CN1241565C - 依达拉奉药物组合物及制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脑保护剂的药物组合物，其主要药理活性成分是依达拉奉。该药物组合物的制备方法是将依达拉奉与不同的药理学上允许的碱性物质进行配制，制成澄明溶液，然后按冻干工艺进行冷冻干燥，制成依达拉奉冻干粉针剂。本发明药物组合物剂型为冻干粉针剂，产品质量稳定，有利于贮藏和运输。
Description
技术领域 本发明涉及一种脑保护剂的药物新剂型，具体涉及依达拉奉冻干粉针剂及其制备方法。
技术背景 依达拉奉(edaravone)的化学名为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，化学结构式如下：
目前世界上仅有日本的三菱株式会社研制的依达拉奉注射液(商品名：Radicut)上市，我国至今尚无此产品上市。日本上市产品为20ml水针，每支针剂含30mg依达拉奉，为无色澄明注射液。由于依达拉奉水溶液中溶解度很小，在水性注射液的配制过程中，难以在小体积的水溶液中达到有效的药物浓度，因而30mg依达拉奉需要用将近20ml的水溶解，用水量约为药物量的670倍。而且在注射剂的配制及灭菌过程需要在加热状态下进行，容易使依达拉奉降解而产生较多的有害杂质。
发明内容 通过我们的大量实验研究表明，加入药理允许的碱性物质可以显著提高依达拉奉在水性溶液中的溶解度，从而使依达拉奉的浓度能够达到临床需要的药物浓度。由于依达拉奉在水溶液中，特别是在热水中稳定性相对变差，所以，我们通过冷冻干燥的方法用以提高依达拉奉制剂在制备过程中的稳定性。
本发明的目的是提供一种质量稳定、运输和贮藏更方便的依达拉奉冻干粉针剂。
本发明的依达拉奉药物组合物主要含有依达拉奉和药理允许的碱性物质，其中碱性物质的量可使依达拉奉溶解达到临床所要求的药物浓度。
本发明所使用的碱性物质可以是一种有机碱或无机碱或与碱性氨基酸的混合物，其中有机碱优选为三羟甲基氨基甲烷；无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；碱性氨基酸优选为：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸。
本发明所述的依达拉奉冻干粉针中，还可以含有支架剂(赋形剂)，优选为甘露醇、氯化钠。
本发明所述的依达拉奉冻于粉针中，还可以含有抗氧剂及抗氧协同剂，优选为：硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、维生素C、乙二胺四乙酸二钠和氮气。
本发明所述依达拉奉冻干粉针系通过如下工艺方法实现：在洁净条件下，将依达拉奉细粉悬浮于注射用水中，加入药理允许的碱性物质，搅拌使药物溶解后，加入其它附加剂溶解，脱色，无菌过滤，将此无热原的澄明滤液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺冻干即得产品。
本发明所述的依达拉奉冻干粉针临床使用方法为：将依达拉奉冻干粉针剂溶于0.9％氯化钠溶液中，静脉滴注。
本发明所述的依达拉奉冻干粉针剂由于为固体形态的注射用制剂，质量稳定，有利于贮存和运输。
下面的一些具体范例进一步描述本发明依达拉奉冻干粉针剂的制备过程，但并不受限于以下实施例。
具体实施方式
实施例1
在洁净条件下，在600ml注射用水中通入氮气饱和，投入3g依达拉奉细粉混悬于其中，加入3g三羟甲基氨基甲烷，搅拌使药物溶解后，加入36g甘露醇和0.1g硫代硫酸钠搅拌溶解，加入0.3％针用炭处理后，微孔滤膜过滤，所得无热原的澄明液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得规格为30mg/瓶的依达拉奉冻干粉针剂。
实施例2
在洁净条件下，将3g依达拉奉细粉混悬于300ml注射用水中，加入3.6g三羟甲基氨基甲烷，搅拌使药物溶解后，加入18g甘露醇和0.2g硫代硫酸钠搅拌溶解，加入0.3％针用炭处理后，微孔滤膜过滤，所得无热原的澄明液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得规格为30mg/瓶的依达拉奉冻干粉针剂。
实施例3
在洁净条件下，将3g依达拉奉细粉混悬于300ml注射用水中，加入3g三羟甲基氨基甲烷和0.5g精氨酸，搅拌使药物溶解后，加入18g甘露醇和0.3g亚硫酸钠搅拌溶解，加入0.3％针用炭处理后，微孔滤膜过滤，所得无热原的澄明液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得规格为30mg/瓶的依达拉奉冻干粉针剂。
实施例4
在洁净条件下，将3g依达拉奉细粉混悬于600ml 20mM氢氧化钠液中，并连续通入氮气，加入0.5g鸟氨酸，搅拌使药物完全溶解后，加入36g甘露醇和0.3g硫代硫酸钠搅拌溶解，加入0.3％针用炭处理后，微孔滤膜过滤，所得无热原的澄明液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得规格为30mg/瓶的依达拉奉冻干粉针剂。
实施例5
在洁净条件下，将3g依达拉奉细粉混悬于200ml 0.75％碳酸钠溶液中，搅拌使药物溶解后，加入20mg乙二胺四乙酸二钠和12g甘露醇搅拌溶解，用0.3％针用炭处理，微孔滤膜过滤，将所得无热原的澄明液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺冻干，即得规格为30mg/瓶的依达拉奉冻干粉针剂。
Claims (10)
1一种以依达拉奉为活性物质的药物组合物，其特征为该组合物包含依达拉奉和药理学上允许的碱性物质，其中碱性物质的量可使依达拉奉溶解量达到临床所要求的药物浓度。
2根据权利要求1所述的依达拉奉组合物，其中所述碱性物质为有机碱或无机碱或上述二者之一的碱与碱性氨基酸的混合物。
3根据权利要求2所述的依达拉奉组合物，其中有机碱为三羟甲基氨基甲烷。
4根据权利要求2所述的依达拉奉组合物，其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。
5根据权利要求2所述的依达拉奉组合物，其中碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸。
6根据权利要求1所述的依达拉奉组合物，其特征为还含有抗氧剂。
7根据权利要求6所述的依达拉奉组合物，其中抗氧剂为硫代硫酸钠、维生素C、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠和氮气。
8根据权利要求1所述的依达拉奉组合物，其特征为还含有支架剂。
9根据权利要求8所述的依达拉奉组合物，其中支架剂为甘露醇、氯化钠。
10根据权利要求1所述的依达拉奉组合物的制备方法，其特征在于将依达拉奉细粉悬浮于注射用水中，加入药理允许的碱性物质，搅拌使药物溶解后，再加入其它支架剂及附加剂溶解，脱色，无菌过滤，将此无热原的澄明滤液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺冻干即得产品。
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