CN1985835A - 注射用替加环素冻干粉针的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法。取5～30℃的注射用水，液内通入洁净处理后的空气置换剂置换水中溶解的氧气；加入替加环素，轻微搅拌至溶解完全；加入0.1％(g/100ml)体积量的针用活性炭，溶液中继续通入洁净处理后的空气置换剂并均匀搅拌15～30分钟，粗滤脱炭；再经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液继续通入洁净处理后的空气置换剂，经0.22μm微孔滤膜过滤后联动分装于5～15ml规格的管制抗生素瓶中；预冻3～6小时，再经冷冻干燥24～48小时，压盖，扎铝盖。本发明相对于使用抗氧剂具有临床用药更安全的实际优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用冻干粉针的制备方法，尤其涉及一种注射用替加环素(Tigecycline)冻干粉针的制备方法。
背景技术
替加环素为新一类抗生素——甘氨酰四环素(glycylcycline)，主要用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染(cSSSI)，肺炎球菌感染等。本品由惠氏公司(Wyeth)研制成功，并于2005年7月在美国首次获准上市，剂型为注射用冻干粉针，临床用法用量为患者先静脉注射本品100mg后，每12小时注射50mg。替加环素为橙黄色结晶性粉末，干燥的固体粉末于常温下密封储存相对稳定，与空气接触易氧化降解(湿、热可加速降解)，本品于水溶液条件下氧化降解尤为明显。冻干粉针制备的必要工序条件为：用水(注射用水)溶解制成一定浓度的溶液后，溶液再经预处理、分装、预冻、冷冻干燥。为保证临床用药的安全，上述工序过程中应采取有效措施防止易氧化药品产生氧化降解，进而制成稳定的冻干粉针。
目前，制药工业上解决易氧化药品生产过程中氧化降解问题的“有效措施”主要是添加抗氧剂，常用药用抗氧剂主要包括：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等亚硫酸盐类；抗坏血酸、抗坏血酸酯等烯醇类；依地酸二钠等络合剂类；半胱氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等胺基类。注射用替加环素冻干粉针的制备以注射用水作溶剂，因水液中存在大量氧，制备中替加环素极易被氧化，若采用添加抗氧剂的方法来解决氧化降解问题，会产生下述两个问题：1、抗氧剂的种类选择，所选抗氧剂必须具有可溶、用量低、抗氧化效率高的特性，同时不能与本品产生配伍变化；2、安全性问题，所选抗氧剂除要求具有一般注射用药用辅料的特性外，还要求其经氧化还原反应后的产物必须对人体无毒无害，同时，本品作为静脉注射剂直接与血液接触，所选抗氧剂应对血液及血管无刺激性，以保证用药安全。而抗氧剂应用于制剂特别是注射剂一般均存在一定的临床用药安全隐患。所以采用添加抗氧剂的方法来解决氧化降解问题不值得提倡使用。
发明内容
本发明的目的在于用一种不添加抗氧剂的方法来解决氧化降解，从而使得注射用替加环素冻干粉针更加稳定，临床用药安全的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，包括将注射用水溶解制成一定浓度的溶液后，溶液再经预处理、分装、预冻、冷冻干燥。本制备方法取5～30℃的注射用水，液内通入洁净处理后的空气置换剂置换水中溶解的氧气；加入替加环素，轻微搅拌至溶解完全；加入0.1％(g/100ml)体积量的针用活性炭，溶液中继续通入洁净处理后的空气置换剂并均匀搅拌15～30分钟，粗滤脱炭；再经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液继续通入洁净处理后的空气置换剂，经0.22μm微孔滤膜过滤后联动分装于5～15ml规格的管制抗生素瓶中；预冻3～6小时，再经冷冻干燥24～48小时，压盖，扎铝盖。
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的空气置换剂是二氧化碳气、氮气、氩气或其它常用于制药工业的惰性气体，或二氧化碳气、氮气、氩气和其它常用于制药工业的惰性气体。
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述的洁净处理后的空气置换剂是将空气置换剂先通过装有浓硫酸等预处理剂的洗气瓶进行洁净处理，再通入装有注射用水的洗气瓶后使用。
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述制备工序过程中注射用水的温度优选为10～25℃。
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，替加环素与注射用水的份量比为1∶10～1∶100。
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，替加环素与注射用水的份量比优选为1∶20～1∶60。
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述制备工序过程中分装药液的装量为0.5～6ml。
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述制备工序过程中分装药液的装量优选为1～4ml。
注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述制备工序过程中预冻时间优选为4小时，再经冷冻干燥优选时间36小时。
替加环素遇氧易氧化，制备注射用替加环素过程中，替加环素因注射用水中存的大量氧气而极易氧化降解，因此在制备过程中必须采用必要的有效的措施来加以解决。本发明提供了一种能制备稳定的安全的注射用替加环素的方法，其方法特征在于采用空气置换技术来解决制备工艺中替加环素的氧化降解问题，其技术原理是通入空气置换剂以置换注射用水中溶解的氧气，从而达到抗氧化作用，其抗氧化作用完全达到甚至超过了抗氧剂的抗氧化效果，制备工艺简单，适合工业化生产。因抗氧剂的使用，特别是注射剂中使用抗氧剂均存在一定的安全隐患，本发明相对于使用抗氧剂具有临床用药更安全的实际优势。
具体实施方式
实施例1
取温度20±1℃的注射用水200ml，液内通入洁净的CO2气体约15分钟，加入替加环素5g，轻微搅拌至溶解完全，加入200mg(0.1％注射用水体积量)的针用活性炭，溶液中继续通入洁净的CO2气体并维持低速均匀搅拌状态30分钟，粗滤脱炭，再经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液中继续通入洁净的CO2气体约10分钟，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于10ml的管制抗生素瓶，装量为2.0ml/瓶，经4小时预冻后进入冷冻干燥机冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖。
实施例2
取温度16±1℃的注射用水300ml，液内通入洁净的N2气约30分钟，加入替加环素5g，轻微搅拌至溶解完全，加入300mg(0.1％注射用水体积量)的针用活性炭，溶液中继续通入洁净的N2气并维持低速均匀搅拌状态20分钟，粗滤脱炭，再经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液中继续通入洁净的N2气约30分钟，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于10ml的管制抗生素瓶，装量为3.0ml/瓶，经5小时预冻后进入冷冻干燥机冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖。
实施例3
取温度13±1℃的注射用水80ml，液内通入洁净的CO2气体约15分钟，加入替加环素2.0g，轻微搅拌至溶解完全，加入80mg(0.1％注射用水体积量)的针用活性炭，溶液中继续通入洁净的CO2气体并维持低速均匀搅拌状态30分钟，粗滤脱炭，再经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液中继续通入洁净的CO2气体约10分钟，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于10ml的管制抗生素瓶，装量为4.0ml/瓶，经4小时预冻后进入冷冻干燥机冷冻干燥48小时，压盖，扎铝盖。
实施例4
取温度20±1℃的注射用水200ml，液内通入洁净的氩气15分钟，加入替加环素5g，轻微搅拌至溶解完全，加入200mg(0.1％注射用水体积量)的针用活性炭，溶液中继续通入洁净的氩气并维持低速均匀搅拌状态30分钟，粗滤脱炭，再经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液中继续通入洁净的氩气约30分钟，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于10ml的管制抗生素瓶，装量为2.0ml/瓶，经4小时预冻后进入冷冻干燥机冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖。
Claims (9)
1、注射用替加环素冻干粉针的制备方法，包括用注射用水溶解制成一定浓度的溶液后，溶液再经预处理、分装、预冻、冷冻干燥，其特征在于：取5～30℃的注射用水，液内通入洁净处理后的空气置换剂置换水中溶解的氧气；加入替加环素，轻微搅拌至溶解完全；加入0.1％(g/100ml)体积量的针用活性炭，溶液中继续通入洁净处理后的空气置换剂并均匀搅拌15～30分钟，粗滤脱炭；再经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液继续通入洁净处理后的空气置换剂，经0.22μm微孔滤膜过滤后联动分装于5～15ml规格的管制抗生素瓶中；预冻3～6小时，再经冷冻干燥24～48小时，压盖，扎铝盖。
2、根据权利要求1所述的注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于：所述的空气置换剂是二氧化碳气、氮气、氩气或其它常用于制药工业的惰性气体，或二氧化碳气、氮气、氩气和其它常用于制药工业的惰性气体。
3、根据权利要求1所述的注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于：所述的洁净处理后的空气置换剂是将空气置换剂先通过装有浓硫酸等预处理剂的洗气瓶进行洁净处理，再通入装有注射用水的洗气瓶后使用。
4、根据权利要求1所述的注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于：所述制备工序过程中注射用水的温度为10～25℃。
5、根据权利要求1所述的注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于：替加环素与注射用水的份量比为1∶10～1∶100。
6、根据权利要求5所述的注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于：替加环素与注射用水的份量比为1∶20～1∶60。
7、根据权利要求1所述的注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于：制备工序过程中分装药液的装量为0.5～6ml。
8、根据权利要求7所述的注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于：制备工序过程中分装药液的装量为1～4ml。
9、根据权利要求1所述的注射用替加环素冻干粉针的制备方法，其特征在于：制备工序过程中预冻4小时，再经冷冻干燥36小时。
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|---|---|---|---|---|
| CN102138925A (zh) * | 2010-01-29 | 2011-08-03 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 替加环素组合物及其制备方法 |
| CN103202814A (zh) * | 2013-04-23 | 2013-07-17 | 成都百裕科技制药有限公司 | 一种注射用替加环素的制备方法 |
| CN103417498A (zh) * | 2012-05-18 | 2013-12-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 |
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