KR20100099290A - 수용성의 양이온성 양친매성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 수용성, 양이온성 및 양친매성 제약학적 활성 물질(API)의 투여를 위한 약물 전달 시스템(DDS)으로서, 상기 DDS는 API와 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및/또는 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염과의 난용성 복합체의 100 nm 미만의 비결정성 입자를 포함하며, 상기 입자는 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및/또는 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염으로 이루어지는 나노입자 내에 포획되고, 상기 복합체에 대한 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및/또는 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 20:1인 약물 전달 시스템이 개시된다. 상기 DDS를 포함하는 제약학적 조성물, 상기 DDS 및 상기 제약학적 조성물의 제조 방법 및 상기 DDS 및 제약학적 조성물의 암 치료를 위한 용도가 개시된다.

Description

수용성의 양이온성 양친매성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM FOR ADMINISTRATION OF A WATER SOLUBLE, CATIONIC AND AMPHIPHILIC PHARMACEUTICALLY ACTIVE SUBSTANCE}
본 발명은 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템, 그러한 약물 전달 시스템을 포함하는 제약학적 조성물, 및 그러한 약물 전달 시스템의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 약물 전달 시스템의 암 치료용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
좁은 치료 지수(narrow therapeutic index)를 갖는 약물은 투여량에 있어서의 작은 변화가 독성 효과를 야기할 수 있다는 단점을 가진다. 이러한 약물을 투여받는 환자는 균일하고 안전한 결과를 보증하는 투약 수준을 조정하도록 연장된 모니터링을 종종 필요로 한다. 균일하고 안전한 결과를 방해하지 않으면서 이와 같은 모니터링이 불필요하도록 하는 것이 절실히 요구되고 있다. 이러한 요구는 이와 같은 약물이 병행 치료에 사용될 때 특히 중요하다.
단일 질환 치료를 위하여 2 이상의 약물을 동시 투여하는 병행 치료는 예컨대 결핵, 나병, 암, 말라리아 및 HIV/AIDS와 같은 많은 증상의 치료에 사용되고 있다.
많은 경우에 있어서, 병행 치료는 보다 낮은 치료 실패율, 보다 낮은 치명률, 보다 느린 내성 발전 및 새로운 약물 개발에 대한 낮은 요구와 같은 많은 이점을 가진다. 그러나, 병행 치료는 또한 각각의 활성 감소를 초래하는 병용 약물 간의 길항작용; 유해한 약물 상호작용 위험 증가; 단일치료와 비교하여 비용 증가; 및, 약물 관련 독성에 대한 잠재성 증가와 같은 다수의 잠재적 불리한 점을 가진다.
병용 화학 요법은 단일치료에 비하여 생존 프로파일을 향상시키므로 상이한 유형의 암 치료에 광범위하게 사용된다. 치료 동안 상승 또는 첨가 효과를 제공하는 상이한 작용 기전을 갖는 항종양제들을 결합함으로써 보다 나은 결과를 얻을 수 있다.
병용 화학 요법의 주된 문제점은 단일 제제의 연속 투여에 비하여 독성이 증가한다는 것이다. 투여량의 제한은 치료학적 투여량 이하의 투여량을 초래할 것이므로, 투여량 제한으로 상기 문제점을 상쇄시킬 수 없다. 상이한 제제들은 또한 상이한 약동학적 특정을 가지므로, 표적 조직 내에 모든 제제들을 최적의 상승적 수준으로 유지시키기 어렵다.
독소루비신은 병용 화학 요법에서 통상적으로 사용되는 약물이다. 이는 우수한 항종양 활성을 가지나, 불행히도 상대적으로 낮은 치료 지수 및 그 사용을 제한하는 광범위한 부작용 또한 가진다. 이러한 부작용 중 하나는 심장 독성으로, 이는 대개 급성 또는 아급성 증후군으로서 발전된다. 약물 노출이 보다 크면 심근 손상이 일어나며, 독소루비신의 누적 투여량(cumulative lifetime dose)은 450-550 mg/m2을 초과하지 말 것이 권고된다. 이러한 심장 독성은 독소루비신의 나이 많은 환자 및 만성 심장 질환을 가진 환자에서의 사용을 금지하는 주된 원인이다.
통상적인 제제를 이용하여 독소루비신 및 도세탁셀과 같은 안트라사이클린/탁산 병용을 제공하기 위한 몇 가지 시도가 있어왔다. 이러한 화합물들은 상이한 작용 기전으로 높은 단일 치료 활성을 입증한다: 독소루비신은 전체 세포 사이클을 통하여 효소 토포이소머라아제 II의 진행을 저해하는 반면, 도세탁셀은 생리학적 미소관 해중합/분해를 방지함으로써 중기와 후기 사이의 유사분열을 방해한다. 이들의 병용은 상응하는 단일 치료보다 효율적이나, 또한 보다 높은 독성을 수반하는 것으로 나타났다. 따라서, 상기 병용 치료는 특히 열성호중구감소증과 같은 특정 상태의 경우 상이한 유형의 암 치료를 위한 표준 방법이 되지 못한다.
좁은 치료 지수를 갖는 약물을 투여받는 환자의 연장된 모니터링의 필요를 감소시킬 수 있는 약물 전달 시스템을 개발할 수 있다면 바람직할 것이다.
본 발명의 목적은 그러한 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 병행 치료와 관련된 약물 관련 독성을 감소 또는 제거시키는 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 일 실시예는 그 자체로 양이온성 양친매성인 적어도 하나의 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템으로서, 상기 제약학적 활성 물질은 상기 약물 전달 시스템 내에 상기 제약학적 활성 물질과 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합 간의 복합체 입자 내에 존재하고, 상기 복합체 입자는 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가지며,
- 상기 복합체 입자는 본질적으로 비결정성이고;
- 상기 복합체 입자는 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합으로 이루어지는 나노입자 내에 포획되고;
- 상기 복합체 중량에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 20:1의 범위인 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 약물 전달 시스템에 의하여 다양한 약의 치료 지수가 향상된다. 본 발명의 약물 전달 시스템은 연장된 주입을 본뜨므로, 이의 사용에 의하여 주입 직후 고농도에 의하여 주로 야기되는 부작용이 현저히 감소된다. 캡슐화된 물질이 대사되는 것이 방지되고, 이들은 입자의 용해/부식에 의하여 서서히 방출되며, 이는 치료창 내로 약물 농도를 유지시킬 수 있도록 한다. 본 발명에 의하여, 독성 농도뿐 아니라 그렇지 않으면 약물 내성을 초래할 준치료 농도 또한 방지됨을 주목하여야 한다.
본 발명의 약물 전달 시스템에 의하여 얻어지는 상이한 유형의 약의 나노입자 내로의 캡슐화는 이들 물질들의 작용 표적으로의 수송을 제공함과 동시에, 그렇지 않으면 상이할 약동학적 프로필을 동기화함으로써 (도세탁셀의 반감기는 예컨대 독소루비신보다 5배 높다), 복합제의 구성 성분의 상승 작용을 자극한다.
본 발명은 예컨대 항종양제와 같은 2 종 이상의 제약학적 활성 물질의 복합 제제의 제조에 적용될 수 있다.
본 발명의 약물 전달 시스템에 사용될 수 있는 약물 중에는 예컨대 하나 이상의 아미노기를 함유하는 제제, 예컨대 안트라사이클린 염산염과 같은 수용성 항종양제가 있다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 그 염소 음이온을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르, 또는 이들의 조합의 음이온으로 대체함으로써, 안트라사이클린 염의 용해도가 현저히 감소된다. 결과 생성되는 불용성 복합체는 안트라사이클린 유도체가 본 발명의 약물 전달 시스템의 나노입자 내에 적재되도록 하여, 약물의 서방출을 보증한다. 이와 같은 안트라사이클린의 예는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 및 이들의 천연, 합성 및 반-합성 유사체이다.
본 발명에 의하여 제공되는 복합체 내에 사용될 수 있는 다른 유형의 물질들은 다음을 포함한다:
- 탁산, 예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 이들의 천연, 합성 및 반-합성 유사체와 같은 수 불용성 항종양제;
- 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 및 이들의 천연, 합성 및 반-합성 유사체와 같은 빈카 알칼로이드(Vinca alkaloid);
- 예컨대 이리노테칸, 토포테칸, 에토포사이드, 테니포사이드, 및 이들의 천연, 합성 및 반-합성 유사체와 같은 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제; 및
- 예컨대 암사크린, 프로카바진, 비스클로로니트로소우레아 및 이들의 유사체와 같은 아실화제(alcylating agent).
본 발명의 복합 제제는 다양한 수용액 내에 제공될 수 있다. 이는 직접 투여되거나 추후 사용을 위하여 동결 건조될 수 있다.
수득되는 본 발명의 약물 전달 시스템 내 입자 크기의 범위는 약 8~100 nm이다.
저온 투과 전자 현미경은, 탁산 및 독소루비신을 포함하는 본 발명의 약물 전달 시스템이 약 20 nm의 크기를 갖는 가늘고 긴 입자들로 이루어지며, 이들은 때때로 보다 큰 응집체로 얽혀 있음을 보인다. 상기 제제를 희석하면 응집체 크기가 감소된다.
본 발명은 좁은 치료 지수를 갖는 약물을 투여받는 환자의 연장된 모니터링의 필요를 감소시킬 수 있는 약물 전달 시스템을 제공한다. 또한, 본 발명은 병행 치료와 관련된 약물 관련 독성을 감소 또는 제거시키는 약물 전달 시스템을 제공한다.
본 발명을 이하 실시예 및 첨부 도면을 참조로 하여 보다 상세히 설명한다.
도 1은 독소루비신, 도세탁셀, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염으로 이루어진 (w/w/w 1:1:1.65:1.65) 입자의 크기를 상이한 농도에서 도시한다. 용매: NaCl(5.9 mg/mL), KCl(0.3 mg/mL), CaCl2(0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL)의 수용액.
도 2는 독소루비신, 도세탁셀, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(w/w/w 1:1:1.65:1.65)의 동결 건조된 혼합물의 재구성에 의하여 얻어지는 제제의 입도 분포를 부피에 의하여 도시한다. 용매: NaCl(5.9 mg/mL), KCl(0.3 mg/mL), CaCl2(0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL)의 수용액. 독소루비신 농도 0.5 mg/mL.
도 3은 독소루비신, 파클리탁셀, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(w/w/w 1:2.5:3:3)의 동결 건조된 혼합물의 재구성에 의하여 얻어지는 제제의 입도 분포를 부피에 의하여 도시한다. 용매: NaCl(5.9 mg/mL), KCl(0.3 mg/mL), CaCl2(0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL)의 수용액. 파클리탁셀 농도 1 mg/mL.
본 발명에 대하여 기술하기 전에, 본 발명은 본원에 개시된 특정 구조, 공정 단계, 및 재료로 제한되지 않으며, 그러한 구조, 공정 단계 및 재료는 어느 정도 변화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 특정 실시예만을 기술할 목적으로 사용되는 것으로 제한을 의도하는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부하는 특허청구범위 및 그의 균등물에 의해서만 제한되는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같은 단수 형태는 문맥상 그렇지 않음을 분명히 나타내지 않는 한 복수를 포함하는 것임을 주목하여야 한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 본 발명의 약물 전달 시스템 또는 조성물 또는 방법에 사용되는 성분들의 양을 한정하는 용어 "약"은 가능한 수치의 변화를 의미하며, 예컨대, 실제 농축물 또는 사용 용액 제조를 위한 통상적인 측정 및 액체 취급 절차를 통한; 이러한 절차에서 부주의한 실수에 의한; 제조, 급원 또는 상기 방법을 실행하기 위한 약물 전달 시스템 또는 조성물의 제조에 사용되는 성분 순도의 차이에 의한 변화를 의미한다. 용어 "약"은 또한 특정 출발 혼합물로부터 생성되는 조성물에 대한 상이한 평형 조건으로 인하여 달라지는 양을 포함한다. 용어 "약"으로 수식되든 아니든, 청구범위는 양에 대한 균등물을 포함한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "약물 전달 시스템"은 치료제(들)을 원하는 신체 부위(들)로 전달하고/하거나 치료제(들)의 시기적절한 방출을 제공하는 제제 또는 기구를 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "입자 크기"는 633 nm 파장을 가진 레드 레이저를 사용하여 동적 광산란에 의하여 측정되는 Z-평균 직경을 의미한다. "약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는, 상기한 기법으로 측정시 입자의 적어도 90%가 약 100 nm 미만의 크기를 가짐을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "나노입자"는 그 크기가 나노미터로 측정되는 미세 입자를 의미한다. 본 발명의 나노입자는 통상적으로 약 1 내지 약 999 nm 범위의 직경을 가지며, 포획되거나, 캡슐화된 또는 둘러싸여진 생물학적으로 유용한 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 물질의 "용해도"는 약 15℃ 내지 약 38℃인 약 실온에서 물질이 특정 용매에 용해되는 능력을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "비결정성(amorphous)"은 비-결정성(non-crystalline)이거나 또는 약 10 nm 이하의 입자 크기를 갖는 매우 작은 결정으로 이루어지는 고체 구조를 가리키는 것으로 의도된다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "세포독성 화합물"은 세포 성장을 저지하거나 세포를 사멸시킬 수 있는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "세포 증식 억제성 화합물"은 반드시 세포를 용균 또는 사멸시키지는 않지만 세포를 영구적 비-증식성 상태가 되게 하는 능력을 갖는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "유도체"는 본래 구조로부터 직접적으로, 본래 구조의 화학적 반응에 의해, 또는 본래 구조의 부분 치환인 변경에 의해, 또는 고안 및 신생 합성에 의하여 형성되는 화합물을 의미한다. 유도체는 합성에 의한 것일 수 있거나, 또는 세포의 대사 생산물 또는 실험실 효소 반응 생산물일 수 있다.
본 발명의 약물 전달 시스템의 일 실시예서, 상기 제약학적 활성 물질은 적어도 4 mg/ml의 물 내 자체 용해도를 가지며, 상기 복합체는 0.1 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 비공유결합성 복합체이다.
본 발명의 약물 전달 시스템의 다른 실시예서, 상기 복합체는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가진다. 입자가 작을수록 바이러스 및 박테리아와 같은 침입 미생물로부터 신체를 보호하는 세망내피계에 의하여 검출될 가능성이 적다.
본 발명의 약물 전달 시스템의 또 다른 실시예에서, 상기 복합체 중량에 대한 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1의 범위이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 약물 전달 시스템은 약 100 ㎍/ml 미만의 물 내 자체 용해도를 가지며 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 미립자 형태인 다른 제약학적 활성 물질을 적어도 하나 포함하고, 상기 다른 제약학적 활성 물질 입자는 본질적으로 비결정성이고; 상기 다른 제약학적 활성 물질 입자는 상기 나노입자 내에 상기 복합체 입자와 함께 포획되고; 및 상기 다른 제약학적 활성 물질 및 상기 복합체 중량의 합에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 20:1이다. 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 복합체는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가진다. 상기 실시예의 다른 측면에서, 상기 복합체 중량에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1이다. 상기 실시예의 또 다른 측면에 따르면, 상기 다른 제약학적 활성 물질은 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가지고/가지거나, 상기 복합체는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가진다. 상기 실시예의 또 다른 측면에서, 상기 다른 제약학적 활성 물질과 상기 복합체 중량의 합에 대한 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 제약학적 활성 물질 중 적어도 하나가 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질이 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물이다. 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물은 독소루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 암사크린, 프로카바진, 메클로레타민, 또는 이들의 조합의 양성자화된 형태이다. 상기 실시예의 보다 구체적인 측면에서, 상기 화합물은 독소루비신의 양성자화된 형태이고; 상기 실시예의 다른 구체적인 측면에서, 상기 화합물은 미톡산트론의 양성자화된 형태이다.
상기 약물 전달 시스템이 약 100 ㎍/ml 미만의 물 내 자체 용해도를 갖는 다른 제약학적 활성 물질을 적어도 하나 포함하는 본 발명의 실시예의 다른 측면에서, 상기 다른 제약학적 활성 물질은 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물이다. 상기 실시예의 또 다른 측면에서, 상기 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물은 탁산이다. 상기 실시예의 또 다른 측면에서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이들의 유도체 중에서 선택된다. 상기 실시예의 다른 측면에서, 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질 및 상기 다른 제약학적 활성 물질은 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물이고; 상기 실시예의 다른 측면에서 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질은 독소루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 암사크린, 프로카바진, 메클로레타민, 또는 이들의 조합의 양성자화된 형태이고; 상기 실시예의 특정 측면에서, 상기 화합물은 독소루비신의 양성자화된 형태이고; 상기 실시예의 다른 특정 측면에서, 상기 화합물은 미톡산트론의 양성자화된 형태이고; 상기 실시예의 다른 특정 측면에서, 상기 다른 제약학적 활성 물질은 탁산이고; 상기 실시예의 또 다른 특정 측면에서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이들의 유도체 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시예는 상기 약물 전달 시스템의 암 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 상기 약물 전달 시스템 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 제약학적 조성물은 수용액, 겔, 크림, 연고, 정제, 캡슐, 또는 소프트겔의 형태이다.
본 발명의 다른 실시예는 본 발명의 약물 전달 시스템의 제조에 사용하기 위한, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 본 발명의 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, 상기 복합체 중량에 대한 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비를 약 0.5:1 내지 약 20:1의 범위로 조정함으로써, 상기 복합체의 크기를 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖도록 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 적어도 하나의 다른 제약학적 활성 물질을 포함하는 본 발명의 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, 상기 다른 제약학적 활성 물질 및 상기 복합체 중량의 합에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비를 약 0.5:1 내지 약 20:1의 범위로 조정함으로써, 상기 다른 제약학적 활성 물질 및 상기 복합체 입자의 크기를 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖도록 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 본 발명의 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제1 수용액으로 처리하여 상기 복합체 입자를 형성하는 단계; 및 상기 형성된 복합체 입자를 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제2 수용액으로, 상기 복합체 입자가 상기 제2 수용액 내에 용해될 때까지 더 처리하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 제1 수용액 및 상기 제2 수용액은 동일한 수용액이며, 상기 수용액 내에, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 전체 양은 상기 복합체 입자를 형성하고 상기 복합체를 용해시키기에 충분한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 적어도 하나의 다른 제약학적 활성 물질을 포함하는 본 발명의 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, 상기 다른 제약학적 활성 물질을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제1 수용액으로, 상기 다른 제약학적 활성 물질이 상기 제1 수용액 내에 용해될 때까지 처리하는 단계; 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제2 수용액으로 처리하여 상기 복합체 입자를 형성하는 단계; 및, 상기 형성된 복합체 입자를 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제2 수용액 내에서, 상기 복합체 입자가 상기 제2 수용액 내에 용해될 때까지 처리하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 제1 수용액 및 상기 제2 수용액은 동일한 수용액이며, 상기 수용액 내에, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 전체 양은 상기 다른 제약학적 활성 물질을 용해시키고; 상기 복합체 입자를 형성하고; 및 상기 복합체를 용해시키기에 충분한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 상기 본 발명의 방법 중 하나에 의하여 얻어지는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시예는 그러한 약물 전달 시스템과 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다; 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 제약학적 조성물은 수용액, 겔, 크림, 연고, 정제, 캡슐, 또는 소프트겔의 형태이다.
본 발명의 다른 실시예는 본 발명의 약물 전달 시스템의 암 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 본 발명의 제약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 본 발명의 제약학적 조성물의 암 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 본 발명의 약물 전달 시스템을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 다음의 비-제한적 실시예에서 보다 상세히 예시한다.
재료 및 방법
재구성을 위한 특정 용액을 사용하여, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 함께 동결 건조된 제약학적 활성 성분을 재구성하여, 사용될 제제를 갓 제조 또는 수득하였다.
독소루비신은 일본의 Mercian Corporation로부터 구입하였다. 파클리탁셀은 Sigma Aldrich Sweden AB로부터 구입하였다. 도세탁셀은 ScinoPharm Taiwan, Ltd.로부터 구입하였다. 미톡산트론 및 토포테칸은 스웨덴의 Chemtronica KB, Sweden으로부터 구입하였다. 아드리아마이신은 약국에서 구입하여 제조업자 처방 정보에 따라 재구성하였다.
제제의 입자 크기를 레드 레이저(633 nm, Nano-ZS, Malvern Instruments Ltd)를 사용하여 동적 광산란법에 의하여 측정하였다. 세 개의 독립적인 측정의 평균값을 입자 크기의 도시화를 위하여 계산하였다. Y-오차 막대를 측정값의 +/- 표준 편차에 의하여 구성한다.
실험실 내 세포독성 평가를 위하여, 상이한 인간 종양 세포주 세포를 American Type Culture Collection(Rockville, Md., USA)으로부터 구입하였다: 인간 유방 선암 세포주 MDA-MB-231(ATCC-HTB-26, Lot 3576799), 인간 난소 선암 세포주 SKOV-3(ATCC-HTB-77, Lot 3038337) 및 인간 비소세포 폐암 세포주 A549(ATCC-CCL-185, Lot 3244171). MDA-MB-231 세포를 2 mM L-글루타민, 10% 소태아혈청(FBS) 및 항생제를 함유하는 MEM 배지에서 증식시켰다. SKOV-3 세포를 1.5 mM L-글루타민, 10% FBS 및 항생제로 보충된 McCoy's 5A 배지 내에서 배양하였다. 모든 배지 및 보충물을 Sigma-Aldrich Co.(St. Louis, Mi., USA)로부터 구입하였다. 모든 세포주의 세포 증식을 BD FalconTM 25 또는 75 cm2 배양 플라스크(Becton Dickinson Labware) 내에서 수행하였다. A549 세포를 1 mM L-글루타민, 10% FBS 및 항생제를 함유하는 Ham's F-12 배지 내에서 배양하였다. 모든 세포주의 세포 증식을 BD FalconTM 25 또는 75 cm2 배양 플라스크 내에서 수행하였다.
부착 세포에 대하여 BD FalconTM 96-웰 배양 플레이트(Becton Dickinson Labware)를 이용하여 세포독성 시험을 수행하였다. 상기 플레이트에 MDA-MB-231에 대해서 8x103 세포/웰, SKOV-3에 대해서 10x103 세포/웰, 또는 A549에 대해서 6x103 세포/웰의 농도로, 200 ㎕/웰의 부피로 세포를 시딩하였다. 플라스크와 배양 플레이트 모두 95% 공기 및 5% CO2의 가습된 분위기에서 37℃에서 세포 성장을 위하여 배양하였다.
상기 배양 플레이트 내 세포 배양액을 24 시간의 배양 시간 동안 부착하도록 하였다. 세포 시딩후 1일에, 적절한 용매 내에 상이한 농도로 시험될 제제 용액 4 ㎕를 배양액과 함께 웰에 첨가하였다 (투여량 - 반응 실험). 대조 배양액에서, 4 ㎕의 용매를 용매 대조군으로서 첨가하였다. 세포를 2~4 연속일 동안 배양하였다. 배양 시기 끝에, 부착 세포를 트립신화하여 분리하고, 생존 세포 수를 트리판 블루 배제 검사 및 혈구계를 이용하여 카운트하였다. 모든 실험을 적어도 3회 수행하였고, 각각 4회 반복으로 3회 측정의 평균으로부터 데이터를 얻었다. 결과를 평균 세포수 ± SE 및 Student's t-test에 의해 측정되는 대조군과 테스트 시리즈 간의 차이로서 나타내었다. 약물 세포독성을 세포 성장 저해 정도에 근거하여 평가하였다. 시험 약물에 의한 세포 성장 저해를 다음과 같이 계산하였다:
세포 성장 저해 % = (대조군 - 테스트 시리즈)/대조군 × 100
대조 시리즈에서, 약물 시험에 사용되는 4 ㎕의 상이한 용매를 배양액에 음성 용매 대조군으로서 첨가하였다. 이들 대조 시리즈 간의 차이는 유의하지 않았다; 따라서, 음성 대조군의 평균을 계산에 적용하였다.
ADRIAMYCIN®(염산 독소루비신) 수용액 및 도세탁셀의 메탄올 수용액을 양성 대조군으로서 사용하였다. 상이한 용매 내에서 이들 약물에 의한 성장 저해 차이는 유의하지 않았다; 따라서, 양성 대조군의 평균 저해를 계산에 적용하였다.
평균 IC50 ± SE를 적어도 3회 별개 실험을 근거로 계산하였다.
상승 팩터(Enhancement factors (EF))는 대조 비교 약물의 IC50를 본 발명의 제제의 IC50로 나누어 계산하였다.
실시예 1
독소루비신 및 N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 불용성 염의 형성
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(2 ml, 5 mg/mL) 및 염산 독소루비신(6 ml, 2 mg/ml)의 수용액을 10 ml 시험관 내에서 혼합하여 제조하였다. 혼합 동안, 미세한 침전이 발생하였다. 상기 침전물을 3000 rpm에서 10 분 동안 시험관을 원심분리하여 분리하였다. 상등액을 제거하고 침전물을 10 ml 물과 함께 흔든 다음, 다시 원심분리하였다. 상기한 바와 같은 3회의 추가적인 세척 절차 후, 상등액을 0.2 ㎛ 필터를 통하여 여과하여 생성물의 가능한 큰 응집물을 제거하였다. 독소루비신 복합체의 용해도를 350 nm 파장에서 UV 법에 의하여 측정한 바 0.0002 mg/ml였다.
실시예 2
독소루비신, 파클리탁셀 및 N-13- 시스 - 레티노일 시스테인산의 w/w/w 비 1:2.5:7의 제제
파클리탁셀의 메탄올 용액(200 ml, 1.2 mg/ml) 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸에스테르의 나트륨염(134.4 ml, 5 mg/ml)을 1000 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서 혼합하여 제조하고, 수득된 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물(120 ml) 내에 용해하고, 염산 독소루비신 수용액(48 ml, 2 mg/mL)을 교반 하에 상기 수득된 용액에 적가하였다. 결합된 용액을 추가적으로 30 분 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터를 통하여 여과하고 동결 건조하였다.
실시예 3
독소루비신, 도세탁셀 및 N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염의 w/w/w비 1:1:4의 제제
도세탁셀의 메탄올 용액(100 ml, 1 mg/ml) 및 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸에스테르의 나트륨염(80 ml, 5 mg/ml)을 1000 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서 혼합하여 제조하고, 수득된 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물(100 ml) 내에 용해하고, 염산 독소루비신 수용액(50 ml, 2 mg/mL)을 교반 하에 상기 수득된 용액에 적가하였다. 결합된 용액을 추가적으로 30 분 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터를 통하여 여과하고 동결 건조하였다.
실시예 4
미톡산트론 , 토포테칸 , 파클리탁셀 및 N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염의 w/w/w비 2:1:20:40의 제제
파클리탁셀의 메탄올 용액(200 ml, 1.2 mg/ml) 및 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸에스테르의 나트륨염(96 ml, 5 mg/ml)을 1000 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서 혼합하여 제조하고, 수득된 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물(120 ml) 내에 용해하고, 2염산 미톡산트론 수용액 (12 ml, 2 mg/mL) 및 염산 토포테칸 수용액(6 ml, 2 mg/ml)을 교반 하에 상기 수득된 용액에 적가하였다. 결합된 용액을 추가적으로 30 분 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터를 통하여 여과하고 동결 건조하였다.
실시예 5
독소루비신, 도세탁셀 , N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및 N-13- 시스 - 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염으로 이루어진 (w/w/w 1:1:1.65:1.65) 제제 내에 독소루비신 농도에 대한 입자 크기 의존성 평가
독소루비신, 도세탁셀, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염의 혼합물(w/w/w 1:1:1.65:1.65)의 동결 건조된 표본을 NaCl(5.9 mg/mL), KCl(0.3 mg/mL), CaCl2(0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL)을 함유하는 수용액 내에 재구성하여 용액을 제조하였다.
독소루비신 농도, mg/ml 평균 입자크기, nm 표준편차
0.06 27.3 0.9
0.125 28.7 1.2
0.25 29.3 1.9
0.5 34.7 2.1
1.0 48.3 3.1
표 1 및 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 0.25 ~ 1 mg/ml 농도 범위 내에서 독소루비신 농도가 낮을수록 입자 크기가 작아진다. 추가적인 희석은 입자 크기에 유의한 영향을 미치지 않는다.
실시예 6
인간 난소 선암 SKOV -3 세포주 배양액 내 독소루비신 및 도세탁셀의 상승작용 평가
등몰량의 독소루비신과 도세탁셀을 함유하는 독소루비신/도세탁셀/N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르/N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르(w/w/w/w 1:1.4:2:2)의 동결 건조된 제제를 사용하였다. ADRIAMYCIN®에 대한 EF를 계산하였다. 도세탁셀-독소루비신 혼합물에 대한 IC50는 세포 증식 억제 양의 합계에 근거한다. 결과를 표 2에 기재한다.
제제 용매 입자
크기
nm		 IC50 3일 EF
3일		 IC50 4일 EF
4일
ADRIAMYCIN®
(독소루비신)		 9 mg/ml NaCl - (8.5±0.27)×10-8 - (4.8±0.16)×10-8 -
도세탁셀 메탄올 - (9.07±0.38)×10-8 - (2.85±0.26)×10-8 -
ADRIAMYCIN®및 도세탁셀 1:1 몰비로 연속 첨가 9 mg/ml NaCl 및
메탄올		 - (2.0±0.11)×10-8 4.3 (4.7±0.32)×10-9 10.0
독소루비신/도세탁셀/
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르/
N-13-시스-레티노일 시스테인산
(w/w/w/w 1:1.4:2:2)		 NaCl (5.9 mg/mL), KCl (0.3 mg/mL), CaCl2 (0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL) 28 (4.6±0.27)×10-9 18.5 (1.8±0.08)×10-9 26.7
독소루비신 및 도세탁셀의 연속 첨가에 대한 EF > 1 이라는 사실은 독소루비신과 도세탁셀의 강한 상승 효과를 의미한다. 나노입자 제제의 제조는 부가적으로 복합제제의 효능을 증가시킨다.
실시예 7
인간 유방 선암 MDA - MB -231 세포주 배양액 내 제제의 세포독성 평가
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르와 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 복합체의 혼합물을 함유하는 제제를 동결 건조된 분말을 용해시켜 제조하였다. IC50은 독소루비신 농도에 근거하였다. 독소루비신에 대한 상승팩터를 계산하였다. 결과를 표 3에 기재한다.
제제 용매 입자
크기
nm		 IC50 3일 EF
3일		 IC50 4일 EF
4일
ADRIAMYCIN®
(독소루비신)		 9 mg/ml NaCl - (1.9±0.13)×10-7 - (5.1±0.17)×10-8 -
독소루비신/도세탁셀/
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르/
N-13-시스-레티노일 시스테인산
(w/w/w/w 1:1:1.65:1.65)
 NaCl (5.9 mg/mL), KCl (0.3 mg/mL), CaCl2 (0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL) 34 (2.4±0.16)×10-8 7.9 (1.8±0.06)×10-9 28.3
독소루비신/파클리탁셀/
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르/
N-13-시스-레티노일 시스테인산
(w/w/w/w 1:2.5:3:3)		 NaCl (5.9 mg/mL), KCl (0.3 mg/mL), CaCl2 (0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL) 27 (1.1±0.1)×10-8 17.3 (1.5±0.07)×10-9 34.0
실시예 8
인간 난소 선암 SKOV -3 세포주 배양액 내 제제의 세포독성 평가
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르와 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 복합체의 혼합물을 함유하는 제제를 동결 건조된 분말을 용해시켜 제조하였다. IC50은 독소루비신 농도에 근거하였다. 독소루비신에 대한 상승팩터를 계산하였다. 결과를 표 4에 기재한다.
제제 용매 입자
크기
nm		 IC50 3일 EF
3일		 IC50 4일 EF
4일
ADRIAMYCIN®
(독소루비신)		 9 mg/ml NaCl - (8.5±0.27)×10-8 - (4.8±0.16)×10-8 -
독소루비신/도세탁셀/
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르/
N-13-시스-레티노일 시스테인산
(w/w/w/w 1:1:1.65:1.65)
 NaCl (5.9 mg/mL), KCl (0.3 mg/mL), CaCl2 (0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL) 34 (9.3±0.49)×10-9 9.1 (3.0±0.15)×10-9 16.0
독소루비신/파클리탁셀/
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르/
N-13-시스-레티노일 시스테인산
(w/w/w/w 1:2.5:3:3)		 NaCl (5.9 mg/mL), KCl (0.3 mg/mL), CaCl2 (0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL) 27 (1.1±0.06)×10-8 7.7 (5.7±0.18)×10-9 8.4
실시예 9
인간 비소세포폐암 A549 세포주 배양액 내 제제의 세포독성 평가
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르와 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 복합체의 혼합물을 함유하는 제제를 동결 건조된 분말을 용해시켜 제조하였다. IC50은 독소루비신 농도에 근거하였다. 독소루비신에 대한 상승팩터를 계산하였다. 결과를 표 5에 기재한다.
제제 용매 입자
크기
nm		 IC50 3일 EF
3일		 IC50 4일 EF
4일
ADRIAMYCIN®
(독소루비신)		 9 mg/ml NaCl - (1.2±0.09)×10-8 - (2.7±0.21)×10-8 -
독소루비신/도세탁셀/
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르/
N-13-시스-레티노일 시스테인산
(w/w/w/w 1:1:1.65:1.65)
 NaCl (5.9 mg/mL), KCl (0.3 mg/mL), CaCl2 (0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL) 34 (2.7±0.12)×10-9 4.4 (3.5±0.22)×10-9 7.7
독소루비신/파클리탁셀/
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르/
N-13-시스-레티노일 시스테인산
(w/w/w/w 1:2.5:3:3)		 NaCl (5.9 mg/mL), KCl (0.3 mg/mL), CaCl2 (0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL) 27 (3.6±0.11)×10-9 3.3 (1.9±0.14)×10-9 14.2
본 발명은 현재까지 본 발명자들에게 알려진 최상의 방식을 포함하는 특정 실시예에 대하여 기재되었으나, 첨부하는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위로부터 이탈됨이 없이 당업자에게 자명한 다양한 변화 및 변경이 가능한 것으로 이해되어야 할 것이다.

Claims (40)

  1. 그 자체로 양이온성 양친매성인 적어도 하나의 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템으로서, 상기 제약학적 활성 물질은 상기 약물 전달 시스템 내에 상기 제약학적 활성 물질과 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합 간의 복합체 입자 내에 존재하고, 상기 복합체 입자는 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가지며,
    - 상기 복합체 입자는 본질적으로 비결정성이고;
    - 상기 복합체 입자는 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르 또는 나트륨염, 또는 이들의 조합으로 이루어지는 나노입자 내에 포획되고;
    - 상기 복합체 중량에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산의 메틸 에스테르 또는 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산의 메틸 에스테르 또는 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 20:1의 범위인 약물 전달 시스템.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제약학적 활성 물질은 적어도 4 mg/ml의 물 내 자체 용해도를 가지며, 상기 복합체는 0.1 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 비공유결합성 복합체인 약물 전달 시스템.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 복합체는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 약물 전달 시스템.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합체 중량에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1의 범위인 약물 전달 시스템.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 약 100 ㎍/ml 미만의 물 내 자체 용해도를 가지며 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 미립자 형태인 다른 제약학적 활성 물질을 적어도 하나 포함하고,
    - 상기 다른 제약학적 활성 물질 입자는 본질적으로 비결정성이고;
    - 상기 다른 제약학적 활성 물질 입자는 상기 나노입자 내에 상기 복합체 입자와 함께 포획되고;
    - 상기 다른 제약학적 활성 물질 및 상기 복합체 중량의 합에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산의 메틸 에스테르 또는 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산의 메틸 에스테르 또는 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 0.5:1 내지 약 20:1의 범위인 약물 전달 시스템.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 복합체는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 약물 전달 시스템.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 복합체 중량에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1의 범위인 약물 전달 시스템.
  8. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 제약학적 활성 물질은 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가지고/가지거나, 상기 복합체는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 약물 전달 시스템.
  9. 청구항 5 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 제약학적 활성 물질 및 상기 복합체 중량의 합에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1의 범위인 약물 전달 시스템.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약학적 활성 물질 중 적어도 하나가 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물인 약물 전달 시스템.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질이 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물인 약물 전달 시스템.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물은 독소루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 암사크린, 프로카바진, 메클로레타민, 또는 이들의 조합의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 독소루비신의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 미톡산트론의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  15. 청구항 5 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 제약학적 활성 물질이 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물인 약물 전달 시스템.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물은 탁산인 약물 전달 시스템.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 이들의 유도체 중에서 선택되는 약물 전달 시스템.
  18. 청구항 5에 있어서, 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질 및 상기 다른 제약학적 활성 물질이 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물인 약물 전달 시스템.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질이 독소루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 암사크린, 프로카바진, 메클로레타민, 또는 이들의 조합의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 화합물이 독소루비신의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  21. 청구항 19에 있어서, 상기 화합물이 미톡산트론의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  22. 청구항 18에 있어서, 상기 다른 제약학적 활성 물질은 탁산인 약물 전달 시스템.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 이들의 유도체 중에서 선택되는 약물 전달 시스템.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 암 치료에 사용하기 위한 약물 전달 시스템.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 수용액, 겔, 크림, 연고, 정제, 캡슐, 또는 소프트겔 형태인 제약학적 조성물.
  27. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템의 제조에 사용하기 위한, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 용도.
  28. 청구항 1 또는 2의 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서,
    상기 복합체 중량에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비를 약 0.5:1 내지 약 20:1의 범위로 조정함으로써, 상기 복합체의 크기를 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖도록 조절하는 방법.
  29. 청구항 5의 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서,
    상기 다른 제약학적 활성 물질 및 상기 복합체 중량의 합에 대한, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 중량 대 중량비를 약 0.5:1 내지 약 20:1의 범위로 조정함으로써, 상기 다른 제약학적 활성 물질 및 상기 복합체 입자의 크기를 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖도록 조절하는 방법.
  30. 청구항 1 또는 2의 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서,
    - 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제1 수용액으로 처리하여 상기 복합체 입자를 형성하는 단계; 및
    - 상기 형성된 복합체 입자를 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제2 수용액으로, 상기 복합체 입자가 상기 제2 수용액 내에 용해될 때까지 더 처리하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 제1 수용액 및 상기 제2 수용액은 동일한 수용액이며, 상기 수용액 내에, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 전체 양은
    - 상기 복합체 입자를 형성하고;
    - 상기 복합체를 용해시키기에 충분한 것인 방법.
  32. 청구항 5의 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서,
    - 상기 다른 제약학적 활성 물질을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제1 수용액으로, 상기 다른 제약학적 활성 물질이 상기 제1 수용액 내에 용해될 때까지 처리하는 단계;
    - 상기 적어도 하나의 제약학적 활성 물질을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제2 수용액으로 처리하여 상기 복합체 입자를 형성하는 단계;
    - 상기 형성된 복합체 입자를 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 제2 수용액 내에서, 상기 복합체 입자가 상기 제2 수용액 내에 용해될 때까지 처리하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 제1 수용액 및 상기 제2 수용액은 동일한 수용액이며, 상기 수용액 내에, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 전체 양은
    - 상기 다른 제약학적 활성 물질을 용해시키고;
    - 상기 복합체 입자를 형성하고;
    - 상기 복합체를 용해시키기에 충분한 것인 방법.
  34. 청구항 28 내지 33 중 어느 한 항의 방법에 의하여 얻어지는 약물 전달 시스템.
  35. 청구항 28 내지 33 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  36. 청구항 35에 있어서, 수용액, 겔, 크림, 연고, 정제, 캡슐, 또는 소프트겔 형태인 제약학적 조성물.
  37. 청구항 1 내지 24 또는 34 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템의 암 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  38. 청구항 25, 26, 35 또는 36 중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 암 치료 방법.
  39. 청구항 25, 26, 35, 또는 36 중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 암 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  40. 청구항 1 내지 24 또는 34 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 암 치료 방법.
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