EA014071B1 - Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел, и способ изготовления таковой - Google Patents
Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел, и способ изготовления таковой Download PDFInfo
- Publication number
- EA014071B1 EA014071B1 EA200870559A EA200870559A EA014071B1 EA 014071 B1 EA014071 B1 EA 014071B1 EA 200870559 A EA200870559 A EA 200870559A EA 200870559 A EA200870559 A EA 200870559A EA 014071 B1 EA014071 B1 EA 014071B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- docetaxel
- pharmaceutical composition
- cyclodextrin
- injection
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции для инъекций, содержащей доцетаксел, и к способу получения таковой. Конкретнее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел для инъекций, имеющей лучшую стабильность при хранении, чем традиционные лекарственные препараты, которую получают путем растворения доцетаксела, нерастворимого в воде соединения, в дистиллированной воде после смешения его с циклодекстрином (CD) и водорастворимым полимером, таким как гидроксипропилметил-целлюлоза (НРМС), полиэтиленгликоль (PEG) или поливинилпирролидон (PVP), и путем лиофилизации смеси, и к способу получения таковой.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел, для инъекций и к способу получения таковой. Конкретнее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел, для инъекций с улучшенной стабильностью при хранении по сравнению с фармацевтическими композициями традиционных лекарственных препаратов, изготовленной путем растворения доцетаксела, нерастворимого в воде соединения, в дистиллированной воде после смешения его с циклодекстрином (СЭ) и водорастворимым полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), полиэтиленгликоль (РЕС) и поливинилпирролидон (РУР), и лиофилизации этой смеси, и к способу изготовления таковой.
Предпосылки создания изобретения
Доцетаксел представляет собой противоопухолевый препарат, эффективный в лечении немелкоклеточного рака легких, рака грудной железы, рака яичника, рака головы и рака шейки матки. Он является комммерчески доступным под товарным знаком Тахо1еге® в компании 8апоД-Луеп1щ. Доцетаксел представляет собой высоколипофильный полусинтетический таксоид, но является почти нерастворимым в воде. Доцетаксел в текущий момент помещают в картонную упаковку типа «блистер», состоящую из пузырька с Тахо1еге на один прием, содержащим доцетаксел, растворенный в полисорбате 80 (эфир полиоксиэтиленовой жирной кислоты), и пузырька с растворителем для Тахо1еге на один прием, содержащим 13%-ный (масса/масса) этанол, где вышеупомянутые два компонента смешивают вместе для приготовления премикса (предварительно приготовленная смесь) с растворимостью 10 мг/мл и затем добавляют в мешок для вливаний, содержащий физиологический солевой раствор. Конечный раствор для вливаний должен иметь концентрацию доцетаксела, колеблющуюся в диапазоне от 0,3 до 0,9 мг/мл. Если концентрация составляет более чем 0,9 мг/мл, то может возникнуть выпадение осадка. Кроме того, может происходить аллергическая реакция вследствие использования полисорбата 80, а присутствие этанола может вызывать побочные реакции.
Международная патентная публикация XVО 98/30205 раскрывает способ использования пегилированного витамина Е в качестве поверхностно-активного вещества, и публикация И8 2004/0127551 раскрывает способ использования витамина Е ТРС8 (О-а-токоферилполиэтиленгликоль-1000-сукцинат). Однако, они потерпели неудачу в получении стабильной композиции, содержащей высокую концентрацию доцетаксела.
Корейский патент № 310839 раскрывает способ получения поливинилпирролидоновой матрицы и смешения ее с безводным этанолом и растворителем, таким как полиоксиэтилен-глицерин-рицинолеат (эфир рицинолевой кислоты), полисорбат 80, безводный этанол и полиэтиленгликоль, для получения инъекционного препарата. Однако вышеупомянутое изобретение также не является преимущественным по той причине, что в препарат изобретения включают вещества, которые могут вызвать алкоголизм или аллергическую реакцию (этанол и полисорбат 80).
Международная патентная публикация νθ 99/24073, зарегистрированная в 1997 г., раскрывает способ повышения растворимости доцетаксела в воде посредством использования циклодекстрина вместо поверхностно-активного вещества.
Конкретнее, доцетаксел растворяют в небольшом количестве этанола, и получающийся в результате раствор добавляют к 5%-ному декстрозному раствору ацетил-у-циклодекстрина (Лс-у-СИ) или гидроксипропилметил-в-циклодекстрина (НР-в-СЭ). Затем, этанол удаляют настолько, насколько это возможно, путем выпаривания или другого способа, который приемлем. Впоследствии, осуществляют лиофилизацию с получением желаемой лиофилизованной композиции. Подходящее соотношение компонентов смеси: доцетаксела к циклодекстрину составляет от 1:25 до 1:400, исходя из массы. Инъекционный препарат/раствор, полученный путем дополнительного разбавления получающейся в результате лиофилизованной композиции в 5%-ном декстрозном растворе, имеет концентрацию 0,3-1,2 мг/мл и дает возможность поддерживать стабильность физических свойств в течение 72 ч.
Однако, это изобретение также имеет проблему, связанную с тем, что этанол, используемый для растворения доцетаксела, не может быть удален, и может происходить выпадение осадка, если получающаяся в результате жидкая композиция имеет низкую концентрацию доцетаксела. Далее, поскольку лиофилизацию проводят после корректирования концентрации доцетаксела жидкой композиции с доведением ее до 0,5-1,25 мг/мл, высушенное вещество имеет большой объем, что приводит к меньшему выходу для одноразовой загрузки аналогичного лиофилизатора. Кроме того, в том случае, когда получающуюся в результате лиофилизованную композицию растворяют или разбавляют для использования, стабильность ее физических свойств имеет тенденцию снижаться, и получающаяся в результате лиофилизованная композиция не имеет растворимость 10 мг/мл, которая является растворимостью премиксового раствора Тахо1еге. В случае приготовления инъекционного препарата/раствора для клинического введения, которое раскрыто в патенте, путем растворения доцетаксела до его концентрации 0,5-1,25 мг/мл с использованием 5%-ного декстрозного или 0,9%-ного солевого раствора, должно быть использовано приблизительно 150-200 мг вещества, с учетом клинической дозы 100 мг/м2. Следовательно, потребуется приблизительно 150-200 мл разбавителя, и очень трудно приготовить требуемый инъекционный препа
- 1 014071 рат/раствор.
Таким образом, по-прежнему существует необходимость в разработке нового фармацевтического препарата, который сможет предоставить улучшенные стабильность (устойчивость) при хранении и растворимость по сравнению с фармацевтическими препаратами традиционного состава и, который не требует вредного солюбилизирующего агента, такого как полисорбат или этанол.
Раскрытие изобретения Техническая проблема
Авторы изобретения выполнили настоящее изобретение путем разработки фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел, для инъекций с улучшенными растворимостью и стабильностью по сравнению с фармацевтическими композициями традиционных препаратов путем комбинирования нерастворимого в воде доцетаксела с гидроксипропил-в-циклодекстрином и с водорастворимым полимером, таким как гидроксипропил-метилцеллюлоза (НРМС), полиэтиленгликоль (РЕС) или поливинилпирролидон (РУР) , в дистиллированной воде для улучшения стабильности доцетаксела в водном растворе.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение стабильной фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел, для инъекций и способа получения таковой.
Техническое решение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел, для инъекций с превосходной стабильностью при хранении, включающей доцетаксел, циклодекстрин и водорастворимый полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), полиэтиленгликоль (РЕС) или поливинилпирролидон (РУР).
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел, для инъекций с превосходной стабильностью при хранении, включающему:
1) смешивание и растворение доцетаксела с циклодекстрином и водорастворимым полимером, выбранным из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), полиэтиленгликоля (РЕС) или поливинилпирролидона (РУР), в дистиллированной воде;
2) стерилизацию и лиофилизацию получающейся в результате смеси для получения лиофилизованной композиции; и
3) разбавление лиофилизованной композиции в дистилированной воде, декстрозном растворе или физиологическом солевом растворе.
В дальнейшем в этом документе дано подробное описание настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к получению стабильной фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел для инъекций в высокой концентрации, путем растворения доцетаксела в дистиллированной воде, содержащей водорастворимый полимер, выбранный из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), полиэтиленгликоля (РЕС) или поливинилпирролидона (РУР), без использования добавки, вызывающей неблагоприятный эффект, такой как этанол или полисорбат.
Ниже подробно описан способ получения фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел, для инъекций в соответствии с настоящим изобретением.
На стадии 1, доцетаксел смешивают с циклодекстрином и водорастворимым полимером в дистиллированной воде.
Предпочтительно доцетаксел, используемый в настоящем изобретении, находится в безводной форме или в гидратной форме.
Циклодекстрины имеют гидрофобную полость постоянного размера и защищают гидрофобные соединения от внешней среды путем загрузки их в эту полость. Обычно, циклодекстрины классифицируют, подразделяя на α-циклодекстрины, β-циклодекстрины и γ-циклодекстрины, в зависимости от свойств и размера. Кроме вышеупомянутых трех типов циклодекстрина, в настоящем изобретении могут быть использованы другие производные циклодекстринов. Предпочтительно, используют β-циклодекстрины, имеющие диаметр полости, колеблющийся в диапазоне от 6,0 до 6,5 А, или их производные. Более предпочтительно используют гидроксипропил-в-циклодекстрин (НРВСЭ). который является коммерчески доступным в качестве инъекционного препарата и который приведен в списке Еигореап Рйаттасоре1а.
Предпочтительно циклодекстрин используют в количестве 5-400 частей по массе, более предпочтительно 50-100 частей по массе, на 1 ч по массе доцетаксела. Если циклодекстрин используют в избытке, жидкая композиция становится столь вязкой, что она не может хорошо проходить через фильтровальную бумагу с размером пор 0,22 мкм. Если циклодекстрин используют слишком мало, то невозможно добиться подходящих растворимости и стабильности. В случае гидроксипропил-в-циклодекстрина (НРВСО), гидроксипропил-в-циклодекстрин, имеющий степень молекулярного замещения (М8) 0,2-1,0, более предпочтительно 0,4-0,8, является адекватным. Если степень молекулярного замещения является слишком низкой, растворимость будет плохой. В противоположность тому, если степень молекулярного замещения является слишком высокой, то композиция становится слишком вязкой, что делает манипулирование с ней затруднительным.
Водорастворимый полимер используют в настоящем изобретении для улучшения растворимости и стабильности в растворе и для повышения растворимости циклодекстрина. Обычно, для этой цели ис
- 2 014071 пользуют полиэтиленгликоль (РЕС), поливинилпирролидон (РУР), карбоксиметилцеллюлозу (СМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксиметилцеллюлозу (НМС), гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилэтилцеллюлозу (НРЕС) и так далее. Предпочтительно в настоящем изобретении используют гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), полиэтиленгликоль (РЕС) или поливинилпирролидон (РУР). В случае гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая вязкость 5-100000 сП, является предпочтительной, где более предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость 100-4000 сП. Если вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) является слишком низкой, ее растворимость и стабильность будут значительно снижаться. В противоположность тому, если вязкость является слишком высокой, то манипулировать с ней и получать инъекционные средства становится трудно. В случае полиэтиленгликоля (РЕС), существует много коммерчески доступных продуктов, имеющих среднюю молекулярную массу, колеблющуюся в диапазоне от 300 до 150000. Предпочтительно, для инъекций используют полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу, колеблющуюся в диапазоне от 300 до 600. Особенно используют продукты, которые разрешены для использования, имеющие среднюю молекулярную массу 300, 400 и 600. И, в случае поливинилпирролидона, предпочтительным является поливинилпирролидон, имеющий К-значение, колеблющееся в дипазоне от 10 до 20. Если К-значение поливинилпирролидона является меньше чем 10, его растворимость и стабильность будут значительно снижаться, и, если это значение превышает 20, то манипулирование с ним и получение инъекционных средств становится затруднительным.
Водорастворимый полимер предпочтительно составляет 0,1-100 частей по массе, более предпочтительно 1,0-10,0 частей по массе, на 1 часть по массе доцетаксела. Если водорастворимый полимер используют в количестве, меньшем чем 1,0 часть по массе, то улучшение растворимости и стабильности является минимальным. В противоположность тому, если водорастворимый полимер используют в количестве, превышающем 10,0 частей по массе, то композиция становится слишком вязкой, что делает фильтрование и промывание затруднительными.
Вода для инъекций, используемая в настоящем изобретении, может представлять собой любую воду, которая может быть использована в качестве воды для инъекций. Предпочтительно, используют дистиллированную воду для инъекций.
Получающийся в результате раствор получают с концентрацией доцетаксела 1,5-20 мг/мл. Если концентрация составляет менее чем 1,5 мг/мл, то выход для одноразовой загрузки аналогичного лиофилизатора снижается, что приводит к увеличению себестоимости (издержки на производство). В противоположность тому, если концентрация составляет более чем 20 мг/мл, вязкость увеличивается без дополнительного улучшения растворимости доцетаксела, что делает последующий процесс стерилизации усложненным.
На стадии 2, раствор смеси нагревают и перемешивают для стабилизации, и, после стерилизации, подвергают лиофильной сушке для приготовления лиофилизованной композиции. Перемешивание осуществляют в диапазоне температур 5-50°С, предпочтительно 15-30°С. Получающийся в результате раствор смеси замораживают при низкой температуре, и давление понижают при -50 - -80°С для лиофилизации. Получающаяся в результате лиофилизованная композиция имеет белый - бледно-желтый цвет.
Получающаяся в результате лиофилизованная композиция обладает превосходной стабильностью по отношению к температуре и влажности. Так, ее можно хранить в течение длительного периода времени, из нее легко получать инъекционное средство, и она может выдерживать воздействие температуры и влажности во время производственных процессов без разложения.
Далее, так как этанол или другие добавки, которые могут вызвать аллергические реакции, не присутствуют, то композиция совсем безвредна для человеческого организма.
На стадии 3, лиофилизованную композицию разбавляют. Разбавитель может представлять собой любой раствор, который может быть использован для инъекций, и предпочтительно воду для инъекций, декстрозный раствор или физиологический солевой раствор для инъекций. Разбавление осуществляют в две стадии. На первой стадии, прежде, чем получить конечное инъекционное средство, лиофилизованную композицию разбавляют с использованием множества разбавителей. Адекватная концентрация доцетаксела после разбавления составляет 2-20,0 мг/мл, более предпочтительно 2,5-10 мг/мл. Если концентрация составляет менее чем 2 мг/мл, следует использовать пузырек большого размера, что увеличивает издержки и затрудняет манипулирование с препаратом. Если концентрация составляет более чем 20,0 мг/мл, раствор становится слишком вязким, что затрудняет последующее разбавление. На второй стадии лиофилизованную композицию получают в клинически приемлемой концентрации 0,2-2,0 мг/мл. Лиофилизованную композицию разбавляют в пузырьке повторно посредством разбавителя, используемого на первой стадии. Если концентрация составляет менее чем 0,2 мг/мл, то больному следует вливать большое количество (делать инъекцию с большим количеством).
Преимущественные эффекты изобретения
Поскольку жидкая композиция и лиофилизованная композиция, содержащая доцетаксел, в соответствии с настоящим изобретением имеет превосходную стабильность, ее можно хранить в течение значительно более длительного периода времени, ее можно легко превращать в инъекционное средство, и еще
- 3 014071 она может выдерживать температуру и влажность производственных процессов без разложения. Кроме того, вследствие отсутствия этанола или полисорбата, композиции являются безвредными для человеческого организма.
Вариант осуществления изобретения
Проиллюстрированы практические и, следовательно, предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, которые показаны в следующих примерах. Однако будет понятно, что специалисты в данной области смогут, принимая во внимание это раскрытие, сделать модификации и улучшение в пределах сущности и объема настоящего изобретения.
Примеры 1-12.
мг доцетаксел-тригидрата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) или поливинилпирролидона (РУР) и гидроксипропил-в-циклодекстрина (ΗΡΒΟΌ) взвешивают и растворяют в дистиллированной воде для инъекций при комнатной температуре, что показано в табл. 1. Раствор фильтруют через фильтровальную бумагу с размером пор 0,22 мкм и стерилизуют. После измерения растворимости, фильтрат замораживают при температуре около -40°С и подвергают лиофильной сушке для получения лиофилизованной композиции. Растворимость измеряют посредством жидкостной хроматографии с использованием детектора УФ-излучения (230 нм).
Таблица 1
Классификация | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | |
Доцетаксел-тригидрат (мг) | 96 | 96 | 96 | 96 | 96 | 96 | |
НРВСО (мг) | М=0, 6 | 4500 | - | 9000 | 6300 | - | |
М=1,0 | - | 4500 | - | 9000 | 6300 | ||
НРМС (мг) | 5 сантипуаз | 90 | 450 | - | - | 90 | - |
100 сантипуаз | - | - | 90 | 360 | - | 450 | |
Дистиллированная вода для инъекционного раствора (мл) | 18 | 16 | 9 | 9 | 24 | 24 | |
Растворимость (мг/мл) | 3, 9 | 3, 8 | 5,2 | 5,1 | 3, 0 | 3,1 | |
Классификация | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | |
Доцетаксел-тригидрат (мг) | 96 | 96 | 96 | 96 | 96 | 96 | |
ΗΡΒϋϋ (мг) | М=0, б | 4500 | - | 9000 | - | 6300 | - |
М=1,0 | - | 4500 | - | 9000 | - | 6300 | |
НРМС (мг) | 5 сантипуаз | 90 | 450 | - | - | 90 | |
100 сантипуаз | - | - | 90 | 360 | - | 450 | |
Дистиллированная вода для инъекционного раствора (мл) | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | |
Ра с тв оримо ст ь (мг/мл) | 6, 6 | 6,8 | 5,3 | 5, 2 | 5,4 | 5,5 |
Примеры 13-24. 30 мг безводного доцетаксела, поливинилпирролидона (РУР), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) или полиэтиленгликоля (РЕО) и гидроксипропил-в-циклодекстрина (НРВСЭ) взвешивают и растворяют в дистиллированной воде для инъекций при комнатной температуре, что показано в табл. 2. Раствор фильтруют через фильтровальную бумагу с размером пор 0,22 мкм и стерилизуют. После измерения растворимости, фильтрат замораживают при температуре около -40°С и подверга
- 4 014071 ют лиофильной сушке для получения лиофилизованной композиции. Ее растворимость измеряют посредством жидкостной хроматографии с использованием детектора УФ-излучения (230 нм).
Таблица 2
Кл ассификация | Пример 13 | Пример 14 | Цример . 15 | Пример 16 | Пример 17 | Пример 18 | |
Доцетаксел безводный (мг) | 90 | 90 | 135 | 135 | 90 | 90 | |
НРВСб (мг) | М=0, 6 | 4500 | - | 9000 | - | 6300 | - |
М-1,0 | - | 4500 | - | 9000 | - | 6300 | |
РЕС (мг) | Молекулярная масса | 90 | 450 | - | - | 270 | - |
НРМС (мг) | 100 сантипуаз | - | - | 135 | 360 | - | 360 |
Дистиллированная вода для инъекционного раствора (мл) | 30 | 30 | б | 6 | 12 | 12 | |
Растворимость (мг/мл) | 2, б | 2,7 | 8,9 | 9,2 | 4, 9 | 5,0 | |
Классификация | Пример 19 | Пример 20 | Пример 21 | Пример 22 | Пример 23 | Пример 24 | |
Доцетаксел безводный (МГ) | 90 | 90 | 135 | 135 | 90 | 90 | |
НРВСР (мг) | М-0, б | 4500 | 9000 | 6300 | . - |
М=1,0 | 4500 | - ’ | - | 9000 | - | 6300 | |
РУР (мг) | К-12 | 90 | 450 | - | - | 270 | - |
К-17 | - | - | 45 | 120 | - | 360 | |
Дистиллированная вода для инъекционного раствора (мл) | 6 | 6 | 6 | 6 | 12 | 12 | |
Растворимость (мг/мл) | 8,6 | 8,7 | 9,0 | 9,2 | 5,0 | 4,9 |
Сравнительный пример 1. Лиофилизованную композицию белого цвета получают аналогично тому, как в примере 19, за исключением того, что не используют водорастворимый полимер.
Сравнительный пример 2. Лиофилизованную композицию получают с использованием доцетаксела и гидроксипропил-в-циклодекстрина (НРВСИ) как в примере 1.10 международной патентной публикации АО 99/24073. В 3 мл этанола растворяют 60 мг доцетаксела и добавляют 3000 мг НРВСЭ. К смеси добавляют 60 мл очищенной воды для инъекций. Концентрацию получающегося в результате прозрачного раствора корректируют с доведением ее до 1 мг/мл. Получающийся в результате раствор быстро замораживают в сухом льду и подвергают лиофильной сушке с получением лиофилизованной композиции в порошковой форме. Содержание доцетаксела в порошке составляет 2% по массе относительно общей массы порошка.
Сравнительный пример 3.
Лиофилизованную композицию получают в соответствии со способом, раскрытым в Корейском Патенте Νο. 0136722. 96 мг доцетаксел-тригидрата растворяют в 1020 мкл безводного этанола, и добавляют 2490 мг полисорбата 80. Этанол выпаривают при пониженном давлении при 30°С в течение 2 ч на роторном испарителе.
Экспериментальный пример 1. Испытание на стабильность (жидкое состояние).
Лиофилизованные композиции, полученные в примерах 1-24 и в сравнительных примерах 1 и 3, превращают в раствор путем добавления дистиллированной воды для инъекций. Изменение стабильности при комнатной температуре отслеживают путем измерения концентрации посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС).
- 5 014071
Таблица 3
Класси- фикация | Исходная концентрация (мг/мл) | Концентрация, через 48 часов спустя (мг/мл) | Концентрация, через 96 часов спустя (мг/мл) | Состояние раствора, через 96 часов спустя |
Пример 1 | 3,8 | 3, 8 | 3,8 | Прозрачный раствор |
Пример 3 | 5,1 | 5,1 | 5,0 | Прозрачный раствор |
Пример 5 | 3,1 | 3,0 | 3, 0 | Прозрачный раствор |
Пример 7 | 6,7 | 6, б | 6, 5 | Прозрачный раствор |
Пример 9 | 5,3 | 5,3 | 5,3 | Прозрачный раствор |
Пример 11 | 5,3 | 5,3 | 5,2 | Прозрачный раствор |
Пример 14 | 2,8 | 2,8 | 2,6 | Прозрачный раствор |
Пример 16 | 9,1 | 9,1 | 9,1 | Прозрачный раствор |
Пример 18 | 5,0 | 5,0 | 4,9 | Прозрачный раствор |
пример 20 | 8,8 | 9,1 | 8, 6 | Прозрачный раствор |
Пример 22 | 9,3 | 9,2 | 9,1 | Прозрачный раствор |
Пример 24 | 4, 8 | 4,8 | 4,7 | Прозрачный раствор |
Сравнит, Пример 1 | 8,6 | 5,2 | 1,9 | Выпадение осадка |
Лиофилизованные композиции, полученные в примере 24 и в сравнительном примере 3, растворяют в 0,9%-ном солевом растворе и разбавляют до 2,0 мг/мл, и подвергают испытаниям.
Таблица 4
Классификация
Сравнит. пример 3
Пример 24, ι разбавленный
Исходная концентрация (мг/мл) | Концентрация, через 10 часов спустя (мг/мл) | Концентрация, через 36 часов спустя (мг/мл) | Состояние раствора, через 36 часов спустя |
2,0 | 1,8 | 1,2 | Выпадение осадка |
1,9 | 1,9 | 1,8 | Прозрачный раствор |
Как показано в табл. 3, лиофилизованные композиции в соответствии с настоящим изобретением (примеры 1-24) показывают лучшую стабильность при хранении, чем лиофилизованные композиции сравнительного примера 1. Кроме того, лиофилизованные композиции в соответствии с настоящим изобретением показывают лучшую стабильность даже в разбавленном состоянии, чем лиофилизованные композиции сравнительного примера 3, что показано в табл. 4.
Экспериментальный пример 2. Испытание на стабильность (сухое состояние).
- 6 014071
Стабильность лиофилизованных композиций, полученных в примерах 13 и 23 и в сравнительных примерах 2 и 3, отслеживают во время их выдерживания в режиме охлаждения (4°С), в режиме длительного хранения (25°С, 60%-ная относительная влажность (КН) и в режимах ускоренного хранения (40°С, 75%-ная относительная влажность; 50°С, 60%-ная относительная влажность). Стабильность оценивают, исходя из общего количества примесей. Как показано в табл. 5, лиофилизованные композиции настоящего изобретения показывают лучшую стабильность, чем лиофилизованные композиции сравнительных примеров 2 и 3.
Таблица 5
Классификация | Исходное состояние | Через 2 недели | Через 4 недели | |
Пример 13 | 4°С | 0,13 | 0, 17 | 0, 31 |
25°С, 60% КН | 0,13 | 0,33 | 0, 41 | |
40°С, 75% КН | 0,13 | 0,71 | 1, 74 | |
50°С, 60% КН | 0,13 | 1,21 | 3, 30 | |
Пример 23 | 4°С | 0,09 | 0, 13 | 0,16 |
25°С, 60% КН | 0,09 | 0,17 | 0,20 | |
40°С, 75% КН | 0,09 | 0,35 | 0, 30 | |
50°С, 60% КН | 0,09 | 0, 43 | 0, 53 | |
Сравнит, пример 2 | 4*С | 0, 32 | 0,48 | 0, 49 |
25’С, 60% КН | 0,32 | 0, 79 | 0, 82 | |
40°С, 75% КН | 0,32 | 2,02 | 3,21 | |
5О°С, 60% КН | 0, 32 | 3, 48 | 4,12 | |
Сравнит, пример 3 | 4 °С | 1,84 | 2,09 | 2, 66 |
25“С, 60% КН | 1,84 | 4, 67 | 5,43 | |
40°С, 75% КН | 1,84 | 8,82 | 9,31 | |
50°С, 60% КН | 1,84 | 15,28 | 15, 74 |
Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были раскрыты с иллюстративными целями, специалистам в данной области будет понятно, что можно осуществить различные модификации, добавления и замещения, не выходя за пределы объема и сущности настоящего изобретения, которое раскрыто в сопровождении формулы изобретения.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел для инъекций, включающая доцетаксел и циклодекстрин, причем добавляют по меньшей мере один водорастворимый полимер, выбранный из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), полиэтиленгликоля (РЕО) или поливинилпирролидона (РУР).2. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.1, где доцетаксел находится в безводной форме или в тригидратной форме.3. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.1, где циклодекстрин содержится в количестве 5-400 частей по массе на 1 часть по массе доцетаксела.4. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.1, где водорастворимый полимер содержится в количестве 0,1-100 частей по массе на 1 часть по массе доцетаксела.5. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.1, где циклодекстрин представляет собой βциклодекстрин или его производное.6. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.1, где циклодекстрин представляет собой гидроксипропил- β -циклодекстрин.7. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.6, где гидроксипропил-в-циклодекстрин имеет степень молекулярного замещения (М8) от 0,2 до 1,0.8. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.1, где гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) имеет вязкость, колеблющуюся в диапазоне от 5 до 100000 сП.9. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.1, где полиэтиленгликоль (РЕО) имеет среднюю молекулярную массу, колеблющуюся в диапазоне от 300 до 600.10. Фармацевтическая композиция для инъекций по п.1, где поливинилпирролидон имеет Кзначение, колеблющееся в диапазоне от 10 до 20.11. Способ получения стабильной фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел для инъ- 7 014071 екций, включающий:1) смешивание доцетаксела с циклодекстрином и водорастворимым полимером, выбранным из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), полиэтиленгликоля (РЕС) и поливинилпирролидона (РУР), в дистиллированной воде;
- 2) стерилизацию и лиофилизацию получающейся в результате смеси для получения лиофилизованной композиции и
- 3) разбавление лиофилизованной композиции дистиллированной водой, декстрозным раствором или физиологическим солевым раствором.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20060045715 | 2006-05-22 | ||
KR1020070049340A KR100917809B1 (ko) | 2006-05-22 | 2007-05-21 | 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물 |
PCT/KR2007/002479 WO2007136219A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-05-22 | Stable pharmaceutical composition containing docetaxel and a method of manufacturing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200870559A1 EA200870559A1 (ru) | 2009-04-28 |
EA014071B1 true EA014071B1 (ru) | 2010-08-30 |
Family
ID=39090946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200870559A EA014071B1 (ru) | 2006-05-22 | 2007-05-22 | Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел, и способ изготовления таковой |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8791152B2 (ru) |
EP (1) | EP2019664B1 (ru) |
JP (1) | JP5369332B2 (ru) |
KR (2) | KR100917809B1 (ru) |
CN (1) | CN101484137B (ru) |
AU (1) | AU2007252371B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0711893A2 (ru) |
CA (1) | CA2653124C (ru) |
CR (1) | CR10485A (ru) |
EA (1) | EA014071B1 (ru) |
EC (1) | ECSP088951A (ru) |
ES (1) | ES2560641T3 (ru) |
GE (1) | GEP20115200B (ru) |
GT (1) | GT200800257A (ru) |
HK (1) | HK1128874A1 (ru) |
IL (1) | IL195459A (ru) |
MA (1) | MA30501B1 (ru) |
MX (1) | MX2008014948A (ru) |
MY (1) | MY149627A (ru) |
NO (1) | NO20084932L (ru) |
NZ (1) | NZ573202A (ru) |
SV (1) | SV2008003106A (ru) |
TN (1) | TNSN08475A1 (ru) |
WO (1) | WO2007136219A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200809998B (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2402036B1 (en) | 2002-09-06 | 2018-02-14 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently attached thereto |
US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
EP2146695A4 (en) * | 2007-04-23 | 2010-05-19 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
KR101502533B1 (ko) * | 2007-11-22 | 2015-03-13 | 에스케이케미칼주식회사 | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 |
CA2710525C (en) * | 2007-12-24 | 2017-08-22 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Nanodispersion |
KR101053780B1 (ko) * | 2008-02-29 | 2011-08-02 | 동아제약주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 |
WO2010146606A1 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | Nanodispersion of a drug and process for its preparation |
EP2477985B1 (en) * | 2009-09-15 | 2018-11-07 | BlueLink Pharmaceuticals, Inc. | Crlx101 for use in the treatment of cancer |
US20110237540A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-09-29 | Crawford Thomas C | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
WO2011139899A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
KR20120130740A (ko) * | 2011-05-23 | 2012-12-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물 |
WO2012161520A2 (ko) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | 에스케이케미칼 주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물 |
JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
EP2777691A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-17 | Pharmachemie B.V. | Taxoid - Purification of Liquid Excipients |
KR20140147336A (ko) * | 2013-06-19 | 2014-12-30 | 에스케이케미칼주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물 |
WO2015191931A1 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | University Of Notre Dame Du Lac | Composition and method for the treatment of neurological diseases and cerebral injury |
PL3270912T3 (pl) * | 2015-03-16 | 2022-04-19 | Meridian Lab | Kompozycje farmaceutyczne zawierające kompleksy taksan-cyklodekstryna, sposób wytwarzania i sposoby zastosowania |
EP3364947B1 (en) | 2015-10-20 | 2021-09-15 | B. Braun Melsungen AG | Aqueous composition comprising dantrolene |
EP3509569A1 (en) * | 2016-09-07 | 2019-07-17 | Cadila Healthcare Limited | Sterile injectable compositions comprising drug micelles |
CN113559277B (zh) * | 2018-01-11 | 2023-11-17 | 比卡生物科技(广州)有限公司 | 一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法 |
WO2020019363A1 (zh) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | 比卡生物科技(广州)有限公司 | 一种注射用多西他赛组合物及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024073A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Thissen Laboratoires S.A. | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |
KR20000006113A (ko) * | 1998-06-25 | 2000-01-25 | 마크 에스. 아들러 | 카르바메이트화합물의개선된합성방법 |
US6645528B1 (en) * | 1999-05-27 | 2003-11-11 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5472945A (en) * | 1991-08-13 | 1995-12-05 | Temple University- Of The Commonwealth System Of Higher Education | Modulation of blood pressure and inhibition of platelet activation with kininogen fragment |
US5472954A (en) * | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
HUT73844A (en) * | 1994-11-11 | 1996-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them |
US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
KR100310839B1 (ko) | 1999-03-23 | 2001-10-12 | 정기련 | 안정성이 개선된 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물 |
JP2003500368A (ja) | 1999-05-24 | 2003-01-07 | ソーナス ファーマシューティカルス,インコーポレイテッド | 溶解度が不十分な薬剤のためのエマルジョンビヒクル |
JP4722295B2 (ja) | 1999-05-27 | 2011-07-13 | エイカスフィアー・インコーポレーテッド | 多孔性薬剤マトリクスおよびその製造方法 |
US20030157161A1 (en) | 2001-05-01 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents |
EP1415648B1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-11-22 | NanoCarrier Co., Ltd. | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
KR20030041577A (ko) * | 2001-11-20 | 2003-05-27 | 디디에스텍주식회사 | 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
JP2003342168A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
EP1543841A4 (en) * | 2002-08-15 | 2011-03-16 | Yunqing Liu | SOLID PHARMACEUTICAL NANO FORMULATION AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR |
CN1502332A (zh) * | 2002-11-25 | 2004-06-09 | 刘云清 | 抗癌药紫杉醇自乳化固体纳米粒——注射用紫杉醇的制备方法 |
US20040127551A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-01 | Kai Zhang | Taxane-based compositions and methods of use |
JP2005075783A (ja) * | 2003-09-01 | 2005-03-24 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物 |
KR101391020B1 (ko) * | 2005-03-14 | 2014-04-30 | 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠 | 수난용성 약제를 함유한 약학 조성물 |
-
2007
- 2007-05-21 KR KR1020070049340A patent/KR100917809B1/ko active IP Right Grant
- 2007-05-22 MX MX2008014948A patent/MX2008014948A/es active IP Right Grant
- 2007-05-22 ES ES07746627.4T patent/ES2560641T3/es active Active
- 2007-05-22 US US12/301,700 patent/US8791152B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-22 AU AU2007252371A patent/AU2007252371B2/en not_active Ceased
- 2007-05-22 EA EA200870559A patent/EA014071B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-22 CA CA2653124A patent/CA2653124C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-22 EP EP07746627.4A patent/EP2019664B1/en active Active
- 2007-05-22 NZ NZ573202A patent/NZ573202A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-22 GE GEAP200711018A patent/GEP20115200B/en unknown
- 2007-05-22 JP JP2009511943A patent/JP5369332B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-22 CN CN200780024837.8A patent/CN101484137B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-22 WO PCT/KR2007/002479 patent/WO2007136219A1/en active Application Filing
- 2007-05-22 MY MYPI20084753A patent/MY149627A/en unknown
- 2007-05-22 BR BRPI0711893-7A patent/BRPI0711893A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-21 GT GT200800257A patent/GT200800257A/es unknown
- 2008-11-21 TN TNP2008000475A patent/TNSN08475A1/en unknown
- 2008-11-23 IL IL195459A patent/IL195459A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-11-24 SV SV2008003106A patent/SV2008003106A/es unknown
- 2008-11-25 NO NO20084932A patent/NO20084932L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-11-25 ZA ZA200809998A patent/ZA200809998B/xx unknown
- 2008-12-05 MA MA31456A patent/MA30501B1/fr unknown
- 2008-12-09 CR CR10485A patent/CR10485A/es unknown
- 2008-12-11 EC EC2008008951A patent/ECSP088951A/es unknown
-
2009
- 2009-08-03 HK HK09107096.9A patent/HK1128874A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-08-26 KR KR1020090079337A patent/KR100983376B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024073A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Thissen Laboratoires S.A. | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |
KR20000006113A (ko) * | 1998-06-25 | 2000-01-25 | 마크 에스. 아들러 | 카르바메이트화합물의개선된합성방법 |
US6645528B1 (en) * | 1999-05-27 | 2003-11-11 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA014071B1 (ru) | Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел, и способ изготовления таковой | |
KR101502533B1 (ko) | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 | |
HU217839B (hu) | Eljárások taxánszármazékokat tartalmazó új stabil gyógyszerkészítmények előállítására | |
RU2566262C2 (ru) | Стабилизированная композиция вориконазола | |
JP2012514012A (ja) | ボリコナゾール含有の薬物製剤及びその調製方法 | |
KR101478779B1 (ko) | 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법 | |
KR101829685B1 (ko) | 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물 | |
KR100983377B1 (ko) | 저장안정성이 우수한 파클리탁셀 함유 주사제 조성물의 제조방법 | |
WO2007142440A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing paclitaxel and a method of manufacturing the same | |
CN112516331A (zh) | 一种提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法 | |
CN100453077C (zh) | 含藤黄酸的可注射胶束制剂及其制备方法 | |
JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
KR20140130881A (ko) | 보리코나졸을 함유하는 안정한 주사용 조성물 | |
US20190000756A1 (en) | Oral preparation and preparation method thereof | |
KR20100126059A (ko) | 도세탁셀을 포함하는 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD RU |