled with a solid component (12), particularly preferably a powder, and closed by means of an intermediate stopper (6); c) a second piston-side partial cylinder (2) is closed at the proximal end with an end plug (10); d) the chamber of a second, piston-side part-cylinder (2) is filled with a liquid component (14) and optionally closed with an additional intermediate stopper (17); and e) the two sub-cylinders (1) and (2) are joined together optionally with a sealing element (7) inserted between the first and second sub-cylinders.
  • the components of the two-chamber carpule are as defined above in their general and preferred embodiments.
  • the first four steps may also be performed in the order c), d), a), b).
  • the end plug (10) is positioned before joining the two sub-cylinders (1) and (2) so that the built-up pressure shifts the plug (10) to the desired end position.
  • the end plug (10) can in principle be introduced from both ends of the sub-cylinder (2); Preferably, the end plug (10) is introduced via the proximal end.
  • the partial cylinders are assembled under vacuum conditions.
  • both partial cylinders are made of plastic, in particular a welded connection is possible; but also a bond is possible, a connection technique that can be applied even if both partial cylinders are made of glass.
  • the two cylinder parts regardless of whether they are made of glass or plastic, be connected to each other by means of a sealing snap connection or contain a sealing element (7).
  • FIG. 1a shows the basic structure of the two-chamber carpule according to the invention as an exploded view.
  • Figure 1 b shows the structure of the carpule in the mounted state.
  • Figure 1c shows the structure of the closure cap (5).
  • FIG. 2a shows the carpule according to the invention in comparison with a conventional two-chamber carpule in FIG. 2b.
  • Figures 3a and 3b show the machining of the sub-cylinder (2) with the addition of the end plug (10) and the liquid component (14).
  • FIG. 3c shows the partial cylinder (2) which is closed in a sterile manner by setting an additional plug (17).
  • Figures 4a to 4d show the preparation and filling of the first part of the cylinder (1), wherein first the cap (5) is placed at the proximal end, then a dry preparation of active compound (12) is filled, and the intermediate stopper (6) is set.
  • FIG. 5a shows the joining together of the two partial cylinders (1) and (2) filled with liquid carrier medium or dry active ingredient preparation.
  • FIG. 5b shows the usable, assembled two-chamber carpule.
  • Insertion of the plug (10) in part cylinder (2) The end plug (10) can be inserted from both ends of the sub-cylinder (2) with the preferred end being the proximal end ( Figure 3a).
  • the sub-cylinder (2) is filled with liquid carrier medium (14) ( Figure 3b).
  • the length of the sub-cylinder (2) is determined by the volume of the carrier medium (14) to be filled.
  • the partial cylinder (2) can then be sealed sterile with a stopper (17).
  • Part cylinder (1) is first closed by placing the cap (5) at the head end ( Figure 4a). If a sealing washer (15) is used, this can then be placed or the sealing washer can be attached, before the cap (5) is placed.
  • the partial cylinder (1) is filled with a dry preparation of active compound (12) ( Figure 4b).
  • the sub-cylinder (1) is slid into the opening at the distal end (8) of the sub-cylinder (2) ( Figure 5a), i. the part cylinder (2) is closed by the first part cylinder (1) ( Figure 5b).

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zweikammerkarpule bestehend aus (1.) einem ersten Teilzylinder enthaltend eine Verschlusskappe, einen Bypass und einen Zwischenstopfen, (2.) einem optionalen Dichtungselement und (3.) einem zweiten Teilzylinder enthaltend einen Endstopfen und optional einen Anschlag, eine axiale Nut und einen weiteren Zwischenstopfen, sowie ein Verfahren zum Herstellen und Befüllen der Zweikammerkarpule.

Description

Zweikammerkarpule
Zweikammerkarpulen werden in der Medizin zur Verabreichung von Präparaten eingesetzt, die aus zwei Komponenten bestehen. Es gibt dabei zwei Möglichkeiten, die Komponenten zu kombinieren, nämlich die Kombination flüssig/flüssig und die
Kombination fest/flüssig. Zweikammerkarpulen haben den Vorteil, dass das Mischen der beiden Komponenten ohne Umfüllen in ein anderes Behältnis erfolgen kann und dass aus dem Behältnis heraus dann direkt die Verabreichung erfolgen kann. Zweikammerkarpulen können in dafür vorgesehene wiederverwendbare Spritzen- oder Pen-Systeme eingesetzt werden.
DE 4445969, EP 718002 und US 5,778,670 beschreiben Spritzenzylinder von Zweikammerspritzen für zwei zu applizierende Komponenten, wobei ein erster Teilzylinder, vorzugsweise der kopfseitige Teilzylinder, ein zu lyophilisierendes Medikament enthält, und ein zweiter Teilzylinder, vorzugsweise der kolbenseitige
Teilzylinder, eine flüssige Komponente enthält. Während der Verabreichung vermischt sich das pulverförmige Medikament mit der flüssigen Komponente über einen Bypass. Der nadelseitige Teilzylinder enthält den Bypass und ist mit einem Stopfen am proximalen Ende verschlossen. Der kolbenseitige Teilzylinder ist mit einem Stopfen am proximalen, kolbenseitigen Ende (Fig. 2) und optional mit einem weiteren Stopfen am distalen Ende (Fig. 3) verschlossen. Beide Teilzylinder werden mittels stoffschlüssig (durch Verschweißen) oder kraftschlüssig (durch Verkleben) miteinander verbunden. Die beschriebenen Spritzenzylinder besitzen einen Bypass, der vorzugsweise so ausgeformt ist, dass er den Durchmesser des Spritzenzylinders nicht vergrößert. Das Material des vorderen Teilzylinders ist vorzugsweise Kunststoff. In dem Verfahren zur Befüllung des Spritzenzylinders ist der Spritzenkopf des ersten Teilzylinders durch ein sogenanntes tip cap verschlossen, also durch einen losen Verschluss, durch den nach dem Befüllen mit einem Lyophilisat bei der anschließenden Gefriertrocknung das umgebende Vakuum an das Innere des Spritzenzylinders weitergegeben werden kann, und das erst nach dem Gefriertrocknungsschritt fest verschlossen wird. Die getrennte Abfüllung in einen ersten und einen zweiten Teilzylinder vermeidet eine „Cross Contamination" und ermöglicht eine optimale Auslastung des Prozessraums des Lyophilisators.
Die europäische Patentanmeldung EP 520618 beschreibt eine vorgefüllte Spritze bestehend aus zwei Teilzylindern, wobei der erste Teilzylinder, vorzugsweise der kopfseitige Teilzylinder, der die Nadel bzw. den Auslass beinhaltet, ein lyophilisiertes, pulverförmiges Medikament enthält, und der zweite Teilzylinder, vorzugsweise der kolbenseitige Teilzylinder, eine zweite, flüssige Komponente enthält. Während der Verabreichung vermischt sich das pulverförmige Medikament mit der flüssigen Komponente über einen Bypass. Der nadelseitige Teilzylinder enthält den Bypass und ist mit einem Stopfen am proximalen Ende verschlossen. Der kolbenseitige Teilzylinder ist mit jeweils einem Stopfen am distalen und am proximalen Ende verschlossen. Beide Teilzylinder werden mittels der Stopfen getrennt versiegelt und über Flansche miteinander verbunden, wobei der proximale Stopfen des kopfseitigen Teilzylinders und der distale Stopfen des kolbenseitigen Teilzylinders nach dem Zusammenfügen formschlüssig miteinander verbunden sind und die Gesamtlänge beider Stopfen kürzer ist als die Länge des Bypasses.
GB 2010681 beschreibt eine Zweikammerspritze zur Verabreichung einer Flüssigkeit bestehend aus zwei Teilzylindern, wobei der erste Teilzylinder als Nadelhalter ausgebildet ist und einen Kanal zum Auslass beinhaltet und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder Flüssigkeit enthält. Der erste Teilzylinder enthält keine zu verabreichende Substanz. Während der Verabreichung wird ein Stopfen, mit dem der kolbenseitige Teilzylinder am distalen Ende verschlossen ist, in Richtung Spritzenkopf bewegt, wodurch die Flüssigkeit über den Kanal des ersten Teilzylinders appliziert werden kann.
FR 1099362 beschreibt eine Zweikammerspritzen bestehend aus zwei Teilzylindern, wobei der erste, kopfseitige Teilzylinder, ein steriles Pulver oder eine sterile Flüssigkeit enthält, und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder, eine Flüssigkeit enthält. Während der Verabreichung vermischt sich das sterile Pulver bzw. die sterile Flüssigkeit des ersten Teilzylinders mit der Flüssigkeit des zweiten Teilzylinders über einen Bypass im ersten, nadelseitigen Teilzylinder. Der kolbenseitige Teilzylinder ist mit einem Stopfen am distalen und einem Kolben am proximalen Ende verschlossen. Beide Teilzylinder werden über Flansche oder mittels eines weiteren (Über-)Zylinders, dessen Innendurchmesser dem Außendurchmesser der beiden Teilzylinder entspricht, durch Verkleben oder Verschweißen miteinander verbunden.
Die Spritzensysteme im Stand der Technik haben den Nachteil, dass diese, bedingt durch das mit Nadelhalterung ausgeführte distale Ende nicht zum Einsetzen in ein Applikations- System (beispielsweise in Pensystem) geeignet sind und/oder der feste Komponente zunächst im nadelseitigen Teilzylinder lyophilisiert werden muss, um eine feste, pulverförmige Komponente zu erhalten. Zudem ist im Stand der Technik keine Lösung genannt, nach der der beim Zusammenfügen der beiden Teilzylinder entstehende Druck kompensiert wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine verbesserte Zweikammerkarpule und ein verbessertes und wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von Zweikammerkarpulen sowie zum Befüllen von Zweikammerkarpulen bereit zu stellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zweikammerkarpule bestehend aus a) einem ersten, kopfseitigen Teilzylinder (1), der eine Kammer bildet, enthaltend einen Bypass (3), eine Öffnung zur Aufnahme eines Zwischenstopfens (6) am proximalen Ende (4), und einen Zwischenstopfen (6) in der Öffnung des proximalen Endes, b) einer flüssigkeits- und gasdichte Verschlusskappe (5) am kopfseitigen Ende des ersten, kopfseitigen Teilzylinder (1), c) einem zweiten, kolbenseitigen Teilzylinder (2), der einen zweiten, der zweiten Kammer zugeordneten Abschnitt der Zweikammerkarpule bildet, enthaltend eine Öffnung am distalen Ende (8), eine Öffnung (9) zur Aufnahme eines Endstopfens (10) am kolbenseitigen Ende, und einem Endstopfen (10) in der Öffnung des kolbenseitigen Endes des zweiten
Teilzylinders, optional einen zweiten Zwischenstopfen (17) am distalen Ende, d) optional einem Dichtungselement (7) zwischen dem ersten und dem zweiten Teilzylinder.
Das proximale Ende des ersten Teilzylinders und das distale Ende des zweiten Teilzylinders sind dicht miteinander verbunden.
Die Erfindung betrifft ferner den Kopf einer Zweikammerkarpule wie vorstehend beschrieben enthaltend einen Bypass (3), eine Öffnung zur Aufnahme eines Zwischenstopfens (6) am proximalen Ende (4), eine flüssigkeitsdichte Verschlusskappe (5) am distalen Ende zum Durchstechen mit einer Applikationsnadel, und einen Zwischenstopfen (6) in der Öffnung des proximalen Endes.
Die vordere Kammer, die im montierten Zustand im ersten Teilzylinder gebildet wird, enthält eine feste oder eine flüssige Komponente. Vorzugsweise enthält die Kammer eine feste Komponente, besonders bevorzugt ein Lyophilisat oder ein Pulver. Die hintere Kammer, die im montierten Zustand im zweiten Teilzylinder gebildet wird, enthält eine flüssige Komponente. Die feste oder flüssige Komponente der vorderen Kammer und die flüssige Komponente der hinteren Kammer bilden das zu verabreichende Medikament.
Das Medikament enthält einen oder mehrere pharmazeutisch wirksame Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe (i) eine niedermolekulare Verbindung (mit einem Molekülgewicht bis zu 1500 Da), (ii) ein Peptid, (iii) ein Protein, (iv) DNA, (v) RNA, (vi) Antikörper, (vii) Enzym und (viii) Oligonukleotid, vorzugsweise enthaltend mindestens ein Peptid, bevorzugt ein Peptid zur Behandlung von Diabetes mellitus oder Komplikationen von Diabetes mellitus wie beispielsweise Diabetesche Retinopathie,
besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Humaninsulin, ein Humaninsulinanalogon, ein Humaninsulinderivat, Glucagon-Like Peptide-1 (GLP1 ), ein GLP1-Analogon, ein GLP1-Derivat, Exendin-3, Exendin-4, ein Exendin-3-Analogon, ein Exendin-4-Analogon, ein Exendin-3-Derivat oder ein Exendin-4-Derivat.
Insulinanaloga sind beispielsweise Gly(A21 ), Arg(B31), Arg(B32)- Humaninsulin; Lys(B3), Glu(B29)- Humaninsulin; Lys(B28), Pro(B29)- Humaninsulin; Asp(B28)- Humaninsulin; Humaninsulin, bei dem Prolin in der Position B28 substituiert wurde durch Asp, Lys, Leu, VaI oder AIa und wo in Position B29 Lys durch Pro substituiert sein kann; Ala(B26)- Humaninsulin; Des(B28-B30)- Humaninsulin; Des(B27)- Humaninsulin und Des(B30)- Humaninsulin.
Insulinderivate sind beispielsweise B29-N-myristoyl-des(B30) Humaninsulin; B29-N- palmitoyl-des(B30) Humaninsulin; B29-N-myristoyl Humaninsulin; B29-N-palmitoyl Humaninsulin; B28-N-myristoyl LysB28ProB29 Humaninsulin; B28-N-palmitoyl-
LysB28ProB29 Humaninsulin; B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30 Humaninsulin; B30-N- palmitoyl- ThrB29LysB30 Humaninsulin; B29-N-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30) Humaninsulin; B29-N-(N-lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30) Humaninsulin; B29-N-(ω- carboxyheptadecanoyl)-des(B30) Humaninsulin und B29-N-(α;-carboxyheptadecanoyl) Humaninsulin.
Exendin-4 bedeutet vorzugsweise Exendin-4(1-39), ein Peptid mit der Sequenz H-His- Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu- Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2. Exendin-4-Derivate sind beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe von Verbindungen:
H-(Lys )4-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2, H-(LyS )5-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [TrP(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] Exendin-4(1-39); oder
des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1 -39), des Pro36 [IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Tφ(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [TrP(O2)25, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), wobei die Gruppe -Lys6-NH2 mit dem C-Terminus des Exendin-4-Derivats verknüpft ist; oder
ein Exendin-4-Derivat der Sequenz
H-(Lys)β-cles Pro36 [Asp23] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2, des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys )6-des Pro36, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(LyS )6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2) H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1 -3Q)-(LyS)6-NH2, H-(Lys )6-des Pro36 [TrP(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(LyS )6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [TrP(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 PYp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Tφ(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2, des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Exendin-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Lyse-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] Exendin-4(1-39)-NH2, H-(Lys )6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys )6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6- NH2;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat von Exendin-4 oder eines der vorgenannten Exendin-4-Derivate. Vorzugsweise ist der pharmazeutisch wirksame Bestandteil die feste Komponente in der Kammer des vorderen Teilzylinders, besonders bevorzugt ein Lyophilisat oder ein Pulver.
Pharmazeutisch akzeptable Salze sind beispielsweise Säureadditionssalze und basische Salze. Säureadditionssalze sind beispielsweise HCl- oder HBr-Additionssalze. Basische Salze sind beispielsweise Salze, in denen das Kation ausgewählt ist aus der Gruppe der Alkalisalze, beispielsweise Na+ oder K+, oder der Erdalkalisalze, beispielsweise Ca2+, oder Ammoniumionen N+(Ri )(R2)(R3)(R4), wobei Ri bis R4 unabhängig voneinander bedeuten: Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C6-Ci0-Aryl, oder C6-Ci o-Heteroaryl. Weitere Beispiels von pharmazeutisch akzeptablen Salze sind beschrieben in "Remington's
Pharmaceutical Sciences" 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U. S.A., 1985 und in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
In einer bevorzugten Ausfϋhrungsform enthält entweder das proximale Ende (4) des ersten, kopfseitigen Teilzylinders oder das distale Ende des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (8) eine axiale Nut (11 ) an der Innenseite des aufnehmenden Teilzylinders. Bei dem Zusammenfügen der beiden Teilzylinder (1) und (2), können sich Drücke in dem Hohlraum des Teilzylinders (2) aufbauen, die den Endstopfen (10) herausdrücken könnten. Der Druck kann durch die axiale Nut (11) weitgehend vermieden werden, da er beim Zusammenfügen zunächst entweichen kann. Die Nut ist so ausgeformt, dass sie axial eine Länge hat, die geringer ist als die Länge des Eingriffs des proximalen Endes des einen Teilzylinders in das entsprechende Ende des anderen Teilzylinders. Ferner ist die Nut so ausgeformt, dass sie die Wandstärke des aufnehmenden Teilzylinders weiter verringert. Greift beispielsweise wie in Figur 1a dargestellt das proximale Ende (4) des ersten, kopfseitigen Teilzylinders in das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders ein, kann der Druck, der beim Zusammenfügen aufgebaut wird, zunächst durch die Nut (11) entweichen. Erst im letzten Schritt des Zusammenbaus kann der Druck nicht mehr über die Nut entweichen, ist aber so gering, dass er den Endstopfen (10) nicht mehr herausdrücken kann. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Teilzylinder (1 ) und (2), von denen einer eine axiale Nut enthält, mittels Klemmschluss miteinander verbunden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weißt das proximale Ende (9) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders einen Anschlag (13) auf. Der Anschlag verhindert ein Verrutschen des Endstopfens (10) durch den beim Zusammenfügen entstehenden Druck in Richtung proximales Ende. Der Anschlag ist so ausgeformt, dass ein Kolben durch die proximale Öffnung des zweiten Teilzylinders Kraft auf den Endstopfen übertragen kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weißt das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders einen Stopfen (17) auf.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Zweikammerkarpule sowohl eine axiale Nut (11 ) im aufnehmenden Teilzylinder als auch einen Anschlag (13) am proximalen Ende (9) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders.
In einer speziell bevorzugten Ausführungsform enthält die Zweikammerkarpule eine axiale Nut (11 ) im aufnehmenden Teilzylinder, sowie einen Anschlag (13) am proximalen Ende (9) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders und einen Stopfen am distalen Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders.
„Proximal" bedeutet das Ende eines Bauteils, das im zusammengebauten Zustand zum Endstopfen (10) weißt, also zum Kolben und zum Daumen des Verabreichenden, wenn die Zweikammerkarpule in ein Pen-System eingebaut ist und ein am Endstopfen (10) angreifender Kolben des Applikationssystems durch den Daumen des Verabreichenden betätigt wird. Das proximale Ende des ersten Teilzylinders ist das Ende des Teilzylinders, das im zusammengebauten Zustand mit dem zweiten Teilzylinder verbunden ist. „Distal" bedeutet das Ende eines Bauteils, das im zusammengebauten Zustand zum Verschluß (5) bzw. der Auslassöffnung weißt. Beispielsweise ist das distale Ende des zweiten Teilzylinders das Ende des Teilzylinders, das im zusammengebauten Zustand mit dem ersten Teilzylinder verbunden ist.
Das „kopfseitige Ende der Zweikammerkarpule" ist das Ende der Zweikammerkarpule, das den Kopf der Zweikammerkarpule bildet, also die den Verschluß (5) bzw. die Auslassöffnung beinhaltet.
Das „kolbenseitige Ende der Zweikammerkarpule" ist das Ende der Zweikammerkarpule, das den Endstopfen (10) beinhaltet und an dem bzw. durch das in einem Pen-System die Kraft eines Kolbens übertragen wird.
Die Verschlusskappe (5) ist eine Vorrichtung, die das distale Ende des Teilzylinders (1 ) flüssigkeits- und gasdicht verschließt. Die Kappe besteht aus einem Dichtelement (15), z. B. einer kautschukartigen Scheibe, und einem Verschlusselement (16), z. B. aus Aluminium oder Kunststoff, das die dauerhafte Verbindung und die Dichtkraft zwischen Dichtelement (15) und Teilzylinder (1 ) bewirkt. Die Verbindung kann durch dem Fachmann bekannte Methoden, beispielsweise durch Crimpen, Bördeln, Aufprellen oder Verschrauben hergestellt werden.
Die Stopfen (6), (10) und (17) und das Dichtungselement (7) sind unabhängig voneinander aus elastischem Material, beispielsweise Kautschuk, vorzugsweise Brombutyl-, Chlorbutyl- oder Fluorbutyl-Kautschuk. Optional sind die Stopfen mit PTFE beschichtet. Die Stopfen sind von vorzugsweise zylindrischer Grundform, aber auch anderer Grundformen entsprechend der inneren Ausformung der Teilzylinder sind möglich. Die Stopfen haben sowohl eine Dichtungs- als auch eine Verschlussfunktion, beispielsweise verschließt und dichtet Zwischenstopfen (6) das proximale Ende des ersten Teilzylinders (4). Die Dichtfunktion wird vorzugsweise durch eine oder mehrere lamellenartige Ausformungen der zylindrischen Grundform sichergestellt. „Dicht" meint die Undurchlässigkeit gegenüber Feststoffen, Flüssigkeiten, Gasen, sowie gegenüber Keimen.
Der Bypass (3) ist eine Öffnung, die es bei Verwendung der Zweikammerkarpule ermöglicht, dass eine flüssige Komponente (14) während der Verabreichung des Medikaments unter Umgehung des Zwischenstopfens (6) bzw. der Zwischenstopfen (6) und (17) aus Teilzylinder (2) in den Teilzylinder (1) einströmen kann. Der Bypass (3) kann erzeugt werden durch einen oder mehrere Kanäle, die sich im Wandmaterial des Teilzylinders (1 ) befinden, d.h. in das Wandmaterial eingelassen bzw. eingearbeitet sind. Der Bypass kann auch durch entsprechende Ausformung des Wandmaterials nach innen (an der inneren Wandung verlaufende Vertiefung, nicht abgebildet) oder nach außen (den äußeren Durchmesser erweiternde Erhebung, wie beispielsweise in Figur 1 abgebildet) geformt werden. Die Anordnung kann axial oder von der axialen Richtung radial abweichend ausgeführt sein.
Die Teilzylinder (1 ) und (2) sind unabhängig voneinander aus Glas, Kunststoff, Metall oder anderen Werkstoffen geformt, bevorzugt transparente Werkstoffe wie Glas oder Kunststoff. Bevorzugte Kunststoffe sind Polycarbonate, Polyester, Cyclo-Olefin- Copolymere (COC) oder Cyclic Olefin Polymere (COP).
Der erste, kopfseitige Teilzylinder (1) und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) werden auf dem Fachmann bekannte Weise form- und/oder kraftschlüssig miteinander verbunden, beispielsweise durch Schraubverschluss, Steckverschluss, Bajonettverschluss, Schnappverschluss oder Klemmverschluss (in den Figuren dargestellt). Abhängig von der Wahl der Werkstoffe der Teilzylinder ist die Verbindung bevorzugt selbstdichtend oder wird beispielsweise durch Verkleben oder Verschweißen bewerkstelligt. Optional kann ein Dichtungselement (7) eingesetzt werden. In einer Ausführungsform ist der erste, kopfseitige Teilzylinder (1) das aufnehmende Bauteil. Werden der erste, kopfseitige Teilzylinder (1) und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) beispielsweise durch Schraubverschluss miteinander verbunden, weißt der erste, kopfseitige Teilzylinder (1 ) am distalen Ende ein Innengewinde auf, und der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) am proximalen Ende ein entsprechendes Außengewinde.
In einer weiteren Ausführungsform ist der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) das aufnehmende Bauteil. Werden der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) und der erste, kopfseitige Teilzylinder (1 ) beispielsweise durch Schraubverschluss miteinander verbunden, weißt der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) am proximalen Ende ein Innengewinde auf, und der erste, kopfseitige Teilzylinder (1 ) am distalen Ende ein entsprechendes Außengewinde.
Generell ist eine Kombination aller der genannten allgemeinen und bevorzugten Merkmale der Ausführungsformen technisch möglich.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind beide Teilzylinder (1) und (2) aus Kunststoff. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind beide Kunststoff-Teilzylinder über einen Schraubverschluss miteinander verbunden, wobei optional zur Abdichtung zwischen die Teilzylinder ein Dichtungselement eingefügt ist. Speziell bevorzugt enthält in dieser Ausführungsform das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders eine axiale Nut (11 ), über die beim Zusammenbau der beiden Teilzylinder der sich im Teilzylinder (2) aufgebaute Druck entweichen kann; alternativ kann der Endstopfen (10) so im Teilzylinder (2) positioniert werden, dass er beim Zusammenbau durch den aufgebauten Druck in die gewünschte Endlage verschoben wird. Der zweite Teilzylinder (2) enthält bevorzugt am distalen Ende einen Stopfen (17). Optional enthält Teilzylinder (2) am proximalen Ende einen Anschlag (13). In einer weiteren bevorzugten' Ausführungsform besteht der erste Teilzylinder (1) aus Glas und der zweite Teilzylinder (2) aus Kunststoff, die besonders bevorzugt über einen Klemmverschluss oder einen Steckverschluss miteinander verbunden sind. Die Abdichtung der Teilzylinder kann über Verkleben mittels konventionellen pharmatauglichen Klebstoffs erfolgen, wobei optional zwischen die Teilzylinder ein
Dichtungselement eingefügt ist. Speziell bevorzugt enthält in dieser Ausführungsform das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders eine axiale Nut (11 ), über die beim Zusammenbau der beiden Teilzylinder der sich im Teilzylinder (2) aufgebaute Druck entweichen kann; alternativ kann der Endstopfen (10) so im Teilzylinder (2) positioniert werden, dass er beim Zusammenbau durch den aufgebauten Druck in die gewünschte Endlage verschoben wird. Der zweite Teilzylinder (2) enthält bevorzugt am distalen Ende einen Stopfen (17). Optional enthält Teilzylinder (2) am proximalen Ende einen Anschlag (13).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bestehen beide Teilzylinder (1 ) und (2) aus Kunststoff, und die Teilzylinder sind über einen Steckverschluss miteinander verbunden, wobei optional zur Abdichtung zwischen die Teilzylinder ein Dichtungselement eingefügt ist. Speziell bevorzugt enthält in dieser Ausführungsform das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders eine axiale Nut (11 ), über die beim Zusammenbau der beiden Teilzylinder der sich im Teilzylinder (2) aufgebaute Druck entweichen kann; alternativ kann der Endstopfen (10) so im Teilzylinder (2) positioniert werden, dass er beim Zusammenbau durch den aufgebauten Druck in die gewünschte Endlage verschoben wird. Der zweite Teilzylinder (2) enthält bevorzugt am distalen Ende einen Stopfen (17). Optional enthält Teilzylinder (2) am proximalen Ende einen Anschlag (13).
Allen Ausführungsformen ist gemein, dass die flüssige Komponente (14) und die feste Komponente (12) bevorzugt unter sterilen Bedingungen abgefüllt wird. Die erfindungsgemäße Zweikammerkarpule hat den Vorteil, dass beide Teilzylinder getrennt voneinander durch den gesamten Durchmesser der Teilzylinder befüllbar sind, und dass der erste, kopfseitige Teilzylinder (1 ) und bei Vorhandensein des Stopfens (17) auch der zweite, kolbenseitige Teilzylinder (2) getrennt voneinander produzierbar und somit lagerfähig sind. Der zweite Zwischenstopfen (17) bewirkt außerdem, dass keine Kontaminationsgefahr durch feste oder flüssige Komponente an den Kontaktstellen zwischen erstem und zweitem Teilzylinder besteht. Die Befüllung über große Öffnungen gewährleistet eine verringerte Wahrscheinlichkeit einer Kontamination des jeweils anderen Teilzylinders bzw. der Karpulenaußenseite. Da Pulver direkt befüllt werden können, ist kein Lyophilisieren notwendig. Stattdessen kann direkt ein Lyophilisat oder eine andere feste Komponente, vorzugsweise in Pulverform, eingefüllt werden. Die schonende Pulverbefüllung gewährleistet ferner, dass keine Beeinflussung der kristallinen Struktur des Pulvers über Scherkräfte auftreten kann, wie sie beim Befüllen durch kleine Öffnungen auftreten können, so dass keine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit der zu verabreichenden Medikamente zu erwarten ist.
Die erfindungsgemäße Zweikammerkarpule ist in jedes Applikations-System, beispielsweise ein Pen-System einsetzbar, wobei das Applikations-System vorzugsweise eine Nadel zum Durchstoßen der Dichtscheibe (15) enthält, sowie einen Antriebsmechanismus zum Bewegen des Endstopfens (10) in distale Richtung.
Die Karpule zeichnet sich ferner durch hervorragende Wirtschaftlichkeit aus, da durch Schnelligkeit der Befüllung und gegebenenfalls Anpassung der Geschwindigkeit der Befüllung des kopfseitigen Teilzylinders an die der Befüllung des kolbenseitigen Teilzylinders das Verfahren zur Herstellung und Befüllung der Zweikammerkarpule vorteilhaft ist.
Vorzugsweise werden beide Teilzylinder im Reinraum spritzgegossen, danach magaziniert in hermetischer Verpackung sterilisiert. Die Verwendung von Kunststoff als Material für die Teilzylinder gewährleistet darüber hinaus die kostengünstige Herstellung der Teile, die Integration von Funktionsteilen an einen der Teilzylinder, die für das Betreiben eines Pen-Systemes erforderlich sind (Synergien), einen einfachen Prozess zur Herstellung von Partikelfreiheit, Sterilisation, Entpyrogenisieren, hohe Maßhaltigkeit und Recycelfähigkeit.
Die Erfindung betrifft ferner ein Applikationsgerät enthaltend eine Zweikammerkarpule wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen und Befüllen von Zweikammerkarpulen, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein erster, kopfseitiger Teilzylinders (1 ) mit einer flüssigkeits- und gasdichten Verschlusskappe (5) am kopfseitigen Ende verschlossen wird; b) die Kammer des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (1) vorzugsweise mit einer festen Komponente (12), besonders bevorzugt einem Pulver befüllt und mittels eines Zwischenstopfens (6) verschlossen wird; c) ein zweiter, kolbenseitiger Teilzylinder (2) am proximalen Ende mit einem Endstopfen (10) verschlossen wird; d) die Kammer eines zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2) mit einer flüssigen Komponente (14) befüllt und optional mit einem zusätzlichen Zwischenstopfen (17) verschlossen wird; und e) die beiden Teilzylinder (1) und (2) zusammengefügt werden, wobei optional ein Dichtungselement (7) zwischen den ersten und zweiten Teilzylinder eingefügt wird.
Die Komponenten bzw. Bauteile der Zweikammerkarpule sind wie oben in ihren allgemeinen und bevorzugten Ausführungsformen definiert.
Alternativ können die ersten vier Schritte auch in der Reihenfolge c), d), a), b) durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Endstopfen (10) vor dem Zusammenfügen der beiden Teilzylinder (1) und (2) so positioniert, dass der aufgebaute Druck den Stopfen (10) in die gewünschte Endlage verschiebt. Der Endstopfen (10) kann prinzipiell von beiden Enden des Teilzylinders (2) eingebracht werden; bevorzugt wird der Endstopfen (10) über das proximale Ende eingebracht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Teilzylinder unter Vakuumbedingungen zusammengesetzt. Durch diese Maßnahme wird ein Verschieben des Endstopfens (10) weitgehend vermieden.
Dem Fachmann stehen eine Reihe bekannter Möglichkeiten zum Zusammenfügen beider Teilzylinder zur Verfügung. Es können stoffschlüssige (Schweißen), kraftschlüssige (Kleben) oder formschlüssige (Schnappverschluss) Verbindungstechniken Verwendung finden, wobei ihre Eignung von den jeweils verwendeten Werkstoffen für die Spritzenteilzylinder abhängt. Sind beide Teilzylinder aus Kunststoff, kommt insbesondere eine Schweißverbindung in Frage; aber auch eine Verklebung ist möglich, eine Verbindungstechnik, die auch dann angewendet werden kann, wenn beide Teilzylinder aus Glas bestehen. In einer weiteren Ausgestaltung können die beiden Zylinderteile, gleichgültig ob sie aus Glas oder Kunststoff hergestellt sind, mittels einer dichtenden Schnappverbindung miteinander verbunden sein oder ein Dichtungselement (7) enthalten.
Weitere Ausgestaltungen und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung der in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispiele.
Figur 1a zeigt den prinzipiellen Aufbau der erfindungsgemäßen Zweikammerkarpule als Explosionszeichnung. Figur 1 b zeigt den Aufbau der Karpule im montierten Zustand. Figur 1c zeigt den Aufbau der Verschlusskappe (5).
Figur 2a zeigt die erfindungsgemäße Karpule im Vergleich mit einer konventionellen Zweikammerkarpule in Figur 2b. Figuren 3a und 3b zeigen die Bearbeitung des Teilzylinders (2) bei der Zugabe des Endstopfens (10) und der flüssigen Komponente (14). Figur 3c zeigt den durch das Setzen eines zusätzlichen Stopfens (17) steril verschlossenen Teilzylinder (2).
Figuren 4a bis 4d zeigen die Herstellung und Befüllung des ersten Teilzylinders (1 ), wobei zunächst die Verschlusskappe (5) am proximalen Ende platziert wird, anschließend eine trockene Wirkstoffzubereitung (12) eingefüllt wird, und der Zwischenstopfen (6) gesetzt wird.
Figur 5a stellt das Zusammenfügen der beiden mit flüssigem Trägermedium bzw. trockener Wirkstoffzubereitung gefüllten Teilzylinder (1) und (2) dar. Figur 5b zeigt die gebrauchsfähige, zusammengebaute Zweikammerkarpule.
Ein möglicher Montageweg der Zweikammerkarpule ist im Folgenden beschrieben (Figuren 3-5):
1. Einsetzen des Stopfens (10) in Teilzylinder (2). Der Endstopfen (10) kann von beiden Enden des Teilzylinders (2) eingebracht werden, wobei das bevorzugte Ende das proximales Ende darstellt (Figur 3a).
2. Wenn der Endstopfens (10) in seiner Position gebracht ist, wird der Teilzylinder (2) mit flüssigem Trägermedium (14) gefüllt (Figur 3b). Die Länge des Teilzylinders (2) wird über das Volumen des einzufüllenden Trägermediums (14) bestimmt. Optional kann dann mit einem Stopfen (17) der Teilzylinder (2) steril verschlossen werden.
3. Teilzylinders (1 ) wird zunächst durch Aufsetzen der Verschlusskappe (5) am kopfseitigen Ende verschlossen (Figur 4a). Falls eine Dichtscheibe (15) verwendet wird, kann diese anschließend platziert werden oder die Dichtscheibe kann aufgesteckt werden, bevor die Verschlusskappe (5) aufgesetzt wird.
4. Der Teilzylinder (1 ) wird mit einer trockenen Wirkstoffzubereitung (12) befüllt (Figur 4b).
5. Der kopfseitige Teilzylinder (1 ) wird mit dem Stopfen (6) verschlossen (Figur 4c; Figur 4d zeigt den befüllten und verschlossenen Teilzylinder (1 )).
6. Zum Fertigstellen der gebrauchsfertigen Zweikammerkarpule wird der Teilzylinders (1) in die Öffnung am distalen Ende (8) des Teilzylinders (2) geschoben (Figur 5a), d.h. der Teilzylinders (2) wird durch den ersten Teilzylinder (1 ) verschlossen (Figur 5b).
Glossar:
(I ) erster, kopfseitiger Teilzylinder (2) zweiter, kolbenseitiger Teilzylinder
(3) Bypass
(4) proximales Ende des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (1) bzw. Öffnung am proximalen Ende des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (1)
(5) Verschlusskappe (6) Zwischenstopfen im ersten, kolbenseitigen Teilzylinder (1)
(7) Dichtungselement
(8) distales Ende des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2) bzw. Öffnung am distalen Ende des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2)
(9) proximales Ende des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2) (10) Endstopfen
(I I) axiale Nut
(12) feste Komponente
(13) Anschlag
(14) flüssige Komponente (15) Dichtscheibe (16) Verschlusselement
(17) Stopfen (Zwischenstopfen im zweiten, kolbenseitigen Teilzylinder (2))

Claims

Patentansprüche
1. Zweikammerkarpule gekennzeichnet durch a) einen ersten, kopfseitigen Teilzylinder (1), der eine erste Kammer bildet, enthaltend einen Bypass (3), eine Öffnung zur Aufnahme eines Zwischenstopfens am proximalen Ende (4), und einen Zwischenstopfen (6) in der Öffnung des proximalen Endes, b) eine flüssigkeits- und gasdichte Verschlusskappe (5) am kopfseitigen Ende des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (1 ), c) einen zweiten, kolbenseitigen Teilzylinder (2), der einen zweiten, der zweiten Kammer zugeordneten Abschnitt der Zweikammerkarpule bildet, enthaltend eine Öffnung am distalen Ende (8), eine Öffnung (9) zur Aufnahme eines Endstopfens (10) am kolbenseitigen
Ende, und einem Endstopfen (10) in der Öffnung des kolbenseitigen Endes des zweiten Teilzylinders, und optional einen zweiten Zwischenstopfen (17) am distalen Ende, d) optional ein Dichtungselement (7) zwischen dem ersten und dem zweiten
Teilzylinder.
2. Zweikammerkarpule gemäß Anspruch 1 , wobei entweder das proximale Ende des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (4) oder das distale Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders eine axiale Nut (11 ) im aufnehmenden Teilzylinder enthält.
3. Zweikammerkarpule gemäß Anspruch 2, wobei die Teilzylinder (1) und (2) mittels Klemmschluss oder Steckverschluss miteinander verbunden sind.
4. Zweikammerkarpule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das proximale Ende (9) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders einen Anschlag (13) aufweist.
5. Zweikammerkarpule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Karpule eine axiale Nut (11) im aufnehmenden Teilzylinder, einen Anschlag (13) am proximalen Ende
(9) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders und einen Stopfen am distalen Ende (8) des zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders aufweist.
6. Zweikammerkarpule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Bypass als an der inneren Wandung verlaufende Vertiefungen ausgeformt ist.
7. Zweikammerkarpule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Teilzylinder (1) und (2) unabhängig voneinander aus Glas, Kunststoff oder Metall geformt sind.
8. Zweikammerkarpule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Teilzylinder (1 ) und (2) form- und/oder kraftschlüssig miteinander verbunden sind.
9. Zweikammerkarpule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das zu verabreichende Medikament ein Peptid zur Behandlung von Diabetes mellitus oder Komplikationen von Diabetes mellitus ist.
10. Zweikammerkarpule gemäß Anspruch 9, wobei das Peptid Exendin-4(1-39) oder ein Peptid ausgewählt der Gruppe
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2, H-(l_ys)5-des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [TrP(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [TrP(O2)25, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2, des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1 -39)-NH2, H-(LyS )6-des Pro36, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(GI u)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] Exendin-4(1-39)-NH2, H-(Lys )6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys )6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2, des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Exendin-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Lyse-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1 -39)-Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] Exendin-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2> H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6- NH2; oder
des Pro36 [Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Tφ(O2)25, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Exendin-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] Exendin-4(1-39), wobei die Gruppe -LyS6-NH2 mit dem C-Terminus des Exendin-4-Derivats verknüpft ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon ist.
11. Kopf einer Zweikammerkarpule gemäß Anspruch 1 enthaltend einen Bypass (3), eine Öffnung zur Aufnahme eines Zwischenstopfens (6) am proximalen Ende (4), eine flüssigkeitsdichte Verschlusskappe (5) am distalen Ende zum Durchstechen mit einer Applikationsnadel, und einen Zwischenstopfen (6) in der Öffnung des proximalen Endes.
12. Verfahren zum Herstellen und Befüllen einer Zweikammerkarpule gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass a) ein erster, kopfseitiger Teilzylinders (1) mit einer flüssigkeits- und gasdichten
Verschlusskappe (5) am kopfseitigen Ende verschlossen wird; b) die Kammer des ersten, kopfseitigen Teilzylinders (1 ) vorzugsweise mit einer festen Komponente (12), besonders bevorzugt einem Pulver befüllt und mittels eines Zwischenstopfens (6) verschlossen wird; c) ein zweiter, kolbenseitiger Teilzylinder (2) am proximalen Ende mit einem Endstopfen (10) verschlossen wird; d) die Kammer eines zweiten, kolbenseitigen Teilzylinders (2) mit einer flüssigen Komponente (14) befüllt und optional mit einem zusätzlichen Zwischenstopfen (17) verschlossen wird; und e) die beiden Teilzylinder (1 ) und (2) zusammengefügt werden, wobei optional ein Dichtungselement (7) zwischen den ersten und zweiten Teilzylinder eingefügt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei der Endstopfen (10) vor dem Zusammenfügen der beiden Teilzylinder (1 ) und (2) so positioniert, dass der aufgebaute Druck den Stopfen (10) in die gewünschte Endlage verschiebt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die Teilzylinder (1) und (2) unter Vakuumbedingungen zusammengesetzt.
15. Applikationsgerät enthaltend eine Zweikammerkarpule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012025550A3 (en) * 2010-08-27 2012-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medicated module with integral flow distribution system for injection device
WO2018149920A1 (de) * 2017-02-17 2018-08-23 Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG Medikamentenbehälter zur bevorratung und bereitstellung von mindestens zwei miteinander vermischbaren medikamentensubstanzen und verfahren zum betreiben eines solchen medikamentenbehälters
US11185629B2 (en) 2016-06-08 2021-11-30 Shl Medical Ag Dosing apparatus and injection device
US11253652B2 (en) 2016-11-28 2022-02-22 Shl Medical Ag Device for dispensing a substance

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010528792A (ja) * 2007-06-14 2010-08-26 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 二重チャンバーカルプル
DE102008030267B3 (de) * 2008-06-19 2010-01-28 Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co. Ravensburg Verfahren zum Befüllen von Doppelkammersystemen in vorsterilisierbaren Trägersystemen und vorsterilisierbares Trägersystem
HUE037449T2 (hu) 2008-10-17 2018-08-28 Sanofi Aventis Deutschland Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja
DE102008060960A1 (de) * 2008-12-06 2010-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Optische Füllstandsmessung
SI2554183T1 (en) 2009-11-13 2018-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh A pharmaceutical composition comprising the GLP-1 agonist and insulin and methionine
RU2573995C2 (ru) 2009-11-13 2016-01-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин
JP5900332B2 (ja) * 2010-06-11 2016-04-06 ニプロ株式会社 プレフィルドシリンジ
AU2011295037B2 (en) * 2010-08-27 2015-05-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Packaging system for multi-component medical products
SI2611458T1 (sl) 2010-08-30 2017-01-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Uporaba AVE0010 za izdelavo zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US9275842B2 (en) * 2011-05-27 2016-03-01 Dsa Detection Llc Multi-dopant permeation tube
PT2750699E (pt) 2011-08-29 2015-11-03 Sanofi Aventis Deutschland Acelerómetro pendular
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US8911395B2 (en) 2011-11-01 2014-12-16 George Just Syringe carpule for storing, transporting and in situ mixing of lidocaine and sodium bicarbonate and delivery of buffered anesthetic solution
US9616176B2 (en) 2011-11-01 2017-04-11 George Just Syringe carpule for storing, transporting and in situ mixing of local anesthetic and buffer, and for delivery of buffered anesthetic solution and a piercing-mixing unit therefore
US8834449B2 (en) 2012-01-23 2014-09-16 Ikomed Technologies, Inc. Mixing syringe
US9751056B2 (en) 2012-01-23 2017-09-05 Merit Medical Systems, Inc. Mixing syringe
CN103285454A (zh) * 2012-02-29 2013-09-11 山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 双室多功能预灌封注射器
US8870028B2 (en) 2012-05-25 2014-10-28 Restek Corporation Dispensing device
US9055992B2 (en) 2012-12-14 2015-06-16 Bryan Larson Dual medicament carpule for dental syringes
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
USD755957S1 (en) 2013-12-13 2016-05-10 Bryan Larson Dental carpule
EP3091965A1 (de) 2014-01-09 2016-11-16 Sanofi Stabilisierte glycerinfreie pharmazeutische formulierungen von insulinanaloga und/oder insulinderivaten
MX2016008979A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina.
EP3212257A1 (de) 2014-10-29 2017-09-06 Wockhardt Limited Arzneimittelabgabevorrichtung zur abgabe von zwei oder mehr unabhängig vom anwender auswählbaren mehrfachdosen von arzneimitteln mit benutzerseitig bedienbaren variablen dosisverriegelungsmechanismen
AU2015360746B2 (en) 2014-12-08 2020-10-01 Genentech, Inc. Versatile syringe platform
JP6970615B2 (ja) 2014-12-12 2021-11-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
TW201735960A (zh) * 2016-02-09 2017-10-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 兩腔室卡普耳
DE102017208255A1 (de) 2017-05-16 2018-11-22 Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG Medikamentenbehälter mit einem Endstopfen, Verwendung eines Stopfensicherungsteils zum Sichern eines Endstopfens in einem Medikamentenbehälter und Stopfensicherungsteil
FR3081299B1 (fr) * 2018-05-23 2020-09-11 Oreal Dispositif de preparation d'une compostion cosmetique, et procede associe

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254768A (en) * 1979-09-14 1981-03-10 Ty Perla J Hypodermic syringe
DE4445969C1 (de) * 1994-12-22 1996-03-14 Schott Glaswerke Spritzenzylinder für eine Zweikammer-Fertigspritze, Zweikammer-Fertigspritze und Verfahren zum Herstellen und Füllen derselben
EP0743072A2 (de) * 1995-05-19 1996-11-20 Becton, Dickinson and Company Vorgefüllte Spritze und Stopfer dafür
US6349850B1 (en) * 1996-06-04 2002-02-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Scras Method for preparing an injectable preparation and device for implementing same
US20060173409A1 (en) * 2004-12-28 2006-08-03 Chang-Ming Yang Safety syring

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL180634C (nl) 1977-12-23 1987-04-01 Duphar Int Res Injectiespuit alsmede naaldhouder hiervoor.
US4226236A (en) * 1979-05-07 1980-10-07 Abbott Laboratories Prefilled, vented two-compartment syringe
DE3916101A1 (de) * 1989-05-17 1990-11-22 Vetter & Co Apotheker Spritze fuer medizinische zwecke
JPH0614756Y2 (ja) 1991-06-26 1994-04-20 株式会社アルテ 組み立て式の２室式容器兼用注射器
JP4399752B2 (ja) * 1999-07-06 2010-01-20 日本ケミカルリサーチ株式会社 薬剤溶解機構内蔵注射器
JP2001112867A (ja) * 1999-10-18 2001-04-24 Terumo Corp 薬剤入りシリンジ
DE10140704A1 (de) * 2001-08-18 2003-03-06 Vetter & Co Apotheker Verfahren zur Durchmischung einer schwer löslichen pharmazeutischen Substanz mit einem Lösungsmittel und Spritze zur Anwendung des Verfahrens
JP2010528792A (ja) * 2007-06-14 2010-08-26 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 二重チャンバーカルプル

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254768A (en) * 1979-09-14 1981-03-10 Ty Perla J Hypodermic syringe
DE4445969C1 (de) * 1994-12-22 1996-03-14 Schott Glaswerke Spritzenzylinder für eine Zweikammer-Fertigspritze, Zweikammer-Fertigspritze und Verfahren zum Herstellen und Füllen derselben
EP0743072A2 (de) * 1995-05-19 1996-11-20 Becton, Dickinson and Company Vorgefüllte Spritze und Stopfer dafür
US6349850B1 (en) * 1996-06-04 2002-02-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Scras Method for preparing an injectable preparation and device for implementing same
US20060173409A1 (en) * 2004-12-28 2006-08-03 Chang-Ming Yang Safety syring

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012025550A3 (en) * 2010-08-27 2012-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medicated module with integral flow distribution system for injection device
US11185629B2 (en) 2016-06-08 2021-11-30 Shl Medical Ag Dosing apparatus and injection device
US11253652B2 (en) 2016-11-28 2022-02-22 Shl Medical Ag Device for dispensing a substance
WO2018149920A1 (de) * 2017-02-17 2018-08-23 Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG Medikamentenbehälter zur bevorratung und bereitstellung von mindestens zwei miteinander vermischbaren medikamentensubstanzen und verfahren zum betreiben eines solchen medikamentenbehälters
RU2747343C2 (ru) * 2017-02-17 2021-05-04 Феттер Фарма-Фертигунг Гмбх Унд Ко. Кг Сосуд для медицинских препаратов, предназначенный для хранения и предоставления по меньшей мере двух смешиваемых друг с другом лекарственных субстанций, и способ применения такого сосуда для медицинских препаратов
US11400020B2 (en) 2017-02-17 2022-08-02 Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG Medicine container for storing and providing at least two medicine substances that can be mixed with one another, and method for operating a medicine container of this type

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