CN112823790B - 一种银杏萜内酯滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种银杏萜内酯滴丸及其制备方法，属于药物制剂领域，本发明公开的滴丸包含银杏萜内酯、聚乙二醇和壳聚糖，本发明还公开了所述滴丸的制备方法，本发明公开的滴丸兼具高载药量和溶出迅速的特点，能减少患者服用量，增强服用顺应性，并能快速进入血液，具有较高生物利用度，达到迅速起效的效果。

Description

一种银杏萜内酯滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种有效成分包含银杏萜内酯的滴丸及其制备方法。

背景技术

银杏萜内酯属于萜类化合物，主要包含银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J及白果内酯等，其化学结构如下所示：

白果内酯，

银杏内酯。

药理研究结果显示，银杏萜内酯是人天然的PAF受体拮抗剂，是甘氨酸受体(GlyRs)的强力和选择性拮抗剂，还是外周苯二氮卓受体拮抗剂。因此，银杏萜内酯可在上述受体相关的疾病中发挥功效，起到扩张冠状血管、改善脑循环、抑制血小板聚集、防止动脉粥样硬化、拮抗血管通透性增加、缓解支气管收缩等药理作用；对心、脑缺血损伤，中枢神经系统具有保护作用；可抗衰老、抗休克、抗过敏、抗菌抗炎、抗肿瘤、抗器官移植中的排斥反应，同时对肝、肾损伤也有一定的疗效。

综上所述，银杏萜内酯具有非常广阔的临床应用前景。但是银杏萜内酯与一般含有大量水溶性苷糖、羧酸类等成分的银杏提取物不同，其水溶性极差，体内吸收生物利用度低，给药物开发带来一定难度。现有银杏萜内酯口服制剂以滴丸居多，以期解决药物溶解度的问题。

聚乙二醇(PEG)类聚合物是目前滴丸制剂中广泛使用的一类水溶性基质，其熔点低、分散性好、凝聚力大、成型度佳。但是，现有技术滴丸中的药物与基质的比例一般为1﹕3～10，一般情况下，含药量越高，生物利用度越差，含药量过低则会加大服用量，不易于被患者接受。目前，现有银杏内酯滴丸存在载药量低，服用量大，或者即使载药量较高，但溶出缓慢的问题。因此，需要开发一种能够兼顾高载药量和高生物利用度的银杏内酯滴丸。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种银杏萜内酯滴丸及其制备方法，该滴丸载药量可高达30％～45％，成本更低，患者顺应性更好，并且能达到快速溶出，生物利用度好的效果。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案：

本发明提供一种银杏萜内酯滴丸，包含银杏萜内酯、聚乙二醇和壳聚糖。

本发明所述的银杏萜内酯，可以是银杏内酯提取物的形式，也可是纯度高的单体化合物或其组合物。

进一步地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的一种或两种以上。

在具体的实施方式中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两种。

进一步地，所述壳聚糖的分子量为1～30万。

优选地，所述壳聚糖的分子量为5～10万。

进一步地，所述滴丸中，所述银杏萜内酯、聚乙二醇和壳聚糖的重量比为1﹕1～2﹕0.1～0.5。

在具体的实施方式中，所述滴丸由银杏萜内酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和分子量为5～10万的壳聚糖组成，并且重量比为1﹕0.5﹕0.5：0.3。

本发明所述滴丸还包括表面活性剂，所述表面活性剂为聚山梨酯-80。

优选地，所述银杏萜内酯和聚山梨酯-80的重量比为1﹕0.1～0.3。

另一方面，本发明提供一种所述滴丸的制备方法，包括如下步骤：

S1、将基质加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物备用；

S2、将S1所得混合物经滴头滴制、冷凝液冷却成型。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果：

本发明公开的滴丸载药量可高达30％～45％，成本更低，患者顺应性更好，同时，本发明滴丸能在较高载药量下依然确保有效成分的快速溶出，具有良好的生物利用度，从而实现快速起效。

具体实施方式

以下通过对比例和较佳的实施例对本发明的内容作进一步说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下具体实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

除非特别注明，本发明具体实施例方式中述及的原辅料、设备均为已知产品，均可通过购买市售产品获得。

本发明所述银杏萜内酯可以是银杏内酯提取物的形式，也可以是纯度高的单体化合物或其组合物。

本发明所述银杏萜内酯可以通过现有技术分离纯化得到，进一步的，可以是溶剂萃取法、柱提取法、溶剂萃取-柱提取法、超临界提取法及色谱或柱层析纯化法等。优选地，本发明所述银杏萜内酯通过WO2013159412A1公开的方法得到。

本发明所述银杏萜内酯也可以通过市售购买的方式得到。

本发明所述的有效成分包含银杏萜内酯的滴丸的制备方法，其中，冷凝液体可以是水性冷凝液，比如水、不同浓度的乙醇等，也可以是油性冷凝液，比如液体石蜡、二甲基硅油、植物油、汽油或其混合物等。

本发明所述滴丸的溶出度检测方法为：采用《中国药典》2015版通则0931部分第二法，即桨法进行溶出度考察。溶出温度37℃，转速100rpm，溶出介质500ml pH1.0盐酸溶液，于15min取样进行银杏总内酯含量的检测，计算溶出度。

一、药物和基质配比研究

使用WO2013159412A1公开方法得到的银杏萜内酯作为药物，以聚乙二醇作为基质，按照表1所述试验例配方制备滴丸，制备方法为：将基质加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯，混合均匀后经滴头滴制、冷凝液冷却成型。检测滴丸圆整度，并检测滴丸在15min的溶出度，结果见下表。

表1药物和基质配比研究

实验结果表明，以PEG作为基质，当载药量越低，越有利于滴丸的成型，丸剂圆整度越好，并且丸剂的溶出越快，生物利用度越高，以银杏内酯为药物，药物和基质的比例必须达到1:4w/w，在此基础上增加药物含量将不利于丸剂成型和溶出。

二、其他组分对载药量及成型性的影响研究

使用WO2013159412A1公开方法得到的银杏萜内酯作为药物，以聚乙二醇4000和聚乙二醇6000(1:1w/w)作为基质，在药物:基质＝1:2的基础上，分别增加吐温80、卵磷脂、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、木糖醇、淀粉、羧甲基纤维素等其他辅料组分，按照表2所述试验例配方制备滴丸，制备方法为：将基质加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀后经滴头滴制、冷凝液冷却成型。检测滴丸圆整度，并检测滴丸在15min的溶出度，结果见下表。

表2其他组分对载药量及成型性的影响研究(1)

实验结果表明，在药物:基质为1:2w/w的配比下，吐温80、十二烷基硫酸钠、卵磷脂等成分的加入，可以一定程度增加药物的溶出度，但对于圆整度没有明显改善；泊洛沙姆、硬脂酸、木糖醇、淀粉及纤维素的单独加入，可以改善丸剂的圆整度，但对溶出度仅有弱改善作用或者负面影响；木糖醇、淀粉和纤维素的搭配使用，可以显著改善丸剂的圆整度，并略有增加溶出的效果；而本发明的技术方案通过壳聚糖的添加，不仅可以明显改善圆整度，而且能够增加溶出度，从而实现了在药物在30％的高载药剂量下，即具有良好的圆整度，又具备较高的溶出度，满足滴丸外形要求，并提高高生物利用度。

选择圆整度和溶出度效果较好的对比例17、对比例20、对比例22和实施例1，在上述试验例处方基础上，将药物和基质的比例调整为1:1.7w/w，具体按照表3所述试验例配方制备滴丸，制备方法为：将基质加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀后经滴头滴制、冷凝液冷却成型。检测滴丸圆整度，并检测滴丸在15min的溶出度，结果见下表。

表3其他组分对载药量及成型性的影响研究(2)

实验结果表明，在药物:基质为1:1.7w/w，载药量较高的情况下，硬脂酸等组分的加入难以同时实现圆整度更好和溶出度更高，但是壳聚糖可以同时兼顾两者。

实施例3

处方：

制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，制得10万粒滴丸，每丸31mg，载药量32.2％。

实施例4

处方：

制备工艺同实施例3，每丸32mg，载药量31.2％。

实施例5

处方：

制备工艺同实施例3，每丸29mg，载药量34.4％。

实施例6

处方：

制备工艺同实施例3，每丸29mg，载药量34.4％。

实施例7

处方：

制备工艺同实施例3，每丸27mg，载药量37.0％。

实施例8

处方：

制备工艺同实施例3，每丸23mg，载药量43.5％。

实施例9

处方：

制备工艺同实施例3，每丸24mg，载药量41.7％。

观察实施例3-9滴丸圆整度，并对其进行溶出度试验，分别于15min和30min取样进行银杏总内酯含量的检测，计算溶出度，结果见表4。

表4壳聚糖对载药量及成型性的影响研究

综上所述，本发明提供了一种银杏萜内酯滴丸制剂及其制备方法，该制剂能在较高载药量下依然确保有效成分的快速溶出，具有良好的服药顺应性，同时滴丸具有良好的圆整度和较高的生物利用度。

以上内容仅仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依照本发明的思路，在具体实施例方式及其应用范围上均会有所改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (9)

1.一种银杏萜内酯滴丸，其特征在于，所述滴丸包含银杏萜内酯、聚乙二醇和壳聚糖，所述银杏萜内酯、聚乙二醇和壳聚糖的重量比为1﹕1～2﹕0.1～0.5。

2.根据权利要求1所述的银杏萜内酯滴丸，其特征在于所述聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的一种或两种以上。

3.根据权利要求2所述的银杏萜内酯滴丸，其特征在于所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的银杏萜内酯滴丸，其特征在于所述壳聚糖的分子量为1～30万。

5.根据权利要求4所述的银杏萜内酯滴丸，其特征在于所述壳聚糖的分子量为5～10万。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的银杏萜内酯滴丸，其特征在于所述滴丸由银杏萜内酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和分子量为5～10万的壳聚糖组成，并且重量比为1﹕0.5﹕0.5：0.3。

7.根据权利要求6所述的银杏萜内酯滴丸，其特征在于所述滴丸还包括表面活性剂，所述表面活性剂为聚山梨酯-80。

8.根据权利要求7所述的银杏萜内酯滴丸，其特征在于所述银杏萜内酯和聚山梨酯-80的重量比为1﹕0.1～0.3。

9.权利要求1～8中任一项所述的银杏萜内酯滴 丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、将聚乙二醇加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物备用；

S2、将S1所得混合物经滴头滴制、冷凝液冷却成型。