EA018458B1

EA018458B1 - Эмульсионные лекарственные формы производных пиразолона

Info

Publication number: EA018458B1
Application number: EA201000266A
Authority: EA
Inventors: Киихиро Набэта
Original assignee: ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК.; Техно Гард Ко. Лтд.
Priority date: 2007-11-21
Filing date: 2008-11-07
Publication date: 2013-08-30
Also published as: EA201000266A1; EP2230912A4; AU2008326593B2; AR069386A1; KR20100091939A; JP5509090B2; JP2011504177A; TWI376240B; WO2009067343A1; US20090131496A1; ZA201000780B; BRPI0815597A2; EP2230912A1; KR101235085B1; US8168670B2; TW200936181A; CA2695605C; CA2695605A1; AU2008326593A1; KR20120125403A

Abstract

Предложены эмульсионные лекарственные формы производных пиразолона. Эмульсионные лекарственные формы содержат производное пиразолона, например эдаравон, масло, воду и эмульгатор. Предложены также способы изготовления и применения предложенных эмульсионных лекарственных форм.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку

В соответствии с разделом 35 Кодекса законов США, § 119 (е), настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной патентной заявке США №60/989,707, поданной 21 ноября 2007 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Введение

3-Метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он (известный также под названием эдаравон, Ебатауоие) является соединением, применяемым для множества различных медицинских целей. К случаям, в которых находит применение эдаравон, относятся заболевания сосудов головного мозга, такие как мозговой инсульт, опухоль головного мозга, ишемия головного мозга, наблюдаемая в острой фазе травм головы, отек головного мозга и т.п.

Разработаны лекарственные формы для инъекций, содержащие эдаравон в качестве активного ингредиента. Примером лекарственной формы эдаравона для инъекций является водный раствор эдаравона, содержащий по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей сульфиты, гидросульфиты и пиросульфиты и цистеин и имеющее рН в пределах от 2,5 до 6,0 (патентная публикация Японии (Кококи) № Не1 7-121861).

Лекарственные формы эдаравона для инъекций сложны в изготовлении. Эдаравон трудно растворим в воде (2 мг/мл при 25°С). Кроме того, химическая стойкость эдаравона в водных растворах понижается при повышении его концентрации, а также эдаравон в водных растворах склонен к разложению вследствие окисления. В связи с этими свойствами длительная стабилизация эдаравона как лекарственного вещества и приготовление препаратов для инъекций, содержащих эдаравон в количествах, превышающих его концентрацию насыщения в воде, затруднительны.

Существует потребность в разработке стойкой при хранении лекарственной формы для инъекций, имеющей высокую концентрацию эдаравона.

Сущность изобретения

Предлагаются эмульсионные лекарственные формы производных пиразолона. Эмульсионные лекарственные формы содержат производное пиразолона, являющееся единственным активным веществом лекарственной формы, например эдаравон, масло, воду и эмульгатор. Предлагаются также способы применения предложенных эмульсионных лекарственных форм.

Определения

При описании соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способов применения таких соединений и композиций упомянутые ниже термины имеют приведенные значения, если не указано иное. Следует также иметь в виду, что любые молекулы, определенные ниже, могут быть замещены разнообразными заместителями, и что соответствующие определения охватывают такие замещенные молекулы.

Термин алкил относится к одновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим до 10 атомов углерода, до 9 атомов углерода, до 8 атомов углерода или до 3 атомов углерода. Углеводородная цепь может быть либо линейной, либо разветвленной. Примерами групп, охватываемых этим термином, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-октил, трет-октил и т.п. Термин алкил охватывает также циклоалкилы, определенные в этом документе.

Термин циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 10 атомов углерода и включающим один цикл или несколько конденсированных циклов, в том числе конденсированных циклических систем и циклических систем с мостиковыми группами, которые могут быть факультативно замещены алкильными группами в количестве от 1 до 3. К таким циклоалкильным группам относятся, например, моноциклические структуры, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и т.п.

Термин гетероциклоалкил относится к устойчивым гетероциклическим неароматическим системам и конденсированным системам, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей Ν, О и 8. Конденсированная гетероциклическая система может включать карбоциклические группы и должна обязательно включать один гетероцикл. Примерами таких гетероциклических неароматических систем являются (но без ограничения нижеприведенным перечнем) азиридинил, азетидинил, пиперазинил и пиперидинил.

Термин гетероарил относится к устойчивым гетероциклическим ароматическим системам и конденсированным системам, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей Ν, О и 8. Конденсированная гетероциклическая система может включать карбоциклические группы и должна обязательно включать один гетероцикл. Примерами таких гетероциклических ароматических систем являются (но без ограничения нижеприведенным перечнем) пиридин, пиримидин и пиразинил.

Термин арил означает одновалентную ароматическую углеводородную группу, образованную путем отщепления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. К типичным арилам относятся (но без ограничения нижеприведенным перечнем) группы, образованные из бензола, этилбензола, мезитилена, толуола, ксилола, анилина, хлорбензола, нитробензола и т.п.

- 1 018458

Термины аралкил или арилалкил означают алкильную группу по вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими арилами по вышепреведенному определению.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и иоду. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения галоген означает фтор или хлор. Термин замещенная означает группу, в которой один или несколько атомов водорода независимо друг от друга заменены одинаковыми или различными заместителями. Термин замещенная группа относится, в частности, к группам, содержащим один или несколько заместителей, например от 1 до 5 заместителей, в частности от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, в которую входят аминогруппа, замещенная аминогруппа, аминокарбонил, аминокарбониламиногруппа, аминокарбонилоксигруппа, арил, арилоксигруппа, азидогруппа, карбоксил, цианогруппа, циклоалкил, замещенный циклоалкил, галоген, гидроксил, кетогруппа, нитрогруппа, тиоалкоксигруппа, замещенная тиоалкоксигруппа, тиоарил, замещенный тиоарил, тиокетогруппа, тиол, алкил8(0)-, арил-8(0)-, алкил-8(О)₂- и арил-8(О)₂-.

Подробное описание изобретения

Предложены эмульсионные лекарственные формы производных пиразолона. Эмульсионные лекарственные формы содержат производное пиразолона, являющееся единственным активным веществом лекарственной формы, например эдаравон, масло, воду и эмульгатор. Предложены также способы применения предложенных эмульсионных лекарственных форм.

Прежде чем описывать настоящее изобретение более подробно, следует подчеркнуть, что изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, поскольку они могут, естественно, изменяться. Следует также подчеркнуть, что применяемая в настоящем описании терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не имеет ограничительного характера, поскольку объем притязаний настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

В случаях, когда предлагается определенный диапазон значений, следует иметь в виду, что если контекстом явно не обозначено иное, то изобретение охватывает каждое из промежуточных значений с точностью до десятых долей единицы нижнего предела, лежащих между верхним и нижним пределами упомянутого диапазона и любым другим установленным или промежуточным значением в пределах указанного диапазона. Верхние и нижние пределы этих более узких диапазонов могут быть независимо включены в более узкие диапазоны и также охватываются изобретением, за исключением любого конкретного исключенного предела в установленном диапазоне. Если установленный диапазон включает один из этих пределов или оба таких предела, то диапазоны, исключающие какой-либо из этих включенных пределов или оба таких предела, также охватываются изобретением.

Некоторые диапазоны охарактеризованы в настоящем описании численными значениями, перед которыми стоит термин приблизительно. Термин приблизительно в настоящем описании применяется для обоснования точного значения, перед которым он стоит, а также численного значения, близкого к этому точному значению или приближающегося к нему. При решении вопроса о том, является ли некоторое значение близким или приближающимся к конкретно указанному численному значению, таким близким или приближающимся значением может считаться неуказанное значение, которое в соответствующем контексте обеспечивает практический эквивалент конкретного указанного значения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, общепринятые для специалиста в области, к которой относится изобретение. Ниже с иллюстративной целью описаны типичные способы и материалы, используемые при осуществлении или проведении испытаний настоящего изобретения, однако могут быть использованы также любые другие способы и материалы, аналогичные описанным в настоящем документе.

Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем описании изобретения, включаются в его объем посредством ссылок, как если бы было конкретно и индивидуально указано на включение каждой отдельной публикации или патента посредством ссылки, с целью раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми упоминаются соответствующие публикации. Цитирование любой публикации касается информации из нее, предшествующей дате подачи заявки, и не должно толковаться как признание того, что настоящее изобретение не дает права на датирование такой публикации более ранней датой на основании предшествующего изобретения. Более того, указанные даты опубликования могут отличаться от действительных дат опубликования, которые могут потребовать независимого подтверждения.

Следует упомянуть, что формы единственного числа, использованные в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, охватывают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Кроме того, следует отметить, что пункты формулы изобретения могут быть составлены так, чтобы исключить любой факультативный элемент. Таким образом, это утверждение предназначено для обоснования таких исключающих терминов, как только, лишь и т.п., в сочетании с перечислением элементов пункта формулы изобретения или для использования отрицательного ограничения.

Специалистам в отрасли при ознакомлении с настоящим описанием будет ясно, что каждый из отдельных вариантов осуществления изобретения, описанный и иллюстрированный в этом документе, характеризуется отдельными деталями и признаками, которые могут быть легко отделены от признаков

- 2 018458 любого из нескольких других вариантов осуществления изобретения или объединены с такими признаками без выхода за пределы объема или сущности настоящего изобретения. Любой из описанных способов может быть осуществлен в описанной последовательности или любой другой логически возможной последовательности.

В нижеприведенном описании настоящего изобретения вначале более подробно описаны предлагаемые эмульсионные лекарственные формы, а затем приведен обзор способов приготовления этих лекарственных форм и обсуждение различных иллюстративных вариантов применения предлагаемых лекарственных форм.

Эмульсионные лекарственные формы

Аспекты настоящего изобретения включают эмульсионные лекарственные формы производного пиразолона. Поскольку эти лекарственные формы являются эмульсиями, они представляют собой жидкие препараты, являющиеся суспензиями мелких капель одной жидкости в другой жидкости, с которой первая жидкость не смешивается. Эмульсии в соответствии с настоящим изобретением включают активное вещество - производное пиразолона, масло, воду и эмульгатор.

Аспекты настоящего изобретения включают устойчивые при хранении эмульсионные лекарственные формы. Термин устойчивые при хранении означает, что упомянутые композиции могут храниться в течение длительных периодов времени без существенного разделения фаз и/или существенного снижения активности активного производного пиразолона. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предлагаемые композиции устойчивы в течение 2 месяцев или дольше, например 4 месяцев или дольше, в том числе 6 месяцев или дольше, например в течение 1 года или дольше, 1,5 лет или дольше и т.д., если они хранятся при температуре 25°С. Выражение без существенного снижения активности активного производного пиразолона означает, что в конце периода хранения активность активного производного пиразолона снижается не более чем на 10% по сравнению с началом периода хранения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения цвет лекарственных форм, если они хранятся при температуре 25°С, в течение длительного периода времени практически не изменяется (или изменяется незначительно), причем выражение длительный период времени означает 2 месяца или больше, например 4 месяца или больше, в том числе 6 месяцев или больше, например 1 год или больше, 1,5 года или больше и т.д.

Как указано выше, лекарственные формы по настоящему изобретению содержат производное пиразолона, являющееся единственным активным веществом лекарственной формы, причем активным веществом может быть производное пиразолона, определенное ниже, или его физиологически приемлемая соль либо гидрат. Интерес представляют производные пиразолона представленной ниже формулы (I)

где Κι - атом водорода, арил, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или алкоксикарбонилалкил, содержащий в целом от 3 до 6 атомов углерода;

К₂ - атом водорода, арилоксигруппа, арилмеркаптогруппа, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; или

Κι и К₂ соединены между собой с образованием алкилена, содержащего от 3 до 5 атомов углерода;

К₃ - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, бензил, нафтил или фенил, или фенил, имеющий от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, в которую входят алкоксигруппа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий в целом от 2 до 5 атомов углерода, алкилмеркаптогруппа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппа, содержащая в целом от 2 до 8 атомов углерода, атом галогена, трифторметил, карбоксил, цианогруппа, гидроксил, нитрогруппа, аминогруппа и ацетамидогруппа, или их физиологически приемлемые соли, гидраты или сольваты.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения производным пиразолона является 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он (непатентованное название эдаравон, торговое наименование ВаЛси!, производится и выпускается на рынок фирмой МйкиЫкЫ Рйагта Согр.), ниже называемый эдаравоном, который называется также 3-метил-1-фенил-5-пиразолоном. Это конкретное производное пиразолона имеет строение, представленное формулой (II)

- 3 018458

Пиразолоновое активное вещество может присутствовать в лекарственных формах в виде соединения пиразолона, его физиологически приемлемой соли или гидрата.

Варианты осуществления предлагаемых лекарственных форм характеризуются высокими концентрациями активного вещества. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения содержание пиразолонового активного вещества составляет 1,0 мг/мл или более, в том числе 1,5 мг/мл или более, а в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лежит в пределах от 1,0 до 30 мг/мл, например от 1,5 до 15 мг/мл, в том числе от 1,5 до 6,0 мг/мл.

Эмульсионные лекарственные формы по настоящему изобретению представляют собой эмульсии воды и масла. Поскольку эти лекарственные формы являются эмульсиями, они представляют собой композиции двух несмешивающихся (несмешиваемых) текучих сред, в которых одна текучая среда (масло или вода) (дисперсная фаза) диспергирована в другой текучей среде (масле или воде) (дисперсионной фазе). Соотношение масла и эмульгатора в настоящем изобретении ограничено лишь возможностью получения жировой эмульсии.

Поскольку предлагаемые композиции включают эмульсию масла и воды, они содержат воду, которая может присутствовать в них в количестве, которое в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения может лежать в пределах от приблизительно 70 до приблизительно 99%, например от приблизительно 80 до приблизительно 95%. Может быть использована любая приемлемая вода, в том числе деионизированная вода, вода для инъекций (\УН) и т.п.

В предлагаемых эмульсионных лекарственных формах присутствует также масляная фаза. Масла, представляющие интерес, являются физиологически приемлемыми, и к ним относятся (но без ограничения нижеприведенным перечнем) простые жиры, производные жиров и сложные жиры, являющиеся производными природных растительных масел и жиров, животных масел и жиров и минеральных масел, или их смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения масло выбрано из группы, в которую входят соевое масло, оливковое масло, кунжутное масло, касторовое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, рапсовое масло, эвкалиптовое масло, сложные эфиры жирных кислот с умеренной длиной углеродной цепи и сложные эфиры низших жирных кислот. К животным маслам и жирам, представляющим интерес, относятся (но без ограничения нижеприведенным перечнем) тресковый печеночный жир, тюлений жир, сардиновый жир, докозагексаеновая кислота и эйкозапентаеновая кислота. К минеральным маслам, представляющим интерес, относятся (но без ограничения нижеприведенным определением) вазелиновые масла. Возможно применение одного из упомянутых масел или сочетания нескольких из них. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения применяются соевое масло, оливковое масло и кунжутное масло. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения применяются масла и жиры высокой степени очистки. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения применяются соевое масло и оливковое масло. Как правило, количество масла в составе лекарственной формы должно составлять от 0,1 до 100 мг/мл, например от 0,1 до 10 мг/мл, в том числе от 0,1 до 3 мг/мл.

В предлагаемых эмульсионных лекарственных формах присутствует также эмульгатор. К эмульгаторам, пригодным для применения в настоящем изобретении, относятся любые типы эмульгаторов, применяемые в фармацевтических композициях, в том числе фосфолипиды, неионогенные поверхностноактивные вещества или смеси таких средств. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения применяются очищенные фосфолипиды, такие как лецитин из яичного желтка и соевый лецитин. Очищенные фосфолипиды могут содержать фосфатидилиноцитол, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и сфингомиелин с фосфатидилхолином в качестве основного ингредиента. К неионогенным поверхностно-активным веществам, представляющим интерес, относятся (но без ограничения нижеприведенным перечнем) полиэтиленгликоль, сополимеры полиоксиалкиленов и сорбитановые сложные эфиры жирных кислот. Возможно применение одного из упомянутых эмульгаторов или сочетания нескольких из них. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения применяется очищенный эмульгатор. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения применяется очищенный фосфолипид, полученный из яичного желтка или соевого масла, с фосфатидилхолином в качестве основного ингредиента. Количество эмульгатора может быть различным и в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лежит в пределах от 0,01 до 30 мг/мл, например от 0,1 до 20 мг/мл.

Некоторые варианты осуществления лекарственных форм содержат также один или несколько усилителей эмульгирования. В качестве усилителей эмульгирования могут быть применены любые типы жирных кислот, применяемые в фармацевтических композициях. Интерес представляют жирные кислоты с количеством атомов углерода от 6 до 22, природные или синтетические; могут быть применены ли

- 4 018458 бо насыщенные, либо ненасыщенные жирные кислоты, в том числе (но не только) стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолеиновая кислота, пальмитиновая кислота, линоленовая кислота и миристиновая кислота. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения применяются очищенные жирные кислоты, например олеиновая кислота. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество усилителя эмульгирования лежит в пределах от 0,002 до 3 мг/мл, например от 0,02 до 3 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения присутствует также регулятор рН. К регуляторам рН относятся (но без ограничения нижеприведенным перечнем) гидрохлорид натрия, хлористо-водородная кислота, буферные растворы фосфорной кислоты и буферные растворы лимонной кислоты. Значение рН эмульсии по настоящему изобретению можно устанавливать в пределах от 5,5 до 7,5 путем применения регуляторов рН.

В лекарственные формы можно по желанию вводить другие добавки (например, стабилизаторы), в том числе (но не только) глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (особенно со средней молекулярной массой 400), мальтозу, маннит, сорбит, ксилит, сахарозу, трегалозу и инозит.

Способы изготовления

Эмульсионные лекарственные формы по настоящему изобретению можно изготовлять по любой удобной методике. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения раствор для инъекций, например кР1, добавляют к однородной смеси соответствующих масел. После предварительного эмульгирования смеси ее подвергают тонкому эмульгированию, например, с применением эмульгирующей машины высокого давления. Для предварительного эмульгирования можно применять устройства типа Нотот1хег (изготовитель Μίζιιΐιο Ιηάιικίπαΐ Со. Ыб.) или Нщ11 Р1ех Экрсгксг (изготовитель 8МТ). Для тонкого эмульгирования можно применять гомогенизаторы высокого давления, например Саи1ш Нотодеη^ζе^ (изготовитель ЛРУ-8МТ) или М|сгоПшПег (изготовитель Мктойшбюк). В случае применения гомогенизатора высокого давления эмульсию можно пропускать через устройство от 2 до 50 раз, например от 5 до 20 раз, при давлении приблизительно от 500 до 1000 кг/см² (49-98 кПа). Процедуру смешения и эмульгирования можно проводить при комнатной температуре или при температуре ниже комнатной. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое изготовление лекарственных форм выполняют с применением газообразного азота.

Способы применения

Эмульсионные лекарственные формы по настоящему изобретению применяются при парэнтеральном введении производного пиразолона, например эдаравона, в организм пациента, например, путем инъекции. Термин парэнтеральное введение означает введение некоторого количества эмульсионной лекарственной формы по настоящему изобретению в организм пациента с помощью методики, обеспечивающей поступление путем, отличным от поступления через пищеварительный тракт, например чрезлегочным путем, с помощью внутримышечной инъекции, путем внутривенного введения и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения парэнтеральное введение осуществляется путем инъекции с применением устройства для инъекционного введения.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способы по настоящему изобретению включают стадию диагностики. Перед реализацией заявляемых способов некоторые пациенты могут быть подвергнуты диагностированию с использованием любых приемлемых методик, по результатам которого указанных пациентов определяют как нуждающихся в применении заявляемых способов, например как страдающих от патологических состояний, на лечение которых направлены заявляемые способы, или определяют как относящихся к группе риска возникновения таких состояний.

Полезность

Предлагаемые лекарственные формы находят применение в разнообразных случаях. Предлагаемые лекарственные формы и способы применяются в любом случае, когда на пациента может благотворно повлиять введение в организм активного производного пиразолона, такого как эдаравон. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения предлагаемые способы и лекарственные формы применяются при лечении состояний, в которых желательно антиокислительное воздействие, например, посредством повышенного продуцирования простациклина, ингибирования липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты, ингибирования перекисного окисления липидов, индуцированного аллоксаном, и гашения активного кислорода. Общие области применения, представляющие интерес, включают (но без ограничения нижеприведенным перечнем) лечение повреждений миокарда и сосудов, вызванных ишемией и реперфузией у пациентов с острым инфарктом миокарда, атеросклерозом, а также в хронической фазе. К конкретным вариантам применения, представляющим интерес, относятся лечение заболеваний сосудов головного мозга (например, инсульта головного мозга, опухолей головного мозга, ишемии головного мозга, наблюдаемой в острой стадии травмы головы, отека головного мозга и т.п.); бокового амиотрофического склероза, митохондральной миопатии и т.п.

Термин лечение означает, по меньшей мере, ослабление симптомов, связанных с состоянием, от которого страдает пациент, при этом термин ослабление употребляется в широком смысле для обозначения, по меньшей мере, уменьшения абсолютной величины параметра, например симптома, связанного с состоянием, подлежащим лечению. Таким образом, лечение включает также ситуации, когда патологи

- 5 018458 ческое состояние или, по меньшей мере, связанные с ним симптомы полностью подавляются, например предотвращается их возникновение или устраняются, например прекращаются, так что пациент больше не страдает от упомянутого состояния или, по меньшей мере, от симптомов, характеризующих это состояние.

Конкретные варианты применения предлагаемых способов и композиций включают варианты, описанные в патенте США № 7,211,596, содержание которого включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки. См. также публикацию ШдакЫ с( а1., Ебагауоие (3-Ме1йу1-1-Рйеиу1-2Ругахо1ш-5-опс). А Ыоуе1 Егее Каб1са1 8сауеидег, Рог Тгеа1теи( оГ Сагбюуаксйаг ЭйеахеК'. Кесей ра1еий оп Сагбюуа8си1аг Эгид Эйсосегу (2006) 1:85-93, содержание которой включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

Нижеприведенные примеры предложены с целью предоставления специалистам в отрасли полной информации и описания способов осуществления и применения настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения, на который претендуют авторы; также не имеется в виду, что представленные ниже примеры охватывают все возможные или выполненные эксперименты. Были приняты меры для гарантирования точности приведенных численных значений (например, количеств, температур и т.п.), однако следует принимать во внимание некоторые погрешности и отклонения экспериментов. Если не указано иное, части означают массовые части, молекулярные массы означают среднемассовые молекулярные массы, температуры указаны в градусах стоградусной шкалы, а давление равно атмосферному или близко к нему.

Экспериментальная часть

А. Изготовление лекарственных форм

Пример изготовления 1. 200 мг рафинированного соевого масла, 3,6 г очищенного лецитина из яичного желтка и 480 мг олеиновой кислоты смешивали с применением газообразного азота при 40°С. К смеси прибавляли 300 мг эдаравона и перемешивали все вместе с применением газообразного азота при 40°С. Прибавляли к упомянутой смеси предварительно приготовленную смесь 4,42 г пропиленгликоля, 20 г маннита и 150 мл дистиллированной воды для инъекций и выполняли предварительное эмульгирование, используя устройство Нщ11 Е1ех Эйрегаег (11300 об/мин х 15 мин) с применением газообразного азота при 40°С. Прибавляли к эмульсии дистиллированную воду до объема 200 мл. После прибавления к полученной эмульсии липидов соответствующего количества гидроксида натрия и установления рН в нейтральном диапазоне 6,0-6,5 выполняли дальнейшее эмульгирование с использованием гомогенизатора высокого давления (800 кг/см² (78,4 кПа)). Эмульсию фильтровали через мембранный фильтр (размер пор 0,45 мкм). Профильтрованную эмульсию липидов наливали в ампулу вместимостью 5 мл и запаивали ампулу, предварительно заполнив свободный объем ампулы газообразным азотом. Ампулу стерилизовали при 121 °С в течение 10 мин для использования в качестве образца.

Пример изготовления 2. 200 мг рафинированного соевого масла, 3,6 г очищенного лецитина из яичного желтка и 480 мг олеиновой кислоты смешивали с применением газообразного азота при 40°С. К смеси прибавляли 600 мг эдаравона и перемешивали все вместе с применением газообразного азота при 40°С. Прибавляли к упомянутой смеси предварительно приготовленную смесь 4,42 г пропиленгликоля, 20 г маннита и 150 мл дистиллированной воды для инъекций и выполняли предварительное эмульгирование, используя устройство Нщ11 Е1ех Эйрегаег (11300 об/мин х 15 мин) с применением газообразного азота при 40°С. Прибавляли к эмульсии дистиллированную воду до объема 200 мл. После прибавления к полученной эмульсии липидов соответствующего количества гидроксида натрия и установления рН в нейтральном диапазоне 6,0-6,5 выполняли дальнейшее эмульгирование с использованием гомогенизатора высокого давления (800 кг/см²). Эмульсию фильтровали через мембранный фильтр (размер пор 0,45 мкм). Профильтрованную эмульсию липидов наливали в ампулу вместимостью 5 мл и запаивали ампулу, предварительно заполнив свободный объем ампулы газообразным азотом. Ампулу стерилизовали при 121°С в течение 10 мин для использования в качестве образца.

Пример изготовления 3. 200 мг рафинированного соевого масла, 3,6 г очищенного лецитина из яичного желтка и 480 мг олеиновой кислоты смешивали с применением газообразного азота при 40°С. К смеси прибавляли 300 мг эдаравона и перемешивали все вместе с применением газообразного азота при 40°С. Прибавляли к упомянутой смеси предварительно приготовленную смесь 4,42 г пропиленгликоля, 20 г сорбита и 150 мл дистиллированной воды для инъекций и выполняли предварительное эмульгирование, используя устройство Нщ11 Е1ех Эйрегаег (11300 об/мин х 15 мин) с применением газообразного азота при 40°С. Прибавляли к эмульсии дистиллированную воду до объема 200 мл. После прибавления к полученной эмульсии липидов соответствующего количества гидроксида натрия и установления рН в нейтральном диапазоне 6,0-6,5 выполняли дальнейшее эмульгирование с использованием гомогенизатора высокого давления (800 кг/см²). Эмульсию фильтровали через мембранный фильтр (размер пор 0,45 мкм). Профильтрованную эмульсию липидов наливали в ампулу вместимостью 5 мл и запаивали ампулу, предварительно заполнив свободный объем ампулы газообразным азотом. Ампулу стерилизовали при 121°С в течение 10 мин для использования в качестве образца.

Пример изготовления 4. 200 мг рафинированного соевого масла. 3,6 г очищенного лецитина из яич

- 6 018458 ного желтка и 480 мг олеиновой кислоты смешивали с применением газообразного азота при 40°С. К смеси прибавляли 600 мг эдаравона и перемешивали все вместе с применением газообразного азота при 40°С. Прибавляли к упомянутой смеси предварительно приготовленную смесь 4,42 г пропиленгликоля, 20 г сорбита и 150 мл дистиллированной воды для инъекций и выполняли предварительное эмульгирование, используя устройство Ηφΐι Б1ех Эйрсгзсг (11300 об/мин х 15 мин) с применением газообразного азота при 40°С. Прибавляли к эмульсии дистиллированную воду до объема 200 мл. После прибавления к полученной эмульсии липидов соответствующего количества гидроксида натрия и установления рН в нейтральном диапазоне 6,0-6,5 выполняли дальнейшее эмульгирование с использованием гомогенизатора высокого давления (800 кг/см²). Эмульсию фильтровали через мембранный фильтр (размер пор 0,45 мкм). Профильтрованную эмульсию липидов наливали в ампулу вместимостью 5 мл и запаивали ампулу, предварительно заполнив свободный объем ампулы газообразным азотом. Ампулу стерилизовали при 121°С в течение 10 мин для использования в качестве образца.

B. Определение характеристик лекарственных форм

1. Измерение концентрации

Содержание эдаравона в образцах, изготовленных по примерам 1-4, а также в имеющейся на рынке лекарственной форме эдаравона, выпускаемой в продажу под названием Кайюи! фирмой МШиЫзЫ Рйагша Согр. (Япония), определяли методом ВЭЖХ в указанных ниже условиях.

Колонка: Иоуа-Рак 4 мкм, С18 (3,9 х 150 мм).

Подвижная фаза: Н₂О:МеОН=6:4.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Детектор: УФ (244 им).

Температура колонки: 35°С.

C. Сравнительные результаты примеров 1-4

Испытывали стабильность композиций, изготовленных по примерам 1-4, и сравнивали ее со стабильностью препарата Кайюи! (МШиЬкЫ Рйагша Согр.). В таблице представлены количества эдаравона в пробах композиций, изготовленных по примерам 1-4, и в препарате Кайюи! по истечении указанных периодов времени.

Тест на стабильность; ускоренный тест (40°С)
Содержание эдаравона
	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	КаЛсш
0 месяцев	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%
1 месяц	99,1%	101,5%	100,8%	101,9%	100,0%
3 месяца	97,8%	99,5%	96,2%	100,3%	100,7%

Несмотря на то, что данное изобретение описано выше более подробно в виде иллюстраций и примеров для доходчивости представления его сущности, специалистам должно быть в свете описания изобретения ясно, что в изобретение могут быть внесены определенные изменения и модификации без выхода за пределы сущности и объема изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.

Соответственно, все вышеизложенное лишь иллюстрирует принципы изобретения. Имеется в виду, что специалисты способны реализовать различные варианты осуществления, которые, хотя и не описаны или не представлены в настоящем описании, воплощают принципы данного изобретения и охватываются его сущностью и объемом. Кроме того, все примеры и условия, указанные в настоящем описании, предназначены для облегчения понимания читателем принципов изобретения и вклада авторов изобретения в развитие отрасли и их следует рассматривать как приведенные исключительно в иллюстративных целях примеры и условия. Кроме того, все утверждения в настоящем описании, указывающие на принципы, аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения, а также конкретные примеры его осуществления следует рассматривать как охватывающие как структурные, так и функциональные его эквиваленты. Далее, имеется в виду, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, выполняющие ту же функцию, независимо от их структуры. Поэтому объем настоящего изобретения не ограничен показанными и описанными в настоящем документе вариантами осуществления изобретения. Напротив, объем и сущность настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.

Claims

1. Эмульсионная лекарственная форма, содержащая активное вещество - производное пиразолона, являющееся единственным активным веществом лекарственной формы, масло, воду и эмульгатор, причем активным веществом является производное пиразолона, имеющее формулу

- 7 018458 о

где К₁ - атом водорода, арил, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или алкоксикарбонилалкил, содержащий в целом от 3 до 6 атомов углерода;

К₁ и К₂ соединены между собой с образованием алкилена, содержащего от 3 до 5 атомов углерода;

К₃ - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, бензил, нафтил или фенил, или фенил, имеющий от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, в которую входят алкоксигруппа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий в целом от 2 до 5 атомов углерода, алкилмеркаптогруппа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппа, содержащая от 2 до 8 атомов углерода, атом галогена, трифторметил, карбоксил, цианогруппа, гидроксил, нитрогруппа, аминогруппа и ацетамидогруппа, или его физиологически приемлемая соль, гидрат или сольват.

2. Эмульсионная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН в пределах от 5,5 до 7,5.

3. Эмульсионная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество - производное пиразолона - присутствует в количестве от 1,0 до 30 мг/мл.

4. Эмульсионная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что масло присутствует в количестве от 0,1 до 10 мг/мл.

5. Эмульсионная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что эмульгатор выбран из группы, в которую входят фосфолипид яичного желтка и соевый фосфолипид.

6. Эмульсионная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что эмульсия дополнительно содержит усилитель эмульгирования.

7. Эмульсионная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что активным веществом - производным пиразолона - является эдаравон, или его физиологически приемлемая соль, или его гидрат.

8. Эмульсионная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она является стабильной при хранении.

9. Способ лечения состояний, при которых желательно антиокислительное воздействие, включающий парэнтеральное введение в организм пациента эмульсионной лекарственной формы, содержащей активное вещество - производное пиразолона, являющееся единственным активным веществом лекарственной формы, масло, воду и эмульгатор;

причем активным веществом является производное пиразолона, имеющее формулу где К₁ - атом водорода, арил, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или алкоксикарбонилалкил, содержащий в целом от 3 до 6 атомов углерода;

К₃ - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, бензил, нафтил или фенил, или фенил, имеющий от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, в которую входят алкоксигруппа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий в целом от 2 до 5 атомов углерода, алкилмеркаптогруппа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппа, содержащая в целом от 2 до 8 атомов углерода, атом галогена, трифторметил, карбоксил, цианогруппа, гидроксил, нитрогруппа, аминогруппа и ацетамидогруппа,

- 8 018458 или его физиологически приемлемая соль, гидрат или сольват.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что эмульсионная лекарственная форма имеет рН в пределах от 5,5 до 7,5.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, чго активное вещество - производное пиразолона - присутствует в количестве от 1,0 до 30 мг/мл.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что масло присутствует в количестве от 0,1 до 10 мг/мл.

13. Способ по п.9, отличающийся тем, что эмульгатор выбран из группы, в которую входят фосфолипид яичного желтка и соевый фосфолипид.

14. Способ по п.9, отличающийся тем, что эмульсия дополнительно содержит усилитель эмульгирования.

15. Способ по п.9, отличающийся тем, что активным веществом - производным пиразолона - является эдаравон, или его физиологически приемлемая соль, или его гидрат.

16. Эмульсионная лекарственная форма, содержащая активное вещество - производное пиразолона, масло, воду в количестве от приблизительно 80 до приблизительно 95% и эмульгатор; пригодная для введения в организм пациента путем инъекции, причем активным веществом является производное пиразолона, имеющее формулу где Р| - атом водорода, арил, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или алкоксикарбонилалкил, содержащий в целом от 3 до 6 атомов углерода;

Р₂ - атом водорода, арилоксигруппа, арилмеркаптогруппа, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; или

Р1 и Р₂ соединены между собой с образованием алкилена, содержащего от 3 до 5 атомов углерода;

Р₃ - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, бензил, нафтил или фенил, или фенил, имеющий от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, в которую входят алкоксигруппа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий в целом от 2 до 5 атомов углерода, алкилмеркаптогруппа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппа, содержащая в целом от 2 до 8 атомов углерода, атом галогена, трифторметил, карбоксил, цианогруппа, гидроксил, нитрогруппа, аминогруппа и ацетамидогруппа, или его физиологически приемлемая соль, гидрат или сольват.

17. Эмульсионная лекарственная форма по п.16, отличающаяся тем, что активным веществом - производным пиразолона - является эдаравон, или его физиологически приемлемая соль, или его гидрат.

18. Эмульсионная лекарственная форма по п.16, отличающаяся тем, что она является стабильной при хранении.

19. Эмульсионная лекарственная форма по п.16, отличающаяся тем, что содержит масло в количестве от 0,1 до 10 мг/мл, эмульгатор, выбранный из группы, в которую входят фосфолипид яичного желтка и соевый фосфолипид и дополнительно усилитель эмульгирования.

20. Эмульсионная лекарственная форма по п.19, отличающаяся тем, что активным веществом - производным пиразолона - является эдаравон, или его физиологически приемлемая соль, или его гидрат.

21. Эмульсионная лекарственная форма по п.19, отличающаяся тем, что она является стабильной при хранении.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2