JPH10279480A - 皮膚組織障害の予防・治療剤 - Google Patents
皮膚組織障害の予防・治療剤Info
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- JPH10279480A JPH10279480A JP8791597A JP8791597A JPH10279480A JP H10279480 A JPH10279480 A JP H10279480A JP 8791597 A JP8791597 A JP 8791597A JP 8791597 A JP8791597 A JP 8791597A JP H10279480 A JPH10279480 A JP H10279480A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 皮膚組織障害の予防および／または治療剤を
提供する。 【構成】 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン
−５−オン又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分
とする。 【効果】 日焼け、色素沈着症、皮膚ガン、老化、光線
過敏症等の皮膚組織障害に対する予防・治療薬として期
待される。
提供する。 【構成】 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン
−５−オン又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分
とする。 【効果】 日焼け、色素沈着症、皮膚ガン、老化、光線
過敏症等の皮膚組織障害に対する予防・治療薬として期
待される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は3-メチル-1- フェニ
ル-2- ピラゾリン-5- オン又は薬学的に許容されうるそ
の塩を有効成分とする皮膚組織障害の予防・治療剤に関
する。
ル-2- ピラゾリン-5- オン又は薬学的に許容されうるそ
の塩を有効成分とする皮膚組織障害の予防・治療剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】皮膚
は人体にとって最表層の組織であり、外気、化学物質、
紫外線、放射線、熱などの化学的、物理的要因に絶えず
さらされている。これらの要因により皮膚組織には様々
な障害が生じるが、その障害過程にフリーラジカルの発
生が関与するとされる疾患として、日焼け、黒化（色素
沈着）、皮膚ガン、老化、光線過敏症などが知られてい
る（フリーラジカルの臨床，1988，vol.3 ，127-134 ；
活性酸素と病気，1989，116-118 ；J. Invest. Dermato
l.，1994，vol.102 ，671-675 等）。
は人体にとって最表層の組織であり、外気、化学物質、
紫外線、放射線、熱などの化学的、物理的要因に絶えず
さらされている。これらの要因により皮膚組織には様々
な障害が生じるが、その障害過程にフリーラジカルの発
生が関与するとされる疾患として、日焼け、黒化（色素
沈着）、皮膚ガン、老化、光線過敏症などが知られてい
る（フリーラジカルの臨床，1988，vol.3 ，127-134 ；
活性酸素と病気，1989，116-118 ；J. Invest. Dermato
l.，1994，vol.102 ，671-675 等）。
【０００３】例えば、紫外線照射で日焼け、メラニン色
素生成、皮膚ガン、老化などが惹起される。メラニンの
反応にはフリーラジカルが関与することが知られてお
り、また、皮膚への紫外線照射で組織中にフリーラジカ
ルが発生し、脂質の過酸化や抗酸化物質の減少が生じる
ことも知られている。皮膚ガンの発生頻度が紫外線照射
で上昇し、抗酸化物質を投与又は塗布すると減少するこ
とからも、発ガンとフリーラジカルの関与が示唆されて
いる。一方、光線過敏症の一つであるポルフィリアでは
実験的にフリーラジカルの関与が示唆されている。
素生成、皮膚ガン、老化などが惹起される。メラニンの
反応にはフリーラジカルが関与することが知られてお
り、また、皮膚への紫外線照射で組織中にフリーラジカ
ルが発生し、脂質の過酸化や抗酸化物質の減少が生じる
ことも知られている。皮膚ガンの発生頻度が紫外線照射
で上昇し、抗酸化物質を投与又は塗布すると減少するこ
とからも、発ガンとフリーラジカルの関与が示唆されて
いる。一方、光線過敏症の一つであるポルフィリアでは
実験的にフリーラジカルの関与が示唆されている。
【０００４】従来、これらの皮膚組織障害の予防もしく
は治療に当たっては、サンスクリーン剤の皮膚表面への
塗布や、抗酸化剤の投与などが行われてきた。しかしな
がら、紫外線遮断による皮膚の保護を目的としたサンス
クリーン剤は紫外線以外の要因には十分な効果を期待で
きず、また、一旦皮膚組織でフリーラジカルが発生して
しまえば、それ以降の反応を抑制することはできない。
は治療に当たっては、サンスクリーン剤の皮膚表面への
塗布や、抗酸化剤の投与などが行われてきた。しかしな
がら、紫外線遮断による皮膚の保護を目的としたサンス
クリーン剤は紫外線以外の要因には十分な効果を期待で
きず、また、一旦皮膚組織でフリーラジカルが発生して
しまえば、それ以降の反応を抑制することはできない。
【０００５】さらに、抗酸化及びフリーラジカル消去を
目的としてビタミンC 、ビタミンE、βカロテン、グル
タチオン製剤などが使用され、また、スーパーオキシド
ジスムターゼ(SOD) の投与が研究されているが、これら
の効果は十分とは言い切れない。このように、フリーラ
ジカルが関与すると考えられる皮膚組織障害の予防、治
療に当たっては、一つの手段として、フリーラジカル消
去作用を有する新たな薬剤の開発が望まれている。
目的としてビタミンC 、ビタミンE、βカロテン、グル
タチオン製剤などが使用され、また、スーパーオキシド
ジスムターゼ(SOD) の投与が研究されているが、これら
の効果は十分とは言い切れない。このように、フリーラ
ジカルが関与すると考えられる皮膚組織障害の予防、治
療に当たっては、一つの手段として、フリーラジカル消
去作用を有する新たな薬剤の開発が望まれている。
【０００６】一方、3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリ
ン-5- オンは、3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾロン又
はノルアンチピリンとも呼ばれている。特公平5-31523
号及び同5-35128 号公報には、3-メチル-1- フェニル-2
- ピラゾリン-5- オンを含むピラゾロン誘導体が強力な
過酸化脂質の生成抑制作用を有し、活性酸素による脂質
過酸化が主因をなす虚血性脳機能障害に対し、保護作用
を示すことが実際の病態モデルで確認されている。
ン-5- オンは、3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾロン又
はノルアンチピリンとも呼ばれている。特公平5-31523
号及び同5-35128 号公報には、3-メチル-1- フェニル-2
- ピラゾリン-5- オンを含むピラゾロン誘導体が強力な
過酸化脂質の生成抑制作用を有し、活性酸素による脂質
過酸化が主因をなす虚血性脳機能障害に対し、保護作用
を示すことが実際の病態モデルで確認されている。
【０００７】特開平3-215425号公報には、3-メチル-1-
フェニル-2- ピラゾリン-5- オンが胃粘膜障害保護作用
を有することが、特開平3-215426号公報には、同化合物
が血糖上昇抑制作用を有することが、特開平7-25765 号
公報には、同化合物が白内障、網膜症等の眼疾患に有効
であることがそれぞれ開示されている。またIzvestija
TSKhA, No.5, 1968, pp.210-214 には、3-メチル-1- フ
ェニル-2- ピラゾリン-5- オンの抗水腫作用及び抗痙攣
作用が開示されている。しかしいずれの文献にも、皮膚
組織障害に対する3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン
-5- オンの有効性についての具体的な記述、示唆はな
い。
フェニル-2- ピラゾリン-5- オンが胃粘膜障害保護作用
を有することが、特開平3-215426号公報には、同化合物
が血糖上昇抑制作用を有することが、特開平7-25765 号
公報には、同化合物が白内障、網膜症等の眼疾患に有効
であることがそれぞれ開示されている。またIzvestija
TSKhA, No.5, 1968, pp.210-214 には、3-メチル-1- フ
ェニル-2- ピラゾリン-5- オンの抗水腫作用及び抗痙攣
作用が開示されている。しかしいずれの文献にも、皮膚
組織障害に対する3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン
-5- オンの有効性についての具体的な記述、示唆はな
い。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の実状に
鑑みて検討を重ねた結果、特定の化合物が優れたラジカ
ル消去作用を有し、これが皮膚組織障害に対して有効な
予防及び／又は治療薬になり得ることを初めて見出し
た。すなわち本発明の要旨は、3-メチル-1- フェニル-2
- ピラゾリン-5- オン又は薬学的に許容されうるその塩
を有効成分とする皮膚組織障害の予防・治療剤に存す
る。
鑑みて検討を重ねた結果、特定の化合物が優れたラジカ
ル消去作用を有し、これが皮膚組織障害に対して有効な
予防及び／又は治療薬になり得ることを初めて見出し
た。すなわち本発明の要旨は、3-メチル-1- フェニル-2
- ピラゾリン-5- オン又は薬学的に許容されうるその塩
を有効成分とする皮膚組織障害の予防・治療剤に存す
る。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明につき詳細に説明す
る。本発明の皮膚組織障害の予防・治療剤は、3-メチル
-1- フェニル-2- ピラゾリン-5- オン（以下、「本化合
物」と略すこともある。）又は薬学的に許容されうるそ
の塩を有効成分とするものである。
る。本発明の皮膚組織障害の予防・治療剤は、3-メチル
-1- フェニル-2- ピラゾリン-5- オン（以下、「本化合
物」と略すこともある。）又は薬学的に許容されうるそ
の塩を有効成分とするものである。
【００１０】本発明に用いることのできる本化合物の塩
としては、例えば特公平5-35128 号公報に記載されたも
の等が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコ
ール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ
酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン
酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、N,N-ビス（ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン、2-アミノ-2- メチル-1- プロパノー
ル、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、L-グルカ
ミン等のアミンとの塩等が挙げられる。
としては、例えば特公平5-35128 号公報に記載されたも
の等が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコ
ール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ
酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン
酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、N,N-ビス（ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン、2-アミノ-2- メチル-1- プロパノー
ル、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、L-グルカ
ミン等のアミンとの塩等が挙げられる。
【００１１】また本発明に用いる本化合物の合成は、合
目的な任意の方法で合成することができ、好ましい方法
の一つとしては特公平5-35128 号公報に記載の方法を挙
げることができる。本化合物又は薬学的に許容されうる
その塩は、日焼け、色素沈着症、皮膚ガン、老化、光線
過敏症等の皮膚組織障害に対して予防及び／又は治療効
果を有する。これらの皮膚組織障害は、皮膚におけるラ
ジカル生成が少なからず関与していると考えられている
ものである。
目的な任意の方法で合成することができ、好ましい方法
の一つとしては特公平5-35128 号公報に記載の方法を挙
げることができる。本化合物又は薬学的に許容されうる
その塩は、日焼け、色素沈着症、皮膚ガン、老化、光線
過敏症等の皮膚組織障害に対して予防及び／又は治療効
果を有する。これらの皮膚組織障害は、皮膚におけるラ
ジカル生成が少なからず関与していると考えられている
ものである。
【００１２】本化合物又は薬学的に許容されうるその塩
を臨床に応用するに際しては、経口、非経口を問わず、
のいずれの形態によっても用いることができる。例えば
経口的に用いる場合は、成人に対し1 回、本化合物とし
て1 〜100mg を1 日1 〜3 回投与するのが好ましく、静
脈内注射の場合には1 回、本化合物として0.01〜50mgを
1 日2 〜5 回投与又はこれらの用量を点滴持続注入する
のが好ましく、直腸内投与の場合には1 回、本化合物と
して1 〜100mg を1 日1 〜3 回投与するのが好ましい。
さらに本願の対象とする適応が皮膚組織障害であること
から、皮膚への塗布、貼付等により本化合物を投与する
こともできる。これらの投与量は、年齢、病態、症状等
により適宜増減することが望ましい。
を臨床に応用するに際しては、経口、非経口を問わず、
のいずれの形態によっても用いることができる。例えば
経口的に用いる場合は、成人に対し1 回、本化合物とし
て1 〜100mg を1 日1 〜3 回投与するのが好ましく、静
脈内注射の場合には1 回、本化合物として0.01〜50mgを
1 日2 〜5 回投与又はこれらの用量を点滴持続注入する
のが好ましく、直腸内投与の場合には1 回、本化合物と
して1 〜100mg を1 日1 〜3 回投与するのが好ましい。
さらに本願の対象とする適応が皮膚組織障害であること
から、皮膚への塗布、貼付等により本化合物を投与する
こともできる。これらの投与量は、年齢、病態、症状等
により適宜増減することが望ましい。
【００１３】また、経口あるいは直腸内投与の場合に
は、徐放化製剤として用いてもよい。製剤化に関して
は、本化合物又は薬学的に許容されうるその塩の一種又
は二種以上を、通常用いられる製剤用担体、賦形剤その
他の添加物を含む組成物として使用するのが普通であ
る。製剤用担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例
としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セル
ロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レ
シチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。
は、徐放化製剤として用いてもよい。製剤化に関して
は、本化合物又は薬学的に許容されうるその塩の一種又
は二種以上を、通常用いられる製剤用担体、賦形剤その
他の添加物を含む組成物として使用するのが普通であ
る。製剤用担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例
としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セル
ロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レ
シチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。
【００１４】液体の担体の例としては、シロップ、グリ
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングル
コール、水等が挙げられる。固体担体を用いる場合は、
錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、ク
リーム剤又はトローチ剤等とすることができる。固体担
体の量は任意に変えることができるが、好ましくは約1m
g 〜約1gとする。
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングル
コール、水等が挙げられる。固体担体を用いる場合は、
錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、ク
リーム剤又はトローチ剤等とすることができる。固体担
体の量は任意に変えることができるが、好ましくは約1m
g 〜約1gとする。
【００１５】液体の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液又は水性もしくは非水性の懸濁液等とすること
ができる。また、本化合物をシクロデキストリン包接体
又はリポソーム中に入れる等の操作をして用いることも
できる。
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液又は水性もしくは非水性の懸濁液等とすること
ができる。また、本化合物をシクロデキストリン包接体
又はリポソーム中に入れる等の操作をして用いることも
できる。
【００１６】
【発明の効果】本発明によれば、皮膚組織における各種
障害の治療及び／又は予防効果が期待でき、医療、美容
等において有用である。
障害の治療及び／又は予防効果が期待でき、医療、美容
等において有用である。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、その要旨を超えない限り以下に限定されるも
のではない。なお本化合物は、特公平5-31523 号公報の
合成例に記載の方法に準じて製造した。
明するが、その要旨を超えない限り以下に限定されるも
のではない。なお本化合物は、特公平5-31523 号公報の
合成例に記載の方法に準じて製造した。
【００１８】実施例 雌性マウス（HOS:HR-1，5 週齢）の背部皮膚に、50mMア
ンスラリン（1,8-ジヒドロキシ-9- アンスロン）含有ア
セトン溶液を500 μl 塗布した。紫外線ランプ（Nation
al FL15BL-B, 15W 2灯並列）照射下で、ランプより40cm
離してケージ内にマウスを保持した。10時間の紫外線照
射後、アンスラリンを塗布したマウス背部皮膚を切り取
り、皮下脂肪を除去して2.0 ×0.3cm の皮膚切片を作成
した。残留しているアンスラリン由来ラジカルのシグナ
ル強度は、ESR 装置を用いて以下の条件にて測定した。
ンスラリン（1,8-ジヒドロキシ-9- アンスロン）含有ア
セトン溶液を500 μl 塗布した。紫外線ランプ（Nation
al FL15BL-B, 15W 2灯並列）照射下で、ランプより40cm
離してケージ内にマウスを保持した。10時間の紫外線照
射後、アンスラリンを塗布したマウス背部皮膚を切り取
り、皮下脂肪を除去して2.0 ×0.3cm の皮膚切片を作成
した。残留しているアンスラリン由来ラジカルのシグナ
ル強度は、ESR 装置を用いて以下の条件にて測定した。
【００１９】 測定装置 JEOL JES-RE1X spectrometer セル x-band ESR組織測定用試料管（Labotec 社製 LTC-10 ） 測定条件 power 5mW field 338.0 ±10mT frequency 9.4GHz modulation 100KHz 0.1mT
【００２０】本化合物は、1N水酸化ナトリウムに溶解
後、塩酸を用いてpHを中性に調製し、等張となるよう水
もしくは生理食塩水にて希釈した。本化合物を1mg/kg又
は3mg/kgの投与量となるように含む前記試料液又は溶媒
である生理食塩水のみを以下のタイミングで静脈内投与
し、本化合物のラジカル消去作用を検討した。 ・紫外線照射直前に投与 ・紫外線照射開始1 時間後に投与 ・紫外線照射開始5 時間後に投与 溶媒のみを投与した群を対照群とし、これに対する本化
合物投与群における皮膚切片アンスラリン由来ラジカル
のシグナル強度を下記表１に示す
後、塩酸を用いてpHを中性に調製し、等張となるよう水
もしくは生理食塩水にて希釈した。本化合物を1mg/kg又
は3mg/kgの投与量となるように含む前記試料液又は溶媒
である生理食塩水のみを以下のタイミングで静脈内投与
し、本化合物のラジカル消去作用を検討した。 ・紫外線照射直前に投与 ・紫外線照射開始1 時間後に投与 ・紫外線照射開始5 時間後に投与 溶媒のみを投与した群を対照群とし、これに対する本化
合物投与群における皮膚切片アンスラリン由来ラジカル
のシグナル強度を下記表１に示す
【００２１】
【表１】 ─────────────────────────────────── 本化合物の投与タイミング 1mg/kg (i.v.) 3mg/kg (i.v.) ─────────────────────────────────── 紫外線照射直前 78.16% (P<0.05) 63.85% (P<0.05) 紫外線照射開始1 時間後 82.52% (P<0.05) 67.52% (P<0.05) 紫外線照射開始5 時間後 87.40% (P>0.05) 75.06% (P<0.05) ─────────────────────────────────── n=10 本化合物投与群では、溶媒のみを投与した対照群に比べ
て、皮膚切片のアンスラリン由来ラジカルのシグナル強
度が減少していた。
て、皮膚切片のアンスラリン由来ラジカルのシグナル強
度が減少していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｃ Ｗ 7/40 ＡＤＳ 7/40 ＡＤＳ 7/48 7/48
Claims (3)
- 【請求項１】 3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5
- オン又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とす
る皮膚組織障害の予防・治療剤。 - 【請求項２】 皮膚組織障害が、日焼け、色素沈着症、
皮膚ガン、老化及び光線過敏症から選ばれることを特徴
とする、請求項１記載の予防・治療剤。 - 【請求項３】 皮膚組織障害が、ラジカル生成に起因す
る疾患であることを特徴とする、請求項１記載の予防・
治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8791597A JPH10279480A (ja) | 1997-04-07 | 1997-04-07 | 皮膚組織障害の予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8791597A JPH10279480A (ja) | 1997-04-07 | 1997-04-07 | 皮膚組織障害の予防・治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10279480A true JPH10279480A (ja) | 1998-10-20 |
Family
ID=13928227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8791597A Withdrawn JPH10279480A (ja) | 1997-04-07 | 1997-04-07 | 皮膚組織障害の予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10279480A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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