KR101340354B1 - 안정한 펩티드 제제 - Google Patents

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Abstract

인슐린분비 펩티드를 포함하는 안정한 제약학적 조성물.
Figure 112007035085855-pct00046
인슐린분비 펩티드, 제약학적 조성물, 저장-안정성, 고혈당증

Description

안정한 펩티드 제제{STABLE FORMULATIONS OF PEPTIDES}
본 발명은 제약학적 제제의 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 인슐린분비 펩티드(insulinotropic peptide)를 포함하는 저장-안정성 제약학적 제제에 관한 것이다.
치료 펩티드는 의료 부문에서 널리 사용된다. 이러한 치료 펩티드의 제약학적 조성물이 일반적인 사용에 적합하려면 수년의 저장수명을 갖는 것이 필요하다. 그러나, 펩티드 조성물은 화학적 및 물리적 변성을 향한 감수성으로 인해 본래 불안정하다. 화학적 변성은 산화, 가수분해, 라세미화 또는 가교결합과 같은 공유결합의 변화를 수반한다. 물리적 변성은 펩티드의 원 구조에 관한 입체구조적 변화를 수반하며, 이것은 응집, 침전 또는 표면 흡착을 가져올 수 있다.
당뇨병 범위의 의료 부문에서는 수십 년 동안 글루카곤이 사용되었고, 몇 가지 글루카곤-유사 펩티드가 각종 치료 처방을 위해 개발되고 있는 중이다. 프레프로글루카곤 유전자가 글루카곤뿐만 아니라 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)과 글루카곤-유사 펩티드 2(GLP-2)를 암호화한다. GLP-1 유사체 및 유도체와 동종성 도마뱀 펩티드인 엑센딘-4가 2형 당뇨병 범위의 고혈당증의 치료를 위해 개발되고 있는 중이다. GLP-2는 위장관 질환의 치료에 유용할 가능성이 있다. 그러나, 모두 29- 39 아미노산을 포함하는 이들 펩티드는 상동성 정도가 높고, 많은 특성들, 특히 응집하여 불용성 원섬유를 형성하는 경향을 공유한다. 이 특성은 우세한 알파-헬릭스 입체구조에서 베타-시트로의 변이를 포함하는 것 같다(Blundell T.L. (1983) 글루카곤의 입체구조, Lefebvre P.J. (Ed) Glucagon I. Springer Verlag, pp 37-55, Senderoff R.I. 등, J.Pharm.Sci. 87 (1998) 183-189, WO 01/55213). 글루카곤-유사 펩티드의 응집은 펩티드 용액을 교반하거나 흔들 때, 용액과 기체상(공기)의 계면에서, 그리고 Teflon
Figure 112007035085855-pct00001
과 같은 소수성 표면과 접촉할 때 주로 보여진다.
WO 01/77141은 Arg34-GLP-1(7-37)을 승온에서 30초 미만 열처리하는 것을 개시한다. WO 04/55213은 pH 9.5에서 Arg34-GLP-1(7-37)을 미세여과하는 것을 개시한다. WO 01/55213은 실온에서 10분간 pH 12.3에서 Val8-GLP-1(7-37)을 처리하는 것을 개시한다. WO 03/35099는 알칼리성 pH에서 GLP-1의 아연 결정의 제조를 개시한다.
따라서, 조성물의 안정성을 개선하기 위해서 글루카곤-유사 펩티드의 제약학적 조성물에 각종 처리와 부형제의 추가가 종종 적용되어야 한다. 이들 펩티드의 액체 비경구 제제의 저장수명은 1년 이상이어야 하며, 바람직하게는 더 길어야 한다. 제품이 상온에서 매일 수송되면서 흔들리는 경우의 사용기간은 바람직하게는 몇 주여야 한다. 따라서, 안정성이 개선된 글루카곤-유사 펩티드의 제약학적 조성물이 필요하다.
도 1. 두 샘플 모두 1.2mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 10mM NaCl, pH 7.7을 함유한다. 한 샘플에는 폴록사머 188이 200ppm의 최종 농도로 첨가된다.
도 2. 모든 샘플은 1.67mM 리라글루타이드, 58mM 페놀, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 8mM 인산나트륨, pH 7.7을 함유한다. 2개 샘플에 폴록사머 188이 첨가된다.
도 3. 두 샘플 모두 1.2mM 리라글루타이드, 40mM 페놀, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 10mM NaCl, pH 7.7을 함유한다. 한 샘플에 폴리소르베이트 20이 첨가된다.
도 4. 계면활성제 무첨가 리라글루타이드 조성물(F1) 및 계면활성제 첨가 리라글루타이드 조성물(F2 및 F3)의 회전 시험 동안 시간에 따른 NTU의 측정.
도 5. 계면활성제 무첨가 리라글루타이드 조성물(F1) 및 계면활성제 첨가 리라글루타이드 조성물(F2)의 회전 시험 동안 시간에 따른 ThT 형광의 측정. 아래쪽 곡선이 F2를 추적한 것이다.
도 6. 원섬유 형성에 대한 시간 추이.
도 7. 60℃에서 열처리에 의해 제조된 리라글루타이드의 물리적 안정성.
도 8. 60℃에서 열처리한 후 리라글루타이드의 순도.
도 9. 80℃에서 열처리에 의해 제조된 리라글루타이드의 물리적 안정성.
도 10. 80℃에서 열처리한 후 리라글루타이드의 순도.
도 11. 22, 40, 60, 및 80℃에서 15분 열처리하여 제조된 리라글루타이드의 물리적 안정성.
도 12. pH 10에서 50℃ 및 80℃에서 열처리하여 제조된 리라글루타이드의 물 리적 안정성.
도 13. pH 10에서 50℃ 및 80℃에서 열처리한 후 리라글루타이드의 순도.
도 14. pH 9 및 10에서 60℃ 및 80℃에서 열처리에 의해 제조된 리라글루타이드의 물리적 안정성.
도 15. 이 도면은 5개의 상이한 제제를 도시한다. 4개의 상이한 제제는 인산염 또는 트리신 완충액 중에 다양한 양의 Solutol HS-15를 함유한다. 한 제제(기준 제제)는 계면활성제가 첨가되지 않은 인산염 완충액 중의 리라글루타이드이다.
도 16. 이 도면은 5개의 상이한 제제를 도시한다. 4개의 상이한 제제는 인산염 또는 트리신 완충액 중에 다양한 양의 Pluronic F-127을 함유한다. 한 제제(기준 제제)는 계면활성제가 첨가되지 않은 인산염 완충액 중의 리라글루타이드이다.
도 17. 60-120분간 50-70℃에서 열처리한 후 리라글루타이드의 물리적 안정성.
도 18. 상이한 시간 및 온도에서 열처리된 후에 회전된 Penfill
Figure 112007035085855-pct00002
.
도 19. 상이한 부형제를 함유하는 제제들의 안정성.
도 20. 상이한 부형제를 함유하는 제제들의 Penfill
Figure 112007035085855-pct00003
회전 시험.
본 명세서에서 사용된 용어들의 상세한 정의는 다음과 같다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 치료하지 않은 것과 비교하여 효과적인 환자의 치료를 위한 충분한 용량을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "의약"은 환자에 제약학적 활성 화합물의 투여에 적합한 제약학적 조성물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적 조성물"은 완충제, 보존제 및 장성 조절제와 같은 제약학적 부형제와 함께 활성 화합물 또는 그 염을 포함하는 제품을 의미하며, 상기 제약학적 조성물은 상기 제약학적 조성물을 사람에게 투여함에 의해서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, 또는 그 심각성을 감소시키는 유용하다. 또한, 이와 같은 제약학적 조성물은 제약학적 제제로서 본 분야에 공지되어 있다. 복원될 제약학적 조성물의 pH는 실온에서 정해진 복원액체 중에서 복원에 의해 생성된 복원된 조성물에 대해 측정된 pH 값임이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "저장-안정성 제약학적 조성물"은 치료 단백질과 관련하여 적어도 관리기관이 요구하는 기간 동안 안정한 제약학적 조성물을 의미한다. 바람직하게는, 저장-안정성 제약학적 조성물은 5℃에서 적어도 1년 동안 안정하다. 안정성은 화학적 안정성뿐만 아니라 물리적 안정성을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "안정한 용액"은 상술한 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조에서 중간체로서 사용되는 화합물의 조제물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는"은 통상적인 제약학적 용도에 적합함을, 즉 환자 등에게 부작용 등을 일으키지 않음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "완충제"는, 화학적 반응으로 인해 일어날 수도 있는, 조성물의 pH가 시간에 따라 변하는 경향을 감소시키는 제약학적 조성물 중의 화학 화합물을 말한다. 완충제는 인산나트륨, TRIS, 글리신 및 시트르산 나트륨과 같은 화학물질을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "보존제"는 미생물 활성(성장 및 대사)을 방지하거나 또는 지연시키기 위해 제약학적 조성물에 첨가되는 화학 화합물을 말한다. 제약학적으로 허용되는 보존제의 예는 페놀, m-크레졸 및 페놀과 m-크레졸의 혼합물이다.
본원에서 사용된 용어 "등장제"는 제약학적 조성물의 삽투압을 조절하는 작용을 하여, 삼투압을 사람의 혈장의 삼투압에 가깝게 만드는 제약학적 조성물 중의 화학 화합물을 말한다. 등장제는 NaCl, 글리세롤, 만니톨 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "안정제"는 펩티드를 안정화하기 위하여, 즉 제약학적 조성물의 저장수명 및 사용기간을 증가시키기 위하여 펩티드 함유 제약학적 조성물에 첨가된 화학물질을 말한다. 제약학적 제제에 사용된 안정제의 예는 L-글리신, L-히스티딘, 아르기닌, 폴리에틸렌 글리콜 및 카르복시메틸셀룰로스이다.
본원에서 사용된 용어 "계면활성제"는 수용성(친수성) 머리 부분과 지용성(친유성) 부분으로 이루어진 어떤 분자 또는 이온을 말한다. 계면활성제는 바람직하게 계면에 축적되며, 친수성 부분은 물(친수성 상)을 향해 배향되고, 친유성 부분은 기름- 또는 소수성 상(즉, 유리, 공기, 기름 등)을 향해 배향된다. 계면활성제가 미셀을 형성하기 시작하는 농도는 임계 미셀 농도 또는 CMC로서 알려져 있다. 더욱이, 계면활성제는 액체의 표면장력을 저하시킨다. 또한, 계면활성제는 양친매성 화합물이라고도 한다. 용어 "세제"는 일반적으로 계면활성제의 동의어이다.
음이온성 계면활성제는 케노데옥시콜산, 케노데옥시콜산 나트륨염, 콜산, 디히드로콜산, 데옥시콜산, 데옥시콜산 메틸에스테르, 디지토닌, 디지톡시게닌, N,N-디메틸도데실아민 N-옥시드, 도쿠세이트 나트륨, 글리코케노데옥시콜산 나트륨, 글리코콜산 수화물, 글리코데옥시콜산 일수화물, 글리코데옥시콜산 나트륨염, 글리코데옥시콜산 나트륨염, 글리코리토콜산 3-술페이트 2나트륨염, 글리코리토콜산 에틸에스테르, N-라우로일사르코신 나트륨염, N-라우로일사르코신 나트륨염, N-라우로일사르코신, N-라우로일사르코신, 리튬 도데실 술페이트, 루골, 1-옥탄술폰산 나트륨염, 1-옥탄술폰산나트륨염, 나트륨 1-부탄술포네이트, 나트륨 1-데칸술포네이트, 나트륨 1-도데칸술포네이트, 나트륨 1-헵탄술포네이트, 나트륨 1-헵탄술포네이트, 나트륨 1-노난술포네이트, 나트륨 1-프로판술포네이트 일수화물, 나트륨 2-브로모에탄술포네이트, 나트륨 콜레이트 수화물, 황소나 양의 담즙, 나트륨 콜레이트 수화물, 나트륨 콜레에이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 도데실 술페이트, 나트륨 도데실 술페이트, 나트륨 헥산술포네이트, 나트륨 옥틸 술페이트, 나트륨 펜탄술포네이트, 나트륨 타우로콜레이트, 타우로케노데옥시콜산 나트륨염, 타우로데옥시콜산 나트륨염 일수화물, 타우로리토콜산 3-술페이트 2나트륨염, 타우로소데옥시콜산 나트륨염, Trizma
Figure 112007035085855-pct00004
도데실 술페이트, DSS(도쿠세이트 나트륨, CAS 등록번호 [577-11-7]), 도쿠세이트 칼슘, CAS 등록번호[128-49-4], 도쿠세이트 칼륨, CAS 등록번호[7491-09-0], SDS(나트륨 도데실술페이트 또는 나트륨 라우릴술페이트), 도데실포스포콜린(FOS-콜린-12), 데실포스포콜린(FOS-콜린-10), 노닐포스포콜린(FOS-콜린-9), 디팔미토일 포스파티드산, 나트륨 카프릴레이트, 및/또는 우르소데옥시콜산의 군으로부터 선택될 수 있다.
양이온성 계면활성제는 브롬화 알킬트리메틸암모늄, 염화 벤잘코늄, 염화 벤잘코늄, 염화 벤질디메틸헥사데실암모늄, 염화 벤질디메틸테트라데실암모늄, 4염화요오드화 벤질트리메틸암모늄, 브롬화 디메틸디옥타데실암모늄, 브롬화 도데실에틸디메틸암모늄, 브롬화 도데실트리메틸암모늄, 브롬화 도데실트리메틸암모늄, 브롬화 에틸헥사데실디메틸암모늄, 브롬화 헥사데실트리메틸암모늄, 브롬화 헥사데실트리메틸암모늄, 폴리옥시에틸렌(10)-N-탈로우-1,3-디아미노프로판, 브롬화 톤조늄, 및/또는 브롬화 트리메틸(테트라데실)암모늄의 군으로부터 선택될 수 있다.
비이온성 계면활성제는 BigCHAP, 비스(폴리에틸렌글리콜 비스[이미다조일 카르보닐]), 폴리에틸렌옥시드/폴리프로필렌옥시드 블록 공중합체 같은 블록 공중합체, 예를 들어 폴록사머(Poloxamer)류, 폴록사머 188 및 폴록사머 407, Brij
Figure 112007035085855-pct00005
35, Brij
Figure 112007035085855-pct00006
56, Brij
Figure 112007035085855-pct00007
72, Brij
Figure 112007035085855-pct00008
76, Brij
Figure 112007035085855-pct00009
92V, Brij
Figure 112007035085855-pct00010
97, Brij
Figure 112007035085855-pct00011
58P, Cremophor
Figure 112007035085855-pct00012
EL, 데카에틸렌글리콜 모노도데실에테르, N-데카노일-N-메틸글루카민, n-도데카노일-N-메틸글루카미드, 알킬-폴리글루코시드, 에톡실화 피마자유, 헵타에틸렌글리콜 모노데실에테르, 헵타에틸렌글리콜 모노도데실에테르, 헵타에틸렌글리콜 모노테트라데실에테르, 헥사에틸렌글리콜 모노도데실에테르, 헥사에틸렌글리콜 모노헥사데실에테르, 헥사에틸렌글리콜 모노옥타데실에테르, 헥사에틸렌글리콜 모노테트라데실에테르, Igepal CA-630, Igepal CA-630, 메틸-6-O-(N-헵틸카르바모일)-베타-D-글루코피라노시드, 노나에틸렌글리콜 모노도데실에테르, N-노나노일-N-메틸글루카민, N-노나노일-N-메틸글루카민, 옥타에틸렌글리콜 모노데실에테르, 옥타에틸렌글리콜 모노도데실에테르, 옥타에틸렌글리콜 모노헥사데실에테르, 옥타에틸렌글리콜 모노옥타데실에테르, 옥타에틸렌글리콜 모노테트라데실에테르, 옥틸-β-D-글루코피라노시드, 펜타에틸렌글리콜 모노데실에테르, 펜타에틸렌글리콜 모노도데실에테르, 펜타에틸렌글리콜 모노헥사데실에테르, 펜타에틸렌글리콜 모노헥실에테르, 펜타에틸렌글리콜 모노옥타데실에테르, 펜타에틸렌글리콜 모노옥틸에테르, 폴리에틸렌글리콜 디글리시딜에테르, 폴리에틸렌글리콜에테르 W-1, 폴리옥시에틸렌10 트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌100 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌20 이소헥사데실에테르, 폴리옥시에틸렌20 올레일에테르, 폴리옥시에틸렌40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌50 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌8 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 비스(이미다졸릴 카르보닐), 폴리옥시에틸렌25 프로필렌글리콜 스테아레이트, Quillaja Bark에서 생산된 사포닌, Span
Figure 112007035085855-pct00013
20, Span
Figure 112007035085855-pct00014
40, Span
Figure 112007035085855-pct00015
60, Span
Figure 112007035085855-pct00016
65, Span
Figure 112007035085855-pct00017
80, Span
Figure 112007035085855-pct00018
85, Tergitol Type 15-S-12, Tergitol Type 15-S-30, Tergitol Type 15-S-5, Tergitol Type 15-S-7, Tergitol Type 15-S-9, Tergitol Type NP-10, Tergitol Type NP-4, Tergitol Type NP-40, Tergitol Type NP-7, Tergitol Type NP-9, 테트라데실-β-D-말토시드, 테트라에틸렌글리콜 모노데실에테르, 테트라에틸렌글리콜 모노도데실에테르, 테트라에틸렌글리콜 모노테트라데실에테르, 트리에틸렌글리콜 모노데실에테르, 트리에틸렌글리콜모노도데실에테르, 트리에틸렌글리콜 모노헥사데실에테르, 트리에틸렌글리콜 모노옥틸에테르, 트리에틸렌글리콜 모노테트라데실에테르, Triton CF-21, Triton CF-32, Triton DF-12, Triton DF-16, Triton GR-5M, Triton QS-15, Triton QS-44, Triton X-100, Triton X-102, Triton X-15, Triton X-151, Triton X-200, Triton X-207, Triton
Figure 112007035085855-pct00019
X-100, Triton
Figure 112007035085855-pct00020
X-114, Triton
Figure 112007035085855-pct00021
X-165 용액, Triton
Figure 112007035085855-pct00022
X-305 용액, Triton
Figure 112007035085855-pct00023
X-405, Triton
Figure 112007035085855-pct00024
X-45, Triton
Figure 112007035085855-pct00025
X-705-70, TWEEN
Figure 112007035085855-pct00026
20, TWEEN
Figure 112007035085855-pct00027
40, TWEEN
Figure 112007035085855-pct00028
60, TWEEN
Figure 112007035085855-pct00029
6, TWEEN
Figure 112007035085855-pct00030
65, TWEEN
Figure 112007035085855-pct00031
80, TWEEN
Figure 112007035085855-pct00032
81, TWEEN
Figure 112007035085855-pct00033
85, 틸록사폴, 스핑고포스포리피드류(스핑고미엘린), 및 스핑고글리코리피드류(세라마이드류, 강글로시드류), 인지질류, 및/또는 n-운데실 β-D-글루코피라노시드의 군으로부터 선택될 수 있다.
양쪽성 이온 계면활성제는 CHAPS, CHAPSO, 3-(데실디메틸암모니오)프로판술포네이트 분자내 염, 3-(도데실디메틸암모니오)프로판술포네이트 분자내 염, 3-(도데실디메틸암모니오)프로판술포네이트 분자내 염, 3-(N,N-디메틸미리스틸암모니오)프로판술포네이트, 3-(N,N-디메틸옥타데실암모니오)프로판술포네이트, 3-(N,N-디메틸옥틸암모니오)프로판술포네이트 분자내 염, 3-(N,N-디메틸팔미틸암모니오)프로판술포네이트, N-알킬-N,N-디메틸암모니오-1-프로판술포네이트, 3-콜아미도-1-프로필디메틸암모니오-1-프로판술포네이트, 도데실포스포콜린, 미리스토일 리소포스파티딜콜린, Zwittergent 3-12(N-도데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로판술포네이트), Zwittergent 3-10(3-(데실디메틸암모니오)프로판술포네이트 분자내 염), Zwitter-gent 3-08(3-(옥틸디메틸암모니오)프로판술포네이트), 글리세로포스포리피드류(레시틴류, 케팔린류, 포스파티딜 세린), 글리세로글리코리피드류(갈락토피라노시드), 리소포스파티딜 및 포스파티딜콜린류의 알킬, 알콕시(알킬 에스테르), 알콕시(알킬 에테르)-유도체, 예를 들어 리소포스파티딜콜린의 라우로일 및 미리스토일 유도체, 디팔미토일포스파티딜콜린, 및 극성머리기의 변형들, 즉 콜린류, 에탄올아민류, 포스파티드산, 세린류, 트레오닌류, 글리세롤, 이노시톨, 리소포스파티딜세린 및 리소포스파티딜트레오닌, 아실카르니틴 및 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 N베타-아실화 유도체, 또는 리신 또는 아르기닌의 측쇄 아실화 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘과 중성 또는 산성 아미노산의 어떤 조합을 포함하는 디펩티드의 N베타-아실화 유도체, 중성 아미노산과 2가 하전된 아미노산의 어떤 조합을 포함하는 트리펩티드의 N베타-아실화 유도체 또는 이미다졸 유도체, 그 장쇄 지방산 및 C6-C12 염의 군에서 선택될 수 있는 계면활성제(예를 들어, 올레산 및 카프릴산), N-헥사데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로판술포네이트, 음이온(알킬아릴술포네이트) 1가 계면활성제, 팔미토일리소포스파티딜-L-세린, 리소포스포리피드류(예를 들어, 에탄올아민, 콜린, 세린 또는 트레오닌의 1-아실-sn-글리세로-3-포스페이트에스테르류), 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬-폴리글루코시드"는 말토시드, 당류 등과 같은 1개 이상의 글루코시드 부분으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C5 -20-알킬, -알케닐 또는 -알키닐 사슬을 말한다. 이들 알킬-폴리글루코시드의 예는 C6 -18-알킬-폴리글루코시드를 포함한다. 이들 알킬-폴리글루코시드의 특정 구체예는 C6, C8, C10, C12, C14, C16, C18 및 C20 알킬 사슬과 같은 짝수의 탄소-사슬을 포함한다. 글루코시드 부분의 특정 구체예는 피라노시드, 글루코피라노시드, 말토시드, 말토트리오시드 및 수크로스를 포함한다. 본 발명의 구체예에서 6개 미만의 글루코시드 부분이 알킬기에 부착된다. 본 발명의 구체예에서 5개 미만의 글루코시드 부분이 알킬기에 부착된다. 본 발명의 구체예에서 4개 미만의 글루코시드 부분이 알킬기에 부착된다. 본 발명의 구체예에서 3개 미만의 글루코시드 부분이 알킬기에 부착된다. 본 발명의 구체예에서 2개 미만의 글루코시드 부분이 알킬기에 부착된다. 알킬-폴리글루코시드의 특정 구체예는 n-데실 β-D-글루코피라노시드, 데실 β-D-말토피라노시드, 도데실 β-D-글루코피라노시드, n-도데실 β-D-말토시드, n-도데실 β-D-말토시드, n-도데실 β-D-말토시드, 테트라데실 β-D-글루코피라노시드, 데실 β-D-말토시드, 헥사데실 β-D-말토시드, 데실 β-D-말토트리오시드, 도데실 β-D-말토트리오시드, 테트라데실 β-D-말토트리오시드, 헥사데실 β-D-말토트리오시드, n-도데실-수크로스, n-데실-수크로스, 수크로스 모노카프레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노미리스테이트, 및 수크로스 모노팔미테이트와 같은 알킬 글루코시드류이다.
본원에서 사용된 용어 "질환의 치료"는 질환, 상태 또는 장애가 발생한 환자의 관리 및 돌봄을 의미한다. 치료의 목적은 질환, 상태 또는 장애에 저항하는 것이다. 치료는 활성 화합물을 투여함으로써, 질환, 상태 또는 장애를 제거 또는 제어하는 것뿐만 아니라, 질환, 상태 또는 장애에 관련된 증상 또는 합병증을 완화하고, 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "질환의 예방"은 질환의 임상적 개시 전에 질환이 발생할 위험이 있는 개인의 관리 및 돌봄으로써 정의된다. 예방의 목적은 질환, 상태 또는 장애의 발생에 저항하는 것이며, 활성 화합물을 투여함으로써, 증상 또는 합병증의 개시를 예방 또는 지연시키고, 관련된 질환, 상태 또는 장애의 발생을 예방 또는 지연시키는 것을 포함한다.
펩티드와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "유사체"는 펩티드에서 1개 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되거나, 및/또는 1개 이상의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 결실되거나, 및/또는 1개 이상의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 결실되거나, 및/또는 1개 이상의 아미노산 잔기가 펩티드에 추가된 변형된 펩티드를 의미한다. 아미노산 잔기의 이러한 추가 또는 결실은 펩티드의 N-말단 및/또는 펩티드의 C-말단에서 일어날 수 있다. 한 구체예에서, 유사체는 천연 펩티드에 관하여 6개 미만의 변형(치환, 결실, 추가)을 포함한다. 다른 구체예에서, 유사체는 천연 펩티드에 관하여 5개 미만의 변형(치환, 결실, 추가)을 포함한다. 다른 구체예에서, 유사체는 천연 펩티드에 관하여 4개 미만의 변형(치환, 결실, 추가)을 포함한다. 다른 구체예에서, 유사체는 천연 펩티드에 관하여 3개 미만의 변형(치환, 결실, 추가)을 포함한다. 다른 구체예에서, 유사체는 천연 펩티드에 관하여 2개 미만의 변형(치환, 결실, 추가)을 포함한다. 다른 구체예에서 유사체는 천연 펩티드에 관하여 오직 1개의 변형(치환, 결실, 추가)을 포함한다.
모 펩티드와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "유도체"는 모 단백질 또는 그 유사체에는 존재하지 않는 1개 이상의 치환체에 의해 화학적으로 변형된 모 단백질 또는 그 유사체, 즉 공유변형된 모 단백질을 의미한다. 전형적인 변형은 아미드, 탄수화물, 알킬기, 아실기, 에스테르, PEG화 등이다.
본원에서 사용된 용어 "GLP-1 화합물"은 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO. 1), 그 인슐린분비 유사체 및 인슐린분비 유도체를 의미한다. GLP-1 유사체의 비제한적 예는 GLP-1(7-36)-아미드, Arg34-GLP-1(7-37), Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-36)-아미드 및 Val8Asp22-GLP-1(7-37)이다. GLP-1 유도체의 비제한적 예는 데스아미노-His7,Arg26,Lys34(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))GLP-1(7-37), 데스아미노-His7,Arg26,Lys34(Nε-옥타노일)GLP-1(7-37), Arg26,34,Lys38(Nε-(ω-카르복시펜타데카노일))-GLP-1(7-38), Arg26,34,Lys36(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-36) 및 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)이다.
본원에서 사용된 용어 "디펩티딜 아미노펩티다제 IV 보호된"는 천연 화합물, 예를 들어 GLP-1(7-37)보다 디펩티딜 아미노펩티다제 IV(DPP-IV)에 더 저항성인 화합물, 예를 들어 GLP-1 유사체를 의미한다. GLP-1 화합물의 디펩티딜 아미노펩티다제 IV에 의한 변성에 대한 저항성은 다음의 변성 분석에 의해 측정된다:
GLP-1 화합물의 알리쿼트(5nmol)를 37℃ 0.1M 트리에틸아민-HCl 완충액, pH 7.4 100μM 중에서 5mU의 효소 활성에 상응하는 정제 디펩티딜 아미노펩티다제 IV 1㎕와 함께 10-180분간 인큐베이션한다. 10% 트리플루오로아세트산 5㎕를 첨가하여 효소반응을 종결시키고, 펩티드 변성 산물을 분리하여 HPLC 분석을 이용 정량한다. 이 분석을 수행하는 한 방법은, Siegel 등, Regul. Pept. 1999; 79:93-102 및 Mentlein 등, Eur. J. Biochem. 1993; 214:829-35에 따라서 혼합물을 Vydac C18 와이드포어(30nm 공극, 5㎛ 입자) 250x4.6mm 칼럼 위에 적용하고, 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 아세토니트릴을 선형 단계적 구배로 사용하여 1mL/분의 유속으로 용출하는 것이다(0% 아세토니트릴 3분, 0-24% 아세토니트릴 17분, 24-48% 아세토니트릴 1분). 펩티드와 그 변성 산물은 220nm(펩티드 결합) 또는 280nm(방향족 아미노산)에서 흡광도에 의해 모니터될 수 있으며, 이들의 피크 면적을 표준물질의 피크 면적에 관해 적분하여 정량된다. 디펩티딜 아미노펩티다제 IV에 의한 GLP-1 화합물의 가수분해 속도는 GLP-1 화합물 중 10% 미만이 가수분해된 인큐베이션 시간에서 추정된다.
펩티드 또는 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "인슐린분비"는 증가된 혈장 글루코스 수준에 반응하여 인슐린 분비를 자극하는 능력을 의미한다. 인슐린분비 펩티드 및 화합물은 GLP-1 수용체의 작동제(아고니스트)이다. 화합물의 인슐린분비성은 본 분야에 공지된 시험관내 또는 생체내 분석에 의해 측정될 수 있다. 펩티드와 같은 화합물의 인슐린분비 성질을 측정하기 위하여 다음의 시험관내 분석이 사용될 수 있다. 바람직하게, 인슐린분비 화합물은 하기 분석에서 5nM 미만의 EC50 값을 나타내며, 심지어 더 바람직하게는 EC50 값이 500pM 미만이다.
클론된 사람 GLP-1 수용체를 발현하는 아기 햄스터 신장(BHK) 세포(BHK 467-12A)를 100IU/mL 페니실린, 100㎕/mL 스트렙토마이신, 10% 태아 소 혈청 및 1mg/mL 제네티신 G-418(Life Technologies)를 첨가한 DMEM 배지 중에서 성장시킨다. 완충액(10mM Tris-HCl, 30mM NaCl 및 1mM 디티오트레이톨, pH 7.4, 추가로 5mg/mL 류펩틴(Sigma), 5mg/L 펩스타틴(Sigma), 100mg/L 바시트라신(Sigma), 및 16mg/L 아프로티닌(Calbiochem-Novabiochem, 캘리포니아 라졸라) 함유) 중에서 균질화하여 원형질막을 제조한다. 균질화물을 41% W7v 수크로스 층의 상부에서 원심분리했다. 두 층 사이의 하얀색 띠를 완충액 중에 희석하여 원심분리했다. 혈장막을 사용할 때까지 -80℃에서 보관했다. 인슐린분비 펩티드 또는 인슐린분비 화합물에 의한 자극에 대한 반응에 따른 cAMP를 측정하여 기능성 수용체 분석을 수행한다. 140mL의 총 부피로 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 인큐베이션을 수행하며, 이때 최종 농도는 50mM Tris-HCl, 1mM EGTA, 1.5mM MgSO4, 1.7mM ATP, 20mM GTP, 2mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX), 0.01% w/v Tween-20, pH 7.4이다. 화합물을 완충액 중에 용해 희석한다. GTP는 실험마다 새로 제조한다: 2.5㎍의 막을 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 실온의 암소에서 진동시키면서 90분간 인큐베이션한다. 0.5M HCl 25mL를 가하여 반응을 중단시킨다. 섬광근접분석(RPA 542, Amersham, 영국)에 의해 형성된 cAMP를 측정한다. 이 화합물에 대한 용량-반응 곡선을 그리고, GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 EC50 값을 계산한다.
본원에서 사용된 용어 "인슐린분비 화합물의 프로드러그"는 환자에게 투여된 후 인슐린분비 화합물로 전환되는 화학적으로 변형된 화합물을 의미한다. 이러한 프로드러그는 전형적으로 인슐린분비 화합물의 아미노산 연장 형태 또는 에스테르이다. 본원에서 사용된 용어 "엑센딘-4 화합물"은 엑센딘-4(1-39)(SEQ ID NO.2), 이것의 인슐린분비 유사체 및 인슐린분비 유도체로써 정의된다. 엑센딘-4의 인슐린분비 단편은 엑센딘-4(SEW ID NO.2)의 서열에서 전체 서열이 찾아질 수 있고, 적어도 1개의 말단 아미노산은 결실된 인슐린분비 펩티드이다. 엑센딘-4(1-39)의 인슐린분비 단편의 예는 엑센딘-4(1-38) 및 엑센딘-4(1-31)이다. 화합물의 인슐린분비성은 본 분야에 잘 공지된 생체내 또는 시험관내 분석에 의해서 측정될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 동물에게 투여된 다음, 시간에 따른 인슐린 농도가 모니터될 수 있다. 엑센딘-4(1-39)의 인슐린분비 유사체는 1개 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 교환되거나, 및/또는 1개 이상의 아미노산 잔기가 결실되거나, 및/또는 1개 이상의 아미노산 잔기가 추가된 각 분자를 말하며, 단 상기 유사체는 인슐린분비 화합물이거나, 또는 인슐린분비 화합물의 프로드러그여야 한다. 엑센딘 4(1-39)의 인슐린분비 유사체의 예는 2 및 3 위치의 아미노산 잔기가 각각 세린 및 아스파르트산으로 치환된 Ser2Asp3-엑센딘-4(1-39)이다(이 특정 유사체는 본 분야에서 엑센딘-3이라고도 한다). 엑센딘-4(1-39) 및 그 유사체의 인슐린분비 유도체는 당업자가 이들 펩티드의 유도체라고 간주하는 것, 즉 모 펩티드 분자에는 존재하지 않는 1개 이상의 치환체를 갖는 것이며, 단 상기 유도체는 인슐린분비 화합물 또는 인슐린분비 화합물의 프로드러그여야 한다. 치환체의 예는 아미드, 탄수화물, 알킬기, 에스테르, 및 친유성 치환체이다. 엑센딘-4(1-39) 및 그 유사체의 인슐린분비 유도체의 예는 Tyr31-엑센딘-4(1-31)-아미드이다.
본원에서 사용된 용어 "안정한 엑센딘-4 화합물"은 "안정한 GLP-1 화합물"의 정의에서 설명된 방법에 의해 측정했을 때 사람에서 10시간 이상의 생체내 혈장 제거 반감기를 나타내는 화학적으로 변형된 엑센딘-4(1-39), 즉 유사체 또는 유도체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "디펩티딜 아미노펩티다제 IV 보호 엑센딘-4 화합물"은 디펩티딜 아미노펩티다제 IV 보호 GLP-1 화합물의 정의에서 설명된 분석에 의해 측정했을 때, 엑센딘 4(SEQ ID NO.2)보다 혈장 펩티다제 디펩티딜 아미노펩티다제 IV(DPP-IV)에 대해 더 저항성인 엑센딘-4 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "등전점"은 펩티드와 같은 거대분자의 전체 순 전하가 0인 pH 값을 의미한다. 펩티드에는 몇 가로 하전된 기가 있을 수 있으며, 등전점에서는 이들 모든 전하의 합이 0이다. 등전점 이상의 pH에서는 펩티드의 전체 순 전하가 음의 값일 것이며, 등전점 이하의 pH에서는 펩티드의 전체 순 전하가 양의 값일 것이다.
제약학적 조성물과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "복원된"은 활성 제약학 성분을 포함하는 고체 물질에 물을 첨가함으로써 형성된 수성 조성물을 의미한다. 복원용의 제약학적 조성물은 허용가능한 저장수명을 갖는 액체 조성물이 생성될 수 없는 경우에 적용된다. 복원된 제약학적 조성물의 예는 동결건조된 조성물에 물을 첨가했을 때 생긴 용액이다. 이 용액은 대체로 비경구 투여용이며, 따라서 주사용 물이 고체 물질을 복원하는데 전형적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 플러스 마이너스 10%와 같은 기술된 수치의 합리적인 근접 값을 의미한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 인슐린분비 펩티드, 제약학적으로 허용되는 보존제, 약 10mg/L 내지 약 400mg/L 농도의 폴록사머 또는 폴리소르베이트 20 계면활성제, 및 선택적으로 제약학적으로 허용되는 장성 조절제를 포함하는 저장-안정성 제약학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 약 7.0 내지 약 8.5의 범위의 pH를 가진다.
한 구체예에서, 계면활성제 농도는 약 20mg/L 내지 약 300mg/L이다.
다른 구체예에서, 계면활성제 농도는 약 50mg/L 내지 약 200mg/L이다.
다른 구체예에서, 계면활성제 농도는 약 10mg/L 내지 약 200mg/L이다.
다른 구체예에서, 계면활성제 농도는 약 50mg/L 내지 약 400mg/L이다.
다른 구체예에서, 계면활성제 농도는 약 50mg/L 내지 약 300mg/L이다.
다른 구체예에서, 계면활성제는 폴록사머 188이다.
다른 구체예에서, 계면활성제는 폴록사머 407, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 237, 폴록사머 331 및 폴록사머 338로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다.
한 구체예에서, 본 발명은 인슐린분비 펩티드 및 알킬-폴리글루코시드, 그리고 선택적으로 제약학적으로 허용되는 장성 조절제를 포함하는 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예에 따른 조성물로서, pH가 약 7.0 내지 약 8.5의 범위인 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 것에 따른 조성물로서, 알킬-폴리글루코시드가 약 10mg/L의 농도로 존재하는 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 것에 따른 조성물로서, 알킬-폴리글루코시드가 약 1000mg/L의 농도로 존재하는 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 것에 따른 조성물로서, 알킬-폴리글루코시드가 약 10mg/L 내지 약 15000mg/L의 농도로 존재하는 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 것에 따른 조성물로서, 알킬-폴리글루코시드가 약 1000mg/L 내지 약 10000mg/L의 농도로 존재하는 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 것에 따른 조성물로서, 알킬-폴리글루코시드가 약 2000mg/L 내지 약 5000mg/L의 농도로 존재하는 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 알킬-폴리글루코시드가 C10 -20-알킬-폴리글루코시드인 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 알킬-폴리글루코시드가 도데실 β-D-글루코피라노시드, 도데실 β-D-말토시드, 테트라데실 β-D-글루코피라노시드, 데실 β-D-말토시드, 도데실 β-D-말토시드, 테트라데실 β-D-말토시드, 헥사데실 β-D-말토시드, 데실 β-D-말토트리오시드, 도데실 β-D-말토트리오시드, 테트라데실 β-D-말토트리오시드, 헥사데실 β-D-말토트리오시드, n-도데실-수크로스, n-데실-수크로스로부터 선택된 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 2개의 상이한 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 2개의 상이한 계면활성제를 포함하며, 이 중 적어도 1개의 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 2개의 상이한 계면활성제를 포함하며, 이들 2개의 상이한 계면활성제는 모두 비이온성 계면활성제이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 2개의 상이한 계면활성제를 포함하며, 모든 계면활성제가 비이온성 계면활성제이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 폴록사머 188과 폴리소르베이트 20을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 7.4 내지 약 8.0의 범위의 pH를 가진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 7.4 내지 약 8.5의 범위의 pH를 가진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 7.7 내지 약 8.2의 범위의 pH를 가진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 완충제를 포함하며, 이것은인산염 완충제이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 완충제를 포함하며, 이것은 양쪽성 이온 완충제이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 완충제를 포함하며, 이것은 글리실-글리신, TRIS, 비신(bicine), HEPES, MOBS, MOPS, TES, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 만니톨로 구성된 군으로부터 선택된 장성 조절제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 보존제를 포함하며, 보존제는 페놀, m-크레졸, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p-히드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질알코올, 클로로부탄올, 티오메로살 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 인슐린분비 펩티드를 포함하며, 이것은 DPP-IV 보호 펩티드이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 인슐린분비 펩티드를 포함하며, 인슐린분비 펩티드는 CH3(CH2)nCO-(n은 4 내지 38), 및 HOOC(CH2)mCO(m은 4 내지 48)로 구성된 군으로부터 선택된 친유성 치환체를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 인슐린분비 펩티드를 포함하며, 인슐린분비 펩티드는 아실화 GLP-1 또는 아실화 GLP-1 유사체이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 인슐린분비 펩티드를 포함하며, 이것은 아실화 GLP-1 유사체이고, 상기 GLP-1 유사체는 Arg34-GLP-1(7-37), Gly8-GLP-1(7-36)-아미드, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-36)-아미드, Val8-GLP-1(7-37), Aib8-GLP-1(7-36)-아미드, Aib8-GLP-1(7-37), Val8Asp22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Asp22-GLP-1(7-37), Val8Glu22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Lys22-GLP-1(7-37), Val8Arg22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8His22-GLP-1(7-37), Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37), Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22His37-GLP-1(7-37), Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37), 및 이들의 유사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 인슐린분비 펩티드를 포함하며, 인슐린분비 펩티드는 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 인슐린분비 펩티드의 농도는 약 0.1mg/mL 내지 25mg/mL 범위, 약 1mg/mL 내지 약 25mg/mL 범위, 약 2mg/mL 내지 약 15mg/mL 범위, 약 3mg/mL 내지 약 10mg/mL 범위, 또는 약 5mg/mL 내지 약 8mg/mL 범위이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린분비 펩티드는 엑센딘-4 또는 ZP-10, 즉 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 인슐린분비 펩티드를 포함하며, 인슐린분비 펩티드는 아실화 엑센딘-4 또는 아실화 엑센딘-4 유사체이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 인슐린분비 펩티드를 포함하며, 인슐린분비 펩티드는 [N-엡실론-(17-카르복시헵타데칸산)20-엑센딘-4(1-39)-아미드
Figure 112007035085855-pct00034
또는 N-엡실론32-(17-카르복시-헵타데카노일)[Lys32]엑센딘-4(1-39)아미드
Figure 112007035085855-pct00035
이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적 조성물 중 인슐린분비 펩티드의 농도는 약 5㎍/mL 내지 약 10mg/mL, 약 5㎍/mL 내지 약 5mg/mL, 약 5㎍/mL 내지 약 5mg /mL, 약 0.1mg/mL 내지 약 3mg/mL, 또는 약 0.2mg/mL 내지 약 1mg/mL이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 인슐린분비 펩티드를 용해하는 단계, 및 보존제 및 장성 조절제와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또, 본 발명은 GLP-1 화합물의 안정한 용액을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 GLP-1 화합물의 용액을 알칼리성 pH에서 40℃ 이상의 온도에서 5분 이상 가열하는 단계를 포함한다. 열처리 동안 GLP-1 화합물의 농도는 일반적으로 10g/L 내지 100g/L의 범위인 것이 바람직하다. GLP-1 화합물은 최종 온도의 수성 용액에 용해될 수 있거나, 또는 실온의 수성 용액에 용해된 후 특정 시간 동안 적합한 온도까지 가열될 수 있다. 열처리 온도가 증가함에 따라(22℃에서 80℃까지) GLP-1 화합물인 리라글루타이드(Liraglutide)의 물리적 안정성이 현저히 개선된 것으로 나타났다. 60℃ 및 80℃의 온도에서 열처리 시간은 리라글루타이드의 물리적 안정성에 강한 영향을 미치는 것으로 나타났고, 120분의 열처리는 1분의 열처리와 비교하여 물리적 안정성을 상당히 개선하였다. 또한, 리라글루타이드의 물리적 안정성은 pH 9-10에서 온도가 22℃에서 50-80℃까지 증가함에 의해서 상당히 개선되었다(실시예 참조). 모든 온도에서, 열처리 시간은 리라글루타이드의 물리적 안정성에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 15 내지 20분의 열처리는 1분의 열처리에 비하여 물리적 안정성을 상당히 개선한 것으로 나타났다.
원섬유 배(fibril germ)를 용해하기 위한 열처리의 최적 조건은 pH 9-10.5 및 70-85℃에서 3-20분인 것으로 밝혀졌다. 생산 규모 면에서, 이것은 열 교환기에 의한 거대 부피의 빠른 가열 및 냉각을 위한 통상의 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 pH 8.0 내지 pH 10.5의 pH를 갖는 상기 GLP-1 화합물 용액을 3분 내지 180분의 시간 동안 50℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함하는, GLP-1 화합물의 안정한 용액의 제조 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 안정한 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 pH 8.0 내지 pH 10.0의 pH를 갖는 상기 GLP-1 화합물 용액을 3분 내지 180분의 시간 동안 50℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 안정한 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 pH 8.0 내지 pH 10.0의 pH를 갖는 상기 GLP-1 화합물 용액을 3분 내지 120분의 시간 동안 50℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 온도는 5분 내지 15분의 시간 동안 60℃ 내지 80℃이다.
다른 구체예에서, 온도는 1분 내지 15분의 시간 동안 60℃ 내지 80℃이다.
다른 구체예에서, 온도는 3분 내지 30분의 시간 동안 60℃ 내지 80℃이다.
다른 구체예에서, 온도는 5분 내지 30분의 시간 동안 60℃ 내지 80℃이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 엑센딘-4의 안정한 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 pH 8.0 내지 pH 10.0의 pH를 갖는 엑센딘-4 용액을 3분 내지 120분의 시간 동안 50℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 Aib8 ,35-GLP-1(7-36)-아미드의 안정한 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 pH 8.0 내지 pH 10.0의 pH를 갖는 Aib8 ,35-GLP-1(7-36)-아미드 용액을 3분 내지 120분의 시간 동안 50℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, GLP-1 화합물은 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 GLP-1 화합물의 용액을 가열하는 단계를 포함하는, GLP-1 화합물의 안정한 용액을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 온도가 50℃ 내지 95℃인 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 온도가 60℃ 내지 95℃인 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 온도가 50℃ 내지 80℃인 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 온도가 70℃ 내지 80℃인 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 온도가 60℃ 내지 80℃인 상기 방법에 관한 것이다.
항 양태에서, 본 발명은 pH가 약 8.0 내지 10.5인 상기 방법에 관한 것이다.
항 양태에서, 본 발명은 pH가 약 8.0 내지 10.0인 상기 방법에 관한 것이다.
항 양태에서, 본 발명은 pH가 약 8.0 내지 약 9.7인 상기 방법에 관한 것이다.
항 양태에서, 본 발명은 pH가 약 7.5 내지 8.5인 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 pH가 약 7.7인 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 pH가 약 8.15인 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 가열이 3분 내지 180분의 시간 동안 계속되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 가열이 10분 내지 90분의 시간 동안 계속되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 가열이 3분 내지 30분의 시간 동안 계속되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 가열이 5분 내지 15분의 시간 동안 계속되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 pH가 pH 8.0 내지 pH 10.5인 상기 방법에 관한 것이고, 이 방법은 3분 내지 180분의 시간 동안 50℃ 내지 85℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 pH 8.0 내지 pH 10.0의 pH를 갖는 상기 GLP-1 화합물의 용액을 3분 내지 180분의 시간 동안 50℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 pH 8.0 내지 pH 10.0의 pH를 갖는 상기 GLP-1 화합물의 용액을 3분 내지 120분의 시간 동안 50℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 안정한 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 pH 8.0 내지 pH 10.0의 pH를 갖는 상기 GLP-1 화합물 용액을 3분 내지 30분의 시간 동안 70℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 안정한 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 pH 8.0 내지 pH 10.0의 pH를 갖는 상기 GLP-1 화합물 용액을 5분 내지 15분의 시간 동안 60℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 안정한 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 GLP-1 화합물 용액을 10분 내지 90분의 시간 동안 60℃ 내지 95℃의 온도까지 가열하는 단계를 포함한다.
상기 양태는 약 7.5 내지 약 8.5의 용액의 pH 값을 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, pH는 약 7.7이다. 본 발명의 한 양태에서, pH 값은 약 8.15이다.
한 양태에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 양태 중 어느 하나에 따른 방법 중 한 가지 이상을 수행하고, 이어서 제약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 양태 중 어느 것에 따른 과정에 의해 벌크 펩티드 산물을 생성하고, 이어서 상기 글루카곤-유사 펩티드의 용액 또는 현탁액을 동결건조하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 양태에 따라 동결건조된 산물로부터 제약학적 조성물을 제조하고, 이어서 상기 양태 중 어느 것에 따라 처리하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 전술한 양태에 설명된 대로 제약학적 조성물을 제조한 후에, 최종 송달 시스템에 충전하기 전에, 또는 최종 송달 시스템에 충전한 후에, 또는 전후 모두에 상기 양태 중 어느 것에 따라 처리하는 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 양태 중 어느 것에 따른 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 GLP-1 화합물은 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)이다.
다른 양태로서, 본 발명은 고혈당증의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 유효량을 비경구 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태로서, 본 발명은 비만, 베타-세포 결핍증, IGT 또는 이상지혈증의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 유효량을 비경구 투여하는 단계를 포함한다.
일반적 과정
티오플라빈 T( ThT ) 원섬유화 분석: 원리 및 실시예
펩티드의 낮은 물리적 안정성은 샘플에서 질서정연한 실 모양 거대분자 구조로서 관찰되는 아밀로이드 원섬유 형성을 초래하며, 결과적으로 겔을 형성할 수 있다. 이것은 전통적으로 샘플의 시각적 검사를 통해 측정되었다. 그러나, 이런 유형의 측정은 매우 주관적이며 관찰자에 의존한다. 따라서, 소 분자 인디케이터 프 로브의 적용이 훨씬 더 유리하다. 티오플라빈 T(ThT)가 이러한 프로브이며, 이것은 원섬유와 결합했을 때 뚜렷한 형광 신호를 나타낸다(Naiki 등(1989) Anal. Bio- chem. 177, 244-249; LeVine(1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284).
원섬유 형성에 대한 시간 추이는 하기 식의 S자형 곡선에 의해 설명될 수 있으며(Nielsen 등(2001) Biochemistry 40, 6036-6046], 도 6을 참조한다:
Figure 112007035085855-pct00036
식에서, F는 시간 t에서의 ThT 형광이다. 상수 t0는 최대 형광의 50%에 도달하는데 필요한 시간이다. 원섬유 형성을 설명하는 2개의 중요한 변수는 t0 - 2τ에 의해 계산되는 지체시간(lag-time)과 겉보기 속도상수 k app = 1/τ이다.
Figure 112007035085855-pct00037
부분적으로 접힌 펩티드 중간체의 형성이 원섬유화에 대한 일반적인 개시 메커니즘으로 제안된다. 소수의 이들 중간체가 핵을 이루어 주형을 형성하고, 그 위에 더 많은 중간체들이 집합하여 원섬유화가 진행된다. 지체시간은 핵의 임계 덩 어리가 구축되는 간격에 해당하고, 겉보기 속도상수는 원섬유 자체가 형성되는 속도이다.
샘플 준비
각 분석 전에 샘플을 새로 준비했다. 각 샘플 조성은 범례로 설명된다. 샘플의 pH를 진한 NaOH와 HClO4를 적량 사용하여 원하는 값으로 조정했다. 티오플라빈 T를 H2O 중의 스톡 용액으로부터 최종 농도 1μM로 샘플에 가했다.
샘플 알리쿼트 200㎕를 96-웰 마이크로타이터 플레이트(Packard OptiPlate™-96, 흰색 폴리스티렌)에 배치했다. 통상, 각 샘플에 대해서 웰의 한 칼럼에 8번 반복적으로 배치했다(1회 시험 조건에 해당함). 플레이트를 Scotch Pad(Qiagen)으로 밀봉했다.
인큐베이션 및 형광 측정
주어진 온도에서 진동시키면서 인큐베이션한 후, Fluoroskan Ascent FL 형광 플레이트리더(Thermo Labsystems)에서 ThT 형광 방출을 측정했다. 온도는 37℃로 조정했다. 궤도진동은 960rpm으로 조정했으며, 진폭은 제시된 데이터에 전부에서 1mm이다. 형광은 444nm 필터를 통해 여기시켜 측정했고, 방출은 485nm 필터를 통해 측정했다.
각 시험은 플레이트를 분석 온도에서 10분간 인큐베이션하는 것에 의해 개시했다. 전형적으로는 45시간 동안 20분마다 플레이트를 측정했다. 각 측정 사이에 설명된 대로 플레이트를 진동시켰고 가열하였다.
데이터 취급
측정 지점들을 마이크로소프트 엑셀 형식으로 저장하여 프로세싱한 다음에, GraphPad Prism을 이용하여 커브 드로잉 및 피팅을 수행했다. 원섬유가 없을 때의 ThT로부터의 방출(바탕값)은 무시했다. 데이터 지점은 전형적으로 8개 샘플의 평균값이며, 표준편차 오차 막대와 함께 나타낸다. 같은 그래프에는 같은 실험에서 얻어진 데이터만을 표시하여, 상이한 분석들의 비교가 아니라 한 분석에서 각 샘플에 대한 원섬유화의 상대적 측정이 가능하도록 한다.
데이터 세트는 수학식 1에 맞춰 피팅될 수 있다. 그러나, 통상적으로 이런 경우에는 측정 시간 동안에 전체 S자형 곡선이 얻어지지 않으므로, 원섬유화의 정도는 8개 샘플의 평균값으로써 계산된 여러 시간 지점에서의 ThT 형광으로써 표현되고, 이것은 표준편차와 함께 나타낸다.
실시예 1
아실화 GLP-1 유사체 리라글루타이드의 제약학적 조성물의 ThT 원섬유화 분석이 도 1에 도시된다(실험은 "일반적 과정"에 설명된 과정에 따라 수행된다). 대략 10시간 후에 ThT 형광 방출이 증가하는데, 이것은 원섬유화의 개시를 암시한다. 이 신호는 계속 증가하여 분석 종료 전에 평탄역에 도달한다. 그러나, 200ppm 폴록사머 188이 존재할 경우 ThT 형광신호는 바탕값 수준에서 유지된다. 이것은 원섬유화가 일어나지 않으며, 따라서 이들 조건하에서 제약학적 조성물이 물리적으로 안정함을 암시한다. 실시예 1(도 1)에서 사용된 제약학적 조성물은 완충액을 첨가하지 않은 것이다.
실시예 2
완충액으로써 인산나트륨을 함유하는 리라글루타이드의 제약학적 조성물에서 폴록사머 188의 효과가 도 2에 도시된다(실험은 "일반적 과정"에 설명된 과정에 따라 수행된다). 여기서, 50ppm 폴록사머 188의 존재는 원섬유화 개시 전 지체시간을 연장하고, 100ppm 폴록사머 188은 분석 시간 동안 원섬유화를 완전히 억제한다.
실시예 3
폴리소르베이트 20도 역시 리라글루타이드 제제를 안정화한다. 이러한 예가 도 3에 도시된다(실험은 "일반적 과정"에 설명된 과정에 따라 수행된다). 200ppm 폴리소르베이트 20의 존재는 원섬유화를 약화시키는데, 이것은 ThT 형광 신호의 증대 속도가 느려지는 것으로서 관찰된다. 따라서, 40시간 인큐베이션 후, 기준물질에서보다 폴리소르베이트 20 샘플에서 상당히 더 작은 ThT 형광 신호가 관찰된다.
실시예 4
2개의 제약학적 조성물을 제조한다:
F1. 1.2mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 3 Zn/헥사머, 아스파르트 0.6mM, 8mM 비신, 50ppm 폴록사머 188, pH 7.7.
F2. 1.2mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 3 Zn/헥사머, 아스파르트 0.6mM, 8mM 비신, pH 7.7.
제약학적 조성물들의 물리적 안정성을 가속 스트레스 시험에 의해 평가한다. 스트레스 시험은 회전 시험으로써 수행된다. 각 제제 당 5개의 카트리지(유리 바이알)에 50㎕ 공기를 가한다. 카트리지를 분 당 30회 회전 빈도로 매일 4시간 동 안 회전시킨다. 22일 후에 회전 시험을 중단한다. 카트리지는 매일 검사하거나, 또는 필요에 따라 검사한다. HACH Turbidimeter 2100AN 상에서 탁도를 네펠로메트릭 측정하여 제약학적 조성물의 탁도를 특성화한다. 액체의 탁도 측정값은 "네펠로메트릭 탁도 단위"(NTU)로 특정된다. 단백질의 물리적 불안정성은 높은 탁도 측정값을 특징으로 한다.
이 실험에서는 F1 조성물에 비하여 조성물 F2에서 NTU가 훨씬 더 빨리 증가하는 것으로 나타난다.
실시예 5
3개의 제약학적 조성물을 제조했다:
F1. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, pH 7.7.
F2. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 100㎍/mL 폴록사머 188, pH 7.7.
F3. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 200㎍/mL 폴록사머 188, pH 7.7.
제약학적 조성물 F1-F3을 실시예 4에 설명된 대로 회전 시험했다. 실험 결과인 시간에 따른 NTU 측정값이 도 4에 도시된다.
실시예 6
2개의 제약학적 조성물을 제조했다:
F1. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산 나트륨, 0㎍/mL 폴록사머 407(Pluronic F-127), pH 7.7.
F2. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 200㎍/mL 폴록사머 407(Pluronic F-127), pH 7.7.
이 제제들을 티오플라빈 T 분석을 이용하여 물리적 안정성에 대해 시험했다. 제제를 96-웰 플레이트(Black NUNC)에 배치하고, [300rpm 15분, 5분 휴식]n=72 프로그램에 따라 BMG FLUOstar 마이크로타이터 플레이트 형광측정기에서 72시간까지 37℃에서 인큐베이션한다. 실험 결과인 측정값이 도 5에 도시된다(아래쪽 곡선이 F2이다).
실시예 7
보존제, 등장제 및 완충제를 물에 용해하여 용액 1을 제조하고 pH를 7.3으로 조정했다. 다른 용기에서 용액 2를 다음과 같이 제조했다: 리라글루타이드를 60℃ 온수에 용해하고, 1분, 20분, 및 120분 동안 60℃ 수조에 두었다. 리라글루타이드의 열처리는 약 8 및 10의 pH를 갖는 용액 중에서 수행되었다. 열처리 후 용액 2를 22℃로 냉각하고, 두 용액을 혼합한 다음, 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 7.7로 조정했다. 마지막으로 이 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과했다.
리라글루타이드 조제물들의 물리적 안정성을 다음과 같은 형광법을 사용하여 평가했다: 티오플라빈 T-테스트, 조직학적 티아졸 염료 티오플라빈 T(ThT)를 원섬유 형성의 인디케이터로써 사용. 티오플라빈 T-테스트를 사용함으로써 상이한 제제들에서 원섬유의 존재를 측정하는 것이 가능했다. 이 방법은 ThT의 형광 특성에 기초한 것이다. 원섬유가 존재하는 경우, ThT의 형광은 450nm에서 최대 여기를 나 타냈고, 482nm에서 방출이 증가했다. ThT 형광 강도는 원섬유 농도의 증가에 따라 선형으로 도시되었다.
ThT를 스트레스 시험에 사용했는데, 여기서는 마이크로타이터 플레이트에 상이한 제제들을 ThT와 함께 적용하고, 제제들이 원섬유화될 때까지 35℃에서 350rpm으로 진동시켰다. 형광 강도(FI)의 그래프를 시간(초)의 함수로써 얻었다. 반응 변수는 400의 형광 강도를 달성하기까지의 시간(초)이었으며, 예를 들어 FI=400에 도달하기까지의 시간이 더 길면 제제는 더 안정하다.
리라글루타이드 조제물들의 순도를 RP-HPLC에 의해 측정했다. 실험 결과가 도 7 및 8에 도시된다.
다음 실험은 계면활성제를 첨가하지 않는다 - 열처리 3.
실시예 7a
보존제, 등장제, 및 완충제를 물에 용해하여 용액 1을 제조하고 pH를 7.9로 조정했다. 다른 용기에서 용액 2를 다음과 같이 제조했다: 리라글루타이드를 60℃ 온수에 용해하고, 1분, 20분, 및 120분 동안 60℃ 수조에 두었다. 리라글루타이드의 열처리는 약 8 내지 10의 pH를 갖는 용액 중에서 수행되었다. 두 용액을 혼합한 다음 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 8.15로 조정했다. 마지막으로 이 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과했다.
리라글루타이드 조제물들의 물리적 안정성을 다음과 같은 형광법을 사용하여 평가했다: 티오플라빈 T-테스트, 조직학적 티아졸 염료 티오플라빈 T(ThT)를 원섬유 형성의 인디케이터로써 사용. 티오플라빈 T-테스트를 사용함으로써 상이한 제 제들에서 원섬유의 존재를 측정하는 것이 가능했다. 원섬유가 존재하는 경우, ThT의 형광은 450nm에서 최대 여기를 나타냈고, 482nm에서 방출이 증가했다. ThT 형광 강도는 원섬유 농도의 증가에 따라 선형으로 도시되었다.
실시예 8
보존제, 등장제 및 완충제를 물에 용해하여 용액 1을 제조하고 pH를 7.3으로 조정했다. 다른 용기에서 용액 2를 다음과 같이 제조했다: 리라글루타이드를 80℃ 온수에 용해하고, 1분, 30분, 및 120분 동안 80℃ 수조에 두었다. 리라글루타이드의 열처리는 약 8 및 10의 pH를 갖는 용액 중에서 수행되었다. 열처리 후 용액 2를 22℃로 냉각하고, 두 용액을 혼합한 다음, 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 7.7로 조정했다. 마지막으로 이 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과했다.
제제들의 물리적 안정성 및 순도를 실시예 7에 설명된 대로 측정했다. 실험 결과가 도 9 및 10에 도시된다.
실시예 8a
보존제, 등장제, 및 완충제를 물에 용해하여 용액 1을 제조하고 pH를 7.9로 조정했다. 다른 용기에서 용액 2를 다음과 같이 제조했다: 리라글루타이드를 80℃ 온수에 용해하고, 1분, 20분, 및 120분 동안 80℃ 수조에 두었다. 리라글루타이드의 열처리는 약 8 내지 10의 pH를 갖는 용액 중에서 수행되었다. 두 용액을 혼합한 다음 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 8.15로 조정했다. 마지막으로 이 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과했다.
리라글루타이드 조제물들의 물리적 안정성을 다음과 같은 형광법을 사용하여 평가한다: 티오플라빈 T-테스트, 조직학적 티아졸 염료 티오플라빈 T(ThT)를 원섬유 형성의 인디케이터로써 사용. 티오플라빈 T-테스트를 사용함으로써 상이한 제제들에서 원섬유의 존재를 측정하는 것이 가능했다. 이 방법은 ThT의 형광 특성에 기초한 것이다. 원섬유가 존재하는 경우, ThT의 형광은 450nm에서 최대 여기를 나타냈고, 482nm에서 방출이 증가했다. ThT 형광 강도는 원섬유 농도의 증가에 따라 선형으로 도시되었다.
실시예 9
보존제, 등장제 및 완충제를 물에 용해하여 용액 1을 제조하고 pH를 7.3으로 조정했다. 다른 용기에서 용액 2를 다음과 같이 제조했다: 리라글루타이드를 22, 40, 60, 및 80℃의 다양한 온도의 물에 용해하고, 모든 연구 온도에서 15분간 수조에 두었다. 리라글루타이드의 열처리는 약 10의 pH를 갖는 용액 중에서 수행되었다. 열처리 후 용액 2를 22℃로 냉각하고, 두 용액을 혼합한 다음, 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 7.7로 조정했다. 마지막으로 이 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과했다.
조제물들의 물리적 안정성을 실시예 7에 설명된 대로 측정했다. 실험 결과가 도 11에 도시된다.
실시예 10
리라글루타이드를 동결건조하기 전에, 약물 물질을 pH 약 8.0 내지 10.0에서 10 내지 100g/L의 농도로 70-80℃ 온수에 용해한다. 열처리를 3-30분간 수행한다. 그 다음 DS를 동결건조한다. 이어서, 동결건조된 약물 물질을 물에 용해한다. 이 용액(용액 2)의 농도는 약 10-100g/L이고, pH는 약 8-10이다. 보존제, 등장제 및 완충제를 물에 용해하여 또 다른 용액(용액 1)을 제조한다. pH를 7.9로 조정한다. 두 용액을 혼합한 다음 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 8.15로 조정한다.
실시예 10a
동결건조 전에 실시예 10에 설명된 열처리와 함께 또는 그 열처리 없이 실시예 10a의 기본적 처리가 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 실시예 10a에서 약물 물질의 처리는 동결건조 전에 75℃에서 8분간 수행될 수 있다.
실시예 10b
리라글루타이드를 동결건조하기 전에, 약물 물질을 pH 약 8.0 내지 10.0에서 10 내지 100g/L의 농도로 70-80℃ 온수에 용해한다. 열처리를 3-30분간 수행한다. 그 다음 DS를 동결건조한다. 이어서, 동결건조된 약물 물질을 물에 용해한다. 이 용액(용액 2)의 농도는 약 10-100g/L이고, pH는 약 8-10이다. 보존제, 등장제 및 완충제를 물에 용해하여 또 다른 용액(용액 1)을 제조한다. pH를 7.3으로 조정한다. 두 용액을 혼합한 다음 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 7.7로 조정한다.
실시예 10c
동결건조 전에 실시예 10b에 설명된 열처리와 함께 또는 그 열처리 없이 실시예 10c의 기본적 처리가 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 실시예 10c에서 약물 물질의 처리는 동결건조 전에 75℃에서 8분간 수행될 수 있다.
실시예 11
리라글루타이드를 실온에서 물에 용해하고 pH를 10으로 조정했다. 이 용액을 1분, 3분, 5분 및 20분 동안 50℃ 및 80℃의 수조에서 가열했다. 열처리 후 이 용액을 수조에서 22℃로 냉각했다. 다음에, 용액을 0.22㎛ 필터를 통해 여과하고 동결건조했다. 이 분말을 보존제, 등장제, 및 완충제 성분을 함유하는 용액에 용해하고, pH를 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH 7.7로 조정했다.
열처리된 리라글루타이드 조제물들의 물리적 안정성을 실시예 7에 설명된 티오플라빈 T 방법을 사용하여 평가했다. 조제물의 화학적 안정성은 역상 HPLC를 사용하여 측정했다. 그 결과가 도 12 및 13에 도시된다.
실시예 12
리라글루타이드를 실온에서 물에 용해하고 pH를 9 및 10으로 조정했다. 이 용액을 1분 및 15분 동안 60℃ 및 80℃의 수조에서 가열했다. 열처리 후 이 용액을 수조에서 22℃로 냉각했다. 다음에, 용액을 0.22㎛ 필터를 통해 여과하고 동결건조했다. 이 분말을 보존제, 등장제, 및 완충제 성분을 함유하는 용액에 용해하고, pH를 pH 7.7로 조정했다.
열처리된 리라글루타이드 조제물들의 물리적 안정성을 실시예 7에 설명된 티오플라빈 T 방법을 사용하여 평가했다. 조제물의 화학적 안정성은 역상 HPLC를 사용하여 측정했다. 그 결과가 도 14에 도시된다.
실시예 13
표 1 및 2에 따라서 제제들을 혼합했다.
Figure 112007035085855-pct00038
Figure 112007035085855-pct00039
각 제제를 8x250㎕(8회 반복)씩 96-웰 플레이트(Black NUNC)에 피펫팅했다. 이어서, "플레이트용 밀봉 테이프, NUNC"를 사용하여 플레이트를 밀봉했다. 플레이트를 BMG FLUOstar 마이크로타이터 플레이트 형광측정기에 삽입했다. 440±10mm에서 여기를 측정하고, 480±10mm에서 방출을 측정했다. 데이터를 72시간 동안 샘플링했다(약 260.000초). BMG FLUOstar 마이크로타이터 플레이트 형광측정기를 이중궤도 회전을 사용하여 [300초간 600rpm, 100초 휴식]n=72로 프로그래밍했다.
도 1 및 2로부터 볼 수 있는 대로, 인산염 완충액 중에 Solutol HS-15를 함유하는 제제들이 기준 제제보다 아주 약간 더 안정하다. 인산염 완충액 중에 100 또는 200㎍/mL Pluronic F-127을 함유하는 제제들은 더욱 안정하다. 흥미롭게도, 트리신(tricine) 완충액 중에 Solutol HS-15 또는 Pluronic F-127을 함유하는 제제들이 예외적으로 매우 안정하며, 특히 Pluronic F-127가 더욱 그러하다.
실시예 14
보존제, 등장제, 및 완충제를 물에 용해하여 용액 1을 제조하고 pH를 7.9로 조정했다. 다른 용기에서 용액 2를 다음과 같이 제조했다: 리라글루타이드를 60-70℃ 온수에 용해하고, 60분, 90분, 및 120분 동안 50℃, 60℃ 및 70℃ 수조에 두었다. 리라글루타이드의 열처리는 약 8 및 10의 pH를 갖는 용액 중에서 수행되었다. 열처리 후 용액 2를 22℃로 냉각하고, 두 용액을 혼합한 다음, 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 8.15로 조정했다. 마지막으로 이 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과했다.
리라글루타이드 조제물들의 물리적 안정성을 다음과 같은 형광법을 사용하여 평가했다: 티오플라빈 T-테스트, 조직학적 티아졸 염료 티오플라빈 T(ThT)를 원섬유 형성의 인디케이터로써 사용. 티오플라빈 T-테스트를 사용함으로써 상이한 제제들에서 원섬유의 존재를 측정하는 것이 가능했다. 이 방법은 ThT의 형광 특성에 기초한 것이다. 원섬유가 존재하는 경우, ThT의 형광은 450nm에서 최대 여기를 나타냈고, 482nm에서 방출이 증가했다. ThT 형광 강도는 원섬유 농도의 증가에 따라 선형으로 도시되었다.
ThT를 스트레스 시험에 사용했는데, 여기서는 마이크로타이터 플레이트에 상이한 제제들을 ThT와 함께 적용하고, 제제들이 원섬유화될 때까지 35℃에서 350rpm으로 진동시켰다. 형광 강도(FI)의 그래프를 시간(초)의 함수로써 얻었다. 반응 변수는 400의 형광 강도를 달성하기까지의 시간(초)이었으며, 예를 들어 FI=400에 도달하기까지의 시간이 더 길면 제제는 더 안정하다. 실험 결과가 도 17에 도시된다.
실시예 15
보존제, 등장제, 및 완충제를 물에 용해하여 용액 1을 제조하고 pH를 7.9로 조정했다. 다른 용기에서 용액 2를 다음과 같이 제조했다: 리라글루타이드를 60-70℃ 온수에 용해하고, 30분, 45분, 150분, 및 180분 동안 50℃, 60℃, 65℃ 및 70℃ 수조에 두었다. 리라글루타이드의 열처리는 약 8 및 10의 pH를 갖는 용액 중에서 수행되었다. 열처리 후 용액 2를 22℃로 냉각하고, 두 용액을 혼합한 다음, 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 8.15로 조정했다. 마지막으로 이 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과했다.
리라글루타이드 조제물들의 물리적 안정성을 실시예 14에 설명된 형광 방법을 사용하여 평가했다.
상기 설명된 제제들은 모두 실시예 8-15에서 이미 설명된 계면활성제 및 상기 설명된 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제를 용액 1에 용해한 다음 용액 2와 혼합하여 최종 제제를 만든다. 본 발명의 한 양태에 있어서, 계면활성제는 0-50mg/mL의 농도일 수 있다.
실시예 16
표 1. 원섬유화된 리라글루타이드를 함유하는 Penfill
Figure 112007035085855-pct00040
을 85℃에서 30분간 열처리했다. 새로 생산된 리라글루타이드 약물 제품은 약 0.2 내지 1.0NTU의 탁도를 가진다. 따라서, 고도로 원섬유화된 리라글루타이드 약물 제품의 열처리는 반대로 매우 안정한 원섬유 구조를 용해할 수 있다.
Figure 112007035085855-pct00041
도 18은 상이한 시간 및 온도에서 열처리된 후에 회전된 Penfill
Figure 112007035085855-pct00042
를 도시한다.
상기 실시예들은 개별적으로 또는 조합하여 수행될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 이 과정은 다음과 같다:
리라글루타이드를 동결건조하기 전에, 약물 물질을 pH 약 8.0 내지 10.0에서 10 내지 100g/L의 농도로 70-80℃ 온수에 용해한다. 열처리를 3-30분간 수행한다. 그 다음 약물 물질을 동결건조한다. 이어서, 동결건조된 약물 물질을 30-180분간 50-80℃ 온수에 용해한다. 이 용액(용액 2)의 농도는 약 10-100g/L이고, pH는 약 8-10이다. 보존제, 등장제 및 완충제를 물에 용해하여 또 다른 용액(용액 1)을 제조한다. pH를 7.9로 조정한다. 두 용액을 혼합한 다음 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 8.15로 조정한다. 마지막으로 이 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과한다. 용기-폐쇄 시스템에 충전하기 전 또는 후에, 제조된 리라글루타이드 약물 제품은 10-90분간 60-95℃에서 열처리에 노출될 수 있다.
실시예 17
리라글루타이드 포함 제제에서 n-도데실-β-D-말토시드(DDM) 및 Zwittergent 3-10의 사용: 제제 F1, F2 및 F3을 시험했다.
제제들의 물리적 안정성을 가속 스트레스 시험에 의해 평가한다.
스트레스 시험은 37℃에서 회전 시험으로써 수행된다. 각 제제 당 5개의 카트리지(3mL 유리 바이알)에 50㎕ 공기를 가한다. 카트리지를 분 당 30회 회전 빈도로 매일 4시간 동안 회전시킨다. 37일 후에 회전 시험을 중단했다. 카트리지는 매일 검사하거나, 또는 필요에 따라 검사한다. HACH Turbidimeter 2100AN 상에서 탁도를 네펠로메트릭 측정하여 제제의 탁도를 특성화한다. 액체의 탁도 측정값은 "네펠로메트릭 탁도 단위"(NTU)로 특정된다. 단백질의 물리적 불안정성은 높은 탁도 측정값을 특징으로 한다. 다음의 실험을 수행했다:
기준: 6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, pH 7.7.
F1. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 10mM Zwittergent 3-10, pH 7.7.
F2. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 10mM DDM, pH 7.7.
F3. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 25mM DDM, pH 7.7.
결과가 도 19에 도시된다.
실시예 18
37℃에서 37일 회전시킨 후에, 각 제제(F1, F2 및 F3)로부터 만들어진 1개의 Penfill
Figure 112007035085855-pct00043
을 리라글루타이드의 총량(함량, mg/mL), 순도(%) 및 불순물의 합계(%)에 관해 분석, 측정했다. 다음의 실험을 수행했다:
F1. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 10mM Zwittergent 3-10, pH 7.7.
F2. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 10mM DDM, pH 7.7.
F3. 1.6mM 리라글루타이드, 14mg/mL 프로필렌 글리콜, 40mM 페놀, 8mM 인산나트륨, 25mM DDM, pH 7.7.
결과가 도 20에 도시된다.
<110> Novo Nordisk A/S <120> STABLE FORMULATIONS OF PEPTIDES <130> 7001-504-WO <140> PCT/EP05/055946 <141> 2005-11-14 <150> PA 2004 01753 <151> 2004-11-12 <150> PA 2004 01906 <151> 2004-12-08 <150> EP05104050.9 <151> 2005-05-13 <150> EP05104172.1 <151> 2005-05-18 <150> PCT/EP05/055916 <151> 2005-11-11 <160> 5 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ZP-10 <220> <221> MOD_RES <222> (44) <223> AMIDATION <400> 3 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 35 40 <210> 4 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic compound <220> <221> UNSURE <222> (20) <223> Lys is substituted <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDATION <400> 4 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 5 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic compound <220> <221> UNSURE <222> (32) <223> Lys is substituted <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDATION <400> 5 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Lys 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims (63)

  1. GLP-1 화합물의 안정한 용액의 제조 방법으로서, 상기 GLP-1 화합물의 용액을 가열하는 단계를 포함하며, 여기서 온도는 50℃ 내지 95℃이고, pH는 8.0 내지 10.5이고, 3분 내지 180분의 시간 동안 가열을 계속하며, 상기 GLP-1 화합물은 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)인 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 온도가 60℃ 내지 95℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 온도가 50℃ 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 온도가 70℃ 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 온도가 60℃ 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 8.0 내지 10.0인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 7.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 7.7인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 8.15인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 15분 내지 120분의 시간 동안 가열을 계속하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 10분 내지 90분의 시간 동안 가열을 계속하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 3분 내지 30분의 시간 동안 가열을 계속하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 5분 내지 15분의 시간 동안 가열을 계속하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 안정한 GLP-1 화합물의 제조 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 과정에 의해 벌크 펩티드 산물을 생성하고, 이어서 상기 GLP-1 화합물의 용액 또는 현탁액을 동결건조하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 GLP-1 화합물은 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)인 방법.
  15. GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 과정에 의해 벌크 펩티드 산물을 생성하고, 이어서 상기 GLP-1 화합물의 용액 또는 현탁액을 동결건조하고, 동결건조된 산물로부터 제약학적 조성물을 제조하고, 이어서 제 1 항에 따른 방법을 수행하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 GLP-1 화합물은 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)인 방법.
  16. GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 과정에 의해 벌크 펩티드 산물을 생성하고, 이어서 상기 GLP-1 화합물의 용액 또는 현탁액을 동결건조하고, 동결건조된 산물로부터 제약학적 조성물을 제조하고, 이어서 제 1 항에 따른 방법을 최종 송달 시스템에 충전하기 전에, 또는 최종 송달 시스템에 충전한 후에, 또는 전후 모두에 수행하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 GLP-1 화합물은 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)인 방법.
  17. Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)을 포함하는 저장-안정성 제약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하고, 이어서 다른 제약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어지는 GLP-1 화합물의 안정한 용액.
  19. 제 14 항에 따른 방법에 의해 얻어지는 안정한 GLP-1 화합물.
  20. 제 15 항에 따른 방법에 의해 얻어지는 GLP-1 화합물의 안정한 제약학적 조성물.
  21. 제 16 항에 따른 방법에 의해 얻어지는 GLP-1 화합물의 안정한 제약학적 조성물.
  22. 제 17 항에 따른 방법에 의해 얻어지는 GLP-1 화합물의 안정한 제약학적 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어지는 GLP-1 화합물의 저장-안정성 제약학적 조성물.
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