RU2810789C2 - Суспензия эдаравона для перорального введения - Google Patents
Суспензия эдаравона для перорального введения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810789C2 RU2810789C2 RU2021115473A RU2021115473A RU2810789C2 RU 2810789 C2 RU2810789 C2 RU 2810789C2 RU 2021115473 A RU2021115473 A RU 2021115473A RU 2021115473 A RU2021115473 A RU 2021115473A RU 2810789 C2 RU2810789 C2 RU 2810789C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- edaravone
- suspension
- particles
- dispersant
- polyvinyl alcohol
- Prior art date
Links
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 321
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 title claims abstract description 320
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 175
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 151
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 87
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 71
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 67
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 32
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims abstract description 15
- -1 sucrose fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 61
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 38
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 36
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 36
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 36
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 36
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 18
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 16
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 15
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 27
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 20
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 18
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 18
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 18
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 17
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 17
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 10
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 9
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 9
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 7
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 7
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1CO VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M fentin acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[Sn+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 4
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.SC[C@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 2
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSFMYBATFLTAQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(benzimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)CN)C=NC2=C1 AOSFMYBATFLTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241001331781 Aspergillus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L calcium sulfite Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])=O GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010261 calcium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940078469 dl- cysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000005057 finger movement Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002742 methionines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений к области фармацевтики и касается суспензии эдаравона для перорального введения и ее применения, а также набора для ее приготовления. Предлагаемая суспензия эдаравона содержит частицы эдаравона, диспергирующее вещество и воду, при этом диспергирующее вещество является одним или более выбранным из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот и полисорбата. Предлагается также: применение указанной выше суспензии эдаравона для перорального введения человеку, при этом когда суспензию, содержащую 90-120 мг эдаравона, перорально вводят человеку, эдаравон в плазме демонстрирует среднее значение Cmax 500-2500 нг/мл и среднее значение AUC0-∞ 1000-2500 ч*нг/мл; терапевтический агент для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS) для однократного перорального введения, содержащий указанную выше суспензию эдаравона, в котором доза лекарственного препарата на одно пероральное введение составляет 1-20 мл, и доза содержит 50-210 мг эдаравона; набор для приготовления суспензии эдаравона для перорального введения человеку, содержащий: (A) твердую композицию, содержащую частицы эдаравона; а также (B) раствор диспергирующего вещества, в которой диспергирующее вещество является одним или более выбранным из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот и полисорбата. Использование указанных выше диспергирующих веществ обеспечивает равномерное диспергирование в воде, при этом даже при осаждении частиц эдаравона при хранении такие частицы могут быть быстро повторно диспергированы путем легкого встряхивания. Суспензия демонстрирует высокую биодоступность при пероральном введении людям и может обеспечить терапевтический эффект против ALS, эквивалентный таковому при инъекции, и, соответственно, может снизить нагрузку на пациентов с ALS и лиц, осуществляющих уход. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 табл., 42 пр., 1 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к суспензии эдаравона для перорального введения и относится к набору для изготовления суспензии эдаравона для перорального введения.
Предпосылки создания изобретения
Эдаравон представляет собой 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-он (см. формулу ниже):
и известен своим применением в медицине в качестве терапевтического агента против ALS (бокового амиотрофического склероза) в дополнение к тому, что он является агентом, нормализующим функцию мозга (патентные документы 1 и 2).
ALS, как один из типов заболевания двигательных нейронов, представляет собой трудноизлечимое заболевание, которое приводит к дыхательной недостаточности из-за начальных симптомов, таких как слабость в руках, нарушение движений пальцев и сокращение пучков в верхних конечностях, через такие симптомы, как амиотрофия и/или мышечная слабость, бульбарный паралич. и фасцикулярное сокращение мышц. ALS подразделяется на верхние конечности, бульбарные, нижние конечности и смешанные типы, в зависимости от места возникновения. У всех этих типов по мере прогрессирования симптомов поражается системная группа мышц. Причинные факторы ALS еще недостаточно изучены. В качестве основных причинных факторов ALS были предложены следующие гипотезы: (1) аутоиммунная теория (появление аутоантител против Са-канала); (2) избыточная возбуждающая аминокислота и/или теория отравления (увеличение внеклеточной глутаминовой кислоты и нарушения транспорта глутаминовой кислоты); (3) теория расстройства оксидативного стресса (генетическая аномалия супероксиддисмутазы Cu/Zn (SOD) и повреждение нервных клеток, вызванное свободными радикалами); (4) теория нарушения цитоскелета (накопление нейрофиламентов в двигательных нервных клетках и появление телец включения); и (5) дефицит нейротрофических факторов.
В настоящее время эдаравон применяют в качестве терапевтического агента против ALS. Однако эдаравон в качестве терапевтического агента против ALS обеспечен только в виде инъекции, и желательным является перорально вводимый лекарственный препарат, который менее обременителен для пациентов и осуществляющих уход лиц, и предпочтителен с точки зрения качества жизни (QOL).
Однако в отличие от инъекции, вводимой непосредственно в кровь, для лекарственного препарата для перорального введения, для которого различные факторы, такие как абсорбция из желудочно-кишечного тракта и эффект первого прохождения, влияют на биодоступность, получение биологически эквивалентного инъекции лекарственного препарата является затруднительным.
Что касается лекарственных препаратов для перорального введения, общепринятыми являются твердые лекарственные препараты, такие как таблетки и капсулы. Однако, когда лекарственные препараты, представленные в этих формах, принимают напрямую, пациентам с ALS, у которых предполагается наличие ухудшения глотательной способности, трудно принимать лекарственные препараты. Для этих пациентов желательными является такие формы для перорального введения, как жидкости и суспензии.
Непатентные документы 1-3 описывают суспензии CMC-Na эдаравона. Однако описывается, что при введении этих суспензий животным все они имели низкую биодоступность.
В патентном документе 3 описывается раствор эдаравона для перорального введения с использованием водного раствора трагакантовой камеди, и описывается, что достаточная концентрация в крови была получена у крыс. Однако концентрация в крови ниже, чем в результате применения суспензии CMC-Na, описанной в непатентных документах 1-3, и лекарственный препарат, описанный в документе, также не обладает биодоступностью, сопоставимой с биодоступностью инъекции.
Чтобы преодолеть низкую биодоступность в суспензиях, в патентном документе 4 описан раствор эдаравона, обладающий превосходной всасываемостью. Однако из-за низкой растворимости эдаравона в воде доза этого раствора достигает 100 мл и, следовательно, не является предпочтительной с точки зрения приверженности пациентов лечению.
Предшествующий уровень техники
Патентный документ
Патентная литература 1. Публикация японского патента H5-31523.
Патентный документ 2. Японский патент 3758164.
Патентный документ 3. Выложенная публикация японской патентной заявки 2004-91441.
Патентный документ 4. Международная публикация WO 2018/134243.
Непатентный документ
Непатентный документ 1. Journal of Pharmaceutical Sciences 103: 730-742, 2014.
Непатентный документ 2. International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490-500
Непатентный документ 3. Drug Delivery, 24: 1, 962-978.
Краткое описание изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Настоящее изобретение предназначено для обеспечения суспензии эдаравона для перорального введения, которая может снизить нагрузку на пациентов с ALS и лиц, осуществляющих уход, и может обеспечить терапевтический эффект ALS, эквивалентный таковому при инъекции.
Средства решения проблем
В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что при смешивании с диспергирующим веществом частицы эдаравона могут быть равномерно диспергированы в воде и диспергированное состояние может поддерживаться, и даже когда частицы эдаравона осаждаются при хранении, частицы эдаравона могут быть быстро повторно диспергированы путем легкого встряхивания и, таким образом, может быть изготовлена фармацевтически превосходная суспензия эдаравона для перорального введения. Кроме того, на основании результатов непатентных документов 1-3, изготовленная суспензия эдаравона для перорального введения представляет собой суспензию, которая считается невыгодной с точки зрения биодоступности на основании результатов предыдущих экспериментов на животных. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что суспензия демонстрирует неожиданно лучшую биодоступность при введении людям и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.
Способы решения проблемы представляют собой следующие пункты 1-23, но не ограничиваются ими.
1. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, содержащая: частицы эдаравона; диспергирующее вещество; и воду.
2. Суспензия по п. 1, в которой диспергирующее вещество представляет собой диспергирующее вещество, демонстрирующее интенсивность пропускания рассеянного света 1% или более.
3. Суспензия по п. 1, в которой диспергирующее вещество представляет собой диспергирующее вещество, имеющее угол смачивания 80 градусов или менее.
4. Суспензия по п. 1, в которой диспергирующее вещество представляет собой одно или два диспергирующих вещества, выбранных из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот, и полисорбата.
5. Суспензия по п. 4, в которой диспергирующее вещество представляет собой одно или два диспергирующего вещества, выбранных из поливинилового спирта и метилцеллюлозы.
6. Суспензия по п. 4 или 5, в которой диспергирующее вещество представляет собой поливиниловый спирт.
7. Суспензия по любому из пунктов 4-6, в которой поливиниловый спирт имеет степень омыления 86,5 - 89,0, и его 4% водный раствор имеет кинематическую вязкость 3 мм2/с - 55,7 мм2/с при 20°С.
8. Суспензия по любому из пунктов 1-7, в которой добавляемое количество диспергирующего вещества составляет 0,001% (масс./об.) - 1,0% (масс./об.).
9. Суспензия по любому из пунктов 1-8, дополнительно содержащая загущающий агент.
10. Суспензия по п. 9, в которой загущающий агент представляет собой один или два загущающих агента, выбранных из ксантановой камеди и порошка трагаканта.
11. Суспензия по п. 9 или 10, в которой загущающий агент представляет собой ксантановую камедь.
12. Суспензия по любому из пунктов 9-11, в которой добавляемое количество загущающего агента составляет 0,1% (масс./об.) - 1,2% (масс./об.).
13. Суспензия по любому из пунктов 1-12, в которой частицы эдаравона в суспензии имеют размер частиц D50 10-100 мкм и размер частиц D90 50-300 мкм.
14. Суспензия по любому из пунктов 1-13, в которой добавляемое количество частиц эдаравона составляет 0,06% (масс./об.) - 36% (масс./об.).
15. Суспензия по любому из пунктов 1-14, дополнительно содержащая одну или несколько добавок, выбранных из подсластителя, стабилизатора и регулятора pH.
16. Суспензия по любому из пунктов 1-15, имеющая вязкость 50-1750 мПа · с.
17. Суспензия по любому из пунктов 1-16, имеющая плотность 1 г/мл - 1,5 г/мл.
18. Суспензия по любому из 1-17, для которой, когда испытание на растворение (раствор для испытания: первый раствор; скорость вращения лопасти: 50 об/мин) осуществляют в соответствии с Японской фармакопеей, скорость растворения эдаравона через 30 минут после начала испытания составляет 80% и более.
19. Набор для изготовления суспензии эдаравона для перорального введения человеку, содержащий: (A) твердую композицию, содержащую частицы эдаравона; и (B) раствор диспергирующего вещества.
20. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, отличающаяся тем, что при пероральном введении человеку суспензии, содержащей 90-120 мг эдаравона, эдаравон в плазме демонстрирует среднее значение Cmax 500-2500 нг/мл и среднее значение AUC0-∞ 1000-2500 ч*нг/мл.
21. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, отличающаяся тем, что когда перекрестное исследование, в котором суспензию, содержащую 90-120 мг эдаравона, перорально вводят человеку, выполняют с использованием инъекции эдаравона в качестве контрольного лекарственного препарата, нижний предел 90% доверительного интервала для отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата и нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения AUC0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата, оба превышают 0,8.
22. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, отличающаяся тем, что когда перекрестное исследование, в котором суспензию, содержащую 90-120 мг эдаравона, перорально вводят человеку, осуществляют с использованием инъекции эдаравона в качестве контрольного лекарственного препарата, отношение среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата и отношение среднего геометрического значения AUC0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата, оба находятся в диапазоне 0,8-1,25.
23. Терапевтический агент против ALS, отличающийся тем, что доза лекарственного препарата на одно пероральное введение составляет 1-20 мл, и доза содержит 50-210 мг эдаравона.
Эффект изобретения
В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечена суспензия эдаравона для перорального введения, которая может снизить нагрузку на пациентов с ALS и лиц, осуществляющих уход, и может обеспечить терапевтический эффект против ALS, эквивалентный таковому при инъекции.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 представляет собой график, показывающий PK профиль неизмененного эдаравона в плазме во время введения суспензии, описанной в примере 26, и PK-профиль неизмененного эдаравона в плазме во время введения инъекции эдаравона, где PO представляет собой суспензию и IV представляет собой инъекцию.
Способ осуществления изобретения
Далее следует подробное описание суспензии эдаравона для перорального введения по настоящему изобретению и набора для изготовления суспензии эдаравона для перорального введения. Все публикации, цитируемые в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки.
Кроме того, в настоящем описании «% (масс./об.)» означает масс.% по отношению к объему суспензии, если не указано иное, и числовой диапазон, обозначенный с помощью «-», указывает диапазон, включающий числовые значения до и после «-» как минимальное и максимальное значения, соответственно.
Суспензия для перорального введения человеку по настоящему изобретению содержит частицы эдаравона, диспергирующее вещество и воду. В результате суспензия по настоящему изобретению снижает нагрузку на пациентов с ALS и лиц, осуществляющих уход, и обеспечивает терапевтический эффект ALS, эквивалентный эффекту инъекции.
При необходимости суспензия по настоящему изобретению может дополнительно содержать загущающий агент.
В результате даже пациенты с дисфагией могут легко пить без риска аспирации, и дисперсионное состояние частиц эдаравона может поддерживаться в течение более длительного времени. Кроме того, за счет содержания загущающего агента, когда суспензию вводят людям, колебание концентрации лекарственного средства в крови среди пациентов может быть значительно снижено, и можно ожидать более устойчивого эффекта лекарственного средства.
Эдаравон в настоящем изобретении представляет собой широко известное соединение, и специалист в данной области может легко его синтезировать, например, с использованием способа, описанного в японской патентной публикации H5-31523.
Частицы эдаравона, содержащиеся в суспензии по настоящему изобретению, представляют собой твердые частицы, содержащие эдаравон, и могут быть образованы только эдаравоном или могут содержать другие компоненты. Эдаравон может находиться в кристаллическом или аморфном состоянии.
Размеры частиц эдаравона в суспензии конкретно не ограничены. Однако с точки зрения поддержания стабильного диспергированного состояния в суспензии, быстрого всасывания в организме и ощущения гладкости при приеме суспензии, предпочтительно, чтобы размер частиц D50 (совокупный размер частиц 50% на основе объема) находился в диапазоне от 10 мкм до 100 мкм, а размер частиц D90 (сосокупный размер частиц 90% на основе объема) находился в диапазоне от 50 мкм до 300 мкм; и, более предпочтительно, чтобы размер частиц D50 находился в диапазоне от 20 мкм до 80 мкм, и размер частиц D90 находился в диапазоне от 100 мкм до 250 мкм. В настоящем изобретении совокупный размер частиц 50% и совокупный размер частиц 90% являются объемными размерами частиц.
Распределение частиц эдаравона по размерам в суспензии измеряют с использованием лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам (Sympatec/HELOS & CUVETTE) путем диспергирования части суспензии в дисперсионной среде для измерения (насыщенный водный раствор эдаравона).
Концентрацию (добавляемое количество) частиц эдаравона, добавленных в суспензию по настоящему изобретению, можно соответствующим образом регулировать в соответствии с оптимальной дозой эдаравона и количеством суспензии, назначаемой пациенту с ALS (одна доза, суточная доза, еженедельная доза, 10-дневная доза и т.п.). Однако подходящим является количество, которое позволяет сохранить форму в виде суспензии. Когда частицы эдаравона образованы только эдаравоном, конфигурация частиц эдаравона может составлять 2 мг/мл или более, что равно или выше, чем растворимость при насыщении эдаравона по отношению к дисперсионной среде (например, воде), и составляет предпочтительно 0,06% (масс./об.) - 36% (масс./об.), более предпочтительно 0,5% (масс./об.) - 36% (масс./об.) или 0,5% (масс./об.) - 20% (масс./об.), даже более предпочтительно 1% (масс./об.) - 20% (масс./об.) или 1% (масс./об.) - 10% (масс./об.) и наиболее предпочтительно 1% (масс./об.) - 5% (масс./об.).
Суспензия по настоящему изобретению содержит диспергирующее вещество. В результате частицы эдаравона в суспензии по настоящему изобретению находятся в хорошо диспергированном состоянии, и даже когда частицы эдаравона оседают после длительного периода хранения, частицы эдаравона можно быстро повторно диспергировать путем встряхивания (например, ручного или механического встряхивания). Состояние редиспергирования может быть подтверждено визуально или с помощью спектроскопического метода (например, с использованием лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам).
В качестве диспергирующего вещества можно использовать любое диспергирующее вещество, которое позволяет частицам эдаравона хорошо диспергироваться в воде, не вызывая образования вторичных агломератов частиц эдаравона. Примером такого диспергирующего вещества является диспергирующее вещество, демонстрирующее интенсивность пропускания рассеянного света 1% или более. В настоящем документе «1% или более» означает диапазон 1% - 100%.
Диспергирующее вещество, демонстрирующее интенсивность пропускания рассеянного света X% или более, означает диспергирующее вещество, для которого, когда измеряют интенсивность пропускания рассеянного света (ΔT%) чуть ниже поверхности жидкости, полученной путем смешивания 40 мл 0,1% (масс./об.) водного раствора диспергирующего вещества и 840 мг эдаравона, интенсивность пропускания рассеянного света составляет Х% или более. Например, диспергирующее вещество, демонстрирующее интенсивность пропускания рассеянного света 1% или более, означает диспергирующее вещество, для которого, когда измеряют интенсивность пропускания рассеянного света (ΔT%) чуть ниже поверхности жидкости, полученной путем смешивания 40 мл 0,1% (масс./об.) водного раствора диспергирующего вещества и 840 мг эдаравона (D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) и перемешивания смеси с помощью мешалки в течение 30 минут или более, интенсивность пропускания рассеянного света составляет 1% или более. Кроме того, здесь интенсивность пропускания рассеянного света означает величину, полученную через 10 минут после начала измерения интенсивности пропускания рассеянного света, при этом измерение выполняют путем внесения 20 мл указанной выше жидкости в цилиндрическую пробирку (внутренний диаметр: 25 мм × внешний диаметр: 27,5 мм × высота: 72 мм) и измерения интенсивности пропускания рассеянного света на высоте 39-40 мм пробирки с использованием анализатора TURBISCAN Tower (производитель Formulaction) (25°С).
Примеры диспергирующего вещества, демонстрирующего интенсивность пропускания рассеянного света, равную 1% или более, включают поливиниловый спирт, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полисорбат, метилцеллюлозу и гипромеллозу.
Кроме того, в качестве диспергирующего вещества также может быть подходящим образом использовано диспергирующее вещество с краевым углом смачивания 80 градусов или менее. В настоящем документе «80 градусов или менее» означает диапазон 0-80 градусов. Диспергирующее вещество, демонстрирующее краевой угол смачивания 80 градусов или менее, означает диспергирующее вещество, для которого, когда капля насыщенного водного раствора эдаравона, содержащего 0,1% (масс./об.) растворенного в нем диспергирующего вещества, падает на таблетку эдаравона, угол (краевой угол смачивания), образующийся между касательной к поверхности капли и поверхностью таблетки эдаравона составляет 80 градусов или менее. В настоящем документе таблетка эдаравона относится к таблетке эдаравона, получаемой путем формования прессованием 120 мг эдаравона (D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в плоской пресс-форме диаметром 8 мм при давлении таблетирования 800 кг, и измерение краевого угла смачивания относится к случаю, когда краевой угол смачивания измеряют с помощью прибора для измерения краевого угла смачивания (CAX-150, производство Kyowa Interface Science) в следующих условиях.
Используемый шприц: стекло, 1 мл.
Игла: 23 калибр
Объем жидкости: 1 мкл
Время измерения: через 3,1 секунды
Примеры диспергирующего вещества, демонстрирующего краевой угол смачивания 80 градусов или менее, включают поливиниловый спирт, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полисорбат, гипромеллозу и т.п.
Конкретными примерами предпочтительного диспергирующего вещества являются одно или более диспергирующих веществ, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта, сложного эфира сахарозы и жирной кислоты, полисорбата, метилцеллюлозы и гипромеллозы. Особенно предпочтительно диспергирующее вещество представляет собой одно или два диспергирующих вещества, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта и метилцеллюлозы, и наиболее предпочтительно диспергирующее вещество представляет собой поливиниловый спирт.
В качестве поливинилового спирта предпочтительным является поливиниловый спирт, имеющий степень омыления 86,5-89,0, кинематическая вязкость 4% водного раствора которого находится в диапазоне от 3 мм2/с до 55,7 мм2/с при 20°С, и это рекомендуется в качестве фармацевтической добавки. Однако поливиниловый спирт этим не ограничивается. Например, можно использовать Gohsenol EG-03P, EG-05P, EG-05PW, EG-18P, EG-22P, EG-30P, EG-30PW, EG-40P, EG-40PW и EG-48P, коммерчески доступные от Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.
Каждое из этих диспергирующих веществ можно использовать независимо, или два или более из этих диспергирующих веществ могут быть использованы в комбинации.
Добавляемое количество диспергирующего вещества может быть выбрано в диапазоне, который позволяет диспергировать частицы эдаравона и не оказывает отрицательного влияния на технологичность, и обычно находится в диапазоне 0,001% (масс./об.) - 1,0% (масс./об.), предпочтительно 0,005% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.) и наиболее предпочтительно 0,01% (масс./об.) - 0,1% (масс./об.).
В суспензию по настоящему изобретению, чтобы частицы эдаравона сохраняли хорошо диспергированное состояние в течение длительного периода времени, может быть добавлен загущающий агент. Благодаря содержанию загущающего агента достигается эффект, заключающийся в том, что суспензия легко проглатывается без риска аспирации даже пациентами с дисфагией, и при введении человеку колебание концентрации лекарственного средства в крови среди пациентов значительно уменьшается и можно ожидать более устойчивый эффект лекарственного средства.
В качестве загущающего агента можно использовать фармацевтически известный загущающий агент. В частности, например, можно использовать кармеллозу натрия, декстрин, порошок трагаканта, ксантановую камедь и т.п. С точки зрения стабильности эдаравона при хранении, предпочтительными являются порошок трагаканта и ксантановая камедь, и наиболее предпочтительной является ксантановая камедь.
Каждый из этих загущающих агентов можно использовать независимо, или же два или более из этих загущающих агентов можно использовать в комбинации.
Более высокое добавляемое количество загущающего агента позволяет поддерживать диспергированное состояние в течение более длительного периода времени. Однако, когда добавляемое количество слишком большое, вязкость становится высокой и технологичность ухудшается, и лекарственный препарат труднее проглатывать, и редиспергируемость осевших частиц после длительного периода хранения также ухудшается и, таким образом, это является неблагоприятным. Например, когда загущающий агент представляет собой ксантановую камедь, добавляемое количество загущающего агента может составлять 0,1% (масс./об.) - 1,2% (масс./об.), и предпочтительно 0,2% (масс./об.) - 1,0% (масс./об.) и наиболее предпочтительно 0,3% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.).
Добавление загущающего агента может придать суспензии вязкость, позволяет даже пациенту с дисфагией легко пить суспензию и может предотвратить аспирацию, и, таким образом, является благоприятным. Вязкость такой суспензии может находиться в диапазоне, не превышающем 1750 мПа·с, предпочтительно в диапазоне от 50 до 1750 мПа·с и наиболее предпочтительно в диапазоне от 150 до 900 мПа с.
Количество загущающего агента в смеси не ограничивается приведенным выше описанием и может быть отрегулировано соответствующим образом для достижения указанной выше вязкости.
Кроме того, добавление загущающего агента приводит к неожиданному эффекту, заключающемуся в том, что при введении суспензии пациентам можно свести к минимуму колебание концентрации эдаравона в крови у разных пациентов и, таким образом, можно ожидать устойчивого эффекта лекарственного средства для всех пациентов.
В суспензию для перорального введения по настоящему изобретению можно добавлять подсластитель с целью регулирования вкуса суспензии в качестве лекарственного препарата для перорального введения и замедления осаждения частиц эдаравона за счет увеличения плотности раствора суспензии. Среди подсластителей сахар может увеличивать соотношение компонентов в смеси по сравнению с другими добавками и может способствовать увеличению плотности раствора. Кроме того, растворение сахара позволяет приблизить плотность раствора к плотности частиц и может способствовать снижению скорости оседания частиц.
Плотность суспензии желательно близка к плотности частиц эдаравона и находится в диапазоне, равном или превышающем плотность воды, и предпочтительно находится в диапазоне 1 г/мл - 1,5 г/мл, и наиболее предпочтительно находится в диапазоне 1,05 г/мл - 1,2 г/мл.
Примеры подсластителя включают сахара, искусственные подсластители и подсластители, не содержащие сахар. Конкретные примеры сахаров включают маннит, сорбит, ксилит, мальтит, эритрит, сахарозу, трегалозу, лактозу, мальтозу, глюкозу, глицерин и т.п. Конкретные примеры искусственных подсластителей включают сукралозу, аспартам, ацесульфам калия, сахарин и т.п. Конкретные примеры не содержащих сахар подсластителей включают тауматин, экстракт стевии и т.п. Среди них предпочтительными являются сорбит, ксилит или сахароза, более предпочтительными являются сорбит или сахароза и наиболее предпочтительным является сорбит.
Каждый из этих подсластителей можно использовать независимо, или два или более из этих подсластителей можно использовать в комбинации.
Добавляемое количество подсластителя может быть отрегулировано соответствующим образом с учетом предпочтений реципиента и подавления осаждения частиц. При этом добавляемое количество сорбита составляет 5% (масс./об.) - 70% (масс./об.), предпочтительно 10% (масс./об.) - 60% (масс./об.) и более предпочтительно 20% (масс./об.) - 50% (масс./об.).
Эдаравон в качестве фармацевтического ингредиента в суспензии по настоящему изобретению обладает свойством чувствительности к окислению растворенным кислородом в жидкости, и поэтому предпочтительно добавлять известный стабилизатор. Примеры такого стабилизатора включают антиоксиданты, такие как сульфиты, бисульфиты и пиросульфиты, цистеины, метионины, полиэтиленгликоль, полиоксиэтилен полиоксипропиленгликоль, EDTA и т.п. Особенно предпочтительными являются стабилизаторы, описанные в японской патентной публикации H7-121861. То есть стабилизаторы представляют собой один или несколько антиоксидантов, выбранных из сульфитов, бисульфитов и пиросульфитов, и стабилизаторы, выбранные из цистеинов.
Примеры сульфитов включают сульфит натрия (Na2SO3), сульфит калия (K2SO3) и сульфит кальция (CaSO3). Примеры бисульфитов включают бисульфит натрия (NaHSO3), бисульфит калия (KHSO3) и бисульфит аммония (NH4HSO3). Примеры пиросульфитов включают пиросульфит натрия (Na2S2O5) и пиросульфит калия (K2S2O5). Кроме того, примеры цистеинов включают L-цистеин, DL-цистеин, N-ацетилцистеин, их гидрохлориды и т.п. Наиболее предпочтительно в качестве антиоксиданта можно использовать бисульфит натрия, а в качестве цистеина можно использовать гидрохлорид L-цистеина.
Дополнительное количество антиоксиданта предпочтительно составляет 0,001% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.) и особенно предпочтительно 0,01% (масс./об.) - 0,2% (масс./об.), и дополнительное количество цистеина предпочтительно составляет 0,005% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.) и особенно предпочтительно 0,01% (масс./об.) - 0,2% (масс./об.).
Кроме того, поскольку известно, что окисление эдаравона ускоряется при pH 2,5 или ниже и при pH 6,0 или выше, в суспензию по настоящему изобретению предпочтительно добавляют регулятор pH. Регулятор pH можно использовать в таком количестве, чтобы pH суспензии довести до значения в диапазоне 2,5-6,0 и предпочтительно в диапазоне 3,0-4,5. Для доведения pH до желаемого значения можно использовать основание или кислоту. Когда необходимо понизить pH, можно использовать кислотный регулятор pH (например, соляную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или т.п, предпочтительно фосфорную кислоту). Когда необходимо повысить pH, можно использовать основной регулятор pH (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, оксид магния, гидроксид магния и т.п., предпочтительно гидроксид натрия).
В суспензию по настоящему изобретению, при необходимости, могут быть дополнительно добавлены фармацевтически приемлемые добавки к лекарственному препарату, такие как ароматизирующие вещества, консерванты и противовспенивающие агенты.
Могут быть использованы ароматизирующие вещества с различными вкусами, такими как вкус цитрусовых (таких как апельсин, лимон и грейпфрут), персика, винограда, ванили, соды и ягодные вкусы (например, клубника, клюква и черника). Предпочтительное добавляемое количество ароматизирующего вещества составляет, например, 0,05% (масс./об.) - 0,2% (масс./об.).
Примеры противовспенивающих агентов включают эмульсии симетикона, сложные эфиры жирных кислот, полисорбаты, этанол и т.п. Добавляемое количество противовспенивающего агента составляет, например, 0,01% (масс./об.) - 0,05% (масс./об.).
Примеры консервантов включают метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, фенилэтанол и т.п. Добавляемое количество консерванта составляет, например, 0,01% (масс./об.) - 0,5% (масс./об.). Однако в суспензии по настоящему изобретению неожиданно рост бактерий не наблюдался даже без консерванта и, таким образом, консервант не требуется.
Жидкая среда (дисперсионная среда), используемая в суспензии для перорального введения по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой воду и может содержать фармацевтически приемлемый органический растворитель. Примеры такого органического растворителя включают пропиленгликоль (1,2-пропандиол), полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, этанол и т.п.
Варианты осуществления предпочтительных комбинаций композиций в суспензии по настоящему изобретению проиллюстрированы ниже, но не ограничиваются ими.
(1) Частицы эдаравона, поливиниловый спирт (диспергатор), ксантановая камедь (загущающий агент)), сорбит (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор), фосфорная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (противовспенивающий агент) и вода.
(2) Частицы эдаравона, поливиниловый спирт (диспергирующее вещество), порошок трагаканта (загущающий агент), сорбит (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор), фосфорная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (противовспенивающий агент) и вода.
(3) Частицы эдаравона, сложный эфир сахарозы и жирных кислот (диспергирующее вещество), ксантановая камедь (загущающий агент), сахароза (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор), уксусная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (противовспенивающий агент) и вода.
(4) Частицы эдаравона, поливиниловый спирт (диспергирующее вещество), ксантановая камедь (загущающий агент), сорбит (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), фосфорная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (противовспенивающий агент) и вода.
(5) Частицы эдаравона, поливиниловый спирт (диспергирующее вещество), ксантановая камедь (загущающий агент), сорбит (подсластитель), бисульфит натрия (стабилизатор), L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор), фосфорная кислота (регулятор pH), гидроксид натрия (регулятор pH), эмульсия симетикона (пеногаситель), ароматизирующее вещество и вода.
В суспензии по настоящему изобретению частицы эдаравона сохраняют хорошо диспергированное состояние в течение длительного периода времени. Таким образом, даже когда из всего раствора дозируется определенное количество, всегда можно гарантировать однородность содержания лекарственного средства. Кроме того, суспензия по настоящему изобретению имеет отличительные признаки, такие как следующие: даже когда частицы эдаравона осаждаются после длительного периода хранения, частицы эдаравона можно быстро повторно диспергировать путем встряхивания; химическая стабильность эдаравона не ухудшается при таком длительном хранении; и бактерии не размножаются даже без консервантов.
Кроме того, в лекарственном препарате по настоящему изобретению путем дальнейшего добавления загущающего агента также достигается эффект, заключающийся в том, что лекарственному препарату придается умеренная вязкость и, таким образом, его может легко принимать даже пациент с дисфагией и риск аспирации снижается, и, когда лекарственный препарат вводят людям, колебания концентрации лекарственного средства в крови среди пациентов уменьшаются, и можно ожидать стабильного эффекта лекарственного средства.
Суспензия по настоящему изобретению демонстрирует превосходную биодоступность. Таким образом, концентрация лекарственного средства в крови, эквивалентная концентрации в случае инъекции эдаравона, в настоящее время применяющейся в качестве терапевтического агента против ALS в клинических условиях, например, «Radicut» (зарегистрированная торговая марка) японской торговой марки (60 мг эдаравона вводили внутривенно в течение 1 часа), может быть достигнута при очень низкой дозе эдаравона в виде пероральной дозы, в частности, 90-120 мг, более конкретно 100-110 мг, а точнее 105 мг.
В частности, в отношении суспензии по настоящему изобретению, когда перекрестное исследование выполняют на человеке, используя инъекцию эдаравона в качестве контроля, нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата и нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения AUC0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата, оба превышают 0,8. Как указано выше, пероральная доза суспензии по настоящему изобретению в виде эдаравона составляет 90-120 мг, предпочтительно 100-110 мг и наиболее предпочтительно 105 мг, и инъекцию эдаравона в качестве контрольного лекарственного препарата, содержащего 60 мг эдаравона, вводят путем инъекции внутривенно в течение более 1 часа. Кроме того, в приведенном выше исследовании суспензии по настоящему изобретению нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата превышает 0,8, и 90% доверительный интервал отношение среднего геометрического значения AUC0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата может находиться в диапазоне 0,8–1,25.
Кроме того, в приведенном выше исследовании суспензии по настоящему изобретению 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата находится в диапазоне 0,8-2,0, и 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения AUC0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата может находиться в диапазоне 0,8–1,25. Кроме того, в приведенном выше описании суспензии по настоящему изобретению 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата находится в диапазоне 0,8-1,5, и 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения AUC0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата может находиться в диапазоне 0,8–1,25. Кроме того, в приведенном выше описании суспензии по настоящему изобретению отношение среднего геометрического значения Cmax относительно контрольного лекарственного препарата и отношение среднего геометрического значения AUC0-∞ относительно контрольного лекарственного препарата могут находиться в диапазоне 0,8 - 1,25.
Когда суспензию по настоящему изобретению (например, 90-120 мг, более конкретно 100-110 мг и даже более конкретно 105 мг в виде эдаравона) вводят людям перорально, среднее значение Cmax находится в диапазоне 500-2500 нг/мл, и среднее значение AUC0-∞ находится в диапазоне 1000-2500 ч*нг/мл. В частности, среднее значение Cmax находится в диапазоне 1000-2000 нг/мл, и среднее значение AUC0-∞ находится в диапазоне 1500-2000 ч*нг/мл. Среднее значение Cmax и среднее значение AUC0-∞, каждое, могут представлять собой среднее арифметическое значение или среднее геометрическое значение.
Примеры суспензии, эквивалентной указанной выше инъекции эдаравона, включают, но без ограничения, суспензию, имеющую следующий состав.
Частицы эдаравона: 2,1% (масс./об.)
Поливиниловый спирт (диспергирующее вещество): 0,1% (масс./об.)
Ксантановая камедь (загущающий агент): 0,3% (масс./об.)
Сорбит (подсластитель): 40% (масс./об.)
Сульфит натрия (стабилизатор): 0,1% (масс./об.)
L-цистеина гидрохлорид (стабилизатор): 0,05% (масс./об.)
Гидроксид натрия (регулятор pH): соответствующее количество
Фосфорная кислота (регулятор pH): соответствующее количество
Эмульсия симетикона (противовспенивающий агент): 0,05% (масс./об.)
Дисперсионная среда: вода.
При пероральном введении 5 мл суспензии (105 мг в виде эдаравона) достигается концентрация в плазме, эквивалентная концентрации в случае, когда инъекцию эдаравона (60 мг в виде эдаравона) вводят внутривенно в течение 60 минут.
Суспензию для перорального введения по настоящему изобретению можно изготовить путем смешивания описанных выше частиц эдаравона, диспергирующего вещества и других ингредиентов (загущающего агента, подсластителя и т.п.), в случае необходимости, а также воды.
Частицы эдаравона, подлежащие использованию, предпочтительно имеют размер частиц D50 (совокупный размер 50% частиц по объему) 2 мкм - 50 мкм и размер частиц D90 (совокупный размер 90% частиц по объему) 100 мкм - 250 мкм. Для получения частиц эдаравона, имеющих вышеописанные размеры частиц, например, когда частицы эдаравона образованы только эдаравоном, необработанный порошок эдаравона, полученный с использованием способа, описанного в японской патентной публикации H5-31523 или т.п., может быть превращен в частицы эдаравона, имеющие желательный размер частиц, с использованием известного пульверизатора, такого как струйная мельница, молотковая мельница, штифтовая мельница или шаровая мельница. Размеры частиц эдаравона могут быть измерены с помощью лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам (Sympatec/HELOS & CUVETTE).
Путем изменения размеров используемых частиц эдаравона можно изменить скорость растворения эдаравона из полученного лекарственного препарата. В частности, чем меньше размер частиц, тем быстрее растворение. Например, когда частицы эдаравона представляют собой измельченный продукт необработанного порошка эдаравона, полученного с использованием вышеуказанного способа, размер частиц D50 находится в диапазоне 10 мкм - 50 мкм, размер частиц D90 находится в диапазоне 50 мкм - 200 мкм и предпочтительно размер частиц D50 находится в диапазоне 20 мкм - 40 мкм, и размер частиц D90 находится в диапазоне 70 мкм - 150 мкм или менее. Таким образом, когда испытание на растворение (растворы дляиспытания: первый раствор, второй раствор, 0,05 моль/л уксусной кислоты и буферный раствор ацетата натрия (pH 4,0) и т.п.; скорость вращения лопастей: 50-75 об/мин) выполняют согласно японской фармакопее, лекарственный препарат, имеющий скорость растворения эдаравона 80% или более, получают через 30 минут после начала испытания и, таким образом, можно ожидать быстрого действия лекарственного средства.
Для суспензии по настоящему изобретению после смешивания компонентов гомогенная суспензия может быть получена с использованием известного способа смешивания, такого как перемешивание, встряхивание и ультразвуковое облучение.
Примером подходящего способа получения является способ, в котором частицы эдаравона равномерно диспергированы (суспендированы) в воде, в которой растворено диспергирующее вещество (раствор диспергирующего вещества). Этот случай включает как помещение частиц эдаравона в раствор испергирующего вещества, так и добавление раствора диспергирующего вещества к частицам эдаравона.
Другие компоненты, такие как загущающий агент и подсластитель, могут быть добавлены в раствор диспергирующего вещества заранее перед диспергированием частиц эдаравона, или могут быть добавлены одновременно с диспергированием частиц эрадавона, или могут быть добавлены после диспергирования частиц эдаравона. Кроме того, время добавления этих компонентов может быть различным для каждого из компонентов.
Суспензия для перорального введения по настоящему изобретению представлена в состоянии, при котором частицы эдаравона находятся во взвешенном состоянии, что является предпочтительным, поскольку во время введения выполняется несколько операций. Однако также может быть обеспечен набор для приготовления во время применения, в котором частицы эдаравона и вода разделены. Примером такой формы является набор для приготовления суспензии эдаравона, который включает: (A) твердую композицию, содержащую частицы эдаравона; и (B) раствор диспергирующего вещества. Можно ожидать, что набор для приготовления во время применения будет иметь стабильность при хранении в течение более длительного периода времени по сравнению с приготовленной суспензией.
(A) Твердая композиция, содержащая частицы эдаравона, может содержать только частицы эдаравона или может представлять собой смесь, содержащую также другие компоненты. В качестве частиц эдаравона можно применять частицы, используемые для приготовления суспензии. Кроме того, твердую композицию, содержащую частицы эдаравона, гранулируют с использованием известного способа, и может быть тонко гранулирована или гранулирована, либо спрессована и таблетирована.
Также, в (B) раствор диспергирующего вещества может быть добавлено не только диспергирующее вещество, подлежащее использованию в настоящем изобретении, но и другие компоненты, такие как загущающий агент и подсластитель. Медицинский работник может смешивать (A) и (B) и встряхивать смесь для получения суспензию по настоящему изобретению.
Кроме того, суспензия для перорального введения по настоящему изобретению может быть представлена в форме твердой композиции, которая позволяет приготовить суспензию по настоящему изобретению во время применения только лишь путем добавления воды, то есть в форме твердой композиции, которая содержит частицы эдаравона и диспергирующее вещество. Конечно, эта твердая композиция может содержать другие ингредиенты, используемые в суспензии по настоящему изобретению, такие как загущающий агент и подсластитель. Кроме того, эту твердую композицию гранулируют известным способом, и можно тонко гранулировать, или гранулировать, или прессовать и таблетировать.
В этом варианте осуществления медицинский работник может смешивать твердую композицию, содержащую частицы эдаравона и диспергирующее вещество, с водой и встряхивать смесь с получением суспензии по настоящему изобретению.
Суспензию по настоящему изобретению вводят с использованием способа периодического введения, который описан в WO 2005/75434 и в настоящее время применяется для лечения ALS с использованием инъекции эдаравона в клинических условиях, то есть в способе введения, в котором период введения и период лекарственных каникул принимается за одну единицу и повторяется два раза или более. Когда период введения и период лекарственных каникул повторяют два или более раз, окончанием этого периода всегда является период лекарственных каникул. Однако необязательно указывать последний период лекарственных каникул. То есть, например, когда период введения и период лекарственных каникул повторяют два раза, это представляет «период введения, период лекарственных каникул, период введения и период лекарственных каникул; однако, без обеспечения последнего периода лекарственных каникул, также возможен случай «периода введения, периода лекарственных каникул и периода введения».
Период лекарственных каникул представляет собой период, в течение которого введение лекарственного средства не осуществляется непрерывно в течение 7 дней или более, предпочтительно 14 дней.
Период введения может составлять 14 дней или 10 дней из 14 дней. 10 дней из 14 означают любые 10 дней из 14 последовательных дней. 10 дней, в течение которых вводят лекарственное средство, могут представлять собой 10 последовательных дней или 10 не последовательных дней, отделенных одним или несколькими периодами, в каждый из которых введение лекарственного средства не выполняют в течение 1-4 дней. Что касается периода введения, то предпочтительный период может быть выбран в зависимости от наблюдаемого состояния пациента.
Более конкретно, примером является способ, в котором начальный период лекарственных каникул, составляющий 14 дней, обеспечен после начального периода введения, составляющего 14 дней, и затем повторяют период введения, составляющий 10 дней из 14 дней, и период лекарственных каникул, составляющий 14 дней. Количество повторений периода введения, составляющего 10 дней из 14 дней, и периода лекарственных каникул, составляющего 14 дней, особо не ограничивается, если количество повторений составляет 1 или более.
Суточная доза в период периодического введения может быть выбрана соответствующим образом в соответствии с возрастом и состоянием (например, тяжестью заболевания) пациента. Обычно для взрослого человека доза эдаравона составляет 60-400 мг, предпочтительно 60-300 мг, более предпочтительно 90-210 мг, особенно предпочтительно 90 мг, 100 мг, 105 мг, 180 мг, 200 мг или 210 мг, даже более предпочтительно 105 мг или 210 мг, и наиболее предпочтительно 105 мг.
Или же суспензию по настоящему изобретению можно вводить пациенту ежедневно или почти ежедневно в течение периода введения. Суточная доза может быть выбрана надлежащим образом в зависимости от возраста и состояния (например, тяжести заболевания) пациента. Как правило, для взрослого человека доза эдаравона составляет 60-400 мг, предпочтительно 60-300 мг, более предпочтительно 90-210 мг, особенно предпочтительно 90 мг, 100 мг, 105 мг, 180 мг, 200 мг или 210 мг, даже более предпочтительно 105 мг или 210 мг и наиболее предпочтительно 105 мг. Как при ежедневном введении, так и при периодическом введении количество введений в день не ограничивается, и предпочтительное количество введений в день может быть выбрано в зависимости от наблюдений за состоянием пациента. Однако, учитывая нагрузку на пациента и тому подобное, количество введений в день предпочтительно составляет 3, 2 или 1, и более предпочтительно равно 1.
Кроме того, в случае суспензии по настоящему изобретению содержание эдаравона может быть высоким. Следовательно, доза лекарственного препарата, содержащего эдаравон, может быть уменьшена, что является благоприятным для пациентов с дисфагией. Например, в случае суспензии по настоящему изобретению может быть изготовлен терапевтический агент против ALS, для которого доза лекарственного препарата на одно пероральное введение составляет 1-20 мл, и доза содержит 50-210 мг эдаравона.
Кроме того, в дополнение к ALS, суспензию по настоящему изобретению также можно применять для заболеваний, которые, как сообщалось, включают окислительный стресс, например, нейродегенеративных заболеваний с двигательной дисфункцией, таких как болезнь Паркинсона и спиноцеребеллярная дегенерацция; мышечных заболеваний, таких как мышечная дистрофия; внутричерепных нейродегенеративных заболеваний с когнитивными нарушениями, таких как болезнь Альцгеймера; сосудистых нарушений, таких как инфаркт мозга; системных воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз и системная склеродермия; и местных воспалительных заболеваний, таких как стоматит.
Примеры
Далее настоящее изобретение подробно описано с использованием примеров и примеров испытаний. Однако настоящее изобретение этим не ограничивается.
Пример 1
200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды с получением 0,1% (масс./об.) водного раствора поливинилового спирта. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта с получением суспензии эдаравона для перорального введения.
Пример 2
200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemistry Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды и в полученном водном растворе поливинилового спирта затем растворяли 1000 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) ксантановой камеди. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта/ксантановой камеди с получением суспензии эдаравона.
Пример 3
200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemistry Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды и затем в полученном водном растворе поливинилового спирта растворяли 1000 мг порошка трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin KK) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) порошка трагаканта. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта/порошка трагаканта с получением суспензии эдаравона.
Пример 4
200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды с получением 0,1% (масс./об.) водного раствора метилцеллюлозы. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы с получением суспензии эдаравона.
Пример 5
200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды и в полученном водном растворе метилцеллюлозы затем растворяли 1000 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL -CG) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) метилцеллюлозы/0,5% (масс./об.) ксантановой камеди. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы/ксантановой камеди с получением суспензии эдаравона.
Пример 6
200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды, и в полученном водном растворе метилцеллюлозы затем растворяли 1000 мг порошка трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin KK) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) метилцеллюлозы/0,5% (масс./об.) порошка трагаканта. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы/порошка трагаканта с получением суспензии эдаравона.
Пример 7
200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemistry Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды и в полученном водном растворе поливинилового спирта затем растворяли 1600 мг кармеллозы натрия (Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) кармеллозы натрия. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта/кармеллозы натрия с получением суспензии эдаравона.
Пример 8
200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemistry Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл воды и затем в полученном водном растворе поливинилового спирта растворяли 160 г декстрина (Nippon Starch Chemical Co., Ltd., Akadama 3) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) декстрина. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора поливинилового спирта/декстрина с получением суспензии эдаравона.
Пример 9
200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды, и затем в полученном водном растворе метилцеллюлозы растворяли 1600 мг кармеллозы натрия (Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) метилцеллюлозы/0,5% (масс./об.) кармеллозы натрия. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы/кармеллозы натрия с получением суспензии эдаравона.
Пример 10
200 мг метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) растворяли в 200 мл воды и затем в полученном водном растворе метилцеллюлозы растворяли 160 г декстрина (Nippon Starch Chemical Co., Ltd., Akadama 3) с получением водного раствора 0,1% (масс./об.) метилцеллюлозы/0,5% (масс./об.) декстрина. 100 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм; D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл водного раствора метилцеллюлозы/декстрина с получением суспензии эдаравона.
Пример 11
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.
Пример 12
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 80 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG), и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.
Пример 13
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.
Пример 14
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 200 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.
Пример 15
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 40 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd. ., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.
Пример 16
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd. ., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.
Пример 17
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 200 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd. ., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и получали суспензию эдаравона для перорального введения.
Пример 18
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 40 мг бисульфита натрия, 20 мг гидрата L-цистеина гидрохлорида, 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составляли 40 мл, и в полученную суспензию добавляли гидроксид натрия и фосфорную кислоту в соответствующих количествах для доведения ее pH до 4,20, и получали суспензию эдаравона.
Пример 19
Для получения раствора консерванта 40 мг бензойной кислоты, 2 мг пропилпарабена и 2 мг бутилпарабена растворяли в 40 мг этанола. 40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 40 мг бисульфита натрия, 20 мг гидрата L-цистеина гидрохлорида, 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 4 г D-сорбита, 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 800 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси становился равным 40 мл, после чего добавляли раствор консерванта. В полученную суспензию добавляли гидроксид натрия и фосфорную кислоту в соответствующих количествах для доведения ее pH до 4,20, и получали суспензию эдаравона.
Пример 20
200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) растворяли в 200 мл очищенной воды с получением 0,1% (масс./об.) раствора поливинилового спирта. 120 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл раствора поливинилового спирта с получением суспензии эдаравона.
Пример 21
300 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл 0,1% (масс./об.) раствора поливинилового спирта, полученного в примере 20, с получением суспензии эдаравона.
Пример 22
200 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) и 1000 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) растворяли в 200 мл очищенной воды с получением 0,1% (масс./об.) раствора поливинилового спирта/0,5% (масс./об.) ксантановой камеди. 300 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) диспергировали в 10 мл раствора поливинилового спирта/ксантановой камеди с получением суспензии эдаравона.
Пример 23
Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 19 мкм, D90: 73 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 19.
Пример 24
Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 32 мкм, D90: 110 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 19.
Пример 25
Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 44 мкм, D90: 204 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 19.
Пример 26
40 мг поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P), 40 мг бисульфита натрия, 20 мг гидрата L-цистеина гидрохлорида, 20 мг эмульсии симетикона (Basildon, PD30S), 16 г D-сорбита, 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) и 840 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) растворяли или диспергировали в воде таким образом, чтобы объем смеси составлял 40 мл, и в полученную суспензию добавляли гидроксид натрия и фосфорную кислоту в соответствующих количествах для доведения ее pH до 4,20, и получали суспензию эдаравона.
Пример 27
Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 17 мкм, D90: 64 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 26.
Пример 28
Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 21 мкм, D90: 79 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 26.
Пример 29
Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 31 мкм, D90: 124 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 26.
Пример 30
Суспензию эдаравона получали с использованием частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 46 мкм, D90: 185 мкм) вместо частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) в примере 26.
Пример 31
Суспензию эдаравона получали с использованием 200 мг порошка трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin K.K.) вместо 120 мг ксантановой камеди (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) в примере 26.
Пример испытания 1 (выбор диспергирующего вещества)
0,1% (масс./об.) водные растворы добавок к лекарственным препаратам, описанные в следующей таблице, которые обычно известны как вещества, обладающие функцией диспергирования твердых частиц в жидкости, изготавливали при комнатной температуре.
50 мл каждого из водных растворов добавок добавляли к 3600 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) и смесь перемешивали с использованием мешалки. Результаты показаны в следующей таблице.
Таблица 1
Название добавки | Результаты визуального наблюдения диспергируемости | |
Без вторичной агрегации | Без флотации на поверхности жидкости | |
Порошок аравийской камеди (Kozakai Pharmaceutical Co., Ltd.) |
∆ | X |
Бентонит (HOJUN Co., Ltd., Wenger FW) |
∆ | X |
Поливиниловый спирт (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-03P) |
O | O |
Альгинат натрия (KIMICA Corporation, ULV-L3) |
X | X |
Ксантановая камедь (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) |
X | X |
Сложный эфир сахарозы и жирных кислот (Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, S-1170F) |
O | O |
Порошок трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin K.K.) |
∆ | X |
Метилцеллюлоза (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-25) |
O | O |
Гипромеллоза (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) |
O | O |
Кармеллоза натрия (Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) |
X | X |
O: Нет вторичной агрегации ∆: Имеется незначительная вторичная агрегация X: Имеется вторичная агрегация |
O: Нет флотации ∆: имеется незначительная флотация X: Имеется флотация |
На основании результатов, приведенных в таблице выше, обнаружено, что только поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, сложный эфир сахарозы и жирных кислот, и гипромеллоза могут подходящим образом диспергировать частицы эдаравона в воде.
Пример испытания 2 (испытание интенсивности пропускающего рассеяния света)
0,1% (масс./об.) водные растворы добавок к лекарственным препаратам, описанных в следующей таблице, каждая из которых, как в целом известна как вещество, обладающее функцией диспергирования твердых частиц в жидкости, готовили при комнатной температуре.
40 мл каждого из водных растворов добавок добавляли к 840 мг частиц эдаравона (порошок эдаравона, D50: 37 мкм, D90: 143 мкм), и смесь перемешивали с помощью мешалки в течение 30 минут или более и подтверждали диспергированное состояние частиц эдаравона.
Затем 20 мл полученной выше дисперсионной жидкости вливали в бутыль для образцов (внутренний диаметр: 25 мм × внешний диаметр: 27,5 мм × высота: 72 мм) и измерение интенсивности пропускания рассеивающего света ΔT% на высоте 39-40 мм бутыли для образцов начинали с использованием TURBISCAN Tower (производитель Formulaction) (с температурой, установленной на 25°С), и значение, полученное через 10 минут после начала измерения, определяли как интенсивность пропускания рассеянного света ΔT % для каждой добавки. Интенсивности пропускания рассеянного света ΔT% добавок и состояние дисперсии частиц эдаравона в растворах добавок показаны в следующей таблице.
Таблица 2 Название добавки | Интенсивность пропускания рассеянного света, ΔT% | Состояние дисперсии эдаравона |
Поливиниловый спирт (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-03P) |
32,100 | ○ |
Метилцеллюлоза (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-15) |
3,038 | ○ |
Сложный эфир сахарозы и жирных кислот (Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, S-1170F)) |
8,767 | ○ |
Гипромеллоза (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) |
17,542 | ○ |
Порошок аравийской камеди (Kozakai Pharmaceutical Co., Ltd.) |
0,070 | × |
Бентонит (HOJUN Co., Ltd., Wenger FW) |
0,012 | × |
Порошок трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin K.K.) | 0,000 | × |
Альгинат натрия (KIMICA Corporation, ULV-L3) |
0,012 | × |
Ксантановая камедь (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) |
0,007 | × |
Кармеллоза натрия (Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) |
0,001 | × |
Поливиниловый спирт (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) |
15,543 | ○ |
MACROGOL 6000 | 0,000 | × |
D-сорбит | 0,000 | × |
Полисорбат 80 | 6,151 | ○ |
На основании результатов, приведенных в таблице выше, можно видеть, что диспергирующее вещество, который может подходящим образом диспергировать частицы эдаравона, имеет интенсивность пропускания рассеянного света ΔT%, равную 1% или более.
Пример испытания 3 (испытание угла контакта)
120 мг лекарственного вещества эдаравона (D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) формовали под давлением с использованием машины для таблетирования с одним пуансоном (Compaction Analyzer) (пуансон: плоский пуансон диаметром 8 мм; давление таблетирования: 800 кгс), и получали таблетку эдаравона для измерения угла смачивания.
Насыщенные водные растворы эдаравона, в которых при концентрации 0,1% (масс./об.) были растворены добавки к лекарственным препаратам, описанные в следующей таблице, каждая из которых широко известна как вещество, обладающее функцией диспергирования твердых частиц в жидкости, готовили при комнатной температуре. и углы смачивания по отношению к таблетке эдаравона, полученной выше, измеряли с использованием устройства для измерения угла смачивания (Kyowa Interface Science, Inc., CAX-150). Результаты показаны в следующей таблице.
Используемый шприц: стекло, 1 мл.
Игла: 23 калибр
Объем жидкости: 1 мкл
Время измерения: через 3,1 секунды
Таблица 3
Название добавки | Угол смачивания |
Поливиниловый спирт (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-03P) | 69,8 |
Сложный эфир сахарозы и жирных кислот (Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, S-1170F) | 74,3 |
Гипромеллоза (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E)) |
78,8 |
Порошок аравийской камеди (Kozakai Pharmaceutical Co., Ltd.) | 89,5 |
Бентонит (HOJUN Co., Ltd., Wenger FW) | 86,9 |
Порошок трагаканта (Suzu Funmatsu Yakuhin K.K.) | 83,9 |
Альгинат натрия (KIMICA Corporation, ULV-L3) | 86,4 |
Ксантановая камедь (Sansho Co., Ltd., KELTROL-CG) | 84,0 |
Кармеллоза натрия (Daicel FineChem Ltd., CMC Daicel 1150) | 87,3 |
Поливиниловый спирт (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., EG-05P) | 79,8 |
D-сорбит | 83,3 |
Полисорбат 80 | 53,1 |
На основании результатов, приведенных выше, и результатов примера испытания 1 или 2 можно видеть, что вещество, которое показывает угол смачивания 80 градусов или менее для насыщенного водного раствора эдаравона, содержащего 0,1% (масс./об.) добавки по отношению к таблетке эдаравона может подходящим образом диспергировать эдаравон в воде.
Пример испытаний 4 (стабильность)
5 мл каждой из суспензий эдаравона, полученных в примерах 1-10, помещали в стеклянную бутыль, герметично закрывали и хранили при 60°С в течение 4 недель. Через 4 недели количество сопутствующих эдаравону примесей в каждой суспензии измеряли в соответствии с сопутствующими примесями (i) в тесте на чистоту, описанном в Edaravone Injection в японской фармакопее. Результаты показаны в следующей таблице.
Таблица 4
Пример | Количество сопутствующих примесей (%) |
1 | 0,90 |
2 | 1,60 |
3 | 1,03 |
4 | 1,00 |
5 | 1,47 |
6 | 0,95 |
7 | 4,60 |
8 | 4,41 |
9 | 4,75 |
10 | 3,87 |
На основании результатов, приведенных выше, можно видеть, что, хотя количество сопутствующих эдаравону примесей, образованных в любом из примеров 1-10, является незначительным, количества сопутствующих эдаравону примесей, образованных в суспензиях в примерах 1-6, в которых ксантановую камедь или порошок трагаканта использовали в качестве загущающего агента, являются особенно малыми.
Пример тестирования 5 (Тест на однородность содержания)
Из каждой из суспензий эдаравона (40 мл каждая), полученных в примерах 11-14, каждый раз отбирали 5 мл суспензии с помощью шприца, и отбор образцов проводили в общей сложности 7 раз. Измеряли содержание эдаравона в 5 мл отобранной суспензии. Результаты показаны ниже (значения в таблице являются относительными значениями (%) по отношению к 100 мг эдаравона, содержащегося в 5 мл исходной суспензии).
Таблица 5
Номер отбора проб | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 | Пример 14 |
Первый раз | 114,2 | 98,4 | 101,1 | 98,2 |
Второй раз | 97,3 | 97,7 | 99,7 | 101,4 |
Третий раз | 100,2 | 98,8 | 100,6 | 99,6 |
Четвертый раз | 89,1 | 101,0 | 100,4 | 100,1 |
Пятый раз | 94,1 | 99,0 | 101,6 | 103,0 |
Шестой раз | 92,8 | 99,4 | 99,2 | 101,1 |
Седьмой раз | 92,5 | 100,9 | 101,5 | 100,3 |
Среднее | 97,2 | 99,3 | 100,6 | 100,7 |
Однородность содержания гарантируется во всех суспензиях, и, в частности, более предпочтительно однородность содержания проявляется в суспензиях по примерам 12-14, каждая из которых содержит загущающий агент.
Пример тестирования 6 (тест на редиспергируемость)
Каждую из суспензий, полученных в примерах 15-17, помещали в центробежный сепаратор, и к ней прилагали гравитационную силу 4000 г в течение 6,6 часов, после чего происходило осаждение частиц эдаравона. После завершения центрифугирования каждую суспензию слегка встряхивали вручную. Частицы эдаравона в каждой из суспензий по примерам 15 и 16 повторно диспергировали в течение 10 секунд, и частицы эдаравона в лекарственном продукте из примера 17 повторно диспергировали в течение 40 секунд. Вышеуказанные условия гравитации эквивалентны 3 годам хранения.
Пример испытания 7 (испытание эффективности консервации)
Испытания эффективности консервации проводили в соответствии с Японской фармакопеей с использованием суспензий, полученных в примерах 18-19. Хотя консервант не был добавлен, суспензия по примеру 18 показала консервирующий эффект, эквивалентный таковому суспензии по примеру 19, в которой был добавлен консервант .
Таблица 6
Бактериальный штамм | Численность бактерий (БОЕ/мл) | ||||
Исходное | Пример 18 | Пример 19 | |||
Через 14 дней | Через 28 дней | Через 14 дней | Через 28 дней | ||
Pseudomonas aeruginosa ATCC9027 |
0.35×106 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Escherichia coli ATCC8739 |
0.33×106 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Staphylococus aeruginosa ATCC6538 |
1.38×106 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Candida albicans ATCC10231 |
0.42×106 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Aspergillus brasiliensis ATC 16404 |
0.64×106 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Пример тестирования 8
Суспензии эдаравона (10 мл), полученные в примерах 20-22, каждую, вводили перорально 6 здоровым взрослым мужчинам натощак. Образцы крови собирали до и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36 и 48 часов после введения, и измеряли неизменную концентрацию эдаравона в плазме. Полученные профили PK показаны в следующей таблице.
Таблица 7
Введенный лек.преарат | Доза эдаравона (мг) | tmax (ч) | Cmax (нг/мл) | AUC0-24h (ч*нг/мл) | t1/2 (ч) |
(SD) | (SD) | (SD) | (SD) | ||
Пример 20 | 120 (N = 6) |
0,38 | 1735 | 2241,77 | 5,13 |
(0,14) | (738,0) | (910,63) | (1,46) | ||
Пример 21 | 300 (N = 6) |
0,75 | 5426 | 9034,06 | 9,05 |
(0,42) | (2496) | (2737,73) | (3,31) | ||
Пример 22 | 300 (N = 6) |
0,55 | 8805 | 11318,84 | 11,76 |
(0,25) | (933,2) | (1053,43) | (4,09) |
Значения Cmax и AUC0-24ч из Примера 20 (эдаравон: 120 мг) значительно превышали Cmax (1049 нг/мл) и AUC0-24ч (1374 ч*нг/мл) инъекции эдаравона (60 мг), описанной в Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener.2017; 18 (suppl 1): 80-87. Можно видеть, что суспензия по настоящему изобретению имеет превосходную биодоступность в качестве лекарственного препарата для перорального введения.
Кроме того, из сравнения профилей PK в примерах 21 и 22 можно увидеть, что при добавлении загущающего агента колебания концентрации эдаравона в плазме между субъектами уменьшаются, то есть можно ожидать стабильный эффект лекарственного средства.
Пример испытания 9 (1) (испытание на растворение)
Суспензии, изготовленные в примерах 19, 23, 24 и 25, подвергали испытаниям на растворение в соответствии с методом испытания на растворение 2 (метод лопастной мешалки) Японской Фармакопеи.
- Элюат: 900 мл первого раствора (pH 1,2) или второго раствора (pH 6,8) теста на растворение Японской фармакопеи.
- Способ измерения: поглощение на длине волны 240 нм.
- Скорость вращения лопастей: 50 об/мин.
- Количество образцов: n = 3
Скорости растворения эдаравона через 30 минут после начала испытаний и сходство характера растворения с другими примерами, когда лекарственный препарат из примера 19 использовался в качестве стандартного лекарственного препарата, определяли в соответствии с Руководством по биоэквивалентности для генерических лекарственных средств, и результаты расчета функций F2 с 15, 30 и 45 минутами в качестве времени сравнения скорости растворения показаны в следующей таблице. Было обнаружено, что меньший размер частиц эдаравона, используемых для изготовления суспензии эдаравона, приводит к более быстрому растворению, и скорость растворения можно контролировать путем изменения размера частиц эдаравона. С другой стороны, исходя из значений функции F2, в первом растворе (pH 1,2) лекарственные препараты из примеров 23-25 проявляли поведение растворения, биологически эквивалентное поведению лекарственного препаата из примера 19, а во втором растворе (pH 6,8) лекарственные препараты из примеров 23 и 24 проявляли характер растворения, биологически эквивалентное таковому у лекарственного продукта из примера 19.
Таблица 8
Суспензия эдаравона и размер частиц испоьзуемого порошка эдаравона | Первый раствор (pH 1,2) | Второй раствор (pH 6,8) | ||
Скорость растворения через 30 мин | Значение функции F2 (результаты определения*) | Скорость растворения через 30 мин | Значение функции F2 (результаты определения*) | |
Пример 23 D50: 19 мкм D90: 73 мкм |
96% | 96,1 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
95% | 86,2 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
Пример 24 D50: 32 мкм D90: 110 мкм |
96% | 97,4 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
92% | 95,4 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
Пример 19 D50: 37 мкм D90: 143 мкм |
96% | Стандартный лекарственный препарат | 93% | Стандартный лекарственный препарат |
Пример 25 D50: 44 мкм D90: 204 мкм |
87% | 56,0 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
74% | 42.4 (не эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
* Значение функции F2, равное 50 или более, эквивалентно стандартному лекарственному препарату.
Пример испытания 9 (2) (испытание на растворение)
Суспензии, изготовленные в примерах 27-30, подвергали испытаниям на растворение в соответствии с методом испытания растворения 2 (метод лопастной мешалки) Японской фармакопеи.
- Элюат: 900 мл 0,05 моль/л уксусной кислоты/900 мл буферного раствора ацетата натрия (pH 4,0)
- Метод измерения: поглощение на длине волны 240 нм.
- Скорость вращения лопастей: 50 об/мин.
- Количество образцов: n = 3
Скорости растворения эдаравона через 30 минут после начала испытаний и сходство характера растворения в других примерах, когда лекарственный препарат из примера 29 использовали в качестве стандартного лекарственного продукта, определяли в соответствии с Руководством по биоэквивалентности для генерических лекарственных средств, и в следующей таблице показаны результаты расчета функций F2 с 15, 30 и 45 минут в качестве времени сравнения скорости растворения. Было обнаружено, что меньший размер частиц эдаравона, используемых для изготовления суспензии эдаравона, приводит к более быстрому растворению, и скорость растворения можно контролировать путем изменения размера частиц эдаравона. С другой стороны, из значений функции F2 можно увидеть, что лекарственные продукты из примеров 27, 28 и 30 проявляют характер растворения, биологически эквивалентный характеру растворения лекарственного препарата из примера 29.
Таблица 9
Суспензия эдаравона (значения в скобках представляют собой размеры частиц используемого порошка эдаравона) | Скорость растворения через 30 минут | Значение функции F2 (результат определения*) |
Пример 27 (D50: 19 мкм, D90: 73 мкм) |
100% | 96,1 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
Пример 28 (D50: 32 мкм, D90: 110 мкм) |
100% | 97,4 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
Пример 29 (D50: 37 мкм, D90: 143 мкм) |
98% | Стандартный лекарственный препарат |
Пример 30 (D50: 44 мкм, D90: 204 мкм) |
94% | 56,0 (эквивалентно стандартному лекарственному препарату) |
* Значение функции F2, равное 50 или более, эквивалентно стандартному лекарственному препарату.
Пример теста 10 (тест биоэквивалентности)
Суспензию, полученную в примере 26, подвергли неслепому рандомизированному перекрестному исследованию с однократной дозой у 42 японских здоровых субъектов с использованием инъекции эдаравона в качестве таргетного лекарственного средства.
Введение суспензии эдаравона из примера 26 осуществляли путем легкого встряхивания стеклянной бутылки, содержащей суспензию, извлечения 5 мл (105 мг в виде эдаравона) суспензии шприцем для перорального введения и перорального введения извлеченной суспензии субъекту натощак.
Введение инъекции эдаравона осуществляли путем внутривенной инъекции 200 мл инъекции эдаравона (инъекция Radicut) (60 мг в виде эдаравона) субъекту в состоянии натощак в течение более 1 часа.
PK-профиль неизмененного эдаравона в плазме во время введения суспензии, описанной в примере 26, и PK-профиль неизмененного эдаравона в плазме во время введения инъекции эдаравона показаны на следующей фигуре и в таблице.
Таблица 10
Введенный лекарственный препарат | Доза эдаравона (мг) | Cmax (нг/мл) | AUC0-∞ (ч*нг/мл) |
(SD) | (SD) | ||
Пример 26 (po) | 105 (N = 42) |
1656 (734) |
1762 (540) |
Инъекция эдаравона (iv) | 60 (N = 42) |
1253 (229) |
1736 (331) |
Кроме того, результаты оценки биоэквивалентности лекарственного препарата из примера 26 по отношению к инъекции эдаравона показаны в следующей таблице.
Таблица 11
Параметр | Отношение (po/iv) геометрического среднего значения | 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения |
Cmax (нг/мл) | 1.217 | 1.090 – 1.359 |
AUC0-∞ (ч*нг/мл) | 0.977 | 0.917 – 1.041 |
Отношение среднего геометрического значения Cmax или AUC0-∞ во время введения лекарственного препарата из примера 26 по отношению к инъекции эдаравона во время введения находилось в диапазоне 0,8-1,25 как для Cmax, так и для AUC0-∞. 90% доверительный интервал отношения среднего геометрического значения находился в диапазоне 0,8–1,25 для AUC0-∞. Для Cmax нижний предел 90% доверительного интервала отношения среднего геометрического значения находился в диапазоне 0,8 - 1,25, но его верхний предел превышал диапазон.
Промышленная применимость
Суспензия эдаравона по настоящему изобретению особенно полезна в качестве терапевтического агента ALS. Следовательно, настоящее изобретение имеет промышленную применимость.
Claims (24)
1. Суспензия эдаравона для перорального введения человеку, содержащая:
частицы эдаравона;
диспергирующее вещество; и
воду,
в которой диспергирующее вещество является одним или более выбранным из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот и полисорбата.
2. Суспензия по п.1, в которой диспергирующее вещество является одним или двумя выбранными из поливинилового спирта и метилцеллюлозы.
3. Суспензия по п.1 или 2, в которой диспергирующее вещество представляет собой поливиниловый спирт.
4. Суспензия по любому из пп.1-3, в которой поливиниловый спирт имеет степень омыления 86,5-89,0, а его 4% водный раствор имеет кинематическую вязкость от 3 мм2/ с до 55,7 мм2/с при 20°С.
5. Суспензия по любому из пп.1-4, в которой добавляемое количество диспергирующего вещества составляет от 0,001% (мас./об.) до 1,0% (мас./об.).
6. Суспензия по любому из пп. 1-5, дополнительно содержащая загущающий агент.
7. Суспензия по п.6, в которой загущающий агент представляет собой один или два загущающих агента, выбранных из ксантановой камеди и порошка трагаканта.
8. Суспензия по п.6 или 7, в которой загущающий агент представляет собой ксантановую камедь.
9. Суспензия по любому из пп.6-8, в которой добавляемое количество загущающего агента составляет 0,1% (мас./об.) - 1,2% (мас./об.).
10. Суспензия по любому из пп. 1-9, в которой частицы эдаравона в суспензии имеют размер частиц D50 от 10 до 100 мкм и размер частиц D90 от 50 до 300 мкм.
11. Суспензия по любому из пп.1-10, в которой добавляемое количество частиц эдаравона составляет 0,06% (мас./об.) - 36% (мас./об.).
12. Суспензия по любому из пп.1-11, дополнительно содержащая одну или несколько добавок, выбранных из подсластителя, стабилизатора и регулятора pH.
13. Суспензия по любому из пп.1-12, имеющая вязкость от 50 до 1750 мПа⋅с.
14. Суспензия по любому из пп.1-13, имеющая плотность от 1 г/мл до 1,5 г/мл.
15. Набор для приготовления суспензии эдаравона для перорального введения человеку, содержащий:
(A) твердую композицию, содержащую частицы эдаравона; а также
(B) раствор диспергирующего вещества,
в котором диспергирующее вещество является одним или более выбранным из поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гипромеллозы, сложного эфира сахарозы и жирных кислот и полисорбата.
16. Применение суспензии эдаравона по любому из пп.1-14 для перорального введения человеку, при этом, когда суспензию, содержащую 90-120 мг эдаравона, перорально вводят человеку, эдаравон в плазме демонстрирует среднее значение Cmax 500-2500 нг/мл и среднее значение AUC0-∞ 1000 - 2500 ч*нг/мл.
17. Терапевтический агент против бокового амиотрофического склероза (ALS) для однократного перорального введения, содержащий суспензию эдаравона по любому из пп. 1-14, в котором доза лекарственного препарата на одно пероральное введение составляет 1-20 мл, и доза содержит 50-210 мг эдаравона.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-207646 | 2018-11-02 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023134190A Division RU2023134190A (ru) | 2018-11-02 | 2019-11-01 | Суспензия эдаравона для перорального введения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021115473A RU2021115473A (ru) | 2022-12-02 |
RU2810789C2 true RU2810789C2 (ru) | 2023-12-28 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA018458B1 (ru) * | 2007-11-21 | 2013-08-30 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Эмульсионные лекарственные формы производных пиразолона |
WO2015124591A1 (en) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon |
CN105816423A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-08-03 | 福建康是美生物科技有限公司 | 依达拉奉剂型 |
WO2018133957A1 (en) * | 2017-01-17 | 2018-07-26 | Treeway Tw001 B.V. | Medical treatment comprising enteral administration of edaravone |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA018458B1 (ru) * | 2007-11-21 | 2013-08-30 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Эмульсионные лекарственные формы производных пиразолона |
WO2015124591A1 (en) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon |
CN105816423A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-08-03 | 福建康是美生物科技有限公司 | 依达拉奉剂型 |
WO2018133957A1 (en) * | 2017-01-17 | 2018-07-26 | Treeway Tw001 B.V. | Medical treatment comprising enteral administration of edaravone |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PARIKH A. et al. Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability. Int J Pharm, 2016, V. 515(1-2), pp. 490-500, [онлайн], [найдено 17.04.2023]. Найдено в PubMed, PMID: 27789367, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.10.052, c. 493, левая колонка. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11478450B2 (en) | Edaravone suspension for oral administration | |
US10201519B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
EP2377523A1 (de) | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften | |
EP2745839B1 (fr) | Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque et de la gomme xanthane | |
RU2810789C2 (ru) | Суспензия эдаравона для перорального введения | |
US11826352B2 (en) | Edaravone suspension for oral administration | |
US20230270722A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of edaravone and method of administering same | |
Jain et al. | DEVELOPMENT AND EVALUATION OF TASTE MASKED ORALLY DISINTEGRATING TABLETS OF NORFLOXACIN |