WO2006086978A2 - Verwendung deuterierter n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-ethyl]acetamide und deren pharmazeutisch verträglicher salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Verwendung deuterierter n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-ethyl]acetamide und deren pharmazeutisch verträglicher salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to the use of deuterated N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamides and their pharmaceutically acceptable salts and medicaments containing these compounds.
  • N- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -ethyl] acetamide (melatonin) is a physiological neurohormone produced in humans in darkness in the pineal gland (glandula pinealis) from serotonin. The endogenous production is about 30 ⁇ g / day, the physiological concentrations during the day at about 10 pg / ml, at night at about 90 pg / ml. The breakdown products occur mainly 6- hydroxymelatonin and formyl-N-acetyl-5-methoxykynurenamin.
  • melatonin Being both hydrophilic and lipophilic, melatonin can diffuse through biomembranes and pass into all body and cell compartments, particularly in mitochondria and the nucleus. Melatonin binds to various specific receptors on the cell surface and in the cell nucleus and fulfills a variety of physiological functions, some of which have not yet been fully elucidated. The use of exogenous melatonin, mostly as an oral application, is being discussed for numerous indications.
  • Melatonin plays a central role in controlling the circadian sleep-wake cycle and the so-called internal clock. Numerous studies have shown that exogenous melatonin has a sleeping and sleep-inducing effect. Compared with the benzodiazepines currently used in sleep disorders, it has clear advantages, namely that REM sleep is not blocks that it does not lead to morning hang-over effects and that there is no addictive potential. In addition, exogenous melatonin has been successfully used to treat circadian rhythm disorders, such as jet lag, shiftworkers, and blind people, with melatonin acting as the timer here. Another potential area of use is sleep disorders, which occur in neurological and psychiatric disorders and are associated with low melatonin levels, such as Alzheimer's disease and schizophrenia.
  • melatonin levels have also been found in patients with cluster headache and tension-type headache or migraine, and appear to be a predisposing factor, especially for nocturnal pain episodes.
  • Initial studies indicate that exogenous melatonin can reduce the frequency of cluster headache and repair chronic tension-type headache.
  • Another potential application for exogenous melatonin is therefore headache treatment and / or prophylaxis, especially in cluster headache, tension-type headache and migraine.
  • melatonin Various properties of melatonin that are therapeutically useful in the treatment of tumors are also discussed. There is evidence for a possible direct antitumoral effect of melatonin that melatonin has a growth-inhibiting effect on tumor cells in vitro and can modulate the expression of oncogenes, and also has an immunostimulatory and anti-angiogenic effect in animal models. Several studies also suggest a potential benefit of exogenous melatonin for supportive treatment in chemotherapy of tumors. Thus, a positive influence on chemotherapy-induced thrombocytopenia, myelosuppression and be shown.
  • exogenous melatonin by inhibiting the secretion of tumor necrosis factor, improves the malnutrition of advanced-stage cancer patients and may be useful in the supportive treatment of tumor cachexia.
  • exogenous melatonin by inhibiting the secretion of tumor necrosis factor, improves the malnutrition of advanced-stage cancer patients and may be useful in the supportive treatment of tumor cachexia.
  • chemotherapeutic agents asdriamycin, cyclosporin, interleukin-2, tamoxifen
  • melatonin is a very effective and ubiquitous active antioxidant, as it effectively neutralizes various radicals found in different intracellular sites and also stimulates a variety of antioxidant enzymes. The one with the antioxidant effect of
  • exogenous melatonin could be used to treat high blood pressure and lower cholesterol, or at least to assist in the treatment of other medicines in these indications
  • These could include, but are not limited to, the adverse effects associated with, among other things, a reduction in melatonin levels caused by them, such as beta-blockers, calcium agonists and calcium channel blockers in the treatment of hypertension and statins in treatment of elevated cholesterol levels.
  • melatonin As a contraceptive was also discussed, either alone or in combination with synthetic progestogens such as norethisterone.
  • Tinnitus UV-induced erythema in a treatment before sun exposure, and could positively affect the small Lewin syndrome.
  • exogenous melatonin for a general strengthening of the immune system as well as for an extension of the sexual vitality in old age is discussed.
  • melatonin is freely available as a dietary supplement in some countries, especially in the US, it is, for example, treated in Canada and the EU as a drug, which can only be dispensed by pharmacies on prescription of a doctor.
  • pharmacies pharmacies on prescription of a doctor.
  • melatonin is approved as a medicinal product worldwide. This is due not least to the hitherto unsatisfactory pharmaco- dynamic and pharmacokinetic properties of e.xogenic melatonin, the . significantly caused by rapid conversion to the metabolites.
  • the elimination half-life is 30-50 min, with up to 85% elimination as an inactive 6-hydroxy metabolite.
  • the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of exogenous melatonin could not be significantly improved even by the use of slow-release formulations.
  • deuterated compounds by exchanging hydrogen for the heavy hydrogen isotope deuterium, so-called deuterated compounds can be obtained, which in each case have experimentally to be determined and not completely predictable altered properties. These may include, but are not limited to, altered receptor binding, altered receptor activation, altered half-lives, altered metabolic degradation pathways, altered diffusion properties, or combinations of such altered properties. Overall, these altered properties can lead to improved, but also to impaired pharmacokinetic and / or pharmacodynamic properties of the deuterated compounds as active ingredients for therapeutic use. Deuterated compounds for use as drugs or the use of deuterated compounds as drugs are described in the prior art.
  • US-4473585 discloses deuterated acids, in particular deuterated 2, 2-dideutero-N-heenecanoic acid, for protection against fungal infections.
  • US 5223269 discloses drugs for the treatment of hypertension containing deuterium.
  • US 5846514 discloses a method for increasing the efficacy of nifedipine and penicillins by their partial or complete deuteration.
  • US 5895660 discloses a method for increasing the absorption of drugs through the skin, after which a deuterated analog of the drugs is applied to the skin.
  • the deuterated compounds should preferably be administered orally at such a dose as to cause in the
  • the patient's pineal gland generally has a sufficiently high level of deuterated compounds which causes an improvement of the manic depression or a reduction of its symptoms, without undesirable side effects occurring to an intolerable degree.
  • the preferred dose range for individual deuterated compounds or mixtures of deuterated compounds is 100 mg to 1 g.
  • the activity of the patient is to be increased or decreased, the circadian rhythms of the patient are accelerated or slowed, the normal sleep patterns of patients are intensified, or Amplitude of the activity vari- a tions of the patient to be changed.
  • the production of deuterated tryptophan and deuterated citrate by watering beans, carrots or lemon plants with D 2 O is described.
  • the object of the present invention is to overcome the above-mentioned disadvantages of the prior art for the use of exogenous N- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] acetamide.
  • the object of the invention is achieved by the use of deuterated N- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] - acetamides of the general formula I, wherein
  • R 1 is methyl, deuteromethyl, dideuteromethyl or trideuteromethyl and R 2 is H or D and where at least one of the radicals R 1 or R 2 is D or D, or their pharmaceutically acceptable salts for the prophylaxis, treatment or control of disorders, Disease or biological function associated with relative melatonin deficiency and / or that can be treated or influenced by the administration of melatonin, on the condition that the disease or disorder is not a manic disorder Depression is about.
  • the disorder or disease or the biological Function for idiopathic falling asleep and staying asleep disorders insomnia and sleep disorders, which occur as a concomitant in non-depressive neurological or psychiatric disorders, circadian rhythm disorders in non-depressive persons, headache or migraine, tumors, the supportive treatment in the therapy of tumors in particular for reducing chemotherapy-induced side effects or for increasing the efficacy of chemotherapeutic agents, tumor cachexia, hypertension, increased cholesterol levels, oxidative damage of proteins, DNA and lipids, prevention of aging processes, general strengthening of the immune system, extension of the sexual Vitality in old age or contraception is.
  • Another object of the invention is the use of deuterated N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] - acetamides of the general formula I, wherein
  • R 1 is methyl, deuteromethyl, dideuteromethyl or trideuteromethyl and R 2 is H or D and wherein at least one of R 1 or R 2 is D or D, or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the prophylaxis, treatment or Control of disorders, disease or biological consider function that is associated with a relative melatonin deficiency and / or that can be treated or influenced by the administration of melatonin, on the condition that the disease or disorder is not disorder in the context of manic depression.
  • a compound of the formula I which has a degree of deuteration of at least 60% at each deuterated position.
  • the use according to a compound of the invention is very particularly preferred according to the invention
  • Formula I which has a degree of deuteration of at least 90% at each deuterated position.
  • Also particularly preferred according to the invention is the use of using the compound of the formula I in a dose of less than 1.5 mg / kg of body weight.
  • Another object of the present invention is a medicament, deuterated N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyllacetamid according to the general formula I or its pharmaceutically acceptable salts, in addition to pharmaceutical auxiliaries and additives containing , in which
  • R 1 is methyl, deuteromethyl, dideuteromethyl or trideuteromethyl and R 2 is H or D and wherein at least one of R 1 or R 2 is D or D is for the prophylaxis, treatment or control of a disorder, disease or biological Function that is associated with a relative melatonin deficiency and / or treated by the administration of melatonin or can be influenced on the condition that the disease or disorder is not a disorder in the context of manic depression.
  • the disorder or disease or the biological function are idiopathic sleep-dormitory and sleep-through disorders, dormancy and drowsiness disorders which occur as a concomitant in non-depressive neurological or psychiatric disorders, circadian rhythm disorders not -depressive persons, headaches or migraines, tumors, the sup- portive treatment in the treatment of tumors, in particular for the reduction of chemotherapy-induced side effects or for increasing the efficacy of chemotherapeutic agents, tumor cachexia, hypertension, increased cholesterol level , oxidative damage of proteins, DNA and lipids, prevention of aging processes, general strengthening of the immune system, prolonging sexual vitality in old age or contraception.
  • medicaments in which the degree of deuteration of the compound of the formula I is at least 60% at each deuterated position. It is very particularly preferred that the deuterium degree of the compound of formula I is at least 90% at each deuterated position.
  • medicaments which contain less than 100 mg of a compound of the formula I.
  • Methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] acetamide can also be used in The use of commercially available deuterated precursors via conventional methods for the synthesis of N- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] acetamide carried out, for example, in Szmuzkovicz et al. , I960, Synthesis of N-acetyl-5-methoxytryptamine, Journal of Organic Chemistry 25, pp. 857-859.
  • the acid addition salts are usually in a conventional manner by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol or
  • Isopropanol or a lower ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
  • physiologically acceptable aqueous solutions of acid addition salts of the compounds according to the invention can be prepared in an aqueous acid solution.
  • the acid addition salts of the compounds of the invention can be prepared in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchangers into which the free base is converted.
  • the present invention also relates to medicaments for oral, rectal, subcutaneous, intravenous or intramuscular administration which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of general formula I or its acid addition salt as active ingredient.
  • the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical excipients according to the desired mode of administration are used with a suitable dosage.
  • the preferred preparations consist of a dosage form which is suitable for oral administration.
  • Such administration forms are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • parenteral preparations such as injection solutions come into consideration. Further examples of preparations which may be mentioned are suppositories.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active compound with known excipients.
  • excipients for example, inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents for achieving a depot effect such as carboxylpolymethylene, carboxylmethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate, to be obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active ingredient used in the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as ⁇ -hydroxybenzoates.
  • Active-ingredient-containing capsules can be prepared, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating in gelatine capsules.
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof
  • the preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention is known per se and described in the handbooks known to the person skilled in the art, for example Hager's Handbook (5.) 2, 622-1045; List et al. , Pharmaceutical Forms, Stuttgart: Wiss. Publishing house , 1985; Sucker et al.
  • 2, 4, ⁇ -Trideutero-melatonin was synthesized as described below. 1.16 g of melatonin were suspended in 20 ml of deuterium oxide. The pH was adjusted to ⁇ 1 with deuterium chloride (20% in deuterium oxide). The mixture was autoclaved at 140 0 C - heated for 12 hours 145 ° C. After cooling, the solution was neutralized and the product was filtered off. The process was repeated five times. Finally, the precipitate was stirred twice with water at pH 7 and recrystallized from ethanol.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Er-krankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide, oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze zur Herstellung eines Arzneimittels. Weiterhin wird ein Arzneimittel offenbart, das deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze enthält.

Description

Verwendung deuterierter N- [2- (5-Methoxγ-lH-indol-3-yl) - ethyl] acetamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft die Verwendung deuterierter N- [2- (5-Methoxy~lH-indöl-3-yl) -ethyl] acetamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] acetamid (Melatonin) ist ein physiologisches Neurohormon, das beim Menschen bei Dunkelheit in der Zirbeldrüse (Glandula pinealis) aus Serotonin gebildet wird. Die endogene Produktion liegt bei etwa 30 μg/Tag, die physiologischen Konzentrationen liegen bei Tag bei etwa 10 pg/ml, nachts bei etwa 90 pg/ml . Als Abbauprodukte treten hauptsächlich 6- Hydroxymelatonin und Formyl-N-Acety-5-methoxykynurenamin auf. Da Melatonin sowohl hydro- als auch lipophil ist, kann es durch Biomembranen diffundieren und tritt in alle Körper- und Zellkompartimente über, wobei es sich besonders in Mitochondrien und dem Zellkern anreichert. Melatonin bindet an verschiedene spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche und im Zellkern und erfüllt vielfälti- ge, zum Teil noch nicht vollständig aufgeklärte physiologische Funktionen. Der Einsatz von exogenem Melatonin, zumeist als orale Applikation, wird für zahlreiche Indikationsgebiete diskutiert.
Melatonin spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung des zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmus und der sogenannten inneren Uhr. Durch zahlreiche Studien ist belegt, dass exogenes Melatonin eine einschlaf- und durchschlaffördernde Wirkung aufweist. Es hat dabei gegenüber den der- zeit bei Schlafstörungen eingesetzten Benzodiazepinen deutliche Vorteile, nämlich dass es den REM-Schlaf nicht blockiert, dass es nicht zu morgendlichem Hang-Over- Effekten führt und dass kein Suchtpotential besteht. Zudem wurde exogenes Melatonin erfolgreich eingesetzt, um Störungen im zirkadianen Rhythmus, wie beispielsweise beim Jet Lag, bei Schichtarbeitern oder auch bei Blinden auftreten können, zu behandeln, wobei Melatonin hier als Zeitgeber fungiert. Ein weiteres potentielles Einsatzgebiet sind Schlafstörungen, die bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen auftreten und mit erniedrig- tem Melatonin-Spiegel einhergehen, wie beispielsweise bei der der Alzheimer Demenz und der Schizophrenie.
Erniedrigte Melatonin-Spiegel wurden auch bei Patienten mit Cluster-Kopfschmerz und Spannungskopfschmerz oder Migräne gefunden, und scheinen ein prädisponierender Faktor vor allem für nächtliche Schmerzanfälle zu sein. Erste Studien deuten darauf hin, dass exogenes Melatonin die Frequenz von Cluster-Kopfschmerz reduziert und chronischen Spannungskopfschmerz beheben kann. Ein weiteres po- tentielles Einsatzgebiet für exogenes Melatonin ist daher die Kopfschmerz-Behandlung und/oder -Prophylaxe, insbesondere bei Cluster-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und Migräne .
Es werden auch verschiedene, bei der Behandlung von Tumoren therapeutisch nutzbare Eigenschaften von Melatonin diskutiert. Für einen möglichen direkten antitumoralen Effekt von Melatonin sprechen Befunde, dass Melatonin in vitro eine wachstumshemmende Wirkung auf Tumorzellen hat und die Expression von Onkogenen modulieren kann, und zudem in Tiermodellen eine immunstimmulatorische und anti- angiogenetische Wirkung hat. Mehrere Studien sprechen zudem für einen potentiellen Nutzen von exogenem Melatonin zur supportiven Behandlung bei der Chemotherapie von Tu- moren. So konnte ein positiver Einfluss auf Chemotherapie-bedingte Thrombozytopenie, Myelosuppression und Neu- ropathie gezeigt werden. Eine andere Studie lässt vermuten, dass exogenes Melatonin durch Hemmung der Sekretion von Tumor-Nekrose-Faktor die Malnutrifikation von Krebspatienten im Fortgeschrittenen Stadium verbessert und so- mit möglicherweise zur supportiven Behandlung von Tumor- Kachexien geeignet ist. Insbesondere wird der supportive Einsatz von exogenem Melatonin bei der Behandlung von Tumoren mit sehr toxischen Chemotherapeutika (Adriamycin, Cyclosporin, Interleukin-2, Tamoxifen) diskutiert. Es ist in vielen Studien belegt, dass die parallele Gabe von Melatonin die Toxizität solcher Chemotherapeutika herabsetzen kann oder deren Wirksamkeit erhöhen kann, so dass ein verbessertes Wirkungs/Nebenwirkungsprofil erreicht werden kann .
Ferner ist Melatonin ist ein sehr effektives und ubiqui- tär aktives Antioxidanz, da es an verschiedenen intrazellulären Orten auftretende verschiedene Radikale effektiv neutralisiert und zudem eine Vielzahl antioxidativer En- zyme stimuliert. Der mit der antioxidativen Wirkung von
Melatonin einhergehende Schutz von Proteinen, DNA und Li- piden vor oxidativem Schaden ist in einer Vielzahl von Studien in Tieren und am Menschen belegt. Dies führte zum Einsatz in kosmetischen Produkten zur Hautpflege und zur Diskussion des Einsatzes von Melatonin zum Schutz vor o- xidativen Schäden, beispielsweise solchen die von freien Radikalen, Kanzerogenen und durch radioaktiver oder e- lektromagnetischer Strahlung verursacht werden. Dies könnte sowohl der Prophylaxe von Tumoren als auch einer generellen Verlangsamung von Alterungsprozessen dienen.
Es gibt auch Befunde, die vermuten lassen, dass exogenes Melatonin zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels eingesetzt werden könnte, oder in diesen Indikationsgebieten zumindest zur Unterstützung bei der Behandlung mit anderen Medikamenten von Nutzen sein könnte, deren Nebenwirkungen unter anderem auch mit einer durch sie verursachten Senkung des Melato- ninspiegels in Zusammenhang stehen könnten, die beispielsweise für Beta-Blocker, Calcium Agonisten und CaI- ciumkanal-Blocker bei der Behandlung von Bluthochdruck und für Statine bei der Behandlung von erhöhtem Cholesterinspiegel beschrieben ist.
Ferner wird angenommen, dass ein Zusammenhang zwischen Melatonin und der Gonaden-Hypophysen-Achse besteht, die eine zentrale Rolle bei der Steuerung der Ovulation spielt, da die Gabe von exogenem Melatonin zu einer Senkung der Spiegel von Luteinisierendem Hormon, Estradiol und Progesteron führt und die Ovulation hemmen kann. Es wurde daher auch der Einsatz von Melatonin als Kontrazeptivum diskutiert, entweder alleine oder in Kombination mit synthetischen Gestagenen wie beispielsweise Norethisteron .
Außerdem gibt es Anhaltspunkte, das exogenes Melatonin
Tinnitus, UV-induzierte Erytheme bei einer Behandlung vor der Sonnenexposition, und das Kleine-Lewin-Syndrom positiv beeinflussen könnte. Zudem wird der Einsatz von exogenem Melatonin für eine allgemeine Stärkung des Immun- Systems sowie für eine Verlängerung der sexuellen Vitali- ät im Alter diskutiert.
Während Melatonin in einigen Ländern, insbesondere in den USA, als Nahrungsergänzungsmittel frei verkäuflich ist, wird es beispielsweise in Kanada und der EU dosierungsunabhängig als Arzneimittel behandelt, das von Apotheken nur auf Verschreibung eines Arztes hin abgegeben werden darf. Trotz der zahlreichen genannten potentiellen Indikationsgebiete gibt es weltweit derzeit noch keine Zulas- sung von Melatonin als Arzneimittel. Dies liegt nicht zuletzt an den bislang nicht zufriedenstellenden pharmako- dynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von e- xogenem Melatonin, die. maßgeblich durch eine schnelle Umwandlung zu den Metaboliten verursacht werden. Die Elimi- nationshalbwertzeit beträgt 30 - 50 min, die Ausscheidung erfolgt mit einem Anteil von bis zu 85% als inaktiver 6- Hydroxy-Metabolit . Die pharmakodynamisehen und pharmakokinetischen Eigenschaften von exogenem Melatonin konnten auch durch den Einsatz langsam freisetzender Formulierungen nicht wesentlich verbessert werden.
Es ist bekannt, dass sich durch den Austausch von Atomen und/oder chemischen Gruppen in chemischen Molekülen deren Eigenschaften verändern lassen, was man sich auch zu Entwicklung von Arzneimitteln mit verbesserten pharmakologi- sehen und/oder pharmakokinetischen Eigenschaften zunutze machen kann. Der Einfluss solcher Modifikationen ist jedoch im Einzelnen nicht vorraussehbar und muss experimentell ermittelt werden.
In ähnlicher Weise lassen sich in einigen Fällen auch durch den Austausch von Wasserstoff gegen das schwere Wasserstoff-Isotop Deuterium so genannte deuterierte Verbindungen gewinnen, die im Einzelfall jeweils experimentell zu ermittelnde und nicht vollständig voraussehbare veränderte Eigenschaften haben. Dazu können unter anderem veränderte Rezeptorbindung, veränderte Rezeptoraktivierung, veränderte Halbwertszeiten, veränderte metabolische Abbauwege, veränderte Diffusionseigenschaften, oder Kombinationen derart veränderter Eigenschaften gehören. Ins- gesamt können diese veränderten Eigenschaften zu verbesserten, aber auch zu verschlechterten pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamisehen Eigenschaften der deuterier- ten Verbindungen als Wirkstoffe für eine therapeutische Verwendung führen. Im Stand der Technik sind deuterierte Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel oder die Verwendung deute- rierter Verbindungen als Arzneimittel beschrieben. So offenbart US-4473585 deuterierte Säuren, insbesondere deu- terierte 2, 2-Dideutero-N-hendecansäure, zum Schutz vor Pilzinfektionen. US 5223269 offenbart Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, die Deuterium enthalten. US 5846514 offenbart eine Methode zur Erhöhung der Wirksamkeit von Nifedipin und Penizillinen durch deren partielle oder vollständige Deuterierung. US 5895660 offenbart eine Methode zur Erhöhung der Absorption von Wirkstoffen durch die Haut, nach der ein deuteriertes Analogon der Wirkstoffe auf die Haut aufgebracht wird.
Es ist aus einer Reihe von Studien bekannt, dass die Zuführung hoher Dosen von D2O über eine längere Zeit, beispielsweise durch Zusatz von mehr als 20% D2O im Trinkwasser, in Nagern zu einer Verschiebung zirkadianer biologischer Rhythmen führen kann (Hayes & Palmer 1976, Int. J. Chronobiol. 4: 63-69). Da vermutet wird, dass Störungen zirkadianer Rhythmen auch bei der Manischen Depression im Menschen eine Rolle spielen, beschreibt US 6376531 die Verwendung deuterierter Verbindungen zur Behandlung der Manischen Depression und ihrer Begleitsymptome. Als deuterierte Verbindungen werden teilweise oder vollständig deuterierte Analoga verschiedenster Verbindungen angegeben, die man innerhalb der Zirbeldrüse finden kann, die als Ort der zentralen Kontrolle der zirkadianen Rhythmen beim Menschen gilt. Als teilweise oder vollstän- dig deuterierte Verbindungen werden Beruhigungsmittel, einfache Metaboliten, Enzyna-Kofaktoren, sowie Vorläufer und Intermediate von Neurohormonen der Zirbeldrüse genannt, darunter auch N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) - ethyl] acetamid. Nach der offenbarten Methode sollen die deuterierten Verbindungen einer solchen Dosis vorzugsweise oral verabreicht werden, die dazu führt, dass in der Zirbeldrüse des Patienten insgesamt ein ausreichend hohes Niveau deuterierter Verbindungen vorliegt, das eine Besserung der Manischen Depression oder eine Reduktion ihrer Symptome bewirkt, ohne dass es in nicht tolerierbarem Ma- ße zu unerwünschten Nebenwirkungen kommt. Als bevorzugter Dosisbereich für einzelne deuterierte Verbindungen oder Mischungen deuterierter Verbindungen werden 100 mg bis 1 g angegeben. Durch die Verabreichung der genannten deu- terierten Verbindungen in der genannten Dosis soll dabei im Rahmen der Behandlung einer Manischen Depression die Aktivität des Patienten erhöht oder erniedrigt werden, die zirkadianen Rhythmen des Patienten beschleunigt oder verlangsamt werden, die normalen Schlafmuster Patienten verstärkt werden, oder die Amplitude der Aktivitätsvaria- tionen des Patienten verändert werden. In den Ausführungsbeispielen wird die Herstellung von deuteriertem Tryptophan und deuteriertem Citrat durch Bewässerung von Bohnen, Karotten oder Zitronenpflanzen mit D2O beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die weiter o- ben genannten Nachteile des Standes der Technik zum Einsatz von exogenem N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) - ethyl] acetamid zu überwinden.
Gelöst wird die Aufgabe der Erfindung durch die Verwendung deuterierter N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] - acetamide der allgemeinen Formel I, wobei
Figure imgf000009_0001
R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Tri- deuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkran- kung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen ei- ner manischen Depression handelt.
Insbesondere bevorzugt ist hierbei die Verwendung folgender deuterierter N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] - acetamide oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze: N- [2- (2,4, 6-Trideutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5-Trideuteromethoxy-l, 2, 4, 6, 7-pentadeutero-lD- indol-3-yl) -1, 1, 2, 2-tetradeutero-ethyl] -N, 2, 2, 2- tetradeutero-acetamid, N- [2- (2,4, 6,7-Tetradeutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (1,2,4,6, 7-Pentadeutero-5-methoxy-lD-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (2-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] acetamid, N- [2- (4-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- ( 6-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] acetamid, N- [2- (7-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N-Deutero-N- [2- (l-deutero-5-methoxy-lD-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5-Trideuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- (5-Dideuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- (5-Deuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, 2, 2, 2-Trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2- (5-methoxy-lH- indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N,2,2,2-Tetradeutero-N-[l,l,2,2-tetradeutero-2-(5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
2, 2, 2-Trideutero-N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, 2,2-Dideutero-N-[2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
2-Deutero-N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- (2, 6-Dideutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (2, 6-Dideutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (2-Deutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (6-Deutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
2,2, 2-Trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (2-deutero-5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N-Deutero-2, 2, 2-trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2- (2- deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, 2, 2, 2-Trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2- (6-deutero-5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid oder N-Deutero-2 , 2 , 2-trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- ( 6- deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid.
Erfindungsgemäß ist es weiterhin bevorzugt, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und DurchschlafStörungen, Ein- und Durchschlafstörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Verringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor- Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cho-lesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung deuterierter N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] - acetamide der allgemeinen Formel I, wobei
Figure imgf000011_0001
R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Tri- deuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologi- sehen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melato- nin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
Insbesondere bevorzugt ist hierbei die Verwendung folgender deuterierter N- [2- (5~Methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] - acetamide oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze: N- [2- (2,4, 6-Trideutero-5-methoxy-lH-indol-3~ yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5-Trideuteromethoxy-l, 2, 4, 6, 7-pentadeutero-lD- indol-3-yl) -1, 1, 2, 2-tetradeutero-ethyl] -N, 2, 2, 2- tetradeutero-acetamid,
N- [2- (2,4, 6,7-Tetradeutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (1,2,4, 6,7-Pentadeutero~5-methoxy-lD-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (2-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] acetamid, N- [2- (4-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- (6-Deutero~5-methoxy-lH~indol-3-yl) -ethyl] acetamid, N- [2- (7-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N-Deutero-N- [2- (l-deutero-5-methoxy-lD-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5~Trideuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- (5-Dideuteromethoxy-lH-indol-3~yl) ethyl] acetamid, N- [2- (5-Deuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, 2,2, 2-Trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (5-methoxy-lH- indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N, 2 , 2 , 2-Tetradeutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[2- (5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, 2, 2-Dideutero-N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid, 2-Deutero-N- [ 2- ( 5-methoxy-lH-indol-3-yl ) ethyl ] acetamid,
N- [ 2- (2 , 6-Dideutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (2, 6-Dideutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (2-Deutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (6-Deutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, 2, 2, 2-Trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2- (2-deutero-5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N-Deutero-2, 2, 2-trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (2- deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
2,2,2-Trideutero-N-[l,l,2,2-tetradeutero-2- (6-deutero-5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid oder
N-Deutero-2 , 2 , 2-trideutero-N- [1,1,2 , 2-tetradeutero-2- ( 6- deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid.
Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen
Funktion um idiopathische Einschlaf- und DurchschlafStörungen, Ein- und DurchschlafStörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirka- dianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Verringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor- Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cholesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Verwendung gemäß einer Verbindung der Formel I, wobei diese einen Deuterierungsgrad von mindestens 60 % an jeder deuterier- ten Position aufweist. Erfindungsgemäß ganz besonders be- vorzugt ist die Verwendung gemäß einer Verbindung der
Formel I, wobei diese einen Deuterierungsgrad von mindestens 90 % an jeder deuterierten Position aufweist.
Erfindungsgemäße ebenfalls besonders bevorzugt ist die Verwendung, wobei man die Verbindung der Formel I in einer Dosis von weniger als 1,5 mg/kg Körpergewicht verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, deuteriertes N- [2- (5-Methoxy-lH-indol- 3-yl) -ethyllacetamid gemäß der allgemeinen Formel I oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, neben pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffen, enthaltend, wobei
Figure imgf000014_0001
R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Tri- deuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei we- nigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
Insbesondere bevorzugt ist hierbei die Verwendung folgender deuterierter N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] - acetamide oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze:
N- [2- (2,4, 6-Trideutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (5~Trideuteromethoxy-l, 2, 4, 6, 7-pentadeutero-lD- indol-3-yl) -1, 1, 2, 2-tetradeutero-ethyl] -N, 2, 2, 2- tetradeutero-acetanaid,
N- [2- (2, 4, 6, 7-Tetradeutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (1,2,4, 6,7-Pentadeutero-5-methoxy-lD-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (2-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (4-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (6-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- (7-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N-Deutero-N- [2- (l-deutero-5-methoxy-lD-indol-3~ yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5~Trideuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5-Dideuteromethoxy~lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- (5-Deuteromethoxy-lH-indol-3~yl) ethyl] acetamid,
2, 2, 2-Trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2- (5-methoxy-lH- indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N, 2 , 2 , 2-Tetradeutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, 2,2,2-Trideutero-N-[2- (5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
2,2-Dideutero-N-[2- (5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
2-Deutero-N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N- [2- (2, 6-Dideutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (2, 6-Dideutero-5-trideuterornethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (2-Deutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- ( 6-Deutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
2, 2, 2-Trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2- (2-deutero-5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N-Deutero-2,2,2-trideutero-N-[l,l,2,2-tetradeutero-2- (2- deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
2, 2, 2-Trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2- (6-deutero-5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid oder N-Deutero-2, 2, 2-trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2- (6- deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid.
Weiterhin ist es erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und DurchschlafStörungen, Ein- und DurchschlafStörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die suppor- tive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesonde- re zur Verringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor-Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cho- lesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Arzneimittel, in denen der Deuterierungsgrad der Verbindung der Formel I mindestens 60 % an jeder deuterierten Position beträgt. Ganz besonders bevorzugt ist es, dass der Deuterie- rungsgrad der Verbindung der Formel I mindestens 90 % an jeder deuterierten Position beträgt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind auch Arzneimit- tel, wobei diese weniger als 100 mg einer Verbindung der Formel I enthalten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass partiell o- der vollständig deuterierte N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3- yl) -ethyl] acetamid-Derivate mit hohem Deuterierungsgrad an definierten Positionen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze auch bei nicht manisch depressiven Personen im Vergleich zum natürlichen undeuterierte N- [2- (5- Methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] acetamid wesentlich verbes- serte Wirksamkeit aufweisen. Zudem wurde überraschenderweise gefunden, dass die verbesserte therapeutische Wirksamkeit bereits bei Einsatz niedrigerer Dosierungen von deutlich weniger als 1,5 mg/kg Körpergewicht auftritt. Somit sind Einzeldosen von weniger als 100 mg erforder- lieh.
Diese Befunde sind überraschend. So ist zwar bekannt, dass in einzelnen Fällen durch Deuterierung die spezifischen Wirkeigenschaften von Wirkstoffen verändert werden konnten. Dass dieses jedoch auch für deuterierte N- [2- (5- Methoxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] acetamid-Derivate gilt, und dass diese Veränderung der Wirkeigenschaften positiv sind und somit für eine verbesserte Behandlung von Erkrankungen genutzt werden können, bei denen der Einsatz von exo- genem Melatonin diskutiert wird, war nicht vorhersehbar.
Zudem war es nach dem in US 6376531 beschriebenen Stand der Technik zwar zu vermuten, dass es möglich sein sollte, durch deuterierte N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) - ethyl] acetamid-Derivate die im Rahmen einer manischen Depression auftretenden Symptome zu behandeln. Dass mit deuterierten N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) - ethyl] acetamid-Derivate aber auch eine verbesserte Behandlung von Erkrankungen oder Störungen möglich ist, die nicht in Zusammenhang mit einer manischen Depression ste- hen, war ebenfalls überraschend.
Zur Herstellung der deuterierten N- [2- (5-Methoxy-lH- indol-3-yl) ethyl] acetamide können die in der Literatur beschriebenen Verfahren verwendet werden. Bei Hattox & Murphy, 1975, Synthesis and Mass Spectrometry of Deuterium Labelled Melatonin, Biomedical Mass Spectrometry 2, Seiten 272 - 275, wird die Synthese von an der 5- Methoxygruppe dreifach deuteriertem N- [2- (5-Methoxy-lH- indol-3-yl) ethyl] acetamid durch Methylierung von N- Acetylserotonin mit Dideuterodiazomethan beschrieben. Bei Shaw et al . , 1977, Mass Spectra of some Specifically Deu- terated Tryptamines, Biomedical Mass Spectrometry 4, Seiten 348 - 353, wird die Synthese von spezifisch in den Methylen-Gruppen der Aminoethyl-Seitengruppe vierfach deuteriertem N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid aus 5-Methoxy-D4-Tryptaminhydrochlorid und Αcetanhydrid in Pyridin beschrieben. Bei Leone & Silman, 1984, Melatonin can be differentially metabolized in the Rat to pro- duce N-Acetyserotonin in Addition to 6-Hydroxy-Melatonin, Endocrinology 114, Seiten 1825 - 1832, wird die Herstellung von an der Acetylgruppe dreifach deuteriertem N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid aus 5- Methoxytryptamin und D6-Acetanhydrid in Pyridin beschrieben. Bei Dimitrevskaya et al . , 1988, Melatonin labelled with Hydrogen Isotopes, Zhurnal Obshchei Khimii 58, Seiten 1621 - 1625, wird die Herstellung von an den Ringpositionen 2, 4, und 6 deuteriertem N- [2- (5-Methoxy-lH- indol-3-yl) ethyl] acetamid durch Deuterierung von natürlichem Melatonin über saure Katalyse mit DCl in D2O be- schrieben. Die Herstellung von deuteriertem N- [2- (5-
Methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid kann zudem bei Ver- wendung kommerziell erhältlicher deuterierter Vorstufen über klassische Methoden zur Synthese von N- [2- (5- Methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid erfolgen, die beispielsweise in Szmuzkovicz et al . , I960, Synthesis of N- acetyl-5-methoxytryptamine, Journal of Organic Chemistry 25, Seiten 857 - 859, beschrieben sind.
Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salze der deuterierten N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamide können übliche, physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren verwendet werden, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, SaIi- cylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceu- tical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder
Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl- ethylketon oder Methylisobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren SaI- zen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, subkutanen, intravenösen o- der intramuskulären Applikation, die neben üblichen Trä- ger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten .
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung wer- den die üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel und die üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffe entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung eingesetzt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in ei- ner Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist.
Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen. Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei- spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen .
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise PoIy- vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Ti- tandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie ρ-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkap- seit.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al . , Arzneiformenleh- re, Stuttgart: Wiss. Verlagsges . 1985; Sucker et al.,
Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; UIl- mann's Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1:
2, 4, β-Trideutero-Melatonin wurde wie nachfolgend beschrieben synthetisiert. 1,16 g Melatonin wurden in 20 ml Deuteriumoxid suspendiert. Der pH-Wert wurde mit Deuteriumchlorid (20% in Deuteriumoxid) auf < 1 eingestellt. Die Mischung wurde im Autoklaven auf 1400C - 145°C 12 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung neutralisiert und das Produkt abfiltriert. Der Vorgang wurde fünfmal wiederholt. Schließlich wurde der Niederschlag zweimal mit Wasser bei pH 7 ausgerührt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,441 g (38%) gelbliche Kristalle mit Schmelzpunkt 114-1170C, der Deuterierungsgrad an Position 2 betrug 98,9 %, an Position 4 99,5% und an Position β 98,0 %. An den übrigen Positionen konnte Deuterium nicht detektiert werden.
Beispiel 2 :
Jeweils drei nicht-depressiven Patienten mit idiopathischen Durchschlafstörungen wurde über 3 Wochen täglich 1 Stunde vor dem Schlafengehen 3 mg 2, 4, 6-Trideutero- Melatonin bzw. 3 mg undeuteriertes Melatonin in Kapseln verabreicht. Bei den Patienten, die das deuterierte Melatonin eingenommen hatten, wurde eine im Vergleich zu den Patienten, die undeuteriertes Melatonin eingenommen hatten, verlängerte Durchschlafzeit beobachtet.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung deuterierter N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl]acetamide der allgemeinen Formel I, wobei
Figure imgf000024_0001
R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Tri- deuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression, handelt.
2. Verwendung deuterierter N- [2- (5-Methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamide der allgemeinen Formel I, wobei
R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Tri- deuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt.
3. Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2 , wobei die Verbindung der Formel I folgende, oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, ist: N- [2- (2,4, 6-Trideutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5-Trideuteromethoxy-l, 2,4,6, 7-pentadeutero-lD- indol-3-yl) -1, 1, 2, 2-tetradeutero-ethyl] -N,2,2,2- tetradeuteroacetamid,
N- [2- (2,4,6, 7-Tetradeutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2 -(1,2, 4,6,7-Pentadeutero-5-methoxy-ID-indol-3 - yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (2-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid, N- [2- <4-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (6-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3~yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (7-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N-Deutero-N- [2- (l-deutero-5-methoxy-lD-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5-Trideuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid, N- [2- (5-Dideuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (5-Deuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
2,2,2-Trideutero-N- [1, 1, 2 , 2-tetradeutero-2- (5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, N,2,2,2-Tetradeutero-N- [1, 1, 2 , 2-tetradeutero-2- (5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
2,2,2-Trideutero-N- [2- (5-methoxy-IH-indol-3 - yl) ethyl] acetamid,
2, 2-Dideutero-N- [2- (5-methoxy-IH-indol-3 -yl) ethyl] - acetamid,
2-Deutero-N- [2- (5 -methoxy-IH-indol-3 -yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (2 , 6-Dideutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid, N- [2- (2, 6-Dideutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (2-Deutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (6-Deutero-5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, 2, 2, 2-Trideutero-N~ [1, 1, 2 , 2-tetradeutero-2- (2- deutero-5-methoxy-IH-indol-3 -yl ) ethyl] acetamid, N-Deutero-2,2,2-trideutero-N- [1, 1, 2, 2-tetradeutero-2-
(2-deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, 2,2,2-Trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (6- deutero-5-methoxy-IH-indol-3 -yl) ethyl] acetamid oder N-Deutero-2,2,2-trideutero-N- [1, 1, 2 , 2-tetradeutero-2-
(6-deutero-5-methoxy-IH-indol-3-yl) ethyl] acetamid.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und DurchschlafStörungen, Ein- und DurchschlafStörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Ver- ringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor-Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cho- lesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt .
5. Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I einen Deuterierungsgrad von mindestens 60 % an jeder deuterierten Position aufweist.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I ei- nen Deuterierungsgrad von mindestens 90 % an jeder deuterierten Position aufweist.
Verwendung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in einer Dosis von weniger als 1,5 mg/kg Körpergewicht verwendet.
Arzneimittel, deuteriertes N- [2- (5-Methoxy-lH-indol- 3-yl) ethyl] acetamid gemäß der allgemeinen Formel I oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, neben pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffen, enthaltend, wobei
Figure imgf000028_0001
R1 Methyl, Deuteromethyl, Dideuteromethyl oder Tri- deuteromethyl bedeutet und R2 H oder D ist und wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 D ist oder D enthält, zur Prophylaxe, Behandlung oder Steuerung einer Störungen, Erkrankung oder biologischen Funktion, die mit einem relativen Melatoninmangel in Zusammenhang steht und/oder durch die Gabe von Melatonin behandelt beziehungsweise beeinflusst werden kann, unter der Bedingung, dass es sich bei der Erkrankung oder Störung nicht um Störungen im Rahmen einer manischen Depression handelt. 9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I um folgende, oder deren Salz handelt: N- [2- (2 , 4 , 6-Trideutero-5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (5-Trideuteromethoxy-l,2,4,6, 7-pentadeutero-lD- indol-3-yl) -1,1,2, 2-tetradeutero-ethyl] -N, 2, 2, 2- tetradeutero-acetamid, N- [2- (2,4,6,7-Tetradeutero-5-methoxy-lH-indol~3- yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (1,2,4, 6, 7-Pentadeutero-5-methoxy-lD-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (2-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (4-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (6-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid, N- [2- (7-Deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N-Deutero-N- [2- (l-deutero-5~methoxy-lD-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (5-Trideuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (5-Dideuteromethoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (5-Deuteromethoxy-IH-indol-3 -yl) ethyl] acetamid,
2 , 2 , 2-Trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
N, 2, 2, 2-Tetradeutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (5- methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid,
2,2, 2-Trideutero-N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, 2,2-Dideutero-N- [2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] - acetamid, 2-Deutero-N- [2- (5-methoxy-lH~indol-3-yl) ethyl] - acetamid,
N- [2- (2,β-Dideutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethyl] - acetamid, N- [2- (2, 6-Dideutero~5-trideuteromethoxy-lH~indol-3~ yl) ethyl] acetamid,
N- [2- (2-Deutero~5-trideuteromethoxy-lH-indol-3- yl) ethyl] acetamid, N- [2- (6-Deutero-5-trideuteromethoxy~lH~indol-3- yl) ethyl] acetamid,
2, 2,2-Trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (2- deutero-5-methoxy~lH-indol~3-yl) ethyl] acetamid, N-Deutero-2,2, 2-trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2~ (2-deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid, 2,2 , 2-Trideutero-N- [1,1,2, 2-tetradeutero-2- (6- deutero~5-methoxy-lH~indol~3-yl) ethyl] acetamid oder N-Deutero-2, 2, 2-trideutero-N- [1, 1, 2 , 2-tetradeutero-2- (6-deutero-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl] acetamid.
10. Arzneimittel gemäß der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Störung oder Erkrankung oder der biologischen Funktion um idiopathische Einschlaf- und DurchschlafStörungen, Ein- und Durchschlafstörungen, die als Begleiterscheinung bei nicht-depressiven neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen auftreten, Störungen des zirkadianen Rhythmus bei nicht-depressiven Personen, Kopfschmerzen oder Migräne, Tumore, die supportive Behandlung bei der Therapie von Tumoren, insbesondere zur Ver- ringerung Chemotherapie-induzierter Nebenwirkungen oder zur Steigerung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika, Tumor-Kachexie, Bluthochdruck, erhöhten Cho- lesterin-Spiegel, oxidative Schäden von Proteinen, DNA und Lipiden, Prävention von Alterungsprozessen, generelle Stärkung des Immunsystems, Verlängerung der sexuellen Vitalität im Alter oder um Empfängnisverhütung handelt .
11. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, da- durch gekennzeichnet, dass der Deuterierungsgrad der
Verbindung der Formel I mindestens 60 % an jeder deu- terierten Position beträgt.
12. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, da- durch gekennzeichnet, dass der Deuterierungsgrad der
Verbindung der Formel I mindestens 60 % an jeder deu- terierten Position beträgt.
13. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12, da- durch gekennzeichnet, dass diese weniger als 100 mg einer Verbindung der Formel I enthalten.
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