KR20010002463A

KR20010002463A - 디메틸아세트아미드(ｄｍａ)를 사용하여 ｄｄｂ 를 가용화시키는 방법

Info

Publication number: KR20010002463A
Application number: KR1019990022280A
Authority: KR
Inventors: 한석규; 박용훈; 김갑렬
Original assignee: 한석규; 박용훈; 김갑렬
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 1999-06-15
Publication date: 2001-01-15

Abstract

본 발명은 용매로서 디메틸아세트아미드(DMA)를 단독으로 또는 특정의 다른 용매와의 혼합물로 사용하여 난용성 약물로 알려져 있는 DDB(디메틸-4,4'-디메톡 시-5,6,5',6'-디메틸렌디카복시비페닐-2,2'-디카복실레이트)를 가용화시키는 방법, 및 이러한 가용화 방법을 이용하여 제조된 DDB 의 주사용 제제 및 경구용 제제에 관한 것이다.

Description

디메틸아세트아미드(ＤＭＡ)를 사용하여 ＤＤＢ 를 가용화시키는 방법 {Method of dissolving DDB using dimethylacetamide}

본 발명은 용매로서 디메틸아세트아미드(DMA) 를 단독으로 또는 특정의 다른 용매와의 혼합물로 사용하여 난용성 약물로 알려져 있는 DDB(디메틸-4,4'-디메톡 시-5,6,5',6'-디메틸렌디카복시비페닐-2,2'-디카복실레이트)를 가용화시키는 방법, 및 이러한 가용화 방법을 이용하여 제조된 DDB 의 주사용 제제 및 경구용 제제에 관한 것이다.

DDB 는 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물로서 오미자(Fructus Schizandrae)의 유효성분중의 하나인 스키잔드린(schizandrin) C 의 구조유사체로서 화학적으로 합성된 화합물이다.

이러한 DDB 는 급만성 간염이나 간경변 등과 같은 간질환에 대한 치료제로서 우리나라에서 널리 사용되고 있다. DDB 는 클로로포름, 디메틸포름아미드, 아세톤 등과 같은 용매에는 잘 녹으나 물에서는 그 용해도가 37℃ 에서 25㎍/㎖ 정도로 매우 낮은 약물이다. 따라서 DDB 를 제제화함에 있어서는 낮은 용해도 문제 때문에 경구투여제의 경우 소화관내에서의 용출율이 낮아서 생체이용률이 20-30% 밖에 되지 않는다는 문제점이 있으며, 더우기 DDB 를 주사제 제형으로 개발하는데에는 그 제제화 자체에 상당한 어려움이 있다.

일반적으로, DDB 와 같은 난용성 약물의 경우에는 그 약물을 가용화시켜 용액의 형태로 투여함으로써 생체이용율을 크게 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, DDB 의 경우에도 지금까지 이를 가용화시키기 위한 여러 시도가 있었으며, 그 결과 다음과 같은 논문들이 보고되었다. 예를들어, 1997 년에 성균관대학교 지상철 박사 등의 논문에 인용된 바에 따르면, 수(Xu) 등은 DDB 를 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 포비돈(PVP)과의 공침물로 제조하여 환제로 제형화하여 토끼에 투여했을 때 그 생체이용율이 크게 증가했다고 보고한 바와 있으며(참조: P.P Xu, M.L. Lu, M.L. Xu and J. Zhu, Determination of bioavailability of bifendate preparation by HPLC, Chinese J. Pharm., 20(3), 127-129, 1989), 또한 천(Chun) 등은 나트륨 데옥시콜레이트, 레시틴, 사이클로덱스트린 등을 이용하여 제조한 DDB 의 고체분산체를 투여함으로써 분말에 비해 약 3.5 배의 생체이용율을 얻었다고 보고하였다(참조: I.K. Chun and J. Hyun, Dissolution characteristics of biphenyl dimethyl dicarboxylate from solid dispersions and permeation through rabbit duodenal mucosa, J. Korean Pharm. Sci., 24(2), 57-65, 1994). 최근에는 마이크로 에멀젼을 활용하여 DDB 를 가용화시키고 용출속도를 증대시켰다는 보고가 있었다(참조: K.H. Kim, Y.S. Rhee, J.H. Bae, S.C. Chi and E.S. Park, Improvement of Dissolution Rate of Poorly Water Solution Drug Using self-emulsifying Drug Delivery System, J. Kor. Pharm. Sci., 29(1), 37~45, 1993). 이들 선행논문들은 고형제제중에서 DDB 의 용출속도를 증가시켜 생체이용율을 증가시키고자 시도한 것이었다. 한편, 상기 언급한 지상철 박사의 연구논문에 따르면(참조: J.H. Bae, E.S. Park and S.C. Chi, Solubilization of biphenyl dimethyl dicarboxylate in aqueous solution, J. Kor. Pharm. Sci., 27(3), 199-205, 1997) 난용성 약물을 가용화시키는 일반적인 방법, 즉, 혼합용매, 계면활성제, 용해보조제, 포접화합물 형성제 등을 사용하여 DDB 의 수중용해도를 증가시키려는 시도가 있었으나 미미한 정도의 가용화밖에는 이루지 못했으며, 다만 PEG400 을 사용하여 15㎎/㎖ 정도, PEG400 의 80% 수용액에는 5㎎/㎖, 60% 수용액에는 0.56㎎/㎖ 정도가 용해될 뿐이었다. 지상철 박사의 연구논문에서는 이러한 실험결과를 근거로 하여 PEG 60%, 크레모포어 RH40 2-5% 의 조성에 DDB 7.5㎎ 을 용해시킨 용액을 수득하였으며, 생성된 용액은 4℃ 에서 일주일간 방치하였을 때 물리적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기한 몇가지 선행기술의 방법에 의해서도 DDB 를 만족스러울 정도로 가용화시키지는 못하였다.

또한 마이크로 에멀젼을 경구제제에 적용하는 것은 가능한 시도라고 생각되나 이를 주사용 제제로 응용하는 것은 첨가물질의 유해성 문제 등이 아직 충분히 확립되지 않았고, 정맥주사제로서의 개발의 어려움 등으로 예측하기 어렵다고 판단된다. 따라서 DDB 를 가용화시켜 그 이용률을 높이고 주사제로의 개발이 가능할 수 있도록 하는 단순 혼합용매에 의한 DDB 의 가용화의 기술은 매우 필요한 것이라 하겠다.

이에 본 발명자들은 수용액중에서 DDB 의 용해도를 증가시킬 수 있는 적절한 용매를 찾기 위해 다양한 용매를 대상으로 하여 실험을 수행하였으며, 그 결과 N,N'-디메틸아세트아미드(DMA) 또는 DMA 를 함유하는 혼합용매를 이용함으로써 이러한 목적을 효과적으로 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

도 1 은 25℃ 에서 디메틸아세트아미드(DMA)/에탄올/물의 삼성분 용매계내에서 DDB 의 용해도 프로필을 삼각형 상그림으로 나타낸 것이다.

본 발명은 N,N'-디메틸아세트아미드(DMA) 또는 DMA 를 함유하는 혼합용매를 이용하여 난용성 약물인 DDB 를 가용화시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 DMA 또는 DMA 를 함유하는 혼합용매를 이용하여 DDB 를 가용화시킴으로써 제조되는 주사용 또는 경구투여용 약제학적 제제에 관한 것이다.

다양한 용매를 대상으로 한 본 발명자들의 수차에 걸친 실험결과에 따르면, DDB 를 가용화시킬 수 있는 유기용매로는 DMA 이외에도 클로로포름, 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란 등이 언급될 수 있으나, 이들 용매는 일반적으로 의약품에 사용하기에는 적합하지 않은 용매이거나 그의 적절한 사용 방법이나 용량이 아직 확립되지 않은 용매이다. 따라서 본 발명에서는 의약품의 제조를 위한 요건에 적합할 뿐 아니라 DDB 를 효과적으로 용해시킬 수 있으며 또한 다른 용매와의 혼화성도 우수한 DMA 를 DDB 의 가용화용매로 선택하게 되었다.

본 발명에서 DDB 를 가용화시키는 용매로서는 DMA 자체만으로 충분한 효과를 발휘할 수 있다. 이러한 DMA 의 독성은 비교적 잘 규명되어 있으며(참조: S.N. Kim, Preclinical toxicology and pharmacology of dimethylacetamide with clinical notes, Drug Metabolism Reviews, 19, 345~368, 1988), 정맥주사용 용제로 가끔 응용되는 용매이다(참조: L.A. Tissel, Handbooks on Injectable Drugs, America Society of Hospital Pharmacists, 1994). 예를들면, 항암제라는 특수한 경우이기는 하나 Amsacrine 의 경우 약물 75mg 을 DMA 1.5㎖ 에 녹인 농축액을 제제화하여 사용시 희석하여 정맥 인퓨전(i.v. infusion, 점적정주)하게 되어있다. 그러나 일본의약품첨가제협회가 발간한 의약품첨가물사전(일본약사일보사, 1992, p185)에 따르면 DMA 는 정맥주사가 가능한 용매이나 그 사용량을 300mg으로 제한하고 있다. 또한 DMA 를 경구용 제제의 용매로 사용할 경우 그 맛이 나쁘고 은폐하기가 어렵다고 되어있다(L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea and Febigen, 1986, p461). 따라서 DMA 를 DDB 의 제제화의 용매로 사용할 때 다른 용매와의 혼합용매로 사용하여 제제 중 DMA 의 함량을 낮추는 것은 무엇보다 중요한 과제라 하겠다.

이러한 목적을 위하여 본 발명에서 DMA 와 혼합하여 사용할 수 있는 용매의 예로는 DDB 의 가용화에 크게 악영향을 미치지 않으며, DMA 와 혼화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있다. DMA 는 극성 및 비극성 용매와 잘 섞이는 특이한 성질을 가진 용매이다. 그러나 이러한 DMA 의 혼합용매로는, 바람직하게는 물, 에탄올을 기본용매로 사용하고, 여기에 폴리옥시에틸화 피마자유(크레모포어)와 같은 용해보조제가 첨가된 혼합액을 사용할 수 있다. DMA 를 다른 용매와의 혼합물로 사용하는 경우에 이들의 혼합비는 DMA 의 DDB 가용화 효과를 유지하면서 DMA 함량을 최소화하는 것이 바람직하다.

경구용 제제로서 DDB 정제의 상용량은 보통 25mg 을 1일 3회 투여하며, DDB 정제의 생체이용률은 20~30% 에 불과한 것으로 알려지고 있으므로 이를 주사제로 하였을 때 정제보다 3.5 ~ 5 배 높은 생체이용률을 나타내게 된다. 따라서 DDB 주사제의 경우 5mg 이상의 용량이면 25mg 정제와 생물학적동등성이 있다고 판단된다. 주사량을 0.5ml 로 한다면 DDB 를 10mg/ml 이상 가용화시킬 수 있는 혼합용매의 조성을 선택하여야 한다.

경구용 액체 제제는 고형제제에 비하여 붕해 및 용출과정이 없으므로 약물의 빠른 효과 발현과 높은 생체이용률을 기대할 수 있다. 따라서 DDB 를 가용화시켜 경구용 액체제제로 하였을 때 투여량을 5ml 로 했을 경우 3mg/ml 이상의 용해도를 나타내는 혼합용매의 조성이면 제제화가 가능하다고 판단된다.

따라서, 주사제로 이용하기 위한 DDB 의 용해도의 한계를 10mg/ml 로 한다면 도 1 의 A, B, 및 C 영역이면 활용이 가능하다(이하의 실험예 1 참조). 따라서 이중에서 DMA : 에탄올 : 물 의 용적비가 6:3:1 의 조성 (용해도 12.85mg/ml) 및 이와 근사한 조성이 사용될 수 있다. 또한 경구 액제의 경우는 용해도의 한계를 3mg/ml 로 한다면 그 영역을 도 1 의 D 영역 하부까지 확장할 수 있으며 DMA : 에탄올 : 물 의 용적비가 4:5:1 조성의 혼합용매 (용해도 5.54mg/ml) 또는 이와 근사한 조성의 혼합용매가 사용될 수 있다.

한편, 위에서 언급한 크레모포어 EL 은 제제중에서 난용성 약물을 가용화시키는 목적으로 자주 활용되는 첨가물이다. 그러나 이 화합물의 유해성도 완전히 배제할 수 없으므로 그 함량을 낮추는 것이 바람직하다. 따라서 이하 실험예 2에서 보는 바와 같이, 주사제의 경우, 크레모포어 : DMA : 에탄올 의 비가 1:1:1 의 혼합용매(용해도 14.80mg/ml) 또는 이에 근사한 조성의 혼합용매가 바람직하며, 경구 제제인 경우 크레모포어 : DMA : 에탄올 : 물 의 비가 2:3:2:3 의 비가 적당하다고 판단된다.

본 발명의 방법에 따라 가용화된 DDB 는 임상적 목적에 따라 적절한 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 주사용 제제 또는 경구투여용 제제로 제형화시킬 수 있다.

본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

DMA, 에탄올 및 물을 6:3:1 의 용적비로 배합하고, 이 혼합용매에 DDB 를 10㎎/㎖ 의 농도로 용해시킨 후, 약제학적 분야에서의 통상적인 방법에 따라 정맥주사용 제제로 제제화시켰다. 이 제제를 1 회 0.5㎖ 의 용량으로 1일 3회 투여한다.

실시예 2

DMA 와 에탄올을 6:4 의 용적비로 배합하고, 이 혼합용매에 DDB 를 15㎎/㎖ 의 농도로 용해시킨 후, 약제학적 분야에서의 통상적인 방법에 따라 정맥주사용 제제로 제제화시켰다. 이 제제를 1 회 0.5㎖ 의 용량으로 1일 3회 투여한다.

실시예 3

DMA, 에탄올 및 물을 4:5:1 의 용적비로 배합하고, 이 혼합용매에 DDB 를 3㎎/㎖ 의 농도로 용해시킨 후, 약제학적 분야에서의 통상적인 방법에 따라 경구용 액제로 제제화시켰다. 이 제제를 1 회 5㎖ 의 용량으로 1일 3회 투여한다.

실험예

이하의 실험에에서 여러 가지 용매 또는 혼합용매에 대한 DDB 의 용해도는 용해도 실험의 일반적인 방법에 따라 행하였다. 즉, 스크류 캡(screw cap)이 달린 시험관에 해당 용매 10㎖ 를 가한 후, 고체 DDB 를 충분한 양으로 가하여 25℃±1℃ 의 항온조에서 72 시간 왕복진탕하면서 방치한 후 막여과기(membrane filter; 공극크기 0.45㎚)를 사용하여 여과한 후에 그 일정량을 취하여 메탄올로 일정 농도로 희석시킨 후 275㎚ 에서 흡광도를 측정하여 용해도를 결정하였다.

실험예 1 : DMA, 에탄올, 물 의 이선분계 또는 삼성분계 혼합용매에 의한 DDB 의 가용화

DMA 를 단독으로 DDB 에 대한 용매로 사용하는 경우에 DMA 는 DDB 를 90.60㎎/㎖ 까지 용해시킬 수 있었다. 한편, DMA 를 함유하는 혼합용매, 즉 DMA 와 에탄올, DMA 와 물의 이성분계 용매에 대한 DDB 의 용해도를 측정한 결과는 표 1 및 2 에 나타내었다. 표 1 및 2 에 기재된 결과에 따르면 DMA 에 에탄올이나 물을 가하면 DDB 의 용해도는 낮아지는 것을 알수 있다. 또한, DMA, 에탄올 및 물로 구성된 삼성분계 혼합용매에 대한 DDB 의 용해도를 측정하여 표 3 에 나타내었으며, 이를 도 1 에 삼성분계 상그림 형태로 용해도 영역의 한계를 나타내었다. 그 결과, DMA 를 에탄올 및/또는 물과 적절히 배합하면 DMA 를 단독으로 사용한 경우에 비해 DDB 의 용해도는 감소하지만 이 삼성분계 용매를 적절히 선택하여 DMA 의 함량을 낮추면서도 목적하는 농도의 DDB 용액을 만들 수 있음을 알 수 있었다. 따라서, 이러한 DMA, 에탄올, 물의 삼성분계 조성은 DDB 를 가용화시켜 주사제 또는 다른 경구용제제로 제제화하는데 유용할 것임을 확인하였다.

DMA 와 물의 이성분 용매계에서의 DDB 의 용해도

DMA(㎖)	물(㎖)	용해도(㎎/㎖)
10.0	0.0	90.60
9.0	1.0	52.12
8.5	1.5	27.70
8.0	2.0	13.76
7.5	2.5	6.54
7.0	3.0	5.18
6.0	4.0	1.22
5.0	5.0	0.83
4.0	6.0	0.33
3.0	7.0	0.35
2.0	8.0	0.34
1.0	9.0	0.10
0.0	10.0	2.4×10^-3

DMA 와 에탄올의 이성분 용매계에서의 DDB 의 용해도

DMA(㎖)	에탄올(㎖)	용해도(㎎/㎖)
10.0	0.0	90.60
9.5	0.5	75.83
9.0	1.0	54.9
8.5	1.5	38.05
8.0	2.0	36.58
7.5	2.5	22.01
7.0	3.0	19.53
6.5	3.5	14.42
6.0	4.0	17.57
5.0	5.0	11.26
4.0	6.0	5.86
3.0	7.0	3.34
1.0	9.0	1.59
0.0	10.0	0.81

DMA, 에탄올 및 물의 삼성분 공용매계에서의 DDB 의 용해도

DMA(㎖)	에탄올(㎖)	물(㎖)	용해도(㎎/㎖)
8.5	1.0	0.5	37.28
8.0	1.5	0.5	36.24
8.0	1.0	1.0	30.21
7.5	2.0	0.5	23.75
7.5	1.5	1.0	22.51
7.0	1.5	1.5	14.64
7.0	2.0	1.0	19.27
7.0	1.0	2.0	11.76
7.0	2.5	0.5	20.66
7.0	3.0	2.0	7.83
7.0	3.0	1.0	10.83
7.0	2.0	2.0	6.21
6.5	3.0	0.5	17.12
6.5	2.5	1.0	17.05
6.5	2.0	1.5	12.91
6.5	1.5	2.0	11.08
6.0	3.0	1.0	12.85
6.0	2.5	1.5	11.91
6.0	2.0	2.0	10.54
6.0	1.5	2.5	4.20
6.0	1.0	3.0	3.81
6.0	4.0	1.0	7.40
6.0	4.0	2.0	5.36
5.5	3.5	1.0	9.06
5.5	3.0	1.5	7.58
5.0	3.0	2.0	4.42
5.0	4.0	1.0	9.02
5.0	4.5	0.5	11.78
5.0	3.0	2.0	4.43
5.0	1.0	4.0	0.93
4.0	5.0	1.0	5.54
4.0	4.0	2.0	2.56
4.0	3.0	3.0	1.81
4.0	2.0	4.0	0.85
4.0	1.0	5.0	0.38
3.3	3.3	3.3	1.82
3.0	5.0	2.0	2.10
3.0	4.0	3.0	1.53
3.0	3.0	4.0	0.86
3.0	2.0	5.0	0.48
2.0	6.0	2.0	1.64
2.0	5.0	3.0	1.19
2.0	4.0	4.0	0.80
2.0	3.0	5.0	0.36
2.0	2.0	6.0	0.31
1.0	8.0	1.0	1.28
1.0	7.0	2.0	0.91

DMA(㎖)	에탄올(㎖)	물(㎖)	용해도(㎎/㎖)
1.0	6.0	3.0	0.85
1.0	5.0	4.0	0.60

실험예 2 : 크레모포어(Cremophor) EL, DMA, 에탄올, 물 혼합용매에 의한 DDB 의 가용화

크레모포어 EL 은 난용성 약물을 가용화시키는 목적으로 사용되는 폴리옥시에틸화 피마자유로서 사이클로스포린, 테니포사이드, 디아제팜 등과 같은 약물을 가용화시켜 제제화하는데 사용되고 있는 비이온성 계면활성제이다. 이러한 목적으로는 보통 크레모포어 EL 과 에탄올 혼액이 사용된다. 그러나 이러한 크레모포어 EL 과 에탄올 혼합용매는 DDB 로 제제화하기에 충분한 농도로 가용화시킬 수 없었다. 따라서 본 실험에서는 크레모포어 EL, DMA 및 에탄올 및 물의 사성분계 혼합용매를 사용하여 DDB 의 가용화로 시도하였으며, 그 결과를 표 4 및 표 5 에 나타내었다. 표 4 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 크레모포어 EL 단독으로는 DDB 를 13.26㎎/㎖ 까지 용해시켰다. 그러나 크레모포어 EL 에 물을 소량 가하면 그 용해도가 급격히 감소하였다. 또한 크레모포어와 에탄올 혼합용매로 DDB 를 어느 정도 가용화시켰으나 에탄올 첨가로 그 용해도는 점차 감소함을 보여주고 있다. 그러나 크레모포어 또는 크레모포어+에탄올 용액에 DMA 를 가하면 DMA 의 농도에 비례하여 DDB 의 용해도는 크게 증가하였다. 따라서 DMA 는 크레모포어 EL 의 DDB 용해도를 크게 증가시킬 수 있음을 알았다.

25℃ 에서 크레모포어 EL, DMA 및 에탄올의 공용매계중에서의 DDB 의 용해도

크레모포어 EL(㎖)	DMA(㎖)	에탄올(㎖)	용해도(㎎/㎖)
10	0	0	13.26
9	1	0	14.60
8	2	0	18.21
7	3	0	26.40
5	5	0	45.50
9	0	1	11.37
8	0	2	10.58
7	0	3	10.49
6	0	4	10.16
5	0	5	8.40
5	4	1	19.79
5	3	2	15.60
5	2	3	14.86
4.5	3	2.5	14.37
4.5	1	4.5	6.20
4	4	2	20.33
4	3	3	12.16
3.3	3.3	3.3	14.80
3	4	3	15.13
3	3	4	9.95

25℃ 에서 크레모포어 EL, DMA, 에탄올 및 물의 공용매계중에서의 DDB 의 용해도

크레모포어 EL (ml)	DMA (ml)	에탄올 (ml)	물 (ml)	용해도(mg/ml)
3.3	3.3	0	3.3	4.07
3	5	0	2	4.88
3	3	0	5	1.55
3	2	2	3	2.69
2	3	2	3	4.42
2	2	2	4	1.93

실험예 3 : 정맥주사용 DDB 농축액(concentrate)의 조성

상기 실험예 2 에서 얻은 결과로 부터 크레모포어+DMA+에탄올 용액은 DDB 를 효과적으로 가용화시킬 수 있는 혼합용매인 것으로 밝혀졌다. 이러한 용액을 용매로 사용하여 DDB 를 정맥주사용 농축액으로 개발하기 위해서는 가능한 크레모포어 및 DMA 의 함량이 낮은 것이 바람직하다. 따라서 크레모포어 EL : DMA : 에탄올(1:1:1)의 혼합용매에 DDB 를 10㎎/㎖ 의 농도로 가용화시켜 DDB 농축액을 제조하였다. 이 주사용 농축액은 5℃ 에서 일주일간 보관할 때에 DDB 의 결정이 석출되지 않았으며, 또 이 농축액 1㎖ 를 증류수, 5% 포도당 수용액, 링거액 500㎖ 에 각각 가하여 상온에서 5 시간 동안 육안으로 관찰하였을때 DDB 의 결정은 석출되지 않았다. 따라서 이러한 크레모포어 EL:DMA:에탄올의 1:1:1 의 용액에 DDB 를 10㎎ 을 용해시킨 농축액은 DDB 10㎎ 정맥주사시킬 수 있는 제제의 조성임을 확인하였다.

본 발명에 따라 DMA 또는 DMA 혼합용매를 DDB 의 가용화용매로 사용함으로써 DDB 를 주사용 제제나 경구용 액제로 제조할 수 있으며, 또한 투여시에 생체이용률을 현저히 증가시킬 수 있으므로 본 발명은 DDB 의 의약품 제조 분야에서 명백한 잇점을 제공한다.

Claims

디메틸-4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디카복시비페닐-2,2'-디카복실레이트(DDB)를 디메틸아세트아미드를 사용하여 가용화시키는 방법.
제 1 항에 있어서, 디메틸아세트아미드(DMA)를 물, 에탄올 및 폴리옥시에틸화 피마자유(크레모포어)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 종류 이상의 용매와의 혼합용매로 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 혼합용매가 디메틸아세트아미드와 에탄올이 6:4 의 용적비로 배합된 용매인 방법.
제 2 항에 있어서, 혼합용매가 디메틸아세트아미드, 에탄올 및 물이 6:3:1 의 용적비로 배합된 용매인 방법.
제 2 항에 있어서, 혼합용매가 디메틸아세트아미드, 에탄올 및 물이 4:5:1 의 용적비로 배합된 용매인 방법.
제 2 항에 있어서, 혼합용매가 크레모포어, 디메틸아세트아미드 및 에탄올이 1:1:1 의 용적비로 배합된 용매인 방법
제 2 항에 있어서, 혼합용매가 크레모포어, 디메틸아세트아미드, 에탄올 및 물이 2:3:2:3 의 용적비로 배합된 용매인 방법
제 2 항의 가용화 방법을 이용하여 제조된 DDB 의 주사용제제 또는 경구용 제제