CN101966146B - 一种药物组合物溶液及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合物溶液，包含2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑、精氨酸、抗氧剂和溶剂；其中所述的2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑、精氨酸、抗氧剂和溶剂的重量比是1∶0.5～15∶0.1～1.5∶10～400；溶剂为制药用水。该药物组合物的水溶解性好，而且，在抗氧剂的保护下，不易降解。其注射剂曝光稳定，抑制着色变化的效果稳定。无溶血性，在血清中无结晶析出，使用安全。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于治疗脑卒中、脑外伤、创伤性休克的2-甲基-5H-苯并[d]吡唑[5，1-b][1，3]噁嗪-5亚胺药物组合物溶液及其制备方法和用途。
背景技术
申请号是200910129816.3的中国专利申请“2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑化合物及其制备方法和用途”(下称泰瑞拉奉)公开了一种具有脑神经保护作用的化合物，泰瑞拉奉具有较强清除氧自由基能力，减轻自由基损伤，抑制脂质过氧化的作用，其起效剂量为3mg/kg。以泰瑞拉奉为原料呈剂量依赖性显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小脑梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化。但是泰瑞拉奉难溶于水或不溶于水，因此含有泰瑞拉奉的注射液难以制备；同时泰瑞拉奉含有芳香胺等易于氧化的结构，在固体状态下十分稳定，但其水溶液与空气接触易发生氧化还原反应而降解。影响该化合物注射剂稳定性的主要因素是空气中的氧气。
发明内容
本发明为了克服上述技术中的缺陷，提出一种易溶于水，与空气接触不易发生氧化还原反应而降解，能够提高光稳定性的2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑药物组合物溶液及其制备方法和用途。
虽然中国专利申请号200910129816.3公布的泰瑞拉奉功效及体内外药效试验和安全性评价中体内药效约为对照药物依达拉奉的4倍，但是由于泰瑞拉奉含有芳香胺等易于氧化的结构，在固体状态下十分稳定，其难溶于水或不溶于水的特性导致其注射剂难以制备。本申请人参照中国药典溶解度的实验法，通过将2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑直接溶解测定其溶解度。精密称定研成细粉的泰瑞拉奉0.1克，25℃±2℃溶于1000ml注射用水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。以溶解度为指标，对不同溶媒进行筛选，试验结果显示，有不溶颗粒，证明泰瑞拉奉的确难溶于水或不溶于水。
为了提高2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑(简称泰瑞拉奉)的溶解度，本发明人进行了多种增溶性试验，试验结果见表1。
表1泰瑞拉奉在不同溶媒中的溶解度(ug/ml)
本发明目的是由以下技术方案实现的：一种药物组合物溶液，包含2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑、精氨酸、抗氧剂和溶剂；其中所述的2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑、精氨酸、抗氧剂和溶剂的重量比是1∶0.5～15∶0.1～1.5∶10～400；溶剂为制药用水。制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。
优选的2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑与精氨酸的重量比是1∶2～5。
抗氧剂为硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠等无机盐。
大量的溶解性、助溶性、增溶性试验发现碱性氨基酸溶液可以显著提高其溶解度，优选的是采用精氨酸，通过运用不同制剂工艺方法，可配制成约30.7mg/ml的溶液。
表2泰瑞拉奉在不同精氨酸和pH值下的溶解度(mg/ml)
本发明所提供的含2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑的组合物为水溶液时，该化合物的溶解性好，而且在抗氧剂的保护下，不易降解。
在含精氨酸的水溶液中采用不同的抗氧剂测定其溶解度和稳定性。试验对比发现加入抗氧剂的注射液稳定性优于未加抗氧剂的对照组。试验优选硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠等无机盐。
加入抗氧剂在一定程度上亦可提高对光的稳定性，这样配制出的注射剂曝光稳定，特别表现出抑制着色变化的稳定效果。另外无溶血性，并确认在血清中无结晶析出，作为注射剂使用安全无问题。
该药物组合物溶液的剂型是注射剂。
注射剂的pH值是8.4～8.9。
本发明的注射剂作为一种有效的神经保护剂能显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小脑梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化，起效剂量为3mg/kg。
一种药物组合物溶液的制备方法，在60℃-85℃通氮气的制药用水中，将如权利要求1或2或3所述量的抗氧剂和精氨酸溶解于溶剂中，再加入2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑，溶解。
该药物组合物注射剂的制备方法，将按重量配比制备的该药物组合物溶液加入活性炭，搅拌10分钟，60℃-70℃保温放置20min，所得溶液在氮气气氛下用膜滤器过滤，用盐酸调pH至8.4～8.9，待溶液澄明合格后填充在安瓿中，用氮气置换除去空气，熔封后灭菌。
该药物组合物溶液可以在制备治疗脑卒中、脑外伤、创伤性休克疾病的药物中应用。本注射剂可经静脉内给药，皮下给药，肌内给药等途径用于脑卒中、脑外伤、创伤性休克等的治疗，起效迅速，有利于临床抢救，并且疗效确切，用药安全，药品质量稳定。
本发明的优点是：含泰瑞拉奉的组合物为水溶液时，该组合物的溶解性好，而且，在抗氧剂的保护下，不易降解。其注射剂曝光稳定，抑制着色变化的效果稳定。无溶血性，在血清中无结晶析出，使用安全。
具体实施方式
实施例1
在70℃氮气环境中，将抗氧剂和L-精氨酸按下述的重量配比溶解于水，再加入泰瑞拉奉溶解即可制成泰瑞拉奉的药物组合物溶液，其重量配比为：
泰瑞拉奉 3g
L-精氨酸 6g
硫代硫酸钠 0.5g
制药用水 加至1000ml
实施例2
按照下述重量配比：
泰瑞拉奉 3g
L-精氨酸 6g
硫代硫酸钠 0.5g
注射用水 加至800ml
向80℃通氮气10分钟的800ml注射用水中添加硫代硫酸钠0.5g，搅拌溶解后加入L-精氨酸6g，搅拌至全部溶解。加入泰瑞拉奉3g，边加边搅拌至全部溶解，制得该药物组合物溶液。
在上述药物组合物溶液中加入活性炭1g，搅拌10分钟，70℃保温放置20min，调整总量至1000ml。所得溶液在氮气气氛下用膜滤器(孔径0.45μm)过滤，用盐酸调pH至8.6待溶液澄明合格后填充在5ml容积的安瓿中，用氮气置换除去空气，熔封后灭菌。即可制成泰瑞拉奉药物组合物的注射制剂。
对实施例2进行稳定性考察，数据见表3，表4。
表3实施例2注射剂影响因素考察试验结果
表4实施例2注射剂加速试验结果
| 时间(月) | 澄明度 | 外观性状 | pH值 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.65 | 0.08 | 97.93 |
| 1 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.62 | 0.20 | 97.53 |
| 2 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.76 | 0.14 | 97.17 |
| 3 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.68 | 0.11 | 97.22 |
| 6 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.68 | 0.16 | 97.24 |
实施例3
按照下述的重量配比：
泰瑞拉奉 3g
L-精氨酸 6g
硫代硫酸钠 1g
注射用水 加至800ml
向80℃通氮气10分钟的800ml注射用水中添加硫代硫酸钠1.0g，搅拌溶解后加入L-精氨酸6g，搅拌至全部溶解。加入泰瑞拉奉3g，边加边搅拌至全部溶解，制得该药物组合物溶液。
在上述药物组合物溶液中加入活性炭1g，搅拌10分钟，65℃保温放置20min，调整总量至1000ml。所得溶液在氮气气氛下用膜滤器(孔径0.45μm)过滤，用盐酸调pH至8.6，待溶液澄明合格后填充在5ml容积的安瓿中，用氮气置换除去空气，熔封后灭菌。即可制成泰瑞拉奉药物组合物的注射制剂。
表5实施例3注射剂影响因素考察试验结果
表6实施例3注射剂加速试验结果
| 时间(月) | 澄明度 | 外观性状 | pH值 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.59 | 0.05 | 99.33 |
| 1 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.62 | 0.08 | 99.70 |
| 2 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.74 | 0.17 | 99.36 |
| 3 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.73 | 0.14 | 98.08 |
| 6 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.77 | 0.11 | 98.41 |
实施例4
按照下述的重量配比：
泰瑞拉奉 3g
L-精氨酸 15g
硫代硫酸钠 0.5g
注射用水 加至800ml
向85℃通氮气10分钟的800ml注射用水中添加硫代硫酸钠0.5g，搅拌溶解后加入L-精氨酸6g，搅拌至全部溶解。加入泰瑞拉奉3g，边加边搅拌至全部溶解，制得该药物组合物溶液。
在上述药物组合物溶液中加入活性炭1g，搅拌10分钟，65℃保温放置20min，调整总量至1000ml。所得溶液在氮气气氛下用膜滤器(孔径0.45μm)过滤，用盐酸调pH至8.4，待溶液澄明合格后填充在5ml容积的安瓿中，用氮气置换除去空气，熔封后灭菌。即可制成泰瑞拉奉药物组合物的注射制剂。
表7实施例4注射剂影响因素考察试验结果
表8实施例4注射剂加速试验结果
| 时间(月) | 澄明度 | 外观性状 | pH值 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.69 | 0.10 | 99.01 |
| 1 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.73 | 0.14 | 98.45 |
| 2 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.72 | 0.12 | 97.76 |
| 3 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.83 | 0.18 | 97.85 |
| 6 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.74 | 0.17 | 97.49 |
实施例5
按照下述的重量配比：
泰瑞拉奉 3g
L-精氨酸 15g
硫代硫酸钠 1.5g
注射用水 加至800ml
向80℃通氮气10分钟的800ml注射用水中添加硫代硫酸钠1.5g，搅拌溶解后加入L-精氨酸6g，搅拌至全部溶解。加入泰瑞拉奉3g，边加边搅拌至全部溶解，制得该药物组合物溶液。
在上述药物组合物溶液中加入活性炭1g，搅拌10分钟，70℃保温放置20min，调整总量至1000ml。所得溶液在氮气气氛下用膜滤器(孔径0.45μm)过滤，用盐酸调pH至8.9，待溶液澄明合格后填充在5ml容积的安瓿中，用氮气置换除去空气，熔封后灭菌。即可制成泰瑞拉奉药物组合物的注射制剂。
表9实施例5注射剂影响因素考察试验结果
表10实施例5注射剂加速试验结果
| 时间(月) | 澄明度 | 外观性状 | pH值 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.75 | 0.04 | 100.43 |
| 1 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.68 | 0.09 | 99.88 |
| 2 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.63 | 0.04 | 99.56 |
| 3 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.78 | 0.09 | 100.03 |
| 6 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.72 | 0.08 | 99.45 |
实施例6
按照下述的重量配比：
泰瑞拉奉 3g
L-精氨酸 6g
亚硫酸钠 0.5g
注射用水 加至800ml
向70℃通氮气10分钟的800ml注射用水中添加亚硫酸钠0.5g，搅拌溶解后加入L-精氨酸6g，搅拌至全部溶解。加入泰瑞拉奉3g，边加边搅拌至全部溶解，制得该药物组合物溶液。
在上述药物组合物溶液中加入活性炭1g，搅拌10分钟，60℃保温放置20min，调整总量至1000ml。所得溶液在氮气气氛下用膜滤器(孔径0.45μm)过滤，用盐酸调pH至8.6，待溶液澄明合格后填充在5ml容积的安瓿中，用氮气置换除去空气，熔封后灭菌。即可制成泰瑞拉奉药物组合物的注射制剂。
表11实施例6注射剂影响因素考察试验结果
表12实施例6注射剂加速试验结果
| 时间(月) | 澄明度 | 外观性状 | pH值 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.71 | 0.04 | 99.78 |
| 1 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.65 | 0.09 | 99.52 |
| 2 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.67 | 0.04 | 99.75 |
| 3 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.88 | 0.09 | 99.85 |
| 6 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.74 | 0.08 | 99.91 |
实施例7
按照下述的重量配比：
泰瑞拉奉 3g
L-精氨酸 6g
注射用水 加至800ml
向80℃通氮气10分钟的800ml注射用水中加入L-精氨酸6g搅拌溶解后再加入泰瑞拉奉3g，边加边搅拌至全部溶解。
在上述溶液中加入活性炭1g，搅拌10分钟，65℃保温放置20min，调整总量至1000ml。所得溶液在氮气气氛下用膜滤器(孔径0.45μm)过滤，用盐酸调pH至8.7，待溶液澄明合格后填充在5ml容积的安瓿中，用氮气置换除去空气，熔封后灭菌。即可制成泰瑞拉奉药物组合物的注射制剂。
表13实施例7注射剂影响因素考察试验结果
表14实施例7注射剂加速试验结果
| 时间(月) | 澄明度 | 外观性状 | pH值 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.72 | 0.75 | 104.31 |
| 1 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.83 | 1.33 | 100.13 |
| 2 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.93 | 1.54 | 98.35 |
| 3 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.96 | 2.86 | 99.15 |
| 6 | 符合规定 | 淡紫色荧光 | 8.95 | 2.06 | 97.47 |
以实施例2制备的注射剂进行动物药效实验，实验如下：
对小鼠脑缺血再灌注的保护作用
采用小鼠双侧颈总动脉合并迷走神经结扎造成脑缺血再灌注模型，观察一定时间内泰瑞拉奉对小鼠存活情况的影响，测定脑组织匀浆丙二醛含量，考察泰瑞拉奉对脑缺血的保护作用。小鼠脑缺血后再灌注2分钟，小鼠成活率见表15，结果表明5mg/kg剂量泰瑞拉奉组成活率与10mg/kg依达拉奉及模型组相当，没有显著性差异；10mg/kg剂量泰瑞拉奉组小鼠存活率(86.7％)与10mg/kg依达拉奉组(66.6％)及模型组(57.1％)相比，有大幅度提高。证明泰瑞拉奉注射剂具有一定的保护小鼠脑缺血作用。
表15泰瑞拉奉注射剂对脑缺血小鼠存活的影响
表16泰瑞拉奉注射剂对脑缺血再灌注小鼠脑匀浆MDA含量的影响(x±s)
经t检验，与假手术组比较aP＜0.05；与模型组比较bP＜0.05，cP＜0.01小鼠脑缺血再灌注后脑组织MDA水平较假手术组明显增加，说明缺血再灌注损伤时存在脂质过氧化现象。与模型组比较，5mg/kg、10mg/kg泰瑞拉奉组和10mg/kg依达拉奉组降低丙二醛作用显著，有统计差异；5mg/kg、10mg/kg泰瑞拉奉组和10mg/kg依达拉奉组相比，没有统计学差异。
上述试验结果说明泰瑞拉奉药物组合物具有显著地脑神经保护作用，效果优于依达拉奉。其作用机制可能与减轻自由基损伤，抑制脂质过氧化有关。
以实施例2制备的注射剂进行消除方式试验：
大鼠直接注射入血(i.v)6mg/kg后，测得尿和粪排泄结果见表17、表18。
表17大鼠i.v6mg/kg后尿中原型药物累积排泄分数(％)
表18大鼠i.v6mg/kg后粪中原型药物累积排泄分数(％)
大鼠i.v6mg/kg注射剂后，48小时内，尿和粪中原型药物排泄分数分别为：3.04±1.16％和2.76±1.03％。药物以原型药物排泄的比例较低，表明药物在体内的主要消除方式为代谢。
Claims (6)
1.一种药物组合物溶液，其特征在于包含2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑、精氨酸、抗氧剂和溶剂；其中所述的2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑、精氨酸、抗氧剂和溶剂的重量比是1∶0.5～15∶0.1～1.5∶10～400；溶剂为制药用水；所述的抗氧剂为硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物溶液，其特征在于2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑与精氨酸的重量比是1∶2～5。
3.根据权利要求1或2所述的一种药物组合物溶液，其特征在于其剂型是注射剂。
4.根据权利要求3所述的一种药物组合物溶液，其特征在于注射剂的pH值是8.4～8.9。
5.一种药物组合物溶液的制备方法，其特征在于在60℃-85℃通氮气的制药用水中，将如权利要求1或2所述量的抗氧剂和精氨酸溶解于溶剂中，再加入2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑，溶解。
6.按照权利要求1或2所述的一种药物组合物溶液的用途，其特征在于在制备治疗脑卒中、脑外伤、创伤性休克疾病药物中的应用。
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