TWI376240B - Pyrazolone derivative emulsion formulations - Google Patents

Description

1376240 六、發明說明： 參照至相關的申請宰 根據35 USC.§ 119(e)，本申請案主張於2007年11月 21曰申請之美國臨時專利申請案序號60/989,707之優先 權，其揭露内容被併入於此為參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明關於β比唑酮衍生物乳液配製物，此乳液配製物 包括一種°比β坐Β林綱衍生的活性劑，例如，伊達拉奉 (Edaravone)、油、水及一種乳化劑。本發明也提供製造及 使用此種乳液配製物之方法。 【先前技術】 引言 3-甲基-1-笨基-2-吡唾琳_5_嗣(被稱之為··伊達拉奉）， 疋一種具有各種不同治療用途之化合物。一些用途中，已 發現伊達拉奉可被應用於治療腦血管疾病 ，例如，腦中風、 腦瘤、出現於頭部創傷的急性階段之腦局部缺血、腦水腫 等等。 3有伊達拉奉作為一種活性成分之注射配製物已被開 發。伊^拉奉的注射配製物之一種實例為含有至少一種挑 $自亞硫醆_、亞硫酸氫鹽類及焦亞硫酸氫鹽類、以及 種^脱胺酸且具有PH為2.5至6.0範圍之-種伊達拉奉 的水/合液（日本專利公告(K〇k〇ku) N〇 Hei 7_12i861) 〇 IS] 3 奉達拉奉的注射配製物具有相當挑戰性，伊達拉 ^難〉谷解於水(25°C下為2毫克/毫升）。此外，伊達 ，、水溶液中的濃度增加時，化學安定性漸減，再者，伊 性ί奉t溶液内有被氧化被分解的傾向。考慮到這樣的 備含量：=?達拉奉作成一種供長期使用之醫藥品及製 里超過其在水t溶解度之注射劑。 有需要發展含有高濃度的伊達拉奉之—種注射配製 物，而此配製物係儲存·安定的。 【發明内容】 扼要說$ 本發明提供吡唑啩酮衍生物乳液配製物，此 物包括一種吡唑啉酮衍生物(例如，伊達拉奉）、油、水及一 ，乳化劑。本發明也提供製造及使用此乳液配製物之方法。 及^描^類化合物、含趟化合物之藥學的組成物以 中專有名詞具有下述之意義。也可被理解的， ^壬一^可再經各種的取代基取代’ 4自的定義被^ 奴包括這樣的經取代的部分在其範圍之内。 〜 8個石If係指具有達1G個碳原子、或達9個碳原子 '達 一反’'子、或達3個碳原子之單價飽和的脂肪族庐 絲可以為直鏈或支鏈的可予以舉例者為甲基、^其、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己二、 叩624〇 夂辛基 Μα卷' 到圯包括在此被定 10 15 20 之"環烷基類"。 其選擇地可經取代以自广括稍合的及架橋的環系， 物更-提為：單環結構者，=絲，這樣的魏基包括， 基、環辛基、！·曱基如基 ；^打基'壤戍 等等。 ^基裱戊基、2·甲基環辛基， ”雜環烷基”係指含右一 +々 之雜原子_定的雜_==立=選自N、〇及S 環環系可包含碳環且僅以A 稠°的環。稠合的雜 非-芳族環包括，但不限個雜環性環’這類雜環性 氫。比呼基、六氫Μ基。、·鼠丙絲、雜氮環丁烧基、六 Μ雜芳基”係指含右_ 4、夕 之雜原子的穩定的雜产上個，立地挑選自Ν、〇及S 性環系可包含碳環且：带及稠合的環。稠合的雜環 芳族環包括，但不限於=S —個雜環性環，這類雜環性 •，芳基，，係指從;.:嘧啶、及吡畊基。 個氫原子所料得= %系的單個碳原子上移走-限於衍生自苯、乙基二的3:=典型的芳基包括但不 笨胺、氯苯、确基苯、等等者厂甲土本、甲笨、二甲苯、 ’’芳烧基，’或，，芳基燒基 基：：個如上述的芳基二述被定㈣ 、&氣、溴、及碘。-些具體實施例中，_

Γ SI 5 素為氟或氯。 •'經取代的"係指其中一或多個氫原子為各自獨立地被 相同或相異的取代基(們）替代之一種基。”經取代的”基特別 地係指具有1或多個取代基，例如，自1至5個取代基， 且特別是具1至3個取代基者，挑選自包括胺基、經取代 的胺基、胺基羰基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、芳基、 芳基氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、經取代的環烷 基、齒素、羥基、酮基、硝基、硫烷氧基、經取代之硫烷 氧基、硫芳基、經取代之硫芳基、硫酮基、硫醇、烷基-S(0)-、 芳基-S(〇)-、烷基_s(〇)2-及芳基-S(0)2-。 评細說明 本發明提供吡唑咁酮衍生物乳液配製物，此乳液配製 物包括一種吡唑啉酮衍生物(例如，伊達拉奉）、油、水及一 種乳化劑。本發明也提供製造及使用此乳液配製物之方法。 在本發明被更詳細的說明之前，可理解的，本發明並 不被侷限於所描述之特別的具體實施例，其當然可加以變 化°也應理解的，在此所用之術語僅是為了描述特別的具 體實施例’且不限於此，本發明的範圍係由附加的申請專 利範圍所界定。 當數值的範圍被提供時，可理解的’除非内文另有清 楚的指示，每個介入的值，係達下限值的單位之十分之一、 介於所述範圍的上限與下限間值以及範圍中任何被陳述的 或介入的值’被涵蓋於本發明内。上限與下限間之較小範 圍可獨立地被包括於較小的範圍内且也被涵蓋於本發明 137-6240 内，導入在所陳述範圍中任何明確地被排除的極限。當陳 ' 述的範圍包括其中一個或兩個極值，排除那些被包括的一 • 或兩個極值之範圍，也在本發明的範圍之内。 某些在此以數值呈現的範圍被冠以”約，，之名詞，在此使 5 用"約''係用於表達字面上其後的正確數值以及接近或近似 的此數值。在決定是否一個數值為近似於一明確地被陳述 的值時’可能出現近似的未予明確陳述的數值於内文中， •提供實質的相當於明確地被陳述之數值。 除非另有定義，所有在此被使用的術語及科學名詞具 有般本技藝中具有通常知識者所理解之涵義。雖然類似 於那些被描述於此之任何方法及材料也可被使用於本發明 之實際作業或試驗中，下面係說明一些代表性之方法及材 料。 被引述於此說明書中之所有的公開刊物及專利，均以 [5 其個別的公開刊物或專利之明確的及個別的指示加入作為 參考，並被併入於此為參考資料以揭露及說明被引述的公 I 開刊物相關之方法及/或材料。任何公開物的引證係由於其 揭露先於本案之申請曰期，不應被解釋為這樣的揭露先ς 本發明而認為本發明沒有被承認之資格。此外，所提供的 ；〇 公開日期可能不同於真正的公開日期，其應被獨立地認證。 應注意的是，在内文及附帶之申請專利範圍甲所用的 單數型式[”一個⑷"；’·一種(an)"、及”此(the)”]，除非另有 説明，也包括多數的指示對象。更應被注意的是，申請專 利範圍中可能被設§十成排除任一選項元素，同樣地，此聲 7 IS1 明意欲作為前項的根據供專屬術語，如"單獨地"、”僅僅" 等之使用以連結主張元素的說明，或使用”負的”限制說明。 如本技藝具有通常知識者在閱讀所揭露内容後將能理 解的，在此被描述及說明之個別的具體實施例，不脫離本 發明的範圍及精神下，具有可被輕易地分離的組分及特徵 或與任何其他許多具體實施例的特徵被組合。任何被引述 的方法可依所陳述的項目順序進行，或以任何其他合理的 順序進行。 進一步描述本發明中，首先對主題之乳液配製物作更 詳細之說明，再回顧製備配製物之方法，以及討論各種為 此主題配製物尋找用途的說明性應用。 乳液配製物 本發明的觀點包括π比β坐0林酮衍生物之乳液配製物。由 於配製物為乳液類，配製物係液態製劑，其為小球滴之第 一種液體被混合在不能與第一種液體相混的第二種液體内 之一種懸浮液。依據本發明的乳液包括一種11比唾°林酮衍生 物活性劑、油、水及乳化劑。 本發明的觀點包括儲存-安定的乳液配製物類，所謂儲 存-安定的係指組成物可被儲存長時間而無明顯的相分離/ 及或明顯的吡唑咁酮活性劑的活性下降現象發生。某些具 體實施例中，當維持於25°C下放置時，組成物可安定達2 個月或更久，例如4個月或更久，包括6個月或更久，例 如，1年或更久、1.5年或更久、等等。”不會實質地減少吡 1376240 嗅α林酮衍生物活性劑之活性” 一語係指儲存期之末，°比唾。林 酮衍生物活性劑的活性相較於儲期開始時之活性，其活性 減少值少於約10%。某些具體實施例中，當被維持在25°C 下，配製物顯現長期實質地無（如果有的話）顏色改變。'•長 期''係指2個月或更久的時間，例如，4個月或更久，包括 6個月或更久，例如，1年或更久、1.5年或更久、等等。

ίο 某些具體實施例中，本發明的乳液配製物是不含醇 的，就此而言，配製物不包括任何量的醇，例如乙醇。某 些具體實施例中，此配製物是不含還原劑的，例如，它們 不含有亞硫酸鹽類。某些具體實施例中，此配製物是不含 安定劑的，例如，一種螫合劑，例如，乙二胺、依地酸二 鈉鈣或依地酸二鈉。 15

總而言之，本發明的配製物包括一種吼α坐σ林酮衍生物 活性劑，此活性劑可以是一種°比嗤啡_衍生物，例如，在 下面被具體說明的化合物，或其生理上可接受的鹽、或其 水合物。令人感興趣者為具下式(I)之°比唾11林酮衍生物類

其中： 代表氫原子、芳基、具有1至5個碳原子之烷基或 共具有3至6個碳原子之烷氧基羰基烷基；R2代表氫原子、 rS3 9 20

R3為氫原子、具有1至5 具有1至5個碳原子之烷基、 、具有5至 芳氧基、芳基硫氫基、具有1至5 3 固石広盾-2- -¾^ tent .Wi* y* · -i-' τη» ^ 具有1至3個碳原子之羥基烷基、苯 7個碳原子之環烷基、具有1至 曱基、萘基或苯基、或為經1至3 取代基可為相同或相異並為挑選自包括 或為經1至3個取代基取代之苯基， 異並為挑選自包括：具有1至5個碳 f子之燒基、具有丨至3個碳原子之烧基、具有共2 個碳原子之烷氧基羰基基、具有1至3個碳原子之一 種烷基氫硫基、具有1至4個碳原子之烷基胺基、具有共2 ，8個碳原子之二院基胺基、鹵素原子、三氟曱基、羧基、 氛基、輕基、硝基、胺基及乙醯胺基）或其生理上可接受的 •™·或其水合物或溶劑化物。 某些具體實施例中，吡唑啉酮衍生物係3-甲基-1-苯基 -2-°比唑啉_5-酮（非專利的名稱：”伊達拉奉”，商品名： Radlcut”；由 Mitsubishi Pharma Corporation 製造及販售， 後面稱之為伊達拉奉），其也被稱之為3-甲基-1-苯基-5-°比 °坐°林綱。此特別的吡唑酮衍生物具有結構(I1):

π比唑D林_活性劑可以吡唑咁酮化合物、其生理上可接受 的鹽'或其水合物之型式存在。 本配製物的具體實施例的特徵在於具有高濃度之活性 β J某些具體實施例中’在組成物内之D比tJ坐嗣活性劑之量 為1.0毫克/毫升或更高些，包括1.5毫克/毫升或更高些， 且在某些具體實施例中為在自1.0至30毫克/毫升之範圍， 例如’ 1.5至15毫克/毫升，包括1.5至6 〇毫克/毫升。 本發明的乳液配製物為水與油之乳液。由於配製物為 乳液匕們為兩種不相混(不能拌合在一起的）的流體所成的 :合物，其_ 一種流體（油或水）（被分散的相）被分散於另一 流體（油或水）（連續相）内。本發明中之油與乳化劑的組合比 例沒有明確地限制，只要其能取得一種液體乳液。 由於本發明的組成物為包括油與水之一種乳液，它 包含的水之存在量的範圍可能自約70°/。至約99%，例如 約80%至約95%，所用的水可以是任何合宜的水，包括1 離子水、供注射使用的水(WFI)、等等。 去 也存在於本乳液配製物組成物中者係一種油相， 的油類為生理上可接受的且包括，但不限於：簡單的於= 類、衍化的脂質類、及衍生自天然植物油及脂肪之複^質 脂質類、動物油及脂肪、以及礦物油、或那些油質之、、 物。某些具體實施例中，油係挑選自大豆油、撖欖油^ = 麻油、蓖麻油、玉米油、花生油、葵花油、油菜籽油、芝 加利精油、中鏈脂肪酸酯、以及低鏈脂肪酸酯。有利的尤 物油及脂包括，但不限於，鍾魚肝油、海豹油、沙丁蚤味 廿二碳六烯酸、及廿碳五烯酸。有利的礦物油類包括\和 不限於，液悲石螺*類。可使用一種或由多於一種的這此、由 之組合物。某些具體實施例中使用大豆油、撖欖油、及芝 麻油。某些具體實施例中使用高度精製的油及脂類。某些 具體實施例中應用大豆油及橄欖油。通常，在配製物組成 物中之油的量應為0.1至100毫克/毫升，例如，〇丨至10 毫克/毫升且包括0.1至3毫克/毫升。 也存在於本乳液配製物中者係一種乳化劑。被使用於 本發明之乳化劑包括任何類型已被藥學的配製物使用之乳 化劑’包括，構脂質、非離子界面活性劑、或這類物質之 混合物。精製的填脂質類，例如’卵黃卵嶙脂及大豆卵構 脂被應用於某些具體實施例中。精製的磷脂質類可能包括 填脂酿肌醇(phosphatidylinocytol)、麟脂醮基乙醇胺、填脂 3盤基絲胺酸、及具有填爿曰趨基膽驗為主要成分之神經聽勒 構脂(sphingomyeline)。有利的非離子的界面活性劑包括， 但不限於，聚乙二醇、聚氧化烯烴共聚物、及山梨醇酐脂 肪酸酯。可使用一種乳化劑或多於一種這些乳化劑的組 合。某些具體實施例中，使用一種精製的乳化劑。某些具 體實施例中，使用帶有磷脂醯基膽鹼為主要成分之衍生自 卵黃或大豆油之精製的磷脂質。乳化劑的量可以多變，某 些具體實施例中，範圍自0·01至30毫克/毫升，例如〇1 至20毫克/亳升。 配製物的某些具體實施例也包含一或多種乳化促進 劑。已被使用於藥學的配製物中之任何類型的脂肪酸可被 使用作為乳化促進劑。有利者為具有6至22個碳數目之脂 肪酸類，包括天然的或合成的，且可使用鉋和的脂肪酸或 12

ISI 1376240 不飽和的脂肪酸，包括，但不限於硬脂酸 、油酸、亞油酸、 ' 椋櫊酸、亞麻酸、及肉豆蔻酸。某些具體實施例中，使用 精製的脂肪酸類，例如，油酸。某些具體實施例中，乳化 促進劑之量在〇·〇〇2至3毫克/毫升之範圍，例如，自0 02 5 至3毫克/亳升。 某些具體實施例中，也存在pH調節劑，有利的1^調 卽β丨括’但不限於：氫氯酸納、氫氣酸、填酸缓衝溶液、 • 及檸檬酸緩衝溶液。本發明的乳液之pH可使用pH調節劑 被調整在5.5至7.5。 10 有必要時’可能在於配製物内存在其他的添加物，例 如’安定劑類，包括，但不限於：甘油、丙二醇、聚乙二 醇（尤其是平均分子量為400者）、麥芽糖、甘露糖醇、山梨 糖醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖及肌醇。 15 製備方法 本發明之乳液配製物可使用任何方便的協議被製備。 w —具體實施例中，將注射溶劑，例如，WFI，加至適當的油 質之均勻混合物，待混合物被大致地乳化後，再予以精細 地乳化（例如，藉由使用一種高壓的乳化機）。就大致的乳 20 化，可使用 Homomixer (Mizuho Industrial Co., Ltd·)或 High

Flex Disperser (SMT)。就精細的乳化，可使用的高壓均質 機，例如，Gaulin Homogenizer (APV-SMT)及 Microfluidizer (Microfluidics)。使用高壓均質機的情況下’乳液可使用約 500至1000公斤/cm2的壓力’跑動2至50遍’例如，5至

ISI 13 1376240 20遍。混合及乳化的程序可在室溫下或在低於室溫的溫度 下進行，某些具體實施例中，上述的製備係與氮氣一起& 作。 5 使用方法 本主題乳液配製物可經非經消化道投與，例如，向對 象注射一種吡唑酮衍生物’例如，伊達拉奉。所謂，，非經消 化道的投與”係指藉由一種不經消化道的路徑輸送定量的 ’此主題乳液配製物給患者，例如，經由一種肺部的路,、 10 經由肌肉内的注射、經由靜脈内的輸送等等計晝之輸送。 某些具體實施例中，非經消化道的投與係藉由使用一種注 射輸送裝置進行注射。 / 某些具體實施例中，本發明的方法包括一種診斷的步 驟》使用任何合宜的程序，個體可能被診斷為有需要使用 15 此方法，且通常知道有需要此方法，例如，在使用本方法 之前，已為一種標靶疾病狀況所苦或被認定為一種標靶疾 ® 病狀態之高危險群者。 ’、'' 用途 20 本配製物方法可使用在各式各樣的應用。本配製物及 方法可使用在任-應用中，其間對象將從被投與呢嗤喷明 衍生物活性劑(例#，伊達拉奉)獲得益處者。某些具體實施 例中，本方法及配製物被應用於治療狀況，其間有需要抗 氧化劑活性者，例如，經由提升的前列環^prostacyclin) 14 •m 產生、抑制花生四烯酸的脂氧化酶代謝作用、抑制四氧嘴 啶(all〇Xan)_誘發的脂質過氧化作用、以及壓制活性氧。有 利的應用t ^類型包括，但不限於，用於治療帶有急性 心肌梗塞、動脈硬化及慢性病之患者，在局部缺血及再灌 流後發生之心肌及血管的傷害。有利的明確的應用包括治 療腦血管疾病（例如，腦中風、腦腫瘤、腦創傷的急怔階段 中被觀察到的腦局部缺血、腦水腫、等等）、肌萎縮側索硬 化症（amyotrophic lateral sclerosis)、粒線體肌病，等等。 所謂的治療係指使與折磨人之病況有關之至少一種徵 狀得到緩解，其中緩解之廣義的解釋為：至少一種參數大 小之減少’例如’與受治療的病況相關之徵狀，如此，治 療也包括病況，或至少與之相關的病徵，被完全地抑制， 例如，防止其發生，或被停止，例如，被打斷，使得患者 不再被此病況’或至少與其相關的病徵折磨。 本主題方法及組成物用途上特別的應用包括那些被揭 露於美國專利No· 7,211，596中者，此揭露以其整體被併入 於此為參考資料。也參見Higashi et al.，”Edaravone(3-曱基 -1-苯基-2-吼吐淋，5-銅），A Novel Free Radical Scavenger, for Treatment of Cardiovascular Diseases," Recent patents on Cardiovascular Drug Discovery (2006) 1:85-93，其揭露以其 整體被併入於此為參考資料。 套組 也提供在實際進行如上述的本發明方法中可使用之套 m 15 ，’且，例如，供實際操作本方法之套組可為一種定量的乳液 組成物，成單位劑量型式存在，例如，安瓿瓶劑、或為一 種多重-劑量型式，如此，在某些具體實施例中，套組可能 為一或多個單位劑量(例如，安瓿瓶)之乳液配製物。又於其 他具體實旅例中，此套組可包含一種單獨的多重劑量的乳 液配製物。 除上述的、址分’此套組可再包含操作此發明方法之用 法說明’這些說明可以各式各樣型式存在於發明套組内， 其中一或多種可存在於套組内。這些用法說明中的一種型 式為：在適當的媒質或基材(例如，一張紙或多張紙)上印上 肓訊成為印刷的資訊、附於套組之包裝中、成為一種包裝 插入物、等等。又另一方法係一種電腦可讀取之媒質，例 如 己錄了資訊之磁碟片、CD、等等。又另種方法為，在 遠離的位置，透過網際網路的網址可擷取得之資料。何方 便的方式可存在於此套組内。 行的實 精確 明 提出下述實例以提供給本技藝中具有通常知識者完全 ^揭露及說明’如何去製造及使用本發明，且非意欲限制 〜發明的範圍也不表示下面的實驗為全部的或是僅有被執 驗。就使用的數值(例如，量、溫度等等）已儘量擔保 但一些貫驗錯誤及偏差應被列入考慮’除非另有指 知數係以重量為計算依據’分子量指的是重量平均分 复’溫度為攝氏溫度，壓力為在大氣壓下或接近大氣壓 下。 【實施方式】 實驗性的 A.配製物製備 製備實例1 將200毫克的精製大自 « 4〇π ^ ^ , 、3·6克的精製卵黃卵磷脂、 及480笔克的献，一起與氮氣在赋下授摔將卿毫 克的伊達拉奉加入混合物中並與氮氣於4〇艽下攪拌，再加 入由4.42毫克的丙二醇、20克的甘露糖醇及15〇毫升供注 射用之蒸餾水所成的組合物，以HighFlexDisperser(ii 3⑼ rpmx 15分鐘）’與氮氣於4(rc下大致地乳化，加入蒸餾水 使乳液成200毫升，加入適量的氫氧化鈉至此脂質乳液後 並使pH被調整落在6.0至6.5之中性範圍，再以高壓均質 機（800 kg/cm2)乳化，乳液經由一種膜過濾器（孔之大小為 0.45微米）過濾，經過濾的脂質乳液被倒入一種5毫升的安 瓶瓶内，安瓶瓶與被加入至其内之氮氣一起被密封，在 121°C下加熱10分鐘消毒’作為樣品。 製備實例2 將200毫克的精製大豆油、3.6克的精製卵黃卵碌脂、 及480毫克的油酸，一起與氮氣於40°C下攪拌，將600毫 克的伊達拉奉加入混合物中並與氮氣在40°C下攪拌，再加 入由4.42毫克的丙二醇、20克的甘露糖醇及150毫升供注 射用之蒸餾水所成的組合物’以High Flex Disperser (11，300 rpm x 15分鐘），與氮氣於40°c下大致地乳化，加入蒸餾水

的脂質乳液被倒入一種5毫升的安 入至其内之氮氣一起被密封，在 使乳液成200毫 並使pH被調整g 機(800 kg/cm2)乳化，乳 0.45微米）過濾，經過據 瓿瓶内，安瓿瓶與被加 鐘消毒’作為樣品。 121°C下加熱10分鐘消毒， 製備實例3 將^毫克的精製大豆油、36克的精製㈣卵碟脂、 及480毫克的油酸，一起與氮氣於4〇t下攪拌，將3〇〇毫 克的伊達拉奉加入混合物中並與氮氣在4〇°C下攪拌，再加 入由4.42毫克的丙二醇、20克的山梨糖醇及150毫升供注 射用之蒸顧水所成的組合物，以High Flex Disperser (11,3〇〇 rpmx 15分鐘），與氮氣於40°C下大致地乳化，加入蒸鶴水 使乳液成200毫升，加入適量的氫氧化納至此脂質乳液後 並使pH被調整落在6.0至6.5之t性範圍，再以高壓均質 機（800 kg/em2)乳化，乳液經由一種膜過濾器（孔之大小為 0.45微米）過濾，經過濾的脂質乳液被倒入一種5毫升的安 瓿瓶内，安瓿瓶與被加入至其内之氮氣一起被密封，在 121°C下加熱10分鐘消毒，作為樣品。 製備實例4 將200毫克的精製大豆油、3.6克的精製卵黃卵嶙脂、 及480毫克的油酸，一起與氮氣於40°C下授拌，將600亳 克的伊達拉奉加入混合物中並與氮氣在40t下攪拌，再加 入由4.42亳克的丙二醇、20克的山梨糖醇及15〇毫升供注 射用之蒸餾水所成的組合物，以High Fkx Disperser (ι⑼ rpmxl5分鐘），與氮氣於4〇〇c下大致地乳化，加入蒸餾水 使礼液成200毫升’加入適量的氫氧化鈉至此脂質乳液後 並使pH被調整落在6.0至6.5之中性範圍，再以高壓均質 機（800 kg/cm2)乳化，乳液經由一種膜過濾器（孔之大小為 0.45微米）過濾’經過濾的脂質乳液被倒入一種5毫升的安 瓿瓶内，安瓿瓶與被加入至其内之氮氣一起被密封，在 121°C下加熱10分鐘消毒，作為樣品。 B.配製物評估 1.含量測定 製備實例1 -4中製備的樣品中，以及被Mitsubhishi

Pharma Corporation(日本）以Radicut之商品名稱販 售（Japan)之伊達拉奉配製物，使用hplC，以下述條 件測量其中伊達拉奉的含量。 管柱：Nova-Pak4um，C18 (3.9x150mm) 移動相：H20:MeOH=6:4 流速：0.5毫升/分鐘 偵測器：UV偵測器（244奈米）

管柱溫度：35°C C·製備性實例1-4的比較性結果 1376240 測試由製備性實例1-4製備得的化合物之安定性並與 Radicut (Mitsubishi Pharma Corporation)進行比較。表 1 顯 示歷經所述期間，在製備性實例及Radicut中之伊達拉奉的 量。 表1 穩定性試驗；加速的試驗(4〇。〇 伊達拉奉々 、量 製備實例1 製備實例2 製備實例3 製備實例4 Radicut 0個月 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 1個月 99.1% 101.5% 100.8% 101.9% 100.0% 3個月 97.8% 99.5% 96.2% 100.3% 100.7% 雖然本發明為了便於被更了解起見，已藉由解說及實 例作一些更詳細的描述，對那些在本技藝中具有通常知識 者根據此發明的教示，顯然極易在不脫離本發明申請範圍 之精神與範圍下製作某些改變及修飾物。 因此，則面僅是說明本發明的原理，本技藝中具有通 常知識者將理解雖然未被明確的描述或顯示於:處^，仍 能夠將本發明的原理具體化，且其被包含於本發明的精神 及範圍内。此外，所有的實例及被引述於此之條件的表達 方式，原則上意欲幫助讀者了解本發明之原理及發明者提 供之概念以廣佈此技藝，並且將被解釋作為是，不是侷限 IS1 20 1376240 這類被明確地引述之實例與狀況。而且，所有在此聲明的 - 原理、觀點、及本發明之具體實施例以及其具體的實例， , 係用於涵蓋其結構的及功能的均等物。另外，意欲包含當 前已知的均等物及將來被開發的均等物，即，不管結構如 5 何，任何被開發用於執行相同功能之物。本發明的範圍因 此沒有意欲限制在此被顯示及被描述之示範性具體實施 例，而是，本發明的範圍和精神由隨後的申請專利範圍所 鲁 包含。 10 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 15 m 21

Claims (1)

1. 公告來" Amended Claims in Chinese^Encl. (Γν) 專利申請案第97144785號 ROC Patent Application No.97144785 :後無劃線之中文申請專利範圍替換本-附件（四) 申請專利範圍： 1. 一種乳液配製物，包含： (民國101年7月5日送呈) (Submitted on July 5, 2012)

   。比。坐淋酮衍生物活性劑； " 油； 水；及 乳化劑； 其中此峻琳酮衍生物活性劑為下式之η比吐琳嗣衍生 物：

   其中： &代表氫原子、芳基、具有1至5個碳原子之烷基或 共具有3至6個碳原子之烷氧基羰基烷基；R2代表氫 原子、芳氧基、芳基硫氫基、具有1至5個碳原子之 烷基或具有1至3個碳原子之羥基烷基；或心及R2 被連結在一起以形成具有3至5個碳原子之伸烷基； 且 R3為氬原子、具有1至5個碳原子之烷基、具有5至 7個碳原子之環烷基、具有1至3個碳原子之羥基烷 基、苯曱基、萘基或苯基、或為經1至3個取代基取 代之苯基，取代基可為相同或相異並為挑選自包括： 具有1至5個碳原子之烷基、具有1至3個碳原子之 羥基烷基、具有共2至5個碳原子之烷氧基羰基基、 具有1至3個碳原子之一種烷基氫硫基、具有1至4 個碳原子之烷基胺基、具有共2至8個碳原子之二烷 基胺基、鹵素原子、三氟曱基、羧基、氰基、羥基、 硝基、胺基及乙醯胺基；其生理上可接受的鹽、或其 水合物或溶劑化物。 根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 乳液配製物具有pH範圍為自5.5至7.5。 根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 配製物不含醇。 根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 配製物不含有還原劑。 根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 配製物不含有整合劑。 根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 °比。坐淋酮衍生物活性劑之存在量為自1.0至30毫克/ 毫升的範圍。 根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 油之存在量為自0.1至10毫克/毫升的範圍。 根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 乳化劑為挑選自蛋黃磷脂質或大豆磷脂質。 根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 乳液再包含乳化促進劑。 10.根據申請專利範圍第1項之乳液配製物，其中所述的 °比°坐淋酮衍生物活性劑為伊達拉奉或其生理上可接受 的鹽或其水合物。 η·—種乳液配製物的用途，用於製備供非經消化道投與 之醫藥品，其中乳液配製物包含： °比°坐啉酮衍生物活性劑； 油； 水；及 乳化劑； 其中吡唑啉酮衍生物活性劑為下式之吡唑啉酮衍生 物：

   其中： =代表氫原子、芳基、具有丨S 5個碳原子之炫基或 八具有j至6個碳原子之烷氧基羰基烷基；代表氫 原子芳氧基、芳基硫氫基、具有】至5個碳原子之 烧基或具有1至3個碳料之絲烧基；或Rl及r2 被連結在-起以形成具有3 i 5個碳原子 且 個碳原子之烷基、具有5至 R；?為虱原子、具有1至5 7個碳原子之環烷基、具有1至3個碳原子之羥基烷 基、笨曱基、萘基或苯基、或為經1至3個取代基取 代之笨基，取代基可為相同或相異並為挑選自包括： 具有1至5個碳原子之烷基、具有1至3個碳原子之 羥基烷基、具有共2至5個碳原子之烷氧基羰基基、 具有1至3個碳原子之一種烷基氫硫基、具有1至4 個碳原子之烷基胺基、具有共2至8個碳原子之二烷 基胺基、鹵素原子、三氟曱基、竣基、氰基、經基、 硝基、胺基及乙醯胺基；其生理上可接受的鹽、或其 水合物或溶劑化物。 12. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中所述的乳液配 製物具有pH範圍為自5.5至7.5。 13. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中所述的配製物 不含醇。 14. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中所述的配製物 不含有還原劑。 15. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中所述的配製物 不含有螫合劑。 16. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中所述的吡唑酮 衍生物活性劑之存在量為自1.0至30毫克/毫升的範 圍。 17. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中所述的油之存 在量為自0.1至10毫克/毫升的範圍。 18. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中所述的乳化劑 4 19.1376240 為挑選自蛋黃墙脂質或大豆麟脂質 根據申請專利範圍第11項之用途， 包含乳化促進劑。 5 根據甲睛專利範圍第，κ㈣，并^所述的吼 贿生物科劑輕達拉奉或其纽上可接 其水合物。 '"A

   ΙΟ 其巾所述的乳液再 一種包含乳液配製物的套組，包含： 吡唑啉酮衍生物活性劑； 油； 水；及 乳化劑； ^中㈣琳酮衍生物活性劑為下式之対偏同衍生

   15

   其中： 心代表氫原子、絲、具有】至5個碳原子之幻 共具有3至6個韻子之綠基縣絲；r2⑹ 原子、芳氧基、芳基硫氫基、具有j至5個碳原^ 燒基或具有1至3個❹子之雜絲；或心及 被連結在-_形成具有3 i 5個碳原子之伸貌邊 5 20 個碳原子之烷基胺基、具有共2至8個碳原子之二烷 基胺基、齒素原子、三氟曱基、羧基、氰基、羥基、 硝基、胺基及乙醯胺基；其生理上可接受的鹽、或其 水合物或溶劑化物。 22. 23. 24. 25. 26. 27. 7個^；、具有1至5個碳原手之縣、具有5至 基、，/、子之環烷基、具有1至3個碳原子之羥基烷 代^甲基、萘基或苯基、或為經1至3個取代基取 =之本基，取代基可為相同或相異並為挑選自包括： 、有1至5個碳原子之烧基、具有1至3個碳原子之 搜基燒•基、具有共2至5個碳原子之烷氧基幾基基、 具有1至3個碳原子之一種烷基氫硫基、具有1至4 根據申請專利範圍第21項之套組，其中所述的乳液配 製物具有pH範圍為自5.5至7.5。 根據申請專利範圍第21項之套組，其中所述的配製物 不含醇。 根據申請專利範圍第21項之套組，其中所述的配製物 不含有還原劑。 根據申請專利範圍第21項之套組，其中所述的配製物 不含有整合劑。 根據申請專利範圍第21項之套組，其中所述的π比唾啦 酮衍生物活性劑之存在量為自1.0至30毫克/毫升的範 圍。 根據申請專利範圍第21項之套組，其中所述的油之存 1376240 在量為自0.1至10毫克/毫升的範圍。 28. 根據ΐ請專利範圍第21項之套組，其中所述的乳化劑 為挑選自蛋黃磷脂質或大豆磷脂質。 29. 根據申請專利範圍第21項之套組，其中所述的乳液再 5 包含乳化促進劑。 30. 根據申請專利範圍第21項之套組，其中所述的吡唑啉 酮衍生物活性劑為伊達拉奉或其生理上可接受的鹽或 其水合物。