CN101926773A - 载药类脂微粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种载药类脂微粒及其制备方法。该类脂微粒除含有类脂成分外,还含有保证类脂微粒结构稳定的羟乙基淀粉。利用该类脂微粒包载药物,提高类脂微粒在液体状时的稳定时间,抑制絮凝、聚团、沉淀等现象,减少包载药物的渗漏,延长药物释放。将该类脂微粒干燥处理制成固体后,便于药物制成各种制剂,也便于制剂的保存和运输,增加制剂体内外的稳定性。本发明的类脂微粒适于包裹各种药物,特别适用于难溶性药物、热敏感的药物和生物大分子药物,并且适用剂型范围广。
Description
【技术领域】
本发明属于药物制剂学领域,更具体地说,本发明涉及一种载药类脂微粒及其制备方法。
【背景技术】
类脂微粒是由类脂质体衍化而来。类脂质体亦称泡囊(niosomes),系指用非离子型表面活性剂等类脂材料为囊材制成的单层或多层的新型药物载体单层囊泡,其特点是稳定性高于脂质体,可克服脂质体因磷脂氧化而带来的毒性,因而成为很有前途的新型药物的传递系统。
类脂质体用于包裹药品,可减免或减少环境因素对药品的影响,延长药品在体内的有效作用时间,提高药品在体内的有效生物利用度,并可降低药品的毒副作用,尤其适用于具生物活性的大分子药品及热不稳定药品的靶向治疗。
近年随着类脂材料的迅速发展,类脂质体已经发展成为类脂微粒,其范围不仅限于液体核心的类脂泡囊(即狭义的类脂质体),也有胶体为核心的类脂微球,还有气体为核心的类脂空泡。并且根据需要,类脂微粒可以将粒径限定于微米级或纳米级,尤其是纳米级类脂微粒在靶向控释、增强药物稳定性、提高载药量、批量化生产和灭菌等方面具有较明显的优点。
但是已有的类脂微粒一般是呈液体状态,其保存、运输等均比较困难,易受环境条件变化的影响而出现絮凝、聚团、沉淀、药物渗漏等问题,且在体内作用时间较短,影响制剂的有效、安全和稳定。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是针对现有的载药类脂微粒及其制备方法的不足之处,提供一种稳定性高的载药类脂微粒及其制备方法。
我们在研究提高类脂微粒的有效性和稳定性的实验中发现,羟乙基淀粉包被的类脂微粒具有较好的物理稳定性,并且可以明显提高光、热敏感药物的稳定性,延长药物的释放时间。进一步实验发现,利用干燥工艺将羟乙基淀粉包被的载药类脂微粒制成固体后,便于制成各种制剂,也便于制剂的保存和运输,增加制剂体内外的稳定性,延长体内循环时间。
经过多次试验,为提高类脂微粒制剂的有效性、安全性和稳定性,本发明采用了以下的技术方案:
本发明的载药类脂微粒含有类脂成分和羟乙基淀粉,类脂微粒中的类脂成分与羟乙基淀粉之间可为任意比例,当类脂成分包括两种或两种以上时,它们之间也可为任意比例,该类脂微粒的制备是将已制成的类脂微粒分散于含有羟乙基淀粉的水溶液中,或将含有类脂成分的溶液分散于含有羟乙基淀粉的水溶液中,经干燥处理后可得到固态的类脂微粒,药物根据极性溶于有机溶液或水溶液中,可以同类脂成分和羟乙基淀粉一起制备成载药类脂微粒,也可以利用被动载药方式或主动载药方式包裹到空白类脂微粒中。
药物根据极性溶于有机溶液或水溶液中,同类脂成分和羟乙基淀粉一起制备成载药类脂微粒是指,将溶有药物的有机溶液或者水溶液加入到含有类脂成分的溶液中与含有类脂成分的溶液一起分散于含有羟乙基淀粉的水溶液中;或者加入到含有羟乙基淀粉的水溶液中,然后将已制成的类脂微粒分散于上述含有药物与羟乙基淀粉的溶液中。
上述的类脂成分选自药学中公认类脂质成分,包括硬脂酸及其甘油酯类、聚乳酸及其酯类、12~30个碳的醇及其酯类、胆固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、胆酸及其衍生物,当类脂成分包括两种或两种以上时,它们之间可为任意比例。
上述的含有类脂成分的溶液是指类脂成分的融熔溶液、有机溶液或水溶液。
上述的羟乙基淀粉包括低分子量羟乙基淀粉、中分子量羟乙基淀粉与高分子量高取代级的羟乙基淀粉。
上述的干燥处理是指药学上公认的干燥处理方式,包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、低温挥发或常压干燥。
上述的药物是指医学中公认具有治疗、保健、美容作用的利用生物提取、化学合成或生物技术得到的中药、西药和生物制品药物,优选难溶性药物和生物大分子药物。
上述的类脂微粒是指由类脂材料形成的固体、液体或气体为核心的微米级或纳米级囊泡结构,包括微囊、微球、微泡、胶束、纳米粒。
上述的被动载药方式是指用将空白类脂微粒加入到含有药物的溶液中,药物依靠自身浓度梯度进入空白类脂微粒中形成载药类脂微粒。
上述的主动载药方式是指利用硫酸铵离子浓度梯度或pH梯度驱使药物进入空白类脂微粒的方法,包括药学上公认的pH梯度法和硫酸铵梯度法。
上述的载药类脂微粒可单独应用或合用药学上常用的助悬剂、稳定剂、骨架支持剂、表面活性剂、pH调节剂、抗氧化剂、等渗调节剂加入于注射剂、口服液体或固体制剂、皮肤制剂、黏膜制剂、靶向制剂或生物制品中,发挥治疗、保健、美容作用。
本发明的类脂微粒具有以下优点:
1.已有的类脂微粒在液体状态时的稳定时间短,易受环境条件变化的影响而出现絮凝、聚团、沉淀等问题,而本发明的类脂微粒在液体状态时的稳定时间增长,絮凝、聚团、沉淀等现象明显得到抑制。
2.本发明的类脂微粒可以提高药物包封率,明显减少包载药物的渗漏,延长药物释放,达到缓释效果。
3.本发明的类脂微粒制成固体后,便于药物制成各种制剂,也便于制剂的保存和运输,增加制剂体内外的稳定性,延长药物作用时间。
4.本发明的类脂微粒适于包裹各种药物,特别适用于难溶性药物、热敏感的药物和生物大分子药物,并且适用剂型范围广,使用方便。
【具体实施方式】
现结合下列实例来进一步描述本发明。
以下通过几个实施例来进一步说明本发明。
实施例1:茶多酚类脂微粒混悬液
许多药物对于光、热条件敏感,在环境中放置很容易丧失药效。例茶多酚,是从茶叶中提取的多酚物质,具有良好的抗突变、抗肿瘤、抗氧化、抗过敏、抗龋齿等多种药理作用,但自身对于热敏感,极易氧化,是制剂生产中的棘手问题。本发明的第一个实施方案利用茶多酚为靶药,采用十六醇为类脂材料和中分子量羟乙基淀粉制备茶多酚类脂微粒。
茶多酚类脂微粒混悬液的制备:0.5g羟乙基淀粉130/0.4和5mg吐温80溶解于25ml蒸馏水中构成水相,10mg茶多酚和十六醇15mg溶解于20ml无水乙醇中,构成有机相,将有机相注入1000r/min搅拌的(25±2)℃的水相中,搅拌10min,形成类脂微粒混悬液,在25℃水浴中减压蒸发使有机溶媒完全蒸发并使体系浓缩至约25ml,即得茶多酚类脂微粒A混悬液。同法制备不含茶多酚的空白类脂微粒混悬液。此外,以0.5g聚乙二醇4000代替0.5g羟乙基淀粉130/0.4,其余步骤同上述方法,制备茶多酚类脂微粒B(既不含羟乙基淀粉的类脂微粒)混悬液。
包封率测定:取茶多酚类脂微粒混悬液2ml,转入离心管中应用10000rpm离心5min,类脂微粒沉淀于离心管底部,利用275nm波长紫外检测离心后上清液中游离茶多酚的紫外吸收值,代入茶多酚标准品制得的标准曲线中计算浓度,利用“包封率(%)=[(茶多酚总量-游离茶多酚的量)/茶多酚总量]×100”公式计算,未含茶多酚的类脂微粒为空白组,用于校正紫外吸收值背景。
茶多酚标准曲线:称取茶多酚标准品50mg,置50ml容量瓶中,乙醇加至刻度,溶解摇匀,制成茶多酚标准品溶液(1mg/ml),分别精密吸取茶多酚标准品溶液0.2、0.5、1、2、4ml,于10ml容量瓶中,加水至刻度,摇匀,于275nm处的吸收度,得到茶多酚标准曲线。
低温放置考察:茶多酚类脂微粒A和茶多酚类脂微粒B的样品于10℃放置24h后,进行形态观察,并依据“包封率测定”方法测定包封率。
形态观察:取一滴样品涂布于载玻片上,显微镜下观察,茶多酚类脂微粒A形态圆整,颗粒分布均匀,无聚团或絮凝现象,放置24h后无显著变化,有少量药物结晶析出。茶多酚类脂微粒B形态圆整,颗粒分布均匀,有少量药物结晶析出,无明显聚团或絮凝现象,但是放置24h后,颗粒变得粗大,有聚团现象,并有大量药物结晶析出。
包封率结果:茶多酚类脂微粒A的平均包封率为75%,放置24h后平均包封率为65%。茶多酚类脂微粒B的平均包封率为46%,放置24h后平均包封率为22%。
结果显示,本发明制备的含羟乙基淀粉的新型类脂微粒有效提高了药物的包封率,并延缓药物渗漏,提高制剂的稳定性。
实施例2:茶多酚类脂微粒冻干品
干燥的类脂微粒便于保存和运输,热稳定性提高。本发明的第二个实施方案是利用冷冻干燥工艺将第一个实施方案得到的茶多酚类脂微粒制成固体冻干品。
茶多酚类脂微粒冻干品的制备:第一个实施方案得到的茶多酚类脂微粒A和茶多酚类脂微粒B的混悬液,分别加入50mg海藻糖作为冻干支持剂,转入广口瓶中,-20℃冷冻1h,冷冻干燥(5×10-4Pa,20h)得到茶多酚类脂微粒A和茶多酚类脂微粒B得冻干粉。同法制备不含茶多酚的空白类脂微粒冻干粉。
包封率测定:取冻干品用蒸馏水20ml溶解,轻微振摇,形成类脂微粒混悬液,取2ml参照实施例1的方法测定包封率。
高温放置考察:茶多酚类脂微粒A和茶多酚类脂微粒B的冻干品于30℃放置6个月后,参照实施例1的方法进行包封率测定和形态观察。
形态观察:茶多酚类脂微粒A形态圆整,颗粒分布均匀,无聚团或絮凝现象,30℃放置6个月后无显著变化。茶多酚类脂微粒B形态圆整,颗粒分布均匀,有少量药物结晶析出,无明显聚团或絮凝现象,30℃放置6个月后,颗粒变得粗大,形态不圆整,有聚团现象,有大量药物结晶析出。
包封率结果:茶多酚类脂微粒A冻干品的平均包封率为85%,30℃放置6个月后平均包封率为83%,无明显变化。茶多酚类脂微粒B冻干品的平均包封率为55%,30℃放置6个月后平均包封率降为42%。
结果显示,本发明制备的类脂微粒固体冻干品进一步提高了药物在液态茶多酚类脂微粒中的包封率,并提高了药物对热的稳定性。
实施例3:紫杉醇类脂微粒
许多药物需要发挥长效作用,以降低给药次数。本发明的第三个实施方案利用抗肿瘤药物紫杉醇为靶药,采用硬脂酸为类脂材料和高分子量高取代级的羟乙基淀粉制备长效紫杉醇类脂微粒。
紫杉醇类脂微粒的制备:取10mg紫杉醇、100mg硬脂酸和丙酮10ml加入25ml具塞梨形瓶中,超声使其充分溶解,构成有机相。另取150mg泊洛沙姆188溶于30ml水中,构成水相。将有机相注入1000r/min搅拌的70℃的水相中,继续搅拌4h,使丙酮完全蒸发并使体系浓缩至约5ml,形成紫杉醇类脂微粒混悬液,等体积分成两份溶液(2.5ml/份)。取2.5ml紫杉醇类脂微粒混悬液快速加入到5ml含100mg羟乙基淀粉480/0.7的水溶液中,700r/min继续搅拌2h,即得紫杉醇类脂微粒混悬液A。另取2.5ml紫杉醇类脂微粒混悬液加入到5ml水中,得到紫杉醇类脂微粒混悬液B。
包封率测定:取200μl紫杉醇类脂微粒混悬液上样于Sephadex G100柱上,以蒸馏水为洗脱液,接取不同体积的洗脱部分,测定各洗脱部分中药物的含量。将紫杉醇类脂微粒混悬液用30%(体积分数)乙腈水溶液溶解后,过滤,取续滤液进样50μl,用高效液相法检测其中紫杉醇的含量,液相条件:流动相,乙腈∶水=7∶3(体积比),检测波长=227nm,流速=1.0ml·min-1。
药物释放测定:将半透膜于蒸馏水中浸泡24h后,置于释放池的中间固定。取紫杉醇类脂微粒混悬液于释放池的上部,下部充满30%(体积分数)乙醇水溶液的释放液。整个装置置于37℃的恒温水浴中。分别于0.5、1、2、4、8、12、16、24h吸取下部溶液100μl,然后再补充100μl释放液。用高效液相法测定不同时间点释放液中药物的含量,高效液相条件同上。
药物释放结果:紫杉醇类脂微粒A和紫杉醇类脂微粒B的平均包封率均为77%,药物累积释放率结果见表1。结果显示,本发明制备的含羟乙基淀粉的新型类脂微粒延缓了药物的释放速度,延长制剂的药效。
表1紫杉醇类脂微粒药物累积释放率结果
实施例4:纳米级莪术油类脂微粒
植物挥发油等许多液态难溶性药物,不适宜直接制成各类制剂。本发明的第四个实施方案以液态难溶性药物莪术油为靶药,采用类脂材料单硬脂酸甘油酯和低分子量羟乙基淀粉制备纳米级莪术油类脂微粒,便于其制成各类制剂。
纳米级莪术油类脂微粒的制备:取莪术油3g和单硬脂酸甘油酯1g,在75℃水浴下,加热至完全熔融,作为油相。称取3g明胶和0.5g吐温80溶于10ml蒸馏水中,水浴加热至与油相温度相同,作为水相。在3000r/min搅拌条件下,用预热过的注射器将油相缓慢滴加于水相中,并高速搅拌1h,形成初乳。将所得初乳在75℃、120Pa条件下,高压乳匀3次,然后迅速冷至室温,得到乳光明显的纳米级莪术油类脂微粒混悬液,用激光散射粒度测定仪测定其粒径,加入含2g羟乙基淀粉40的25ml水溶液中,混合均匀,喷雾干燥(进风温度140℃)得到莪术油类脂微粒淡黄色粉末,流动性良好,取该粉末0.1g加水10ml溶解,用激光散射粒度测定仪测定其粒径。
以乳糖代替羟乙基淀粉,用量相同,同法制备纳米级莪术油类脂微粒。
结果:莪术油类脂微粒混悬液粒径平均值为125nm,粒径分布较窄,加入羟乙基淀粉后喷雾干燥得到的莪术油类脂微粒粒径平均值为147nm,粒径分布较窄,两者无显著性差异;但是以乳糖代替羟乙基淀粉喷雾干燥得到的莪术油类脂微粒粒径平均值为1.5μm,粒径明显增大。
结果表明本发明制备的莪术油类脂微粒,改善了药物的性状,增加了药物的分散度,提高药物制成各类制剂的便利性,也便于药物制剂的保存和运输。
实施例5:盐酸阿霉素类脂微粒
本发明的第五个实施方案采用类脂材料胆固醇和中分子量羟乙基淀粉,利用pH梯度法制备了盐酸阿霉素类脂微粒。
盐酸阿霉素类脂微粒的制备:将20mg胆固醇用10ml氯仿溶解,于旋转薄膜蒸发器上减压除氯仿,形成胆固醇薄膜,加入含有10mg吐温80的15ml 0.3Mol/L柠檬酸溶液(pH 4.0)水化胆固醇薄膜,振摇,搅拌,形成较粗糙的类脂体微粒混悬液.将类脂体微粒混悬液在120Pa条件下,高压乳匀3次,通过0.22Lm微孔滤膜过滤,加入15mg盐酸阿霉素,并用1Mol/L Na2HPO4将pH值调至7.0,55℃水浴保温20min,加入含100mg羟乙基淀粉130/0.4的水溶液5ml,混合均匀,即得盐酸阿霉素类脂微粒。
包封率测定:参考文献【戚洪,李焕秋,苏德森等.氨甲喋呤多相脂质体的包封率测定与渗漏研究.药学学报.1987,22(1):48】,用Sephadex G-25微型柱分离得到包载盐酸阿霉素的类脂微粒,用混合溶媒(10%triton X-100/乙醇/水=1∶14∶35,V/V)溶解包载盐酸阿霉素的类脂微粒,于480nm测吸收度,代入盐酸阿霉素标准曲线,利用“包封率(%)=[(类脂微粒包载的盐酸阿霉素量)/盐酸阿霉素总量]×100”公式计算盐酸阿霉素类脂微粒的包封率。盐酸阿霉素类脂微粒样品25℃放置2h后再次测定包封率。
盐酸阿霉素标准曲线:精密称取盐酸阿霉素标准品,用混合溶媒(10%tritonX-100/乙醇/水=1∶14∶35,V/V)配制成0.25、0.5,1.0,2.0,5.0mg/ml的系列标准溶液,于480nm测吸收度,得到盐酸阿霉素浓度与吸收度的标准曲线。
结果:盐酸阿霉素类脂微粒包封率平均值为90%,25℃放置2h后包封率平均值为87%。结果表明本发明制备的盐酸阿霉素类脂微粒体外泄漏较少,能够保证临床应用需要。
在上述实施例中,仅对本发明进行了示范性描述,但是本领域技术人员在阅读本专利申请后可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。
Claims (10)
1.一种载药类脂微粒,其特征在于:所述类脂微粒中含有类脂成分和羟乙基淀粉。
2.根据权利要求1所述的载药类脂微粒,其特征在于:所述类脂成分选自药学中公认类脂质成分,包括硬脂酸及其酯类、聚乳酸及其酯类、12~30个碳的醇及其酯类、胆固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、胆酸及其衍生物。
3.根据权利要求1所述的载药类脂微粒,其特征在于:所述羟乙基淀粉包括低分子量羟乙基淀粉、中分子量羟乙基淀粉与高分子量高取代级的羟乙基淀粉。
4.根据权利要求1所述的载药类脂微粒,其特征在于:所述类脂微粒是指由类脂材料形成的固体、液体或气体为核心的微米级或纳米级囊泡结构,包括微囊、微球、微泡、胶束、纳米粒。
5.一种载药类脂微粒制备方法,其特征在于:该制备方法包括:
步骤(a):将已制成的类脂微粒分散于含有羟乙基淀粉的水溶液中,或将含有类脂成分的溶液分散于含有羟乙基淀粉的水溶液中,经干燥处理后可得到固态的类脂微粒;
步骤(b):药物根据极性溶于有机溶液或水溶液中,同类脂成分和羟乙基淀粉一起制备成载药类脂微粒,或利用被动载药方式或主动载药方式将药物包裹到空白类脂微粒中。
6.根据权利要求5所述的载药类脂微粒制备方法,其特征在于:所述含有类脂成分的溶液是指类脂成分的融熔溶液、有机溶液或水溶液。
7.根据权利要求5所述的载药类脂微粒制备方法,其特征在于:所述干燥处理是指药学上公认的干燥处理方式,包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、低温挥发或常压干燥。
8.根据权利要求5所述的载药类脂微粒制备方法,其特征在于:所述的药物是指医学中公认具有治疗、保健、美容作用的利用生物提取、化学合成或生物技术得到的中药、西药和生物制品药物,优选难溶性药物和生物大分子药物。
9.根据权利要求5所述的载药类脂微粒制备方法,其特征在于:所述被动载药方式是指用将空白类脂微粒加入到含有药物的溶液中,药物依靠自身浓度梯度进入空白类脂微粒中形成载药类脂微粒。
10.根据权利要求5所述的载药类脂微粒制备方法,其特征在于:所述主动载药方式是指利用硫酸铵离子浓度梯度或pH梯度驱使药物进入空白类脂微粒的方法,包括药学上公认的pH梯度法和硫酸铵梯度法。
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