WO2006062097A1 - 掻痒の治療及び／又は予防剤 - Google Patents

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WO2006062097A1
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methyl
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Naruyasu Komorita
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical for treatment and Z or prevention of epilepsy comprising a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • Acupuncture is an unpleasant sensation that makes you want to scratch or rub the skin, and is one of the important symptoms in many skin diseases.
  • many skin diseases accompanied by hemorrhoids the patient suffers from the bruising of the affected area (also referred to as breaching behavior), which causes problems such as worsening of symptoms and chronicity.
  • neuropeptides such as histamine, bragicun, and substance P, proteolytic enzymes, prostaglandins, platelet activation factor, leukotriene B4, lymphokine and the like are known.
  • antihistamines, antiallergic agents, steroids, moisturizers and the like are known as drugs for suppressing wrinkles of atopic dermatitis.
  • nitric oxide synthase N-oxide
  • JP 2002-138052 describes an acupuncture drug containing as an active ingredient a compound that selectively inhibits neuronal nitric oxide synthase (nNOS)! Speak.
  • ion channel glutamate receptors are available in NMDA, ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid ( ⁇ ), and kainate types. Forces to be classified These receptors are distributed not only in the central nervous system but also in the sensory nerve endings of the skin in humans, and are implicated in the transmission of pain (noxious stimuli), for example.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-81872 describes an acupuncture drug containing as an active ingredient a compound that selectively inhibits a glutamate receptor.
  • R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxycarboxylic alkyl having 3 to 6 carbon atoms in total
  • R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, aryl carbonate, carbon number 1 to 5 represents alkyl of 1 to 3 or hydroxyalkyl of 1 to 3, or R 1 and R 2 together represent alkylene of 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, Cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, benzyl, naphthyl or phenyl, or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, total carbon number 2 to 5 alkoxy carbonyl, 1 to 3 alkyl mercapto, 1 to 4 alkyl amide-containing total alkyl 2 to 8 dialkyl amide
  • edaravone is a free radical force venger that works to prevent cell damage by scavenging various free radicals including active oxygen.
  • edaravone is effective for the treatment and Z or prevention of acupuncture. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful for treatment and Z or prevention of epilepsy.
  • An object of the present invention is to provide the above medicament having a mechanism other than the antihistamine action.
  • the present inventors examined the therapeutic effect on epilepsy using a pyrazolone derivative represented by the formula (I). As a result, it was found that administration of the above-described pyrazolone derivative can suppress wrinkles, and the present invention has been completed.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an aryl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxycarboalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in total
  • R 2 represents a hydrogen atom, an aryloxy group, an alkyl group
  • R 1 and R 2 together represent an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a benzyl group, a naphthyl group, a phenol group, or 1 carbon atom.
  • the wrinkle is dermatosis.
  • the wrinkle is atopic dermatitis.
  • hemorrhoids are dermatitis, urticaria, eczema, urticaria, insect bites, hay caused by hay fever or food allergy; jaundice associated with jaundice; kidney disease, diabetes, collagen disease or malignant tumor Acupuncture as a complication; or acupuncture caused by heat and cold stimulation.
  • the pyrazolone derivative represented by the formula (I) is 3-methyl 1-phenol 2-virazolin-5-one.
  • a medicament for treatment and Z or prevention of cutaneous pruritus which contains 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one as an active ingredient.
  • a medicament for treatment and Z or prevention of atopic dermatitis comprising 3-methyl 1-phenol 1-2 pyrazoline 5-one as an active ingredient Is done.
  • a pyrazolone derivative represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient, A glaze is provided.
  • treatment and z or prevention of a pyrazolone derivative represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is provided.
  • a method of treating and / or preventing epilepsy comprising administering an effective amount to a mammal, including a human.
  • treatment and z or prevention of a pyrazolone derivative represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof comprising the step of administering an effective amount to mammals including humans.
  • a method for treating dermatosis comprising the step of administering a therapeutic and Z or prophylactically effective amount of 3-methyl-1 feniloo 2 pyrazolin-5-one to mammals including humans. Methods of treatment and Z or prevention are provided.
  • the treatment and treatment of atopic dermatitis comprising the steps of administering 3 methyl 1-phenyl-2-pyrazolin 1 5one and administering Z or a prophylactically effective amount to a mammal, including a human.
  • Z or methods of prevention are provided.
  • a pyrazolone derivative represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and Z or prevention of epilepsy, or Use of such hydrates or solvates is provided.
  • a virazolone derivative represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solution thereof for the production of an antidepressant Use of a solvate is provided.
  • compositions for treatment and Z or prevention of wrinkles including dermatoses and atopic dermatitis, etc.
  • anti-epileptic agents in the present specification, these are collectively referred to as May be abbreviated as the pharmaceutical of the invention
  • the compound represented by the formula (I) used in the present invention may also have a structure represented by the following formula (1) or (1 ") due to tautomerism.
  • a structure represented by the following formula (1) or (1 ) due to tautomerism.
  • one of the tautomers is shown, but the existence of the following tautomers will be obvious to those skilled in the art:
  • the following formula () or Compound represented by ( ⁇ ) or its physiology Use pharmaceutically acceptable salts, or hydrates or solvates thereof.
  • the aryl group in the definition of R 1 may be either a monocyclic or polycyclic aryl group.
  • a substituent such as a phenyl group or a naphthyl group, an alkyl group such as a methyl group or a butyl group, an alkoxy group such as a methoxy group or a butoxy group, a halogen atom such as a chlorine atom, or a substituent such as a hydroxyl group.
  • a phenol group a same applies to aryl moieties in other substituents having aryl moieties (such as aryloxy groups).
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the definition of R 2 and R 3 may be either linear or branched. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a pentyl group. The same applies to the alkyl moiety in other substituents having an alkyl moiety (alkoxycarboalkyl group).
  • the alkylene group having 3 to 5 carbon atoms in the definition of R 1 and R 2 includes trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, methyltrimethylene group, etyltrimethylene group, dimethyltrimethylene group, methyltetramethylene group. A methylene group etc. are mentioned.
  • the aryloxy group in the definition of R 2 includes p-methylphenoxy group, p-methoxyphenoxy group, p-chlorophenoxy group, p-hydroxyphenoxy group, and the like.
  • mercercapto group p-methylphenol mercapto group, p-methoxyphenylmercapto group, p-chlorophenol mercapto group, p-hydroxyphenol- Examples include a rumercapto group.
  • Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the definition of R 2 and R 3, hydroxy methylation group, 2-hydroxy E chill groups include 3-hydroxypropyl group and the like.
  • Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the definition of R 3 include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the substituent of the phenyl group includes methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, pentyloxy group and the like.
  • Examples of the alkoxycarbon group having 2 to 5 carbon atoms in total include methoxycarbol group, ethoxycarbol group, propoxycarbol group, butoxycarboro group, etc.
  • Examples of the alkyl mercapto group of 3 include a methyl mercapto group, an ethyl mercapto group, and a propyl mercapto group.
  • the dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms are dimethylamino group, jetylamino group, dipropylamino group, dibutylamino group. Roh group, and the like.
  • Examples of the compound (I) suitably used as the active ingredient of the medicament of the present invention include the compounds shown below.
  • a physiologically acceptable salt may be used in addition to the free form compound represented by the formula (I).
  • Physiologically acceptable salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromide, phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, citrate, malic acid, Salts with organic acids such as fumaric acid; Salts with alkali metals such as sodium and potassium; Salts with alkaline earth metals such as magnesium; Amines such as ammonia, ethanolamine, 2-amino-2-methyl 1 propanol, etc. Salt.
  • the type of salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 mg / kg body weight per day in the case of oral administration in general as the weight of the compound represented by formula (I) which is an active ingredient. In the case of parenteral administration, it is 0.1 to 100 mg / kg body weight per day.
  • the above dose may be increased or decreased as appropriate according to the age, pathologic condition and symptoms that it is preferable to administer once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may be administered as it is.
  • a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive.
  • Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, and bases. , Solubilizers or solubilizers, tonicity agents, pH regulators, stabilizers, propellants, and adhesives can be used.
  • compositions suitable for oral administration include, for example, glucose, lactose, D— Excipients such as mannitol, starch, or crystalline cellulose; disintegrants or disintegration aids such as carboxymethyl cellulose, starch, or carboxymethylcellulose calcium; hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybulur pyrrolidone, or Binders such as gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; petrolatum, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water Alternatively, a base such as hard fat can be used.
  • Excipients such as mannitol, starch, or crystalline cellulose
  • disintegrants or disintegration aids such as carboxymethyl cellulose, starch, or carboxymethylcellulose calcium
  • compositions suitable for injection or infusion include solubilizers or solubilizers that can constitute aqueous or use-soluble injections such as distilled water for injection, physiological saline, and propylene glycol; glucose; It is possible to use additives such as isotonic agents such as sodium chloride, sodium chloride, D-mannitol and glycerin; pH regulators such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases.
  • the pharmaceutical form of the present invention is not particularly limited, and can take various forms that can be used by those skilled in the art.
  • pharmaceuticals suitable for oral administration for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules and the like can be prepared using solid pharmaceutical additives, and liquid pharmaceutical additives can be used. Syrups and the like can be prepared.
  • injections, infusions, suppositories, transdermal absorption agents, and the like can be prepared as pharmaceuticals suitable for parenteral administration.
  • the brain protective agent (instillation) containing the compound of formula (I) above as an active ingredient has already been used in clinical practice (generic name “Edaravone”, product name “Radicut”: The above-mentioned commercially available preparation can be used as it is in the pharmaceutical of the present invention manufactured and sold by Mitsubishi Welpharma Co., Ltd.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
  • the administration route for parenteral administration is not particularly limited, and can be administered intravenously or intraarterially.
  • the medicament of the present invention can be administered for the purpose of prevention, that is, prior to the onset of epilepsy to a patient who has not developed epilepsy.
  • the medicament of the present invention may be administered to the patient for the purpose of treatment, that is, prevention of worsening of symptoms, prevention of seizures, reduction of symptoms, healing of symptoms, etc. it can.
  • Acupuncture to be administered with the medicament of the present invention is interpreted in the broadest sense. Wrinkles include all the unpleasant sensations that make you want to rub or rub the skin, and include wrinkles that occur on the skin and mucous membranes and cornea.
  • dermatosis for example, when the skin is itchy with no visible skin symptoms; including senile dermatosis); dermatitis (atopic dermatitis, contact skin ), Urticaria, eczema, urticaria, insect bites, hay fever or food allergies (preferably dermatitis, urticaria, eczema moth); jaundice-related moths; kidney disease, diabetes, Examples include, but are not limited to, hemorrhoids as complications such as collagen disease or malignant tumors; and hemorrhoids caused by heat and cold stimulation.
  • the medicament of the present invention can be used for the treatment and Z or prevention of hemorrhoids as described above, and at the same time, it can also be used as an anti-epileptic agent for suppressing hemorrhoids as described above.
  • Test example V test using animal experimental model
  • the weighed edaravone was completely dissolved with a small amount of IN NaOH, then neutralized with HC1 to pH 7.2 to 7.6, and the solution made up with physiological saline was used as an injection solution.
  • mice Nine BALB / c mice per group were used. Mice previously anti tri - Torofue - Le a (TNP) monoclonal I g E 10 /zg/0.3mL sensitized by intravenous administration. 24 hours after the sensitization, an antigen solution (acetone Z olive oil (3: 1) containing 0.75% dinitrofluorobenzene (DNFB)) was applied to both sides of the right auricle in 5 L. Edaravone was administered intravenously at 10 mL / kg twice before the antigen application and 30 minutes after the antigen application.
  • TNP tri - Torofue - Le a
  • mice were acclimated in advance and placed in a glass container for observation (18cm in diameter X 20cm in height), and then 30 minutes of behavior in an unattended environment. I took a video camera. Later, from this video reproduction, the number of wrinkling actions for 30 minutes was counted and evaluated. In addition, the mouse's groining action was one pulling action for 1 second or more around the right auricle or around the right auricle with the hind paw, excluding grooming with the front paws (grooming).
  • Table 1 shows the results of measurement of the number of droughts during 30 minutes.
  • Intravenous administration of edaravone suppressed IgE-dependent (allergic) behavior in a dose-dependent manner and was significant at doses of 1 mg / kg and higher. In the state observation, no calming or somnolence such as that caused by drug administration was observed.
  • Table 2 shows the results of evaluating the amount of immediate edema.
  • Edaravone significantly suppressed the immediate skin edema response observed at the same time as wrinkle behavior at a dose of lmg / kg.
  • Intravenous administration of edaravone showed a dose-dependent and significant suppression effect on wrinkles.
  • the immediate edema response was confirmed to be suppressed at a dose of lmg / kg.
  • This edema-suppressing action is thought to have been produced by a mechanism different from that of the wrinkle-suppressing action.
  • the BALB / c mice used in the experiment have little involvement of histamine in sputum, but the immediate edema response of the skin (increased vascular permeability) observed simultaneously with sputum behavior involves mast cell degranulation and histamine. It is said that there is. Therefore, edaravone may suppress the edema response of the skin by a mechanism mediated by histamine including degranulation of mast cells, in addition to the effect of suppressing wrinkles by a mechanism not mediated by histamine.
  • the medicament according to the present invention can effectively treat and prevent epilepsy.

Description

明 細 書
搔痒の治療及び Z又は予防剤
技術分野
[0001] 本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの 水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む搔痒の治療及び Z又は予防のため の医薬に関する。
背景技術
[0002] 搔痒とは皮膚などをかいたり、こすったりしたくなるような不快な感覚であり、多くの 皮膚疾患における重要な症状の一つである。搔痒を伴う多くの皮膚疾患においては 、患者自身が患部を搔き破る (搔破行動とも言う）ことによって、症状の悪化や慢性化 力 S起こることが問題となる。
[0003] 搔痒を惹起する因子としては、ヒスタミン、ブラジキュン、サブスタンス Pなどの神経 ペプチド、タンパク質分解酵素、プロスタグランジン、血小板活性ィ匕因子、ロイコトリエ ン B4、リンフォカインなどが知られている。例えば、アトピー性皮膚炎の搔痒を抑える ための医薬としては、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、ステロイド剤、及び保湿剤など が知られている。
[0004] また、一酸化窒素合成酵素 (NOS)により産生される一酸ィ匕窒素 (NO)がアトピー 性皮膚炎などに起因する搔痒に関与することも知られている。特開 2002— 138052 号公報には、神経型一酸化窒素合成酵素 (nNOS)を選択的に阻害する化合物を 有効成分とする搔痒治療薬が記載されて！ヽる。
[0005] さらに、イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、 NMDA型、 α -アミノ- 3-ヒドロキ シ -5-メチル -4-イソキサゾールプロピオン酸 (ΑΜΡΑ)型、カイニン酸型のサブュ-ッ トに分類される力 これらの受容体はヒトゃ動物において、中枢神経系のみならず、 皮膚の感覚神経終末にも分布し、例えば、痛み (侵害刺激)の伝達に関与することが 示唆されている。そして、特開 2003— 81872号公報には、グルタミン酸受容体を選 択的に阻害する化合物を有効成分とする搔痒治療薬が記載されている。
[0006] 一方、下記式 (I) : [化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1〜5のアルキル又は総炭素数 3〜6のアル コキシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメルカ プト、炭素数 1〜5のアルキル又は 1〜3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R1及 び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1〜5の アルキル、炭素数 5〜7のシクロアルキル、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル、ベンジ ル、ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1〜5のアルコキシ、炭素数 1〜3のヒドロキ シアルキル、総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1〜3のアルキルメルカ プト、炭素数 1〜4のアルキルアミ入総炭素数 2〜8のジアルキルアミ入ハロゲン原 子、トリフルォロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセトアミ ドカ なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換されたフエ- ルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正 常化作用（特公平 5— 31523号公報参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平 5— 35128号公報参照）、抗潰瘍作用（特開平 3— 215425号公報参照）、及び血糖上 昇抑制作用（特開平 3— 215426号公報参照)等が知られて 、る。
また、上記式 (I)の化合物のうち、 3—メチルー 1 フエ-ルー 2 ピラゾリンー5— オンを有効成分とする製剤は、 2001年 6月以来、脳保護剤 (一般名「エダラボン」、 商品名「ラジカット」：三菱ゥエルファーマ株式会社製造'販売）として上市されている。 この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（K awai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997 ;Wu, TW. et al., Life Sci , 67(19), 2387, 2000を参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々 のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルス 力ベンジャーである。し力しながら、これまでエダラボンが搔痒の治療及び Z又は予 防に対して有効である力否かの検討にっ 、ては全く報告がな 、。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、搔痒の治療及び Z又は予防のために有用な医薬を提供すること にある。本発明の課題は、特に、抗ヒスタミン作用以外の機序を有する上記医薬を提 供することである。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式 (I)で示されるピラゾロン 誘導体を用いて、搔痒に対する治療効果について検討した。その結果、上記ピラゾ ロン誘導体の投与により、搔痒を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至つ た。
[0010] 即ち、本発明によれば、下記式 (I)：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は、水素原子、ァリール基、炭素数 1〜5のアルキル基又は総炭素数 3〜6 のアルコキシカルボ-ルアルキル基を表し; R2は、水素原子、ァリールォキシ基、ァリ 一ルメルカプト基、炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル 基を表し;あるいは、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレン基を表し; R3は 、水素原子、炭素数 1〜5のアルキル基、炭素数 5〜7のシクロアルキル基、炭素数 1 〜3のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フエ-ル基、又は炭素数 1〜 5のアルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基、 総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基、炭 素数 1〜4のアルキルアミノ基、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、カルボキシル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びァ セトアミド基力 なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換され たフエ-ル基を表す。 )
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、搔痒の治療及び Z又は予防のため の医薬が提供される。
[0011] 本発明の好ましい態様によれば、搔痒は、皮膚搔痒症である。
本発明の好ましい態様によれば、搔痒は、アトピー性皮膚炎である。
本発明の好ましい態様によれば、搔痒は、皮膚炎、蓴麻疹、湿疹、痒疹、虫刺され 、花粉症若しくは食物アレルギーによる搔痒;黄疸に伴う搔痒；腎臓病、糖尿病、膠 原病若しくは悪性腫瘍の合併症としての搔痒；又は温熱寒冷刺激による搔痒である。 本発明の好ましい態様によれば、式 (I)で示されるピラゾロン誘導体は、 3—メチル 1 フエ二ノレ 2 ビラゾリンー 5 オンである。
[0012] 本発明の好ましい態様によれば、 3—メチル 1—フエニル一 2 ピラゾリン一 5— オンを有効成分として含有する、皮膚搔痒症の治療及び Z又は予防のための医薬 が提供される。
本発明の好まし!/、態様によれば、 3 -メチル 1 フエ-ル一 2 ピラゾリン一 5— オンを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の治療及び Z又は予防のための 医薬が提供される。
[0013] 本発明の別の側面によれば、上記式 (I)で示されるピラゾロン誘導体若しくはその 生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として 含む、抗搔痒剤が提供される。
[0014] 本発明のさらに別の局面によれば、上記式 (I)で示されるピラゾロン誘導体若しくは その生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療及び z 又は予防有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、搔痒を治療及び Z 又は予防する方法が提供される。
[0015] 本発明のさらに別の局面によれば、上記式 (I)で示されるピラゾロン誘導体若しくは その生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療及び z 又は予防有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、搔痒を抑制する方法 が提供される。 [0016] 本発明のさらに別の局面によれば、 3—メチルー 1 フエ二ルー 2 ピラゾリンー5 オンの治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、 皮膚搔痒症を治療及び Z又は予防する方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、 3 メチル 1 フエニル - 2-ピラゾリン一 5 オンの治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、 アトピー性皮膚炎を治療及び Z又は予防する方法が提供される。
[0017] 本発明のさらに別の側面によれば、搔痒の治療及び Z又は予防のための医薬の 製造のための式 (I)で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される 塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
[0018] 本発明のさらに別の側面によれば、抗搔痒剤の製造のための式 (I)で示されるビラ ゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶 媒和物の使用が提供される。
[0019] 本発明のさらに別の側面によれば、皮膚搔痒症の治療及び Z又は予防のための 医薬の製造のための 3 -メチル 1 フエ-ル - 2-ビラゾリン一 5 オンの使用が 提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、アトピー性皮膚炎の治療及び Z又は予防のた めの医薬の製造のための 3 -メチル 1 フエ-ル - 2-ビラゾリン一 5 オンの使用 が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明による搔痒 (皮膚搔痒症、及びアトピー性皮膚炎などを含む)の治療及び Z 又は予防のための医薬、並びに抗搔痒剤 (本明細書中では、これらを総称して、本 発明の医薬と略記する場合がある）は、本明細書に定義する式 (I)で示されるピラゾ ロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶 媒和物を含む。
[0021] 本発明で用いる式 (I)で示される化合物は、互変異性により、以下の式 ( )又は (1" )で示される構造をもとりうる。本明細書の式 (I)には、便宜上、互変異性体のうちの 1 つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬 の有効成分としては、下記の式 ( )又は (Γ)で表される化合物若しくはその生理学 的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもょ '
[化 3]
Figure imgf000008_0001
[0023] 式 (I)において、 R1の定義におけるァリール基は単環性又は多環性ァリール基のい ずれでもよい。例えば、フエ-ル基、ナフチル基などのほ力、メチル基、ブチル基など のアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン 原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフエ-ル基等が挙げられる。ァリール部 分を有する他の置換基 (ァリールォキシ基など）におけるァリール部分についても同 様である。
[0024] R2及び R3の定義における炭素数 1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のい ずれでもよい。例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基 、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アル キル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボ-ルアルキル基）におけるアルキル 部分についても同様である。
[0025] R1の定義における総炭素数 3〜6のアルコキシカルボ-ルアルキル基としては、メト キシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、プロポキシカルボニルメチル 基、メトキシカルボ-ルェチル基、メトキシカルボ-ルプロピル基等が挙げられる。
[0026] R1及び R2の定義における炭素数 3〜5のアルキレン基としては、トリメチレン基、テト ラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、ェチルトリメチレン基、ジメチル トリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
[0027] R2の定義におけるァリールォキシ基としては、 p—メチルフエノキシ基、 p—メトキシ フエノキシ基、 p—クロロフエノキシ基、 p—ヒドロキシフエノキシ基等が挙げられ、ァリ 一ルメルカプト基としては、フエ-ルメルカプト基、 p—メチルフエ-ルメルカプト基、 p —メトキシフエ-ルメルカプト基、 p—クロ口フエ-ルメルカプト基、 p—ヒドロキシフエ- ルメルカプト基等が挙げられる。
[0028] R2及び R3の定義における炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメ チル基、 2 ヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。 R3の定義 における炭素数 5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロへキシル 基、シクロへプチル基等が挙げられる。
[0029] R3の定義において、フエ-ル基の置換基における炭素数 1〜5のアルコキシ基とし ては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチル ォキシ基等が挙げられ、総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基としては、メトキシ カルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル 基等が挙げられ、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、 ェチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数 1〜4のアルキルアミ ノ基としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ブチルァミノ基等が 挙げられ、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ基、ジェチル アミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基等が挙げられる。
[0030] 本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物 (I)として、例えば、以下 に示す化合物が挙げられる。
3 -メチルー 1 -フエ二ノレ - 2-ピラゾリン 5—オン；
3 -メチルー 1 - (2 メチルフエ-ル）ー2_ -ピラゾリン 5—オン；
3 -メチルー 1 - (3 メチルフエ-ル）ー2_ -ピラゾリン 5—オン；
3 -メチルー 1 - (4 メチルフエ-ル）ー2_ -ピラゾリン 5—オン；
3 -メチルー 1 - (3, 4ージメチルフエ-ル） 2 ピラゾリン - 5 オン
(4 ェチルフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン 5 オン； メチル 1— (4 プロピルフエ-ル） 2 ピラゾリン一 5—オン； (4 ブチルフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン 5 オン； (3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5 ( 2 -メトキシフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン； ( 3 -メトキシフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン； 1一（4—メトキシフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（3， 4 ジメトキシフエ-ル）一3—メチル一2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（4 エトキシフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
3 メチル 1— (4—プロポキシフエ-ル） 2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（4 ブトキシフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（2 クロ口フエ二ノレ） 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（3 クロ口フエ二ノレ） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（4 クロ口フエ二ノレ） 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（3， 4 ジクロロフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
[0032] 1一（4 ブロモフエニル）一3—メチル一2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（4 フルオロフェ -ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（3 クロ口一 4ーメチノレフエ二ノレ） 3—メチノレー 2 ピラゾリン一 5—オン； 1一（3—メチルメルカプトフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5 オン； 1一（4—メチルメルカプトフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5 オン； 4一（ 3 メチル 5 ォキソ 2 ピラゾリン 1 ィル）安息香酸；
1一（4 エトキシカルボ-ルフエニル） 3—メチルー 2 ピラゾリン 5—オン； 1一（4 -トロフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
3 ェチル 1—フエニル一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1 フエ二ノレ 3 プロピノレ 2 ビラゾリン 5 オン；
[0033] 1， 3 ジフエ-ルー 2 ピラゾリン 5—オン；
3 フエニル 1— (p トリル） 2 ビラゾリン一 5 オン；
1一（4—メトキシフエ-ル） 3 フエ二ルー 2 ピラゾリン一 5—オン；
1一（4 クロ口フエ二/レ） 3 フエ二/レー 2 ピラゾリン一 5 オン；
3, 4 ジメチノレ 1 フエ二ノレ 2 ビラゾリン 5 オン；
4 イソブチル 3 メチル 1 フエニル 2 ピラゾリン 5 オン；
4一（ 2 ヒドロキシェチノレ） - 3ーメチノレ 1 フエ二ノレ 2 ビラゾリン一 5 オン；
3 メチノレ 4—フエノキシ 1—フエ二ノレ -2-ビラゾリン一 5—オン；
3 メチル 4 フエ二ルメルカプト 1—フエニル -2-ビラゾリン一 5 オン； ', 4, 5, 6, 7 へキサヒドロ一 2 フエ-ル一 2H—インダゾール一 3— (エトキシカルボ-ルメチル） 1—フエニル 2 ビラゾリン一 5 オン； フエ二ノレ 2 ビラゾリンー 5 オン；
メチル 2 ビラゾリン 5 オン；
ジメチノレ 2 ビラゾリン 5 オン；
ェチルー 3—メチルー 2 ピラゾリンー5 オン；
ブチル 3 メチル 2 ピラゾリン 5 オン；
( 2 ヒドロキエチノレ） - 3ーメチノレ 2 ビラゾリン一 5 オン； シクロへキシノレ 3—メチノレ 2 ビラゾリン一 5 オン；
ベンジルー 3—メチルー 2 ピラゾリンー5 オン；
( a -ナフチル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン；
メチル 3—フエニル - 2-ビラゾリン一 5—オン；
メチル 1— (4—メチルフエ-ル） 2 ピラゾリン一 5—オン；
(4 -ブチルフエ-ル） 3—メチノレ 2 ピラゾリン一 5 オン；
(4—メトキシフエ二ノレ） 3—メチ /レー 2 ピラゾリン一 5—オン； (4 ブトキシフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン 5 オン； (4 -クロ口フエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン；
(4 -ヒドロキシフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 -オン； (3, 4 ジヒドロキシフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン； (2 ヒドロキシフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 -オン； ( 3 -ヒドロキシフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン一 5 オン； (4 -ヒドロキシフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 -オン； (3, 4 ヒドロキシフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン 5—オン； (4 -ヒドロキシフエ-ル） 3 フエニル 2 ピラゾリン 5 オン； (4—ヒドロキシメチルフエニル） 3 メチル 2 ビラゾリン一 5 オン； (4 -ァミノフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン一 5 オン；
(4 -メチルァミノフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン一 5 オン； (4 -ェチルァミノフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリンー 5 オン； 1— (4—ブチノレアミノフエ二ノレ） 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4—ジメチルァミノフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (ァセトアミドフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；及び 1— (4—シァノフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン
[0037] 本発明の医薬の有効成分としては、式 (I)で表される遊離形態の化合物のほか、生 理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫 酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩;メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、 酢酸、シユウ酸、クェン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩;ナトリウム、カリウム 等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、ェ タノールァミン、 2—ァミノ 2—メチル 1 プロパノール等のァミンとの塩が挙げら れる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはな い。
[0038] 式 (I)で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平 5— 31523号公報 などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
[0039] 本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式 (I)で 示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり 0.1〜100mg/kg 体重であり、非経口投与の場合には一日あたり 0.1〜100mg/kg体重である。上記投 与量は 1日 1回又は 2〜3回に分けて投与するのが好ましぐ年齢、病態、症状により 適宜増減してもよい。
[0040] 本発明の医薬としては、上記式 (I)で表される化合物若しくはその生理学的に許容 される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般 的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物 を含む医薬組成物を調製して投与することが好まし ヽ。
[0041] 薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ない し崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない し溶解補助剤、等張化剤、 PH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いるこ とがでさる。
[0042] 経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、 D— マン-トール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセル口 ース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補 助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュル ピロリドン、又はゼラチン等の結合剤;ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢 剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタ ン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、 カオリン、グリセリン、精製水、又はハードフアット等の基剤を用いることができる。
[0043] 注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロ ピレンダリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解 補助剤;ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、 D—マン-トール、グリセリン等の等張化剤;無機 酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等の pH調節剤等の添加物を用いることができ る。
[0044] 本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとるこ とができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠 剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などを調製することができ、液状の製剤用添 加物を用いてシロップ剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医 薬として、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを調製することができる。なお、上 記の式 (I)の化合物を有効成分とする脳保護剤 (点滴剤）が、すでに臨床にお 、て使 用されているので (一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ゥエルファーマ株 式会社製造'販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることがで きる。
[0045] 本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与するこ とができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、動脈内に注射投与 することができる。
[0046] 本発明の医薬は、予防を目的に、すなわち搔痒を発症していない患者に対し搔痒 の発症に先立って投与しておくこともできる。また、搔痒を発症した患者に対しては、 治療、すなわち症状の悪化の防止、発作の防止、症状の軽減、症状の治癒などを目 的として、本発明の医薬を該患者に投与することができる。 [0047] 本発明の医薬の投与対象となる搔痒は最も広義に解釈される。搔痒としては、皮膚 などをかいたり、こすったりしたくなるような不快な感覚の全てを包含し、皮膚で生じる 搔痒のほか、粘膜や角膜で生じる搔痒などが挙げられる。搔痒としては、皮膚搔痒症 (例えば、肉眼的には明らかな皮膚症状を認めないのに皮膚がかゆい場合など；老 人性皮膚搔痒症などを含む）；皮膚炎 (アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などを含む )、蓴麻疹、湿疹、痒疹、虫刺され、花粉症又は食物アレルギーなどによる搔痒 (好ま しくは、皮膚炎、蓴麻疹、湿疹による搔痒）；黄疸に伴う搔痒；腎臓病、糖尿病、膠原 病又は悪性腫瘍などの合併症としての搔痒；並びに、温熱寒冷刺激による搔痒など が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の医薬は、上記したような 搔痒の治療及び Z又は予防のために使用することができると同時に、上記したような 搔痒を抑制するための抗搔痒剤としても使用することができる。
[0048] ところで、本発明の医薬の有効成分の 1つである 3—メチルー 1 フエ-ルー 2 ピ ラゾリンー5—オンは重篤な腎機能障害のある患者に対しては禁忌となっている。従 つて、本発明の医薬の投与対象となる搔痒には人工透析による搔痒を含まない。 実施例
[0049] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例 により限定されるものではない。
[0050] 合成例： 3—メチルー 1 フエ-ルー 2 ピラゾリンー5 オン（以下、エダラボンと称 す)の合成
エタノール 50ml中にァセト酢酸ェチル 13. Og及びフエ-ルヒドラジン 10. 8gをカロ え、 3時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再 結晶して、表題の化合物 11. 3gを無色結晶として得た。
収率 67%
融点 127. 5〜128. 5°C
[0051] 試験例：動物実験モデルを用 Vヽた試験
(1)使用動物
BALB/c系マウス (雄， 6週齢，セアツク吉冨）を管理区域内にて 1週間予備飼育した 後、試験に使用した。 [0052] (2)使用薬剤
秤量したエダラボンを少量の IN NaOHで完全に溶解した後、 HC1で pH 7.2〜7.6 に中和し、それを生理食塩水でメスアップした溶液を注射液とした。
[0053] (3)試験方法
1群 9匹の BALB/c系マウスを使用した。マウスは予め抗トリ-トロフエ-ル（TNP)モ ノクローナル IgE 10 /z g/0.3mLを静脈内投与することで感作する。感作の 24時間後に 抗原溶液（0.75%ジニトロフルォロベンゼン（DNFB)含有アセトン Zォリーブ油 (3:1)) を右耳介の両面に 5 Lづっ塗布した。エダラボンは、抗原塗布直前および抗原塗 布より 30分後の計 2回、 10mL/kgを静脈内投与した。抗原塗布より正確に 1時間後、マ ウスを予め馴らしてぉ 、た行動観察用のガラス容器 (直径 18cm X高さ 20cm)へ 1匹ず つ収容し、その後 30分間の行動を無人環境下でビデオカメラ撮影した。後にこのビ デォの再生画より、 30分間の搔痒行動回数を計数し評価した。なお、マウスの搔痒 行動は後足による右耳介もしくは右耳介周辺の 1秒間以上の引つ搔き行為を 1回とし 、前足による顔搔き（グルーミング）は除外した。
[0054] また、ビデオ撮影終了直後にマウスの右耳介の厚さをダイヤルゲージを用いて測 定し、予め測定してぉ 、た前値力もの差として即時型浮腫量を評価した。
[0055] (4)試験結果
30分間の搔痒行動回数の測定結果を表 1に示す。
[0056] [表 1]
マゥス播痒行動に対するェダラボンの効果
Figure imgf000015_0001
[0057] エダラボンの静脈内投与 (0.1〜10mg/kg)は、 IgE依存性 (アレルギー性)の搔痒行 動を用量依存的に抑制し、 lmg/kg以上の用量では有意であった。なお、状態観察 では薬剤投与に起因するような沈静'傾眠作用等は全く認められな力つた。
[0058] また、即時型浮腫量を評価した結果を表 2に示す。
[0059] [表 2] マウス皮膚即時型浮 MS応に対するエダラボンの効果
Figure imgf000016_0001
[0060] エダラボンは搔痒行動と同時に認められる皮膚の即時型浮腫反応を lmg/kgの用 量で有意に抑制した。
[0061] (5)まとめ
エダラボンの静脈内投与により、用量依存的かつ有意な搔痒抑制作用が認められ た。一方、今回の投与スケジュールでは、即時型浮腫反応の抑制作用が lmg/kgの 用量で確認された。この浮腫抑制作用に関しては搔痒抑制作用とは別の機序で作 用したものとも考えられる。実験に用いた BALB/cマウスは、搔痒に対するヒスタミンの 関与は少ないが、搔痒行動と同時に認められる皮膚の即時型浮腫反応 (血管透過 性亢進）にはマスト細胞の脱顆粒、ヒスタミンが関与しているとされている。従って、ェ ダラボンにはヒスタミンを介さない機序で搔痒を抑制する作用の他に、マスト細胞の 脱顆粒を含めたヒスタミンを介する機序により皮膚の浮腫反応を抑制する可能性があ る。
産業上の利用可能性
[0062] 本発明による医薬は、搔痒を効果的に治療及び予防することができる。
本出願は、 日本で出願された特願 2004— 352502を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
下記式 (I)
[化 1]
Figure imgf000017_0001
(式中、 R1は、水素原子、ァリール基、炭素数 1〜5のアルキル基又は総炭素数 3〜6 のアルコキシカルボ-ルアルキル基を表し; R2は、水素原子、ァリールォキシ基、ァリ 一ルメルカプト基、炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル 基を表し;あるいは、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレン基を表し; R3は 、水素原子、炭素数 1〜5のアルキル基、炭素数 5〜7のシクロアルキル基、炭素数 1 〜3のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フエ-ル基、又は炭素数 1〜 5のアルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基、 総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基、炭 素数 1〜4のアルキルアミノ基、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、カルボキシル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びァ セトアミド基力 なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換され たフエ-ル基を表す。 )
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、搔痒の治療及び Z又は予防のため の医薬。
[2] 搔痒が皮膚搔痒症である、請求項 1に記載の医薬。
[3] 搔痒がアトピー性皮膚炎である、請求項 1に記載の医薬。
[4] 搔痒が皮膚炎、蓴麻疹、湿疹、痒疹、虫刺され、花粉症若しくは食物アレルギーによ る搔痒;黄疸に伴う搔痒;腎臓病、糖尿病、膠原病若しくは悪性腫瘍の合併症として の搔痒；又は温熱寒冷刺激による搔痒である、請求項 1に記載の医薬。
[5] 式 (I)で示されるピラゾロン誘導体が 3—メチル一 1—フエ-ル一 2—ピラゾリン一 5— オンである、請求項 1から 4の何れかにに記載の医薬。
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1は、水素原子、ァリール基、炭素数 1〜5のアルキル基又は総炭素数 3〜6 のアルコキシカルボ-ルアルキル基を表し; R2は、水素原子、ァリールォキシ基、ァリ 一ルメルカプト基、炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル 基を表し;あるいは、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレン基を表し; R3は 、水素原子、炭素数 1〜5のアルキル基、炭素数 5〜7のシクロアルキル基、炭素数 1 〜3のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フエ-ル基、又は炭素数 1〜 5のアルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基、 総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基、炭 素数 1〜4のアルキルアミノ基、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、カルボキシル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びァ セトアミド基力 なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換され たフエ-ル基を表す。 )
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、抗搔痒剤。
[7] 式 (I)で示されるピラゾロン誘導体が 3—メチル一 1—フエ-ル一 2—ピラゾリン一 5— オンである請求項 6に記載の抗搔痒剤。
[8] 3—メチル—1—フエ-ル— 2—ピラゾリン— 5—オンを有効成分として含有する、皮 膚搔痒症の治療及び Z又は予防のための医薬。
[9] 3—メチル—1—フエ-ル— 2—ピラゾリン— 5—オンを有効成分として含有する、アト ピー性皮膚炎の治療及び Z又は予防のための医薬。
[10] 下記式 (I) : [化 3]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1は、水素原子、ァリール基、炭素数 1〜5のアルキル基又は総炭素数 3〜6 のアルコキシカルボ-ルアルキル基を表し; R2は、水素原子、ァリールォキシ基、ァリ 一ルメルカプト基、炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル 基を表し;あるいは、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレン基を表し; R3は 、水素原子、炭素数 1〜5のアルキル基、炭素数 5〜7のシクロアルキル基、炭素数 1 〜3のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フエ-ル基、又は炭素数 1〜 5のアルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基、 総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基、炭 素数 1〜4のアルキルアミノ基、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、カルボキシル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びァ セトアミド基力 なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換され たフエ-ル基を表す。 )
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物の治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳動物に投与 する工程を含む、搔痒を治療及び Z又は予防する方法。
[11] 搔痒が皮膚搔痒症である、請求項 10に記載の方法。
[12] 搔痒がアトピー性皮膚炎である、請求項 10に記載の方法。
[13] 搔痒が皮膚炎、蓴麻疹、湿疹、痒疹、虫刺され、花粉症若しくは食物アレルギーによ る搔痒;黄疸に伴う搔痒;腎臓病、糖尿病、膠原病若しくは悪性腫瘍の合併症として の搔痒;又は温熱寒冷刺激による搔痒である、請求項 10に記載の方法。
[14] 式 (I)で示されるピラゾロン誘導体が 3—メチルー 1ーフヱ-ルー 2 ピラゾリン 5— オンである、請求項 10から 13の何れかにに記載の方法。
[15] 下記式 (I) : [化 4]
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1は、水素原子、ァリール基、炭素数 1〜5のアルキル基又は総炭素数 3〜6 のアルコキシカルボ-ルアルキル基を表し; R2は、水素原子、ァリールォキシ基、ァリ 一ルメルカプト基、炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル 基を表し;あるいは、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレン基を表し; R3は 、水素原子、炭素数 1〜5のアルキル基、炭素数 5〜7のシクロアルキル基、炭素数 1 〜3のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フエ-ル基、又は炭素数 1〜 5のアルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基、 総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基、炭 素数 1〜4のアルキルアミノ基、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、カルボキシル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びァ セトアミド基力 なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換され たフエ-ル基を表す。 )
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物の治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳動物に投与 する工程を含む、搔痒を抑制する方法。
[16] 式 (I)で示されるピラゾロン誘導体が 3—メチルー 1ーフヱ-ルー 2 ピラゾリン 5— オンである請求項 15に記載の方法。
[17] 3 メチル 1 フエニル - 2-ビラゾリンー 5 オンの治療及び Z又は予防有効量 をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、皮膚搔痒症を治療及び Z又は予防 する方法。
[18] 3—メチルー 1 フエ-ルー 2 ピラゾリン 5 オンの治療及び Z又は予防有効量 をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、アトピー性皮膚炎を治療及び Z又は 予防する方法。 搔痒の治療及び Z又は予防のための医薬の製造のための下記式 (I)： [化 5]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1は、水素原子、ァリール基、炭素数 1〜5のアルキル基又は総炭素数 3〜6 のアルコキシカルボ-ルアルキル基を表し; R2は、水素原子、ァリールォキシ基、ァリ 一ルメルカプト基、炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル 基を表し;あるいは、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレン基を表し; R3は 、水素原子、炭素数 1〜5のアルキル基、炭素数 5〜7のシクロアルキル基、炭素数 1 〜3のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フエ-ル基、又は炭素数 1〜 5のアルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基、 総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基、炭 素数 1〜4のアルキルアミノ基、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、カルボキシル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びァ セトアミド基力 なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換され たフエ-ル基を表す。 )
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物の使用。
[20] 搔痒が皮膚搔痒症である、請求項 19に記載の使用。
[21] 搔痒がアトピー性皮膚炎である、請求項 19に記載の使用。
[22] 搔痒が皮膚炎、蓴麻疹、湿疹、痒疹、虫刺され、花粉症若しくは食物アレルギーによ る搔痒;黄疸に伴う搔痒;腎臓病、糖尿病、膠原病若しくは悪性腫瘍の合併症として の搔痒;又は温熱寒冷刺激による搔痒である、請求項 19に記載の使用。
[23] 式 (I)で示されるピラゾロン誘導体が 3—メチルー 1ーフヱ-ルー 2 ピラゾリン 5— オンである、請求項 19から 22の何れかにに記載の使用。
[24] 抗搔痒剤の製造のための下記式 (I)： [化 6]
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1は、水素原子、ァリール基、炭素数 1〜5のアルキル基又は総炭素数 3〜6 のアルコキシカルボ-ルアルキル基を表し; R2は、水素原子、ァリールォキシ基、ァリ 一ルメルカプト基、炭素数 1〜5のアルキル基又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル 基を表し;あるいは、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレン基を表し; R3は 、水素原子、炭素数 1〜5のアルキル基、炭素数 5〜7のシクロアルキル基、炭素数 1 〜3のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フエ-ル基、又は炭素数 1〜 5のアルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基、 総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基、炭 素数 1〜4のアルキルアミノ基、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、カルボキシル基、シァノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びァ セトアミド基力 なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換され たフエ-ル基を表す。 )
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物の使用。
[25] 式 (I)で示されるピラゾロン誘導体が 3—メチルー 1ーフヱ-ルー 2 ピラゾリン 5— オンである請求項 24に記載の使用。
[26] 皮膚搔痒症の治療及び Z又は予防のための医薬の製造のための 3 メチル 1 フエ-ル 2 ピラゾリン一 5—オンの使用。
[27] アトピー性皮膚炎の治療及び Z又は予防のための医薬の製造のための 3—メチルー
1 -フエ-ル 2 ピラゾリン一 5—オンの使用。
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