JP2009538294A - 安定性を有するドセタキセル含有医薬組成物、及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】安定性を有するドセタキセル含有注射用医薬組成物、及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の中から選択された少なくとも１種の水溶性高分子が添加されたドセタキセルとシクロデキストリンを含有するドセタキセル含有注射剤用医薬組成物。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの水溶性高分子とシクロデキストリン（ＣＤ）を混合した後、ドセタキセル、非水溶性化合物を蒸留水に溶解して、この混合液を凍結乾燥して製造する。
【選択図】なし

Description

本発明は、安定性を有するドセタキセル含有注射用医薬組成物、及びその製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの水溶性高分子とシクロデキストリン（ＣＤ）を混合した後、ドセタキセル、非水溶性化合物を蒸留水に溶解して、この混合液を凍結乾燥して製造することで、既存の薬剤と比べて貯蔵安定性が改善されたドセタキセル含有注射用医薬組成物、及びその製造方法に関する。

ドセタキセルは、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、頭部癌および子宮頸癌の治療に効果的な抗癌剤である。これは、タキソテール（登録商標）という商品名でサノフィ・アベンティスから販売されている。ドセタキセルは、脂溶性の高い半合成タキサン誘導体（ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｔａｘｏｉｄ）であるが、水にはほとんど溶けない。ドセタキセルは、ポリソルベート８０バイアルに溶けたドセタキセルを含有する単回投与用タキソテール及び１３％（ｗ／ｗ）エタノールバイアルを含有するタキソテール用単回投与用溶媒に区分され、この二つを混ぜ合わせて、１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を持つプレミックス溶液を製造した後、これを生理食塩水を含有する輸液バッグに添加する。最終的な輸液は、ドセタキセルの濃度が０．３〜０．９ｍｇ／ｍＬの範囲内でなければならない。前記濃度が０．９ｍｇ／ｍＬより高い場合は、沈殿物が形成され得る。更に、ポリソルベート８０の使用により、過敏性反応が生じる可能性があり、エタノールの含有により副反応を招く可能性がある。

国際公開第９８／３０２０５号には、界面活性剤としてＰＥＧ化ビタミンＥを使用する方法を開示しており、米国公開特許２００４／０１２７５５１には、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate）を使用する方法を開示している。しかし、高濃度のドセタキセルを含有する安定的な組成物を製造することはできなかった。

大韓民国特許第３１０８３９号には、ポリビニルピロリドンを混合したマトリクスを製造し、これを無水エタノールとポリオキシエチレングリセロールリシノール酸塩（polyoxyethylene glycerol ricinoleate）、ポリソルベート８０、無水エタノール及びポリエチレングリコールなどの溶剤と混合して注射液を製造する方法を開示している。しかし、前記発明でも、アルコール中毒または過敏性反応（エタノールとポリソルベート８０）を誘発し得る物質が含有されているという問題がある。

１９９７年に出願された国際公開第９９／２４０７３号では、界面活性剤の代りに、シクロデキストリンを利用してドセタキセルの水溶解度を増加する方法を開示している。より詳しくは、ドセタキセルを少量のエタノールに溶解して、これをアセチル−γ−シクロデキストリン（Ａｃ−γ−ＣＤ）またはヒドロキシプロピルメチル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の５％デキストロース溶液に加える。その後、蒸発または必要に応じてその他の方法によりエタノールを最大限除去する。次いで、凍結乾燥を実施して所望する凍結乾燥組成物を得た。このときドセタキセルとシクロデキストリンの混合比率は、１：２５〜１：４００の質量比が適合する。このように得られた凍結乾燥組成物を５％デキストロース溶液に更に希釈して得られた注射液の濃度は０．３〜１．２ｍｇ／ｍＬであり、７２時間以上の物理的安定度を維持することができる。

しかし、前記発明もやはり、ドセタキセルを溶解する過程で使用されるエタノールが除去されないという問題を有し、製造された液状組成物はドセタキセルの濃度が低い場合、沈殿物が形成される。更に、液状組成物のドセタキセル濃度を０．５〜１．２５ｍｇ／ｍＬに調節した後、凍結乾燥を行うため、乾燥物の体積が大きく、同一凍結乾燥機の１培地に対する処理量が少なくなる。一方、製造された凍結乾燥組成物が溶解されるか、希釈して使用する場合は、その物理的安定性が減少する傾向があり、製造された凍結乾燥組成物は、タキソテールのプレミックス溶液の溶解度である１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を満たさない。前記発明に開示されるように、５％デキストロースや０．９％生理食塩水を濃度が０．５〜１．２５ｍｇ／ｍＬのドセタキセルに溶解して臨床実験用注射液を製造する場合、１００ｍｇ／ｍ²の臨床用量を考慮して、約１５０〜２００ｍｇの薬物を使用しなければならない。その結果、約１５０〜２００ｍＬの希釈剤が必要であり、必要な注射液を製造することが非常に困難がある。

従って、既存の剤形に比べて貯蔵安定性と溶解度が改善され、ポリソルベートやエタノールのような有害な可溶化剤を必要としない新規の医薬品に対する開発が必要とされる。

国際公開第９８／３０２０５号 大韓民国特許第３１０８３９号 米国公開特許２００４／０１２７５５１ 国際公開第９９／２４０７３号

本発明の発明者は、水溶液内のドセタキセルの安定性を改善するために、非水溶性化合物であるドセタキセルをヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような水溶性高分子を蒸留水に混合することで、既存の製剤より溶解度と安定性が改善されたドセタキセル含有注射用医薬組成物を開発することで本発明を完成するに至った。

従って、本発明の目的は、安定性を有するドセタキセル含有注射用医薬組成物及びその製造方法を提供することにある。

本発明は、ドセタキセル、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の水溶性高分子を含む、貯蔵安定性が優れたドセタキセル含有注射用医薬組成物に関する。

更に、本発明は、
１）ドセタキセル、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の中から選択された水溶性高分子を蒸留水に混合して溶解する段階、
２）前記混合液を滅菌して凍結乾燥して凍結乾燥組成物を製造する段階、及び
３）前記凍結乾燥組成物を蒸留水、デキストロース溶液または生理食塩水に希釈する段階と、を含む貯蔵安定性が優れたドセタキセル含有注射用医薬組成物を製造する方法に関する。

本発明によるドセタキセル含有液状組成物と凍結乾燥組成物は安定性が優れているため、長期間の貯蔵が可能であり、注射剤の製造が容易であり、生産工程での温度及び湿度にも分解されることなく耐えることができる。更に、エタノールやポリソルベート成分が存在しないため、前記組成物は人体に有害ではない。

本発明を詳しく説明すると下記の通りである。

本発明は、ドセタキセルをヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の中から選択された水溶性高分子を含有する蒸留水に溶解することで、エタノールやポリソルベートのような副作用を引き起こす添加剤を使用することなく、安定性を有する高濃度のドセタキセル含有注射用医薬組成物を製造することに関する。

本発明によるドセタキセル含有注射用医薬組成物を製造する工程を詳しく説明する。

１段階において、ドセタキセルをシクロデキストリン及び水溶性高分子と蒸留水に混合する。本発明で使用されるドセタキセルは、無水物または水和物の形態であることが好ましい。

シクロデキストリン類は、一定サイズの疎水性空洞を有しており、この空洞に疎水性化合物を包接することで外部環境から保護する機能を有する。一般的に、シクロデキストリン類は、性質及びサイズによって、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンに分類される。前述した３種類のほかに、シクロデキストリン誘導体が本発明で使用され得る。好ましくは、空洞の直径が６．０〜６．５Åであるβ−シクロデキストリン類またはその誘導体が使用される。より好ましくは、注射剤として市販されており、欧州薬局方に掲載されているヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が使用される。シクロデキストリンは、ドセタキセル１質量部に対して５〜４００質量部使用することが好ましく、更に好ましくは、５０〜１００質量部使用する。シクロデキストリンを非常に多く使用すると、液状組成物の粘度が非常に高くなり、０．２２μｍの濾紙を通過できない。また、シクロデキストリンを非常に少なく使用すると、適切な溶解度及び安定性を確保できなくなる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の場合、分子置換数（ＭＳ）が０．２〜１．０であるものが好ましく、更に好ましくは、０．４〜０．８が適切である。分子置換数が非常に低いと、溶解度が微弱となる、一方、高すぎると、組成物の粘度が高くなるため、扱いが困難となる。

更に、水溶性高分子は、反応溶液内で溶解度と安定性を改善し、シクロデキストリンの溶解度を増加させるために、本発明で使用される。一般的に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）などが前記目的を達成するために使用される。本発明では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用することが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の場合は、粘度が５〜１００，０００ｃｐｓのものが好ましく、１００〜４，０００ｃｐｓのものが更に好ましい。万一、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度が非常に低い場合、溶解度及び安定性が著しく低下する。一方、前記粘度が高すぎる場合、扱いと注射剤の製造が困難となる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の場合、平均分子量が３００〜１５０，０００の範囲内である多様な製品がある。平均分子量が３００〜６００であるものを注射剤として使用することが好ましい。特に、使用が許容されている平均分子量が３００、４００及び６００である製品が使用される。そして、ポリビニルピロリドンの場合、Ｋ−値が１０〜２０の範囲内であるものが好ましい。万一、ポリビニルピロリドンのＫ−値が１０未満である場合は、その溶解度と安定性が著しく減少し、２０を超過する場合は、扱いと注射剤の製造が困難となる。

前記水溶性高分子は、ドセタキセル１質量部に対して０．１〜１００質量部が好ましく、１．０〜１０．０質量部が更に好ましい。万一、水溶性高分子を１．０質量部未満で使用すると、溶解度及び安定化効果が極わずかとなる。一方、１０．０質量部を超過して使用すると、組成物の粘度が過度に高くなり、濾過及び洗浄が困難となる。

更に、本発明で使用される注射用の水は、注射液として使用され得るものであり得る。好ましくは、注射用蒸留水が使用される。

このとき製造された溶液は、ドセタキセル濃度が１．５〜２０ｍｇ／ｍＬとなるように調剤される。前記濃度が１．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、同一凍結乾燥機の１培地の処理量が減少し、生産コストの増加を招く。一方、前記濃度が２０ｍｇ／ｍＬを超過する場合は、ドセタキセルの溶解度はそれ以上改善されずに粘度が高くなるため、その後の滅菌工程が複雑となる。

２段階では、前記混合液を加熱して、安定化を図るために攪拌し、滅菌後の凍結乾燥を通して凍結乾燥組成物を製造する。前記攪拌は５〜５０℃の温度範囲で行われ、好ましくは１５〜３０℃で行う。凍結乾燥のために得られた混合液を低温で凍らせた後、−５０〜−８０℃で減圧する。得られた凍結乾燥組成物は、白色ないし淡黄色であった。

このように得た凍結乾燥組成物は、温度及び湿度に対する卓越した安定性を有する。従って、長期間の貯蔵が可能であり、容易に注射剤を製造することができ、分解されることなく、生産工程中の温度及び湿度に耐えることができる。

更に、エタノール成分や過敏性反応を引き起こし得るその他の添加剤が存在しないため、前記組成物は人体に全く有害ではない。

３段階では、前記凍結乾燥組成物を希釈する。前記希釈液は、注射液として使用可能ないずれの溶液であり、注射用の水、デキストロース溶液または注射用生理食塩水が好ましい。希釈は２段階で行われる。１段階では、最終注射液に調剤する前に、凍結乾燥組成物を多様な希釈液で希釈する。適切なドセタキセルの希釈濃度は２〜２０．０ｍｇ／ｍＬであり、更に好ましくは２．５〜１０ｍｇ／ｍＬが適切である。前記濃度が２ｍｇ／ｍＬより低い場合、大容量のバイアルを使用しなければならないため、コストが高くなり、扱いが困難となる。前記濃度が２０．０ｍｇ／ｍＬより高い場合、希釈液の粘度が非常に高くなるため、次の希釈が困難となる。２段階では、凍結乾燥組成物を臨床的に投与可能な濃度である０．２〜２．０ｍｇ／ｍＬに調剤する。前記凍結乾燥組成物を前記１段階で使用した希釈液で再びバイアルで希釈する。前記濃度が０．２ｍｇ／ｍＬ未満の場合は、患者に投与される量が多くなければならない。

本発明の好ましい実施形態を下記例により説明するが、本発明がこれに限定されるわけではない。

実施例１〜１２
ドセタキセル三水和物３２ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を下記表１のように称量し、注射用蒸留水に室温で溶解した。前記混合液を０．２２μｍの濾紙を通して濾過して滅菌した。溶解度を測定した後、濾液を約−４０℃まで冷却させ、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。溶解度は、ＵＶ検査器（２３０ｎｍ）を利用して液体クロマトググラフィにより測定された。

実施例１３〜２４
ドセタキセル無水物３０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＨＰＭＣまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を下記表２のように称量し、注射用蒸留水に室温で溶解した。前記混合液を０．２２μｍ濾紙を通して濾過して滅菌した。溶解度を測定した後、濾液を約−４０℃まで冷却させ、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。溶解度は、ＵＶ検査器（２３０ｎｍ）を利用して液体クロマトググラフィにより測定された。

比較例１
水溶性高分子を使用しないことは除外して、白色の凍結乾燥組成物が実施例１９と同様に製造された。

比較例２
特許文献４の実施例Ｉ．１０において、ドセタキセルとＨＰＢＣＤを使用して凍結乾燥組成物が製造された。ドセタキセル６０ｍｇをエタノール３ｍＬに溶かし、ＨＰＢＣＤ３０００ｍｇを添加した。この混合物に注射用精製水６０ｍＬを添加した。得られた透明の溶液の濃度を１ｍｇ／ｍＬに調節した。この溶液をドライアイスで急速に凍結させて、凍結乾燥して粉末形状の凍結乾燥組成物を得た。粉末のドセタキセルの含量は２％ｗ／ｗであった。

比較例３
凍結乾燥組成物を大韓民国特許第０１３６７２２号に開示された方法により製造した。ドセタキセル三水和物９６ｍｇを無水エタノール１０２０μＬに溶解した後、２４９０ｍｇのポリソルベート８０を添加した。エタノールを減圧下で２時間３０℃で回転蒸発器内で蒸発させた。

実験例１：安定性試験（液体状態）
前記実施例１〜２４及び比較例１と３で製造された凍結乾燥組成物を注射用蒸留水を入れて溶液にした。室温での安定性変化をＨＰＬＣにて濃度を測定しながら観察した。

実施例２４と比較例３で製造された凍結乾燥組成物を０．９％生理食塩水に溶解し、２．０ｍｇ／ｍＬに希釈して試験を行った。

前記表３から分かるように、本発明（実施例１〜２４）による凍結乾燥組成物は比較例１に比べて優れた貯蔵安定性を示すことが確認された。更に、前記表４から分かるように、本発明による凍結乾燥組成物は比較例３に比べて希釈状態でも優れた安定性を示すことが確認できた。

試験例２：安定性試験（乾燥状態）
実施例１３と２３及び比較例２と３により得られた凍結乾燥組成物の安定性を、冷蔵条件（４℃）、長期貯蔵条件（２５℃、６０％ＲＨ）及び加速条件（４０℃、７５％ＲＨ；５０℃、６０℃ＲＨ）下で保存しながら観察した。安定性は不純物の総量を基に評価した。下記表５から分かるように、本発明の凍結乾燥組成物は比較例２及び３と比べて優れた安定性を示すことが確認できた。

Claims (11)

1. ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の中から選択された少なくとも１種の水溶性高分子が添加されたドセタキセルとシクロデキストリンを含有する、安定性を有するドセタキセル含有注射剤用医薬組成物。
2. 前記ドセタキセルは、無水物または三水和物の形態で形成される、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
3. 前記シクロデキストリンは、ドセタキセル１質量部に対して５〜４００質量部が含まれる、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
4. 前記水溶性高分子は、ドセタキセル１質量部に対して０．１〜１００質量部が含まれる、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
5. 前記シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
6. 前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
7. 前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、分子置換数（ＭＳ）が０．２〜１．０である、請求項６に記載の注射用医薬組成物。
8. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、粘度が５〜１００，０００ｃｐｓの範囲内である、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
9. 前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、平均分子量が３００〜６００の範囲内である、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
10. 前記ポリビニルピロリドンは、Ｋ−値が１０〜２０の範囲内である、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
11. １）ドセタキセル、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の中から選択された水溶性高分子を蒸留水の中で混合する段階、
    ２）前記混合液を攪拌して凍結乾燥して、凍結乾燥物を製造する段階、及び
    ３）前記凍結乾燥物を蒸留水、デキストロース溶液または生理食塩水に希釈する段階と、
    を含む安定性を有するドセタキセル含有注射用医薬組成物を製造する方法。