TWI387586B - 吡唑酮衍生物調配物 - Google Patents

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Description

吡唑酮衍生物調配物
提供吡唑酮衍生物調配物。該調配物包含吡唑酮衍生物活性劑如依達拉酮，及兩性助溶劑。亦提供製造和使用本發明調配物的方法。
相關申請案的交互參照
根據美國專利法第119條(e)項，本申請案宣稱擁有2008年11月20日提出之美國專利臨時申請序號61/116,564的優先權，藉由引述將其揭示申請案併入於此。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(亦被稱為依達拉酮(eda-ravone))係一種用於各種不同治療用途的化合物。依達拉酮的用途已發現可被用於治療腦血管障礙例如腦中風、腦腫瘤、腦創傷急性期的腦缺血、腦水腫等。
已發展出含依達拉酮之作為活性成分的注射用調配物。依達拉酮注射用調配物的一實施例為含至少一選自亞硫酸鹽、亞硫酸氫和焦亞磷酸鹽及半胱胺酸之化合物的依達拉酮水溶液，該調配物具有2.5至6.0範圍內的pH(日本專利公開案(Kokoku)號Hei 7-121861)。
依達拉酮注射用調配物的製造具有挑戰性。依達拉酮微溶於水(在25℃為2毫克/毫升)。此外，依達拉酮在水溶液內隨著濃度的增高而降低其化學穩定性。另外，依達拉酮在水溶液內易藉由氧化被分解。由於上述的性質，依達拉酮不易作為具有長期穩定性以及製備依達拉酮超過水中飽和溶解度含量之注射劑的藥物。
 摘要
提供吡唑酮衍生物調配物。該調配物包含吡唑酮衍生物活性劑如依達拉酮，以及兩性助溶劑。亦提供製造和使用本發明調配物的方法。
定義
當描述該化合物時，含此類化合物的醫藥組成物及利用此類化合物和組成物的方法除非另有明述否則具有下列的意義。亦應瞭解任何下文中定義的基團可被各種的取代基所取代，以及個別的定義擬包括其範圍內的此類經取代基團。
“烷基”指具有多達10個碳原子，或多達9個碳原子、多達8個碳原子或多達3個碳原子的單價飽和脂族烷烴基。該烴鏈可為直鏈或支鏈。此名詞的實例為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基、正辛基、第三辛基等。該名詞”烷基”亦包括如此處定義的”環烷基”。
”環烷基”指具有從3至10個碳原子及具有單環或複縮合環的環烷烴基，包括選擇性地被1至3個烷基所取代的稠環和橋接環系統。此類環烷基包括，例如單環構造如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等。
“雜環烷基”指一安定雜環非芳族環及含有一或多個獨立選自N、O和S之雜原子的稠環。一稠雜環系統包括僅需含有一雜環的碳環。此類雜環非芳族環的實施例包括，但不侷限於，吖丙啶基、吖丁啶基、哌基和哌啶基。
“雜芳基”指一安定雜環芳族環及含有一或多個獨立選自N、O和S之雜原子的稠環。一稠雜環系統包括僅需含有一雜環的碳環。此類雜環芳族環的實施例包括，但不侷限於，吡啶、嘧啶和吡基。
“芳基”指藉由從母芳族環系統之單一碳原子移除一氫原子所產生的單價芳族羥基。典型的芳基包括，但不侷限於，源自苯、乙苯、均三甲苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯、硝基苯等。
“芳烷基”或”芳基烷基”指被一或多個如上述定義之芳基所取代的上述定義之芳基。
“鹵素”指氟、氯、溴和碘。在一些具體實施例中，該鹵素係氟或氯。
“經取代”指一基其一或多個氫原子分別獨立地被相同或不同的取代基所代替。”經取代”基特別指具有一或多個取代基例如從1至5個取代基，以及特別指從1至3個取代基的基。重要的取代基包括，但不侷限於：胺基、經取代胺基、胺羰基、胺羰胺基、胺羰氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫烷氧基、經取代硫烷氧基、硫芳基、經取代硫芳基、硫酮基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2 -和芳基-S(O)2 -。
 詳細說明
提供吡唑酮衍生物調配物。該調配物包含吡唑酮衍生物活性劑如依達拉酮，以及兩性助溶劑。重要的吡唑酮衍生物調配物包括非乳化調配物。在描述非乳化調配物中，”非乳化”指一種非為乳劑的組成物。在一乳劑中，一調配物係一液體以小滴狀態懸浮於另一不與第一液體混合之液體中的液體製劑。亦提供製造和利用本發明調配物的方法。
在更詳細說明本發明之前，應瞭解本發明並非僅侷限於所述的特定具體例，因此其必然有許多不同的變化。亦應瞭解此處所使用之術語僅為說明特定具體實施例之目的而非限制，因此本發明的範圍僅侷限於申請專利範圍附件。
當陳述一範圍內之值時，應瞭解除非另外明述該範圍上下限間之值及該陳述範圍內的任何其他陳述值或居間值，否則其居間值之單位下限的十位數仍被包含於本發明的範圍內。這些較小範圍的上下限值可被獨立包含於較小範圍內，以及亦屬於本發明的範圍而其陳述範圍並無任何特殊的排除限制。當陳述範圍包含一或兩種限制值時，不包含其一或兩種限制值的範圍亦包含於本發明的範圍內。
此處以數值表示的某些範圍被冠以"約"的名詞。此處"約"一詞被用於提供其所前導之確實數目的字面上支援，以及接近或大約該前導數目的數目。在決定一數目是否接近或大約一特定引證數目時，該接近或大約的未引證數目可為一於本文中出現的數目而實質上相等於該特定的引證數目。
除非另有說明，否則此處使用之全部技術和科學名詞和熟習本技藝之人士對本發明領域內通常所瞭解的意義相同。雖然此處所述之任何類似或相同的方法和材料亦可被應用於本發明之實務或試驗中，但仍於下文中詳述其代表性方法和材料。
此專利說明書所引述的全部公開案及專利係將各獨立公告案或專利視為藉由引述被併入於此的明確及獨立敘述以及藉由引述被併入於此以便引述與該方法及/或材料有關的揭示和說明。任何引證之公開資料若已揭示於本申請日之前時，並不得因此推斷本發明已承認為瓢竊自先前的發明而喪失先於該公開資料的權利。此外，所述之公告日期可能和實際之公告日期有所不同，因此必需自行加以確認。
應注意除非本文中另有明述否則此處及申請專利範圍附件內所使用的單數型"a"、"an"和"the"皆包括複數的涵意。其進一步應注意申請專利範圍已排除任何選擇性的元件。依此，此聲明可做為所述專利申請元件有關之"專屬"、"唯一"等專有名詞之使用的前置基礎，或做為否定性的限制。
研讀此揭示內容之熟習本技術的人士將瞭解，此處所述和說明的各別具體例具有不同的組件和特性，其可輕易地和任何其他具體例分開或組合而不偏離本發明的範圍或精神。可依敘述事件的順序或以任何其他邏輯上可行的順序執行任何所引述的方法。
在此說明書的下列部分章節中，首先更詳細描述重要調配物的各種態樣，接著探討用於製備根據本發明具體實施例之調配物的方法，以及討論使用本調配物的各種範例申請案。
調配物
本發明的態樣包括吡唑酮衍生物的儲存安定調配物。”儲存安定”一詞意指該組成物可被長期儲存而不產生明顯相分離及/或明顯降低吡唑酮活性劑的活性。在某些具體實施例中，本組成物當儲存於25℃時其安定期為2個月或更長，例如4個月或更長，包括6個月或更長如1年或更長、1.5年或更長等。”不明顯降低吡唑酮活性劑的活性”一詞意指與開始儲存比較於儲存期結束時降低的吡唑酮活性劑活性低於約10%。在某些具體實施例中，該調配物在延長期間儲存於25℃之下無實質上(若有時)的顏色變化，該”延長期間”意指2個月或更長，例如4個月或更長，包括6個月或更長如1年或更長、1.5年或更長等。
在某些具體實施例中，本發明的調配物不含有醇。不含有醇意指該組成物若含有任何醇時僅為少量。依此，若存在醇時其含量為組成物體積/體積之3%或更低，例如2%或更低，包括1%或更低，包括0.5%或更低。在一些實例中，該醇的含量為0%體積/體積。依此，該調配物不含有任何含量的醇，例如乙醇。在某些具體實施例中，該調配物不含有還原劑，例如不含有亞硫酸鹽。不含有還原劑意指該組成物若含有任何亞硫酸鹽時僅為少量。依此，若存在還原劑時其含量為組成物體積/體積之3%或更低，例如2%或更低，包括1%或更低，包括0.5%或更低。在一些實例中，該還原劑的含量為0%體積/體積。在某些具體實施例中，該調配物不含有安定劑，例如不含有螯合劑如乙二胺、依地酸鈉鈣或依地酸二鈉。不含有安定劑意指該組成物若含有任何安定劑時僅為少量。依此，若存在安定劑時其含量為組成物體積/體積之3%或更低，例如2%或更低，包括1%或更低，包括0.5%或更低。在一些實例中，該安定劑的含量為0%體積/體積。
吡唑酮衍生物
如上所述，本發明的調配物含有吡唑酮衍生物活性劑，該活性劑可為如下文中所述的吡唑酮衍生物，或其生理上可接受鹽，或其水合物。下式(I)為重要的吡唑酮衍生物
其中：R1 代表氫原子、芳基、具有1至5個碳原子的烷基或總共具有3至6個碳原子的烷氧羰基烷基；R2 代表氫原子、芳氧基、芳基巰基、具有1至5個碳原子的烷基或具有1至3個碳原子的羥烷基；或R1 和R2 相互偶合形成具有3至5個碳原子的亞烷基；以及R3 係氫原子、具有1至5個碳原子的烷基、具有5至7個碳原子的環烷基、具有1至3個碳原子的羥烷基、芐基、萘基或苯基，或被1至3個取代基所取代的苯基，其可為相同或不同及選自由具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至3個碳原子的羥烷基、總共具有2至5個碳原子的烷氧羰基、具有1至3個碳原子的烷巰基、具有1至4個碳原子的烷胺基、總共具有2至8個碳原子的二烷胺基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、胺基和乙醯胺基所構成的群組。
除了上述的化合物之外，亦包括其生理上可接受鹽、水合物或溶劑合物。
在某些具體實施例中，該吡唑酮衍生物係3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(非專利商品名：”依達拉酮”，商品名：”Radicut”；三菱製藥公司製造和販售，以後稱為依達拉酮)其亦被稱為3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮。此特定吡唑酮衍生物具有構造(II)：
吡唑酮活性劑可為吡唑酮化合物、其生理上可接受鹽，或其水合物或其溶劑合物。
本調配物的具體實施例以具有高濃度的活性劑為特徵。在某些具體實施例中，組成物內的該吡唑酮活性劑的含量為1.0毫克/毫升或更高，包括1.5毫克/毫升或更高，以及在某些具體實施例中為從1.0至30毫克/毫升的範圍，例如1.5至15毫克/毫升，包括1.5至6.0毫克/毫升。在某些具體實施例中，組成物內的該吡唑酮活性劑為從1.0至3.5毫克/毫升的範圍，包括1.5至3.0毫克/毫升。
兩性助溶劑
本調配物內亦存在兩性助溶劑。此處所述的”助溶劑”係指可完全或部分溶解或增溶吡唑酮衍生物活性劑如依達拉酮的物質。”兩性”一詞意指包含一疏水尾和一極性頭的分子，以及包含多非極性鏈段和多極性鏈段的分子。
在一例子中，兩性化合物的分子可具有一疏水尾和一極性頭。該疏水尾為一烴基團。在一具體實施例中，該疏水尾係CH3 (CH2 )n 型的烴鏈，其n>1如1至30，包括1至20。該極性頭可被分類如下：1)帶陰離子電荷基例如羧酸鹽(-CO2 - )、硫酸鹽(-SO4 - )、磺酸鹽(-SO3 - )、磷酸鹽(-PO4 - )；2)帶陽離子電荷基例如胺(-NH3 + )；以及3)極性無電荷基例如具有CH3 (CH2 )n 型長鏈疏水尾的醇，其n>1、2、3或4。
在其他例子中，兩性化合物的分子可具有多疏水(通常為烴性質)及多親水(以離子或未帶電荷極性官能基為代表)結構區。
被用於本發明的助溶劑包括已被用於醫藥配製物的任何類型助溶劑，包括磷脂、非離子表面活性劑，或此類物質的混合物。精煉磷脂例如蛋黃卵磷脂和大豆卵磷脂被用於某些具體實施例中。精煉磷脂亦可包括磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、神經磷脂和磷脂醯膽鹼。重要的非離子表面活性劑包括，但不侷限於，聚乙二醇、聚氧化亞烷基共聚物和山梨糖醇脂肪酸酯。可使用其一或多於一種這些助溶劑的組合。在某些具體實施例中，係使用精煉助溶劑。在某些具體實施例中，係使用精煉磷脂。在某些具體實施例中，係使用蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂。在某些具體實施例中，係使用磷脂醯膽鹼。可使用不同含量的助溶劑，在某些具體實施例中其範圍為從0.01至100毫克/毫升，例如0.1至50毫克/毫升。
其他成分
本組成物可含有水，其含量範圍在某些具體實施例中為從約70%至約99%，例如從約80%至約95%體積/體積。該水可為任何的飲用水，包括去離子水、注射用水(WFI)等。
在某些具體實施例中，亦存在pH調節劑。重要的pH調節劑包括，但不侷限於：氫氯化鈉、鹽酸、磷酸緩衝液和檸檬酸緩衝液。本發明調配物的pH可藉由pH調節劑被調節至5.0~7.5。
該調配物的某些具體實施例亦包含一或多種助溶增強劑。此處”助溶增強劑”一詞意指可增強助溶劑之有效性的成分。已被用於醫藥調配物的任何類型脂肪酸可被用作為助溶增強劑。重要的脂肪酸可使用從6至22個碳原子數目之天然或合成的飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸，包括但不侷限於硬脂酸、油酸、亞麻仁酸、棕櫚酸、次亞麻仁酸和肉荳蔻酸。精煉脂肪酸如油酸被用於某些具體實施例中。在某些具體實施例中，該助溶增強劑的含量範圍為從0.002至5毫克/毫升，例如從0.02至3毫克/毫升。
調配物內可存在其他視需要的添加物(例如安定劑)，包括但不侷限於：甘油、丙二醇、聚乙二醇(特別指400之平均分子量者)、糖如右旋葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。該添加物可作為安定劑或抗凍劑。一安定劑或抗凍劑可降低溶液的凝固點。在一較低的凝固點，溶液內的材料可被儲存較長的時間而不分解。
製備方法
可利用任何便利的方法製備本發明的調配物。在一具體實施例中，將一注射溶劑如注射用水(WFI)加入吡唑酮衍生物和兩性助溶劑的混合物內然後粗略地混合。就粗略地混合而言，可使用任何便利的方法/裝置例如根據製造商說明書操作的均質混合機(Mizuho工業有限公司)或高彈性分散機(SMT)。該混合物被粗略混合之後，然後進行細混合例如藉由利用高壓乳化機。就細混合而言，可使用例如Gaulin均質機(APV-SMT)和微射流均質機(Microfluidics公司)的高壓均質機。在利用高壓均質機時，該混合物可在適合所欲產品壓力例如約500至850公斤/平方公分之下運行任何次數例如從2至50次，包括從5至20次。可在室溫或低於室溫的溫度下進行該混合程序。在某些具體實施例中，上述的製備過程係在氮氣下進行。
使用方法
本發明調配物可被用於腸道外給藥，例如經由注射吡唑酮衍生物如依達拉酮至一病人。”腸道外給藥”一詞意指藉由消化道以外的途徑傳遞一定量的本發明調配物至一病人的給藥方法，例如經由肺內途徑、經由肌肉內注射、經由靜脈注射等。在某些具體實施例中，腸道外給藥係藉由注射用裝置進行注射。
在某些具體實施例中，本發明的方法包括一診斷步驟。個體可藉由任何便利的方法診斷是否需要利用本方法，以及在進行本方法之前罹患標的疾病或被認定為可能罹患標的疾病之危險的個體通常被視為需使用本方法。
實用性
本發明的調配物和方法可被用於各種的應用上。本發明的調配物和方法可被用於當一個體能受益於吡唑酮衍生物活性劑如依達拉酮之給藥的任何應用上。在某些具體實施例中，本方法和調配物被用於治療需抗氧化劑活性，例如經由增強前列腺環素(prostacyclin)的製造、抑制花生油酸的脂肪氧合酶代謝、抑制阿羅占(alloxan)-誘發的脂肪過氧化反應，以及淬熄活性氧的疾病。重要的一般應用類型包括，但不侷限於治療急性心肌梗塞、動脈粥樣硬化症和慢性期病人於缺血和再灌注之後的心肌和血管損傷。重要的特殊應用包括治療腦血管疾病(例如腦中風、腦腫瘤、腦創傷急性期的腦缺血、腦水腫等)；肌萎縮性側索硬化症、線粒體肌病等。
治療一詞意指其至少可緩和與病人疾病有關的症狀，該緩和在廣義上指至少可減少一參數如被治療疾病有關之症狀的幅度。依此，治療亦包括完全抑制該病理狀態或至少與其有關之症狀，例如預防其發生或停止如終止，而使該病人不再罹患該疾病或至少不再發生該疾病的特徵性症狀。
本方法和組成物的特殊應用方法包括述於美國專利案號7,211,596中者，藉由引述將其揭示內容完整併入於此。亦請看Higashi等人的”依達拉酮(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)─用於治療心血管疾病的一種新型自由基清除劑”，心血管藥發現的近期專利 (2006)1：85~93，藉由引述將其揭示內容完整併入於此。
套組
亦提供用於執行如上所述之本發明的套組。例如，用於執行本方法的套組可為存在於單位劑量如安瓿或多劑量形式內的一定量組成物。依此，在某些具體實施例中該套組可為一或多單位劑量(如安瓿)的調配物。在又其他具體實施例中，該套組包括一單一多劑量的調配物。
除了上述的成分之外，本發明進一步包括用於執行本方法的說明書。這些說明書可以各種形式被置於套組內，套組內可放置一或多件說明書。這些說明書的其一形式為被印刷於適當媒體或基板上的資訊，例如套組包裝或包裝附頁內印刷有資訊的一片或數片紙張。又另一種方法為資訊被記錄於其上的電腦可讀取媒體，例如碟片、光碟片等。又另一方法為被置於網路的一網址，其可於遠端經由網路存取該資訊。該套組可使用任何便利的方法。
下列實施例可提供熟習此項技術者有關製造和使用本發明的完整揭示及說明，並且非擬限制發明者所認定的發明範圍亦非表示本發明僅侷限於下述的實驗。雖然已努力確保所使用數字(例如，數量、溫度等)的準確度，但一些實驗仍可能發生某些錯誤和偏差。除非另有說明，否則其單位為重量單位、分子量為平均分子量重量、溫度為攝氏度，以及壓力為在或接近大氣壓。
A.　調配物的製備
以在40℃的氮氣將精煉蛋黃卵磷脂和油酸攪拌一起。將依達拉酮加至混合物及在40℃的氮氣之下將其全部攪拌一起。將事先混合的丙二醇、甘露糖醇和注射用蒸餾水加至該混合物及在40℃的氮氣之下以高彈性分散機(11,300rpm x 15分鐘)粗略地混合。該蒸餾水被加至混合物以定容。在將適量氫氧化鈉加至該混合物及調整pH使其降至6.0至6.5的中性範圍內之後，進一步以高壓均質機(800公斤/平方公分)混合。將過濾混合物傾倒入5毫升安瓿內及該安瓿在加入氮氣之後進行密封。以在121℃之下滅菌10分鐘的安瓿作為樣本。
可根據下表列舉的數量製備樣本1和2。
為清礎瞭解之目的上述發明雖然已藉由圖表及實施例進行詳細說明，但熟習本技藝之人士極明顯可藉由本發明之提示而進行某種程度的變化和修改，而其仍未偏離本發明之申請專利範圍附件的精神或範圍。
因此，前述內容僅說明本發明的原理。將瞭解熟習本領域之技術者可想出各種的安排其，雖然未明確描述或示於此，但可具體化本發明的原理及仍在其精神和範圍內。另外，此處所引述的全部實例和條件句主要擬幫助讀者瞭解本發明之發明者所提供的原理和概念以進一步瞭解本領域，以及被認為非僅侷限於此類特別引述的實例和條件。再者，此處所引述本發明的原理、態樣和具體實施例以及其特定實例的全部陳述均屬於其構造和功能上的相等物。此外，此類相等物擬包括目前已知相等物和將發展出的相等物，即不論構造而可執行相同功能的任何元件。因此，本發明的範圍非僅侷限於此處所示及描述的該舉例性具體實施例。反之，藉由下列的申請專利範圍附件更具體化本發明的範圍和精神。

Claims (39)

  1. 一種非乳化之調配物，包含吡唑酮衍生物活性劑作為唯一活性劑，其中該吡唑酮衍生物活性劑具有下式： 其中：R1 代表氫原子、芳基、具有1至5個碳原子的烷基或總共具有3至6個碳原子的烷氧羰基烷基；R2 代表氫原子、芳氧基、芳基巰基、具有1至5個碳原子的烷基或具有1至3個碳原子的羥烷基；或R1 和R2 相互偶合形成具有3至5個碳原子的亞烷基；及R3 係氫原子、具有1至5個碳原子的烷基、具有5至7個碳原子的環烷基、具有1至3個碳原子的羥烷基、芐基、萘基或苯基，或被1至3個取代基所取代的苯基，其可為相同或不同及選自由具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至3個碳原子的羥烷基、總共具有2至5個碳原子的烷氧羰基、具有1至3個碳原子的烷巰基、具有1 至4個碳原子的烷胺基、總共具有2至8個碳原子的二烷胺基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、胺基和乙醯胺基所構成的群組，及其生理上可接受鹽、水合物或溶劑合物；及兩性助溶劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該兩性助溶劑係包含一疏水尾和一極性頭的分子。
  3. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該兩性助溶劑係包含多非極性鏈段和多極性鏈段的分子。
  4. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物具有從5.0至7.5範圍的pH。
  5. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物不含有醇。
  6. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物不含有還原劑。
  7. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物不含有螯合劑。
  8. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該吡唑酮衍生物活性劑的含量為從1.0至30毫克/毫升。
  9. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該吡唑酮衍生物活性劑的含量為從1.5至30毫克/毫升。
  10. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該助溶劑係選自由磷脂和非離子表面活性劑所構成的群組。
  11. 如申請專利範圍第10項之調配物，其中該助溶劑係選自由蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、神經磷脂和磷脂醯膽鹼所構成之群組的磷脂。
  12. 如申請專利範圍第10項之調配物，其中該助溶劑係選自由聚乙二醇、聚氧化亞烷基共聚物和山梨糖醇脂肪酸酯所構成之群組的非離子表面活性劑。
  13. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該助溶劑係選自蛋黃卵磷脂和大豆卵磷脂。
  14. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該助溶劑係精煉蛋黃卵磷脂。
  15. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物進一步包含助溶增強劑。
  16. 如申請專利範圍第15項之調配物，其中該助溶增強劑係一脂肪酸。
  17. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該調配物進一步包含一安定劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之調配物，其中該安定劑係選自由甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖所構成的群組。
  19. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該吡唑酮衍生物活性劑係依達拉酮(edaravone)或其生理上可接受鹽或水合物。
  20. 一種如申請專利範圍第1至19項中任一項之非乳化之調配物於製造醫藥品之用途。
  21. 一種套組，其包含吡唑酮衍生物活性劑作為唯一活性劑，其中該吡唑酮衍生物活性劑具有下式： 其中：R1 代表氫原子、芳基、具有1至5個碳原子的烷基或總共具有3至6個碳原子的烷氧羰基烷基；R2 代表氫原子、芳氧基、芳基巰基、具有1至5個碳原子的烷基或具有1至3個碳原子的羥烷基；或R1 和R2 相互偶合形成具有3至5個碳原子的亞烷基；及R3 係氫原子、具有1至5個碳原子的烷基、具有5至7個碳原子的環烷基、具有1至3個碳原子的羥烷基、芐基、萘基或苯基，或被1至3個取代基所取代的苯基，其可為相同或不同及選自由具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至3個碳原子的羥烷基、總共具有2至5個碳原子的烷氧羰基、具有1至3個碳原子的烷巰基、具有1至4個碳原子的烷胺基、總共具有2至8個碳原子的二烷胺基、鹵素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羥基、硝基、胺基和乙醯胺基所構成的群組，及其生理上可接受鹽、水合物或溶劑合物；及 兩性助溶劑之非乳化調配物。
  22. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該兩性助溶劑係包含一疏水尾和一極性頭的分子。
  23. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該兩性助溶劑係包含多非極性鏈段和多極性鏈段的分子。
  24. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該調配物具有從5.0至7.5範圍的pH。
  25. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該調配物不含有醇。
  26. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該調配物不含有還原劑。
  27. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該調配物不含有螯合劑。
  28. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該吡唑酮衍生物活性劑的含量為從1.0至30毫克/毫升。
  29. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該吡唑酮衍 生物活性劑的含量為從1.5至30毫克/毫升。
  30. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該助溶劑係選自由磷脂和非離子表面活性劑所構成的群組。
  31. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該助溶劑係選自由蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、神經磷脂和磷脂醯膽鹼所構成之群組的磷脂。
  32. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該助溶劑係選自由聚乙二醇、聚氧化亞烷基共聚物和山梨糖醇脂肪酸酯所構成之群組的非離子表面活性劑。
  33. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該助溶劑係選自由蛋黃卵磷脂和大豆卵磷脂所構成的群組。
  34. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該助溶劑係精煉蛋黃卵磷脂。
  35. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該調配物進一步包含助溶增強劑。
  36. 如申請專利範圍第35項之套組，其中該助溶增強 劑係一脂肪酸。
  37. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該調配物進一步包含一安定劑。
  38. 如申請專利範圍第37項之套組，其中該安定劑係選自由甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖所構成的群組。
  39. 如申請專利範圍第21項之套組，其中該吡唑酮衍生物活性劑係依達拉酮或其生理上可接受鹽或水合物。
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