CN102772361A - 多西他赛的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明提供了多西他赛的药物组合物，即含有多西他赛原料的药物组合物，该药物组合物中包括多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，pH调节剂2-6重量份，表面活性剂75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。试验研究表明，本发明药物组合物制备成的制剂，具有很好的稳定性和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有多西他赛原料的药物组合物及其制剂。
背景技术
多西紫杉醇（多西他赛 ，Docetaxel ，C43H53NO14），是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，药效比紫杉醇强。体外的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其 IC50 比紫杉醇低 9 倍。体内研究表明，多西紫杉醇具有有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全消退。更重要的是，多烯紫杉醇对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多烯紫杉醇的交叉耐药性。
多西紫杉醇为白色或类白色的粉末，是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的溶解度为6-7μg/ml，目前市售的多西紫杉醇注射剂是以吐温80为表面活性剂制成的淡橙黄色至橙黄色澄明稠状浓缩液和一瓶溶剂，即两瓶装的注射制剂，该制剂中使用大量的吐温80，而吐温80会引起溶血作用、过敏反应、心血管不良反应和体液潴留等不良反应，因此需要提前给患者口服糖皮质激素类，对已经发生过敏反应的病人给予注射肾上腺素，增加了患者的负担；另外，这种制剂在生产中增加成本，并且在临床使用中会增加污染的机会。
研究开发单瓶的多西紫杉醇注射液，在保证注射剂的稳定性的基础上，降低表面活性剂的使用量，从而降低药物的毒副作用。
发明内容
申请人在研究单瓶注射液中，多西紫杉醇与表面活性剂、pH调节剂、聚乙二醇、无水乙醇、注射用水组成单瓶注射液的药物组合物，该组合物中表面活性剂用量少，不超过多西紫杉醇重量的11倍，在保证注射制剂中多西紫杉醇溶解性、保证注射制剂的稳定性的基础上，降低制剂的副作用，提高了安全性，从而利于患者的身体健康。
申请人在研究过程中，发现多西紫杉醇原料的质量必须符合要求的基础上，加入表面活性剂等，才能够使的多西紫杉醇单瓶注射制剂在稳定性试验中符合质量标准，即多西紫杉醇原料必须控制杂质的含量，通过控制杂质的含量，再与表面活性剂等组合，才能制备成质量优秀的单瓶注射制剂。其中多西紫杉醇原料必须符合下述要求：多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于0.40%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于0.20%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量小于等于0.15%。本发明所述杂质“小于等于”表示：小于等于该数值至未检测出数值（等于0）的范围内。
本发明所述的多西紫杉醇原料是指无水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14计应在98.0%-101.5%之间。
杂质a：2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛：2-Debenzoxyl 2-pentenoyl docetaxel。
杂质b：6-羰基-多西他赛：6-Oxodocetaxel。
杂质c：4-表多西他赛：4-Epidocetaxel。
杂质d：4-表-6-羰基多西他赛：4-Epi-6-oxodocetaxel。
上述杂质对照品及多西紫杉醇对照品均购自中国食品药品检定研究院。上述杂质命名来源于USP35 Docetaxel。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种抗肿瘤作用的药物组合物，药物组合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，pH调节剂2-6重量份，表面活性剂75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。
上述所述pH调节剂包括但不限于琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸中的一种或两种。
上述所述的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
上述所述的聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
上述优选的多西紫杉醇原料为：杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于0.40%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于0.20%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量小于等于0.15%。
上述优选的药物组合物为多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，柠檬酸2-6重量份，吐温80为 75-85重量份，聚乙二醇300为640-650重量份，注射用水12-16重量份。
上述优选的药物组合物为多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，柠檬酸3重量份，琥珀酸1重量份，吐温80为 75-85重量份，聚乙二醇300为640-650重量份，注射用水12-16重量份。
上述优选的药物组合物为多西紫杉醇原料10重量份，无水乙醇265重量份，柠檬酸4重量份，吐温80为 80重量份，聚乙二醇300为648重量份，注射用水14重量份。
上述优选的药物组合物为多西紫杉醇原料10重量份，无水乙醇265重量份，柠檬酸3重量份，琥珀酸1重量份，吐温80为 80重量份，聚乙二醇300为648重量份，注射用水14重量份。
上述优选的多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于0.10%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于0.10%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量未检出。
本发明具有下述有益的技术效果：
1、本发明通过控制多西紫杉醇原料与表面活性剂的重量比，进一步提高制剂的安全性。
2、多西紫杉醇单瓶注射液是因为含有乙醇、聚乙二醇等，因此，需要结合制剂的试验，对于原料的质量进行深入的研究，即在符合欧洲标准和美国标准的基础上，对于多西紫杉醇原料质量进一步进行控制（符合什么质量的多西紫杉醇原料，才可以制备成稳定性更好的制剂，这需要创造性的劳动），本发明通过研究，控制多西紫杉醇原料中四种杂质的限度，从而与表面活性剂等组成单瓶注射液，具有更好的稳定性和安全性。
3、本发明进一步研究表明，柠檬酸或柠檬酸、琥珀酸组成的组合物作为pH调节剂制备成的制剂，具有更好的稳定性。
本发明所述的多西紫杉醇原料是指无水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14计应在98.0%-101.5%之间。
一、检测分析方法
杂质a：2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛：2-Debenzoxyl 2-pentenoyl docetaxel。
杂质b：6-羰基-多西他赛：6-Oxodocetaxel。
杂质c：4-表多西他赛：4-Epidocetaxel。
杂质d：4-表-6-羰基多西他赛：4-Epi-6-oxodocetaxel。
上述杂质对照品及多西紫杉醇对照品对照品均购自中国食品药品检定研究院。
下述检测分析方法采用美国药典（USP35）的分析方法。
（一）杂质检测分析方法
1、色谱条件：
溶液A：水，溶液B：乙腈，流动相见表1；检测波长为232nm；稀释液：乙腈：水：冰醋酸=100：100：1；色谱柱：4.6mm×15cm，3.5μm的C18柱；柱温：45℃；流速：1.2ml/分钟。
表1流动相梯度表
2、检测方法：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
对照品溶液：精密称取多西紫杉醇对照品、杂质a对照品、杂质b对照品、杂质c对照品、杂质d对照品各5mg，用浓度为5%乙醇2ml溶解完全，转移到5ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。
样品溶液：精密称取或量取样品（相当于多西紫杉醇5mg），用浓度为5%乙醇2ml溶解完全，转移到5ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。
测定方法：精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；精密量取样品溶液10μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
（二）含量检测分析方法
1、色谱条件：
溶液A：水，溶液B：乙腈，流动相见表2；检测波长为232nm；稀释液：乙腈：水：冰醋酸=100：100：1；色谱柱：4.6mm×15cm，3.5μm的C18柱；柱温：45℃；流速：1.2ml/分钟。
表2流动相梯度表
2、检测方法：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
对照品溶液：精密称取多西紫杉醇对照品5mg，用浓度为5%乙醇2ml溶解完全，转移到5ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。
样品溶液：精密称取或量取样品（相当于多西紫杉醇5mg），用浓度为5%乙醇2ml溶解完全，转移到5ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度。
测定方法：精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；精密量取样品溶液10μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
上述所述对照品均购自中国食品药品检定研究院。
本发明所述的多西紫杉醇原料是指无水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14计应在98.0%-101.5%之间。
所述的下述试验，是在多次试验的基础上，根据本发明所要保护的技术方案进行的结论性试验。
二、制剂稳定性试验Ⅰ
1、试验原料
多西紫杉醇原料（北京协和药厂），按照上述检测分析方法，多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计为99.10%，原料多西紫杉醇中杂质a百分含量0.41%，杂质b重量百分含量0.22%，杂质c重量百分含量0.21%，杂质d重量百分含量0.15%。
2、试验制剂
试验1组：多西紫杉醇原料1g，无水乙醇26g，柠檬酸0.55g，聚氧乙烯35蓖麻油为26g，注射用水适量。
试验2组：多西紫杉醇原料1g，无水乙醇26g，柠檬酸0.55g，聚氧乙烯35蓖麻油为20g，聚乙二醇200为15g，注射用水适量。
试验3组：多西紫杉醇原料1g，无水乙醇26g，柠檬酸0.55g，聚氧乙烯35蓖麻油为12g，聚乙二醇200为42g，注射用水适量。
试验4组：多西紫杉醇原料1g，无水乙醇26g，柠檬酸0.55g，聚氧乙烯35蓖麻油为8.5g，聚乙二醇200为64g，注射用水适量。
试验5组：多西紫杉醇原料1g，无水乙醇26g，柠檬酸0.55g，聚氧乙烯35蓖麻油为8g，聚乙二醇200为64.5g，注射用水适量。
试验6组：多西紫杉醇原料1g，无水乙醇26g，柠檬酸0.55g，聚氧乙烯35蓖麻油为9g，聚乙二醇200为63g，注射用水适量。（不能制备成澄清制剂，舍弃）
3、制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入柠檬酸，搅拌均匀，加入表面活性剂聚氧乙烯35蓖麻油，加入或不加入聚乙二醇200，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至100ml，灌装，得到样品各50瓶。
4、试验方法：
取上述不同制剂，在温度（60±2）℃ 、相对湿度75%±5%条件下存放1个月，取不同试验组制剂，与100ml的浓度为5%的葡萄糖注射液混合，测定澄明度；再分别取不同试验组制剂，测定制剂杂质的含量。
5、试验结果见表3：
表3 不同制剂的质量比较
注：杂质总和小于1.00%，符合质量要求。
试验小结：上述试验表明，试验4组和试验5组符合质量要求，可以制备成多西紫杉醇注射液。
按照上述试验方法，应用下述原料：多西紫杉醇原料（北京协和药厂），按照上述检测分析方法，多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计为99.94%，原料多西紫杉醇中杂质a百分含量0.21%，杂质b重量百分含量0.05%，杂质c重量百分含量0.08%，杂质d重量百分含量未检出。多西紫杉醇原料1g，无水乙醇26g，柠檬酸0.55g，聚氧乙烯35蓖麻油为8g，聚乙二醇200为64.5g，注射用水适量。
经过1个月加速试验，加入5%葡萄糖100ml，澄明度检测为澄清，1个月检测杂质含量分别为杂质a含量0.22%，杂质b含量0.05%，杂质c含量，杂质d含量未检出。
三、制剂稳定性Ⅱ
1、试验原料
试验1组原料：多西紫杉醇原料（北京协和药厂），按照上述检测分析方法，多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计为99.10%，原料多西紫杉醇中杂质a百分含量0.41%，杂质b重量百分含量0.22%，杂质c重量百分含量0.21%，杂质d重量百分含量0.15%。
试验2组原料：多西紫杉醇原料（北京协和药厂），按照上述检测分析方法，多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计为99.15%，原料多西紫杉醇中杂质a百分含量0.21%，杂质b重量百分含量0.05%，杂质c重量百分含量0.08%，杂质d未检出。
2、试验制剂
试验1组：试验1组原料1g，无水乙醇26.5g，柠檬酸0.4g，吐温80为 8g份，聚乙二醇300为64.8g，注射用水适量。
试验2组：试验2组原料1g，无水乙醇26.5g，柠檬酸0.4g，吐温80为 8g份，聚乙二醇300为64.8g，注射用水适量。
3、制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入柠檬酸，搅拌均匀，加入表面活性剂、聚乙二醇300，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至100ml，灌装，得到样品各50瓶。
4、试验方法：
取上述不同制剂，在温度（60±2）℃ 、相对湿度75%±5%条件下存放1个月、2个月、3个月，取不同试验组制剂，测定制剂杂质的含量。
5、试验结果见表4、表5、表6：
表4 1个月不同制剂的质量比较
表5 2个月不同制剂的质量比较
表6 3个月不同制剂的质量比较
试验结论：上述试验表明，原料的杂质的多少，对于稳定性也有影响，经过3个月的稳定性试验，试验1组的杂质变化率为：增加了为4.6倍，而试验2组杂质变化率为：增加了1.4倍，充分说明在多西紫杉醇原料中杂质的含量限定对于制剂的稳定性有着至关重要的作用，当多西紫杉醇符合下述标准：多西紫杉醇原料杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量小于等于0.40%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量小于等于0.20%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量小于等于0.15%，制备成的多西紫杉醇具有更好的稳定性。
三、安全性试验（溶血试验）
1、试验原料
试验1组原料：多西紫杉醇原料（北京协和药厂），按照上述检测分析方法，多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计为99.08%，原料多西紫杉醇中杂质a百分含量0.42%，杂质b重量百分含量0.22%，杂质c重量百分含量0.20%，杂质d重量百分含量0.15%。
试验2组原料：多西紫杉醇原料（北京协和药厂），按照上述检测分析方法，多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计为99.18%，原料多西紫杉醇中杂质a百分含量0.34%，杂质b重量百分含量0.08%，杂质c量0.04%，杂质d未检出。
2、试验制剂
试验1组：试验1组原料1g，无水乙醇26.5g，柠檬酸0.4g，吐温80为 8g份，聚乙二醇300为64.8g，注射用水适量。
试验2组：试验2组原料1g，无水乙醇26.5g，柠檬酸0.4g，吐温80为 8g份，聚乙二醇300为64.8g，注射用水适量。
试验3组：试验2组原料1g，无水乙醇26.5g，柠檬酸0.3g，琥珀酸0.1g，吐温80为 8g份，聚乙二醇300为64.8g，注射用水适量。
3、制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入pH调节剂，搅拌均匀，加入表面活性剂、聚乙二醇300，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至100ml，灌装，得到样品各50瓶。
4、试验方法：
取上述不同制剂，在温度（60±2）℃ 、相对湿度75%±5%条件下存放1个月、2个月、3个月，分别测定制剂溶血情况。
方法：取去纤维蛋白兔全血，加生理盐水，摇匀，离心，倾去上清液，反复清涤至不成红色为止，量取红细胞，加生理盐水稀释成2%的混悬液，取上述不同方案药物组，加入2%红细胞混悬液2.5 ml，补加生理盐水至5 ml，轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中，观察3小时、4小时、6小时溶血情况。
试验结果：见表7-表10。
表7 0个月各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | — | — | — |
| 试验2组 | — | — | — |
| 试验3组 | — | — | — |
表8 1个月各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | — | — | —+ |
| 试验2组 | — | — | — |
| 试验3组 | — | — | — |
表9 2个月各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | — | — | + |
| 试验2组 | — | — | — |
| 试验3组 | — | — | — |
表10 3个月各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | —+ | + | + |
| 试验2组 | — | — | — |
| 试验3组 | — | — | — |
注：＋表示溶血；－表示不溶血
试验结论：上述安全性试验表明，当多西紫杉醇杂质含量超过一定的限度，即使使用的表面活性剂是种类和重量是一样的，经过3个月的加速试验后，其安全性会出现稳定，即产生溶血状况，而当多西紫杉醇原料中杂质符合一定的限度，经过3个月加速试验依然不产生溶血情况，可能是杂质含量增多导致表面活性剂的作用增强，从而产生溶血情况出现，因此，申请人研究确定，制备质量更加优秀的多西紫杉醇单瓶注射液，其中多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量小于等于0.40%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量小于等于0.20%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量小于等于0.15%；优选的是多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量小于等于0.10%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量小于等于0.10%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量未检出。
制备实施例
实施例1
多西紫杉醇原料8g，无水乙醇250g，马来酸6g，表面活性剂硬脂酸聚氧乙烯酯75g，聚乙二醇400为640g，注射用水适量（12g-16g）。
制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入马来酸，搅拌均匀，加入表面活性剂硬脂酸聚氧乙烯酯、聚乙二醇400，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至1000ml，灌装，得到样品各500瓶。
多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计101.5%，多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量0.12%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量0.08%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量0.25%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量0.14%。
实施例2
多西紫杉醇原料12g，无水乙醇280g，pH调节剂乙酸2g，表面活性剂聚氧乙烯35蓖麻油85g，聚乙二醇600为650g，注射用水适量（12g-16g）。
制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入乙酸，搅拌均匀，加入表面活性剂、聚乙二醇600，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至1000ml，灌装，得到样品各500瓶。
多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计99.8%，多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量0.34%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量0.11%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量于0.06%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量0.12%。
实施例3
多西紫杉醇原料8g，无水乙醇250g，柠檬酸2g，吐温80为 75g，聚乙二醇300为640g，注射用水适量（12g-16g）。
制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入柠檬酸，搅拌均匀，加入表面活性剂、聚乙二醇300，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至1000ml，灌装，得到样品各500瓶。
多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计99.7%，多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量0.17%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量小于等于0.09%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量0.26%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量0.07%。
实施例4
多西紫杉醇原料12g，无水乙醇280g，柠檬酸6g，吐温80为 85g，聚乙二醇300为650g，注射用水适量（12g-16g）。
制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入柠檬酸，搅拌均匀，加入表面活性剂、聚乙二醇300，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至1000ml，灌装，得到样品各500瓶。
多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14,100.2%，多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量22%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量0.05%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量0.09%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量0.04%。
实施例5
多西紫杉醇原料10g，无水乙醇265g，柠檬酸4g，吐温80为 80g，聚乙二醇300为645g，注射用水适量（12g-16g）。
制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入柠檬酸，搅拌均匀，加入表面活性剂、聚乙二醇300，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至1000ml，灌装，得到样品各500瓶。
多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14,99.8%，多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量0.10%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量0.05%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量0.02%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量0.02%。
实施例6
多西紫杉醇原料10g，无水乙醇265g，柠檬酸3g，琥珀酸1g，吐温80为 80g，聚乙二醇300为645g，注射用水适量（12g-16g）。
制备方法：取多西紫杉醇原料完全溶解于无水乙醇中，加入柠檬酸和琥珀酸，搅拌均匀，加入表面活性剂、聚乙二醇300，注射用水，搅拌均匀，用0.22μm滤芯过滤，注射用水适量补齐至1000ml，灌装，得到样品各500瓶。
多西紫杉醇原料中多西紫杉醇按照C43H53NO14计99.8%，多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛含量0.17%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛含量0.03%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛含量0.08%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛含量未检出。
以上通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
Claims (10)
1.一种抗肿瘤作用的药物组合物，其特征在于药物组合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，pH调节剂2-6重量份，表面活性剂75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中pH调节剂为琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中表面活性剂为聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于0.40%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于0.20%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量小于等于0.15%。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，柠檬酸2-6重量份，吐温80为 75-85重量份，聚乙二醇300为640-650重量份，注射用水12-16重量份。
7.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，柠檬酸3重量份，琥珀酸1重量份，吐温80为 75-85重量份，聚乙二醇300为640-650重量份，注射用水12-16重量份。
8.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇原料10重量份，无水乙醇265重量份，柠檬酸4重量份，吐温80为 80重量份，聚乙二醇300为648重量份，注射用水14重量份。
9.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇原料10重量份，无水乙醇265重量份，柠檬酸3重量份，琥珀酸1重量份，吐温80为 80重量份，聚乙二醇300为648重量份，注射用水14重量份。
10.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于0.10%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于0.10%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量未检出。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103040739A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-04-17 | 罗诚 | 一种含有多西他赛化合物的药物组合物 |
| CN104546694A (zh) * | 2013-10-15 | 2015-04-29 | 悦康药业集团有限公司 | 一种多西他赛注射液及其制备方法 |
| CN105395540A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-03-16 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种多西他赛注射液及其制备方法 |
| CN106581012A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 四川省人民医院 | 一种抗癌药物组合物及其制剂和制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1868459A (zh) * | 2006-06-19 | 2006-11-29 | 云南省玉溪望子隆生物制药有限公司 | 多西他赛冻干粉针剂及其制备方法 |
| WO2007095850A1 (fr) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Beijing Century_Biocom Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Composition pharmaceutique de docétaxel, préparation et utilisation |
| CN101190214A (zh) * | 2007-01-31 | 2008-06-04 | 广东庆发药业有限公司 | 紫杉醇注射液及其制备方法 |
| CN101648928A (zh) * | 2009-08-20 | 2010-02-17 | 上海北卡医药技术有限公司 | 紫杉烷类化合物的纯化方法 |
-
2012
- 2012-08-28 CN CN 201210309750 patent/CN102772361B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007095850A1 (fr) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Beijing Century_Biocom Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Composition pharmaceutique de docétaxel, préparation et utilisation |
| CN1868459A (zh) * | 2006-06-19 | 2006-11-29 | 云南省玉溪望子隆生物制药有限公司 | 多西他赛冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN101190214A (zh) * | 2007-01-31 | 2008-06-04 | 广东庆发药业有限公司 | 紫杉醇注射液及其制备方法 |
| CN101648928A (zh) * | 2009-08-20 | 2010-02-17 | 上海北卡医药技术有限公司 | 紫杉烷类化合物的纯化方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103040739A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-04-17 | 罗诚 | 一种含有多西他赛化合物的药物组合物 |
| CN103040739B (zh) * | 2013-01-11 | 2014-07-23 | 罗诚 | 一种含有多西他赛化合物的药物组合物 |
| CN104546694A (zh) * | 2013-10-15 | 2015-04-29 | 悦康药业集团有限公司 | 一种多西他赛注射液及其制备方法 |
| CN105395540A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-03-16 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种多西他赛注射液及其制备方法 |
| CN106581012A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 四川省人民医院 | 一种抗癌药物组合物及其制剂和制备方法 |
| CN106581012B (zh) * | 2016-12-13 | 2019-09-03 | 四川省人民医院 | 一种抗癌药物组合物及其制剂和制备方法 |
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