CN103040739B - 一种含有多西他赛化合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有多西他赛化合物的药物组合物，其包括多西他赛、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇。其包括如下步骤：将聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇加入到吐温-80中，混合均匀，加入多西他赛溶解混匀至均一澄明液体。本发明将多西他赛、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇相配置，有效解决了多西他赛溶解性差的问题，产品合格率高，长期稳定性好，同时在加入大输液时不易产生多西他赛析出，从而提高了用药安全性。此外，通过减少吐温-80的用量，能够减少吐温-80所带来的溶血风险。

Description

一种含有多西他赛化合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于恶性肿瘤治疗的药物组合物，本发明还涉及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是由于体内细胞发生变异，导致细胞分裂失控，并且不能程序性凋亡，最终导致此类细胞大量增殖，破坏人体正常秩序，强占人体大量营养，导致人体机能下降，并引起各种并发症，最终导致死亡。

通过手术摘除肿瘤是首选的治疗方案。但是，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，从而从原发的部位到其它器官形成新的肿瘤，这个过程就叫癌症转移，当癌症发生转移时，癌细胞常先转移到附近淋巴结，当这些淋巴结出现转移时，癌细胞也可转移到了对身体其它器官，譬如肝脏，骨骼，肺或脑部。因而，通过手术方法摘除肿瘤后还需要结合放疗和化疗等手段，防止癌细胞的扩散。常用的化疗药物包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物类抗癌药、激素以及免疫制剂等等，针对不同的肿瘤一般使用不同的抗肿瘤药物。

多西他赛(Docetaxel)分子式C₄₃H₅₃NO₁₄为紫杉醇类抗肿瘤药，其药物机理主要是通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛的亲和性是紫杉醇的2倍。体外实验表明，多西他赛抗癌活性是紫杉醇的十倍。目前多西他赛被批准的适应症包括乳腺癌和非小细胞肺癌等。

多西他赛口服吸收率极低，因而临床上均采用静脉滴注的方式给药。但是多西他赛水溶性差，几乎不溶于水，这个静脉滴注带来了困难。现有临床上采用有机增溶剂来提高多西他赛的溶解性，但是在给药时将其加入生理盐水，则会很快析出，从而给应用带来了困难。

专利文献CN101584659B公开了一种多西他赛药物组合物注射剂，其由多西他赛、无水乙醇以及聚山梨醇酯-80组成，该制剂在一定程度上解决了多西他赛注射剂的稳定性，然而，该制剂在使用时需要配合其专用的稀释剂才能在应用时避免多西他赛药物的析出。

专利文献CN101862319B公开了一种供注射用的多西他赛组合物，其是通过调整制备工艺，解决了在挥干乙醇的过程中产生的多西他赛的析出，但其同样也没有给出克服在给药时将其加入生理盐水产生的多西他赛析出的问题。同时该工艺复杂，对长期稳定性也未作考察。

上述问题直接影响到多西他赛的用药安全性，妨碍了多西他赛的推广应用。目前还没有有效解决该问题的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于针对上述不足提供一种长期稳定性好、不溶性微粒符合规定，且在将该注射剂加入到大输液中在短时间内不会有不溶物析出的含有多西他赛化合物的药物组合物。

为实现上述目的，本发明提供的含有多西他赛化合物的药物组合物其包括多西他赛、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇。具体地，本发明提供的含有多西他赛化合物的药物组合物其包括以下重量份的组分：

优选地，本发明药物组合物其包括以下重量份的组分：

更优选，本发明药物组合物其包括以下重量份的组分：

本发明还提供一种上述药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：将聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇加入到吐温-80中，混合均匀，加入多西他赛溶解混匀至均一澄明液体。再经分装、压塞、轧盖、检测、包装即得成品。

本发明药物组合物可以是水针剂或冻干粉，优选为水针剂。作为水针剂使用时，将本发明药物组合物与氯化钠注射液按照1∶99的体积比混合即可。

本发明将多西他赛、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇相配置，有效解决了多西他赛溶解性差的问题，产品合格率高，长期稳定性好，同时在加入大输液时不易产生多西他赛析出，从而提高了用药安全性。此外，通过减少吐温-80的用量，能够减少吐温-80所带来的溶血风险。在本发明制备工艺中，并未将乙醇挥干，减少了工艺步骤，节约了成本，且取得了制剂上优良的效果。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。如无特别指出，本发明实施例所用的原料均为市购。

实施例1

配方：

制备方法：

将聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇加入到吐温-80中，混合均匀，加入多西他赛溶解混匀至均一澄明液体。再经分装、压塞、轧盖、检测、包装即得成品。

实施例2

配方：

制备方法：

将聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇加入到吐温-80中，混合均匀，加入多西他赛溶解混匀至均一澄明液体。再经分装、压塞、轧盖、检测、包装即得成品。

实施例3

配方：

制备方法：

将聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇加入到吐温-80中，混合均匀，加入多西他赛溶解混匀至均一澄明液体。再经分装、压塞、轧盖、检测、包装即得成品。

实施例4

配方：

制备方法：

将聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇加入到吐温-80中，混合均匀，加入多西他赛溶解混匀至均一澄明液体。再经分装、压塞、轧盖、检测、包装即得成品。

实施例5

配方：

制备方法：

将聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇加入到吐温-80中，混合均匀，加入多西他赛溶解混匀至均一澄明液体。再经分装、压塞、轧盖、检测、包装即得成品。

实施例6稳定性试验

实验组为实施例1～5，对照组均按实施例1的方法制备，但对照1挥干乙醇，对照2不添加柠檬酸、对照3不添加聚氧乙烯蓖麻油。相关检测方法如下：

有关物质测定：用移液枪精密量取样品1mL，置于20mL量瓶中，用少量无水乙醇(约8mL)分3次洗涤吸嘴内壁，洗液合并入量瓶中，再用流动相洗涤吸嘴内壁并定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1mL，置于100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法，量取对照品溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的20％～30％，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL注入高效液相色谱仪中，记录色谱图至吐温80峰全部出来为止。

含量测定：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为232nm，流速为1.0mL·min-1，流动相为0.043mol·L-1醋酸铵溶液2乙腈(53∶47)理论板数按多西他赛峰计算应不低于4000，多西他赛与相邻峰的分离度应不小于1.5。测定法：用移液枪精密量取本品1mL，置于20mL量瓶中，用适量无水乙醇(约8mL，下同)分3次洗涤吸嘴内壁，洗液并入量瓶中，再用流动相洗涤吸嘴内壁并定容至刻度，摇匀；精密量取1mL，置于10mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。另取多西他赛对照品适量，精密称定，加无水乙醇适量使溶解，再用流动相稀释制成每1mL中约含多西他赛对照品0.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

不溶性微粒测定：按照中国药典2005年版二部附录IXC测定。

取实验例1～5的样品及上述对照品，常温避光干燥放置24个月，0月及24月的检测结果如表1所示。

表1长期稳定性结果

通过长期稳定性试验可以看出，本发明实施例1～5各多西他赛药物组合物的有关物质及含量均合格，其他各项检查均符合规定。表明本发明多西他赛药物组合物具有良好的稳定性，在阴凉干燥处保存，在2年效期内可保持质量稳定。

取实施例1～5及对照1～3加入0.9％氯化钠大输液(按照1∶99的体积比加入)，结果表明实施例1～5及对照2在8小时内均未出现多西他赛析出，而对照1和对照3分别在4.5小时及6小时出现析出。

虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (2)

1.一种含有多西他赛化合物的药物组合物，其包括以下重量份的组分：

2.一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：将聚氧乙烯蓖麻油、柠檬酸和乙醇加入到吐温-80中，混合均匀，加入多西他赛溶解混匀至均一澄明液体。