CN108778277A - 有机化合物 - Google Patents

有机化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108778277A
CN108778277A CN201780017040.9A CN201780017040A CN108778277A CN 108778277 A CN108778277 A CN 108778277A CN 201780017040 A CN201780017040 A CN 201780017040A CN 108778277 A CN108778277 A CN 108778277A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
disease
disorder
present
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780017040.9A
Other languages
English (en)
Inventor
姚伟
李鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intra Cellular Therapies Inc
Original Assignee
Intra Cellular Therapies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intra Cellular Therapies Inc filed Critical Intra Cellular Therapies Inc
Priority to CN202111089807.3A priority Critical patent/CN113754661A/zh
Publication of CN108778277A publication Critical patent/CN108778277A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及本文所述的游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯形式的特定取代的氘代杂环稠合γ‑咔啉类化合物、它们的前药、其药物组合物，以及在治疗涉及5‑HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)的疾病和/或涉及多巴胺D1/D2受体信号传导系统的途径的疾病中和/或在治疗残留症状中的使用方法。

Description

有机化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求了2016年3月25日提交的美国临时申请No.62/313,629的优先权，通过引用将该文献中的内容完整地合并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及如本文所述的游离形式的、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的氘代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D1/D2受体信号传导系统的途径，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本发明还涉及与其它活性剂的组合。
本发明的背景
精神病、特别是精神分裂症侵害据估算全世界1-2％的人口。精神分裂症包括三个阶段：先兆期、活动期和残留期。先兆期是早期，其中观察到亚临床征兆和症状。这些症状可包括对通常的追求失去兴趣、脱离朋友和家族成员、意识错乱、难以专注、倦怠和冷漠。活动期的特征在于阳性症状加剧，例如妄想、幻觉和多疑。残留期的特征在于阴性症状，例如情感退缩(emotional withdrawal)、被动社交退缩和刻板思想(stereotyped thinking)；和一般精神病理学症状，包括主动社交回避、焦虑、紧张和身体关注(somatic concern)。残留期症状还通常伴有抑郁、认知功能障碍和失眠。共同地，许多目前市售可得到的抗精神病药物无法良好治疗这些残留期症状，因此通常在治疗后活动期症状已经消退之后观察到这些残留期症状。疾病的该期在患者希望恢复至更有效的和令人愉快的生活时存在，但是由于残留阴性症状和认知功能损害没有得到适当治疗，所以它使得恢复至这样的功能失败。对于不仅能治疗精神病、例如精神分裂症的活动期或急性期症状、而且能治疗其残留期症状的抗精神病药存在迫切需求。此外，对于不具有不期望的与组胺H1和毒蕈碱乙酰胆碱受体系统脱靶相互作用导致的副作用的治疗这些症状的药物存在需求。
已知取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT2受体、特别是5-HT2A受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经作为用于治疗与5-HT2A受体调节相关的障碍的新化合物公开在美国专利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、U.S.RE39680和U.S.RE39679中，所述与5-HT2A受体调节相关的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。
PCT/US08/03340(WO 2008/112280)和序号为10/786,935的美国申请公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的方法和这些γ-咔啉类化合物作为血清素激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。
WO/2009/145900公开了特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物用于治疗精神病和抑郁性障碍的组合以及具有精神病或帕金森病的患者的睡眠障碍、抑郁性障碍和/或心境障碍的用途。除了与精神病和/或抑郁相关的障碍外，本专利申请还公开了并且要求保护这些化合物在低剂量下选择性拮抗5-HT2A受体而不影响或以最小程度影响多巴胺D2受体的用途，从而可用于治疗睡眠障碍而无多巴胺D2途径的副作用或与常规镇静催眠药(例如苯并二氮杂类)相关的其它途径(例如GABAA受体)的副作用，包括但不限于发生药物依赖性、肌肉张力过低、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部痛(epigastricdistress)、腹泻、关节疼痛和胸痛。
此外，已经发现，这些特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物(下文所述的化合物)不仅可有效地治疗精神病的急性症状，而且可治疗其残留症状。因此，提供了单独使用或作为辅助疗法使用这些特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物治疗精神病、特别是精神分裂症的残留症状的方法。
WO 2009/114181公开了制备特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐结晶的方法，所述特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐例如4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔林-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的甲苯磺酸加成盐。
WO 2011/133224公开了用于改进制剂例如延长释放/控制释放制剂的取代的杂环稠合的γ-咔啉的前药/代谢物。该申请公开了具有4-氟苯基(4-羟基)丁基部分的N-取代的杂环稠合的γ-咔啉显示出相对于含有4-氟苯基丁酮的杂环稠合的γ-咔啉对血清素转运蛋白(SERT)具有高度选择性。然而，这些化合物上的羟基在血浆和脑内与酮相互转化，从而使得其用作4-氟苯基丁酮药物的贮库。尽管取代的杂环稠合的γ-咔啉类及其用途是已知的，但是我们的发明人已经令人惊奇地发现，特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物尽管在体外试验中活性较低，但是在血浆和脑内是在这些活性较低的化合物与具有高度活性的酮药物之间相互转化的。我们的发明人还提供了特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的前药，其具有改变的药动学特性，例如改变的机制和/或吸收和分布速率，因此可用于改进的制剂和/或控制药物在体内的作用持续时间(例如用于持续释放或控制释放)。
WO 2013/155505公开了通过在带有羟基的碳上并入烷基取代基而阻断羟基与酮之间的体内相互转化的化合物，从而产生拮抗5-HT2A受体并且还抑制血清素再摄取转运蛋白的化合物。
以前公开的化合物的主要代谢途经是CYP 3A4催化的N-去甲基化和酮还原酶催化的酮还原。已知细胞色素氧化酶的N-脱烷基化通过氮原子α位上的碳原子的一个或多个的最初氧化进行。催化酮还原的酶家族是庞大的且多变的，该机制尚未得到完全阐明。令人关注地，在机理上，酮还原可以通过酮的烯醇互变异构体或酮基互变异构体来操作。
WO2015/154025公开了通用氘代杂环稠合的γ-咔啉用于通过部分限制酮和/或N-甲基取代的代谢降低代谢降解的目的。
发明概述
申请人已意外地发现式Q的稠合γ咔啉的主要代谢途径是通过N-去甲基化和哌嗪环的α氧化的方式以及羰基的还原，得到以下所示的式Q-1、Q-2和Q-3化合物：
申请人已进一步发现式Q-2的醇代谢物保留了显著的药理学活性。
不希望受理论束缚，本发明提供了具体限制和/或防止以上途径发生的代谢的化合物。由于与正常氢原子(1H)相比氘(2H)的极为类似的特性，认为其中用氘取代了氢的药物化合物通常与非氘代类似物具有类似的生物学活性，但是潜在地具有改进的药动学性质。这种取代的程度将得到改进的药动学性质，而未过度失去药理活性。因此，在一些情况下，得到的氘代化合物仅中等程度增加了药动学稳定性，同时在其他情况下，得到的氘代化合物可能具有显著改进的稳定性。再者，可能难于有把握地预测同时氘代的效应。这些变化可能或可能不会带来代谢稳定性相加(协同)的改善。
本发明提供了含有三氘代N-甲基、与N-甲基相邻的二-氘代亚甲基。这些新化合物以与其天然氢类似物类似的方式拮抗5-HT2A受体、抑制血清素再摄取转运蛋白、调节多巴胺能蛋白磷酸化。但是，这些化合物显示出出乎预料的改善的代谢稳定性。
在第一个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式(例如，甲苯磺酸盐)的式I的化合物：
在第二个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式，例如药学上可接受的盐形式(例如，甲苯磺酸盐)的式II化合物：
在第三个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式，例如药学上可接受的盐形式(例如，甲苯磺酸盐)的式III化合物：
在第四个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式，例如药学上可接受的盐形式(例如，甲苯磺酸盐)的式IV化合物：
其中：
R1是CH3或CD3；
R2和R3都是H或都是D；
条件是当R1是CH3时，R2和R3都是D。
在另外的实施方案中，本发明提供了如下化合物：
1.1式I至IV的任意一个化合物，其中所述化合物是游离形式或药学上可接受的盐形式；
1.2式1.1化合物，其中盐形式是药学上可接受的酸的酸加成盐；
1.3式1.2化合物，其中酸是甲苯磺酸；
1.4式I至IV或1.1-1.3的任意一个化合物，其中所述化合物基本是纯的非对映体形式(即，基本上无其他非对映体)；
1.5式I至IV或1.1-1.4的任意一个化合物，其中所述化合物具有大于70％，优选大于80％，更优选大于90％，最优选大于95％的非对映体过量；
1.6式I至IV或1.1-1.5的任意一个化合物，其中所述化合物在结构的标示氘代位置处的氘比天然掺入实质上更大(即大于0.0156％)；
1.7式I至IV或1.1-1.6的任意一个化合物，其中所述化合物在结构的标示氘代位置处的氘比天然掺入实质上更大(例如，大于0.1％、或大于0.5％或大约1％或大于5％)；
1.8式I至IV或1.1-1.7的任意一个化合物，其中所述化合物在结构的标示氘代位置处的氘掺入大于50％(即，大于50％原子D)，例如大于60％、或大于70％、或大于80％、或大于90％、或大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％、或大于99％。
在第二个方面，本发明提供了包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I至IV或1.1-1.8的化合物(本发明所述化合物)的药物组合物，以及与其混合的药学上可接受的稀释剂或载体，例如以提供立即释放或提供持续释放或延迟释放。
在第二个方面的另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于持续释放或延迟释放、例如贮库制剂。在一个实施方案中，贮库制剂包含在聚合物基质中的本发明的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物被分散在或溶解在聚合物基质内。在另一个实施方案中，所述聚合物基质包含用于贮库制剂的标准聚合物，例如选自以下的聚合物：羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物、或α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚草酸亚烷基二醇酯(polyalkylene oxalate)、聚(原酸酯)、聚碳酸酯、聚原碳酸酯(polyortho-carbonate)、聚(氨基酸)、透明质酸酯、及其混合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚丙交酯、聚d，l-丙交酯、聚乙交酯、PLGA 50:50、PLGA 75:25、PLGA 85:15和PLGA 90:10聚合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯(copolyoxalate)、聚己内酯、聚二噁烷酮(polydioxonone)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白、和蜡例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。在一个特定的实施方案中，聚合物基质包含聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。如上文所述的组合物中的任意一个可以是其中所述组合物与药学上可接受的稀释剂或载体混合的药物组合物。
如上文所述的(药物)贮库制剂特别可用于持续释放或延迟释放，其中本发明的化合物在聚合物基质降解时被释放。这些组合物可以被配制用于历经至多180天、例如约14天至约30天至约180天的一段时间控制释放和/或持续释放本发明的化合物(例如，配制成贮库组合物)。例如，聚合物基质可以历经约30天、约60天或约90天的一段时间降解并释放本发明的化合物。在另一个实例中，聚合物基质可以历经约120天或约180天的一段时间降解并释放本发明的化合物。
在还有另一个实施方案中，本发明的药物组合物、特别是本发明的贮库组合物被配制用于通过注射施用。
在第三个方面，本发明提供了在口服持续释放或延迟释放制剂中的上文所述的本发明的化合物。例如，本发明提供了用于递送本发明的化合物的渗透控制释放口服递送系统(osmotic controlled release oral delivery system，OROS)，例如，与WO 2000/35419和EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)中所述的系统类似，通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文作为参考。因此，在该方面的一个实施方案中，本发明提供了药物组合物或装置，其包含(a)含有上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或本发明的药物组合物的明胶胶囊；(b)位于所述明胶胶囊上的多层壁，按照从胶囊向外的顺序其包含：(i)屏障层，(ii)可膨胀层，和(iii)半渗透层(semipermeable layer)；和(c)通过壁形成的或可通过壁形成的孔。(组合物P.1)
在该方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或本发明的药物组合物，所述明胶胶囊被复合壁包围，所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔。(组合物P.2)
在第三个方面的还有另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或本发明的药物组合物，所述明胶胶囊被复合壁包围，所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔，其中所述屏障层在可膨胀层与出口孔处的环境之间形成密封物。(组合物P.3)
在第三个方面的还有另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或本发明的药物组合物，所述明胶胶囊被以下层包围：与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与一部分屏障层接触的可膨胀层、至少围绕可膨胀层的半渗透层、和在剂型中形成的或可在剂型中形成的出口孔，所述出口孔从明胶胶囊的外表面延伸至使用环境。(组合物P.4)。可膨胀层可以在一个或多个离散的部分、例如位于明胶胶囊相对侧或相对端的两个部分中形成。
在第三个方面的一个特定的实施方案中，渗透-控制释放口服递送系统中(即，组合物P.1-P.4中)的本发明的化合物是液体配制物，该配制物可以是纯粹的液体活性剂，在溶液、混悬液、乳剂或自乳化组合物等中的液体活性剂。
关于包括明胶胶囊、屏障层、可膨胀层、半渗透层和孔特征的渗透-控制释放口服递送系统组合物的更多的信息可以在WO 2000/35419中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。用于本发明的化合物或药物组合物的其它渗透-控制释放口服递送系统可以在EP 1 539115(美国公开号2009/0202631)中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。
因此，在第三个方面的另一个实施方案中，本发明提供了组合物或装置，其包含(a)两个或多个层，所述的两个或多个层包含第一层和第二层，所述第一层包含上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或药物组合物，所述第二层包含聚合物；(b)包围所述的两个或多个层的外壁；和(c)在所述外壁中的孔。(组合物P.5)
组合物P.5优选利用包围三层芯的半渗透膜：在这些实施方案中，第一层被称作第一药物层并且含有少量的药物(例如本发明的化合物)和渗透剂(osmotic agent)例如盐，被称作第二药物层的中间层含有更高量的药物、赋形剂并且不含有盐；被称作推进层的第三层含有渗透剂并且不含有药物。通过胶囊形片剂的第一药物层末端上的膜钻至少一个孔。(组合物P.6)
组合物P.5或P.6可以包含：确定隔室的膜，所述膜包围着内保护性底衣，在其中形成或可在其中形成至少一个出口孔，且该膜的至少一部分是半渗透性的；与所述膜的所述半渗透部分进行流体沟通的远离出口孔的隔室内的可膨胀层；与出口孔相邻的第一药物层；和位于第一药物层与可膨胀层之间的隔室内的第二药物层，所述的药物层包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物。根据第一药物层和第二药物层的相对粘度，得到不同的释放特性。必须鉴定每层的最佳粘度。在本发明中，通过添加盐氯化钠调节粘度。从芯中的递送特性取决于药物层各自的重量、制剂和厚度。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了组合物P.7，其中第一药物层包含盐且第二药物层不含有盐。组合物P.5-P.7可以任选包含在膜与药物层之间的流动促进层。组合物P.1-P.7被统称为渗透-控制释放口服递送系统组合物。
在第四个方面，本发明提供了治疗或预防中枢神经系统障碍的方法(方法I)，其包括给需要其的患者施用游离形式或药学上可接受的盐形式的式I至IV或1.1-1.8的化合物，或本文上述的药物组合物，且任选其中式I至IV或1.1-1.8的所述化合物以有效剂量施用，所述有效剂量低于式Q化合物用于治疗相同疾病的有效剂量。
在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法I，其中所述方法进一步如下面的方案中所述：
7.1方法I，其中所述的中枢神经系统障碍是一种或多种与痴呆相关的障碍，例如与轻度认知功能损害和痴呆性疾患相关的障碍，所述痴呆性疾患包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆(fronto-temporal dementia)、副核上性麻痹(parasupranculear palsy)、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁(elderlydepression)、韦-科综合征、皮质基底节变性和朊病毒病、孤独症和注意缺陷多动症；
7.2方法I或7.1，其中所述的与痴呆相关的障碍选自(1)行为或心境障碍，例如激动/兴奋、攻击/暴力行为、愤怒、身体或情感暴发(physical or emotional outbursts)；(2)精神病；(3)抑郁；和(4)睡眠障碍；
7.3方法I或7.1，其中所述的中枢神经系统障碍是激动/兴奋、攻击/暴力行为、愤怒、身体或情感暴发；
7.4方法I，其中所述的中枢神经系统障碍是选自以下的障碍：肥胖、焦虑、抑郁(例如难治性抑郁(refractory depression)和重症抑郁性障碍(major depressivedisorder)(MDD)、精神病、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其它精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独性障碍中的激动、和胃肠道病症例如胃肠道动力功能障碍；
7.5方法I或7.2-7.4中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是WO/2009/145900中类似地描述的涉及血清素5-HT2A、多巴胺D1/D2受体系统和/或血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考；
7.6方法I或方案7.2-7.5中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是涉及血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍；
7.7方法I或方案7.2-7.6中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是选自以下的障碍：(i)患有抑郁的患者中的精神病例如精神分裂症；(2)患有精神病例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的心境障碍；和(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；(5)抑郁；(6)焦虑；(7)创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)；或(8)冲动控制障碍例如间歇性暴躁障碍(intermittent explosive disorder)；
7.8方法I或方案7.12-7.7中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是精神病，例如精神分裂症，且所述患者是患有抑郁的患者；
7.9方法I或方案7.2-7.8中的任意一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物的副作用，所述常规抗精神病药物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；
7.10方法I或方案7.2-7.9中的任意一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物例如氟哌啶醇、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的副作用；
7.11方法I或方案7.2-7.10中的任意一项，其中所述障碍是抑郁且所述患者是患有精神病例如精神分裂症或帕金森病的患者；
7.12方法I或方案7.2-7.6中的任意一项，其中所述障碍是睡眠障碍且所述患者患有抑郁；
7.13方法I或7.2-7.6中的任意一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有精神病例如精神分裂症；
7.14方法I或7.2-7.6中的任意一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有帕金森病；
7.15方法I或7.2-7.6中的任意一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有抑郁症和精神病例如精神分裂症或帕金森病。
7.16方法I或7.1-7.6中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是精神病例如精神分裂症(例如残留亚型)、妄想性障碍(例如身体型)、具有精神病的重症抑郁、具有精神病症状的双相性精神障碍、短时精神障碍(brief psychotic disorder)、分裂情感性障碍或者由医疗条件或物质使用导致的精神病的残留症状。优选地，所述患者患有精神分裂症的残留症状；
7.17方法I或7.1-7.6中的任意一项，其中所述的残留期症状包括：阴性症状，例如感情迟钝、情感退缩、和睦关系差(poor rapport)、被动或冷漠的社交退缩(passive orapathetic social withdrawal)、抽象思维困难、缺乏自主性(lack of spontaneity)和滔滔不绝的谈话(flow of conversation)和刻板思想；一般精神病理学症状，例如身体关注、焦虑、罪恶感、紧张、怪癖(mannerisms)和做出某种姿态(posturing)、抑郁、行动迟缓(motor retardation)、不协同性(uncooperativeness)、奇特思想内容(unusual thoughtcontent)、定向障碍、注意力差(poor attention)、缺乏判断和洞察力、意志紊乱(disturbance of volition)、冲动控制差(poor impulse control)、偏见和主动社交回避；认知功能损害和睡眠障碍(例如失眠)；
7.18上述方法中的任意一个，其中有效量是1mg-1000mg，优选2.5mg-50mg，更优选1-40mg，例如1-10mg，例如10mg、20mg、大于20mg，例如30mg、40mg；
7.19上述方法的任意一个，其中有效量是1mg-100mg/天，优选2.5mg-50mg/天，更优选1-40mg/天，例如1-10mg/天，例如10mg/天，20mg/天，大于20mg/天，例如30mg/天、40mg/天；
7.20上述方法中的任意一个，其中所治疗的病症是运动障碍，例如在接受多巴胺能药物的患者中的运动障碍，所述的多巴胺能药物例如是选自以下的药物：左旋多巴和左旋多巴辅助物(levodopa adjunct)(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂、例如左旋多巴，和抗胆碱能药；
7.21上述方法中的任意一个，其中所述患者患有帕金森病。
7.22上述方法中的任意一个，其中所述患者对选择性血清素再摄取抑制剂不响应，所述选择性血清素再摄取抑制剂例如选自以下物质中的一种或多种：西酞普兰(Celexa，Cipramil，Cipram，Dalsan，Recital，Emocal，Sepram，Seropram，Citox，Cital)；达泊西汀(Priligy)；依他普仑(Lexapro，Cipralex，Seroplex，Esertia)；氟西汀(Depex，Prozac，Fontex，Seromex，Seronil，Sarafem，Ladose，Motivest，Flutop，Fluctin(EUR)，Fluox(NZ)，Depress(UZB)，Lovan(AUS)，Prodep(IND))；氟伏沙明(Luvox，Fevarin，Faverin，Dumyrox，Favoxil，Movox)；吲达品(Upstene)；帕罗西汀(Paxil，Seroxat，Sereupin，Aropax，Deroxat，Divarius，Rexetin，Xetanor，Paroxat，Loxamine，Deparoc)；舍曲林(Zoloft，Lustral，Serlain，Asentra)；维拉佐酮(Viibryd)；或齐美利定(Zelmid，Normud)。
7.23上述方法中的任意一项，其中所述患者还正在接受选择性血清素再摄取抑制剂，例如选自以下物质的一种或多种：西酞普兰(Celexa，Cipramil，Cipram，Dalsan，Recital，Emocal，Sepram，Seropram，Citox，Cital)；达泊西汀(Priligy)；依他普仑(Lexapro，Cipralex，Seroplex，Esertia)；氟西汀(Depex，Prozac，Fontex，Seromex，Seronil，Sarafem，Ladose，Motivest，Flutop，Fluctin(EUR)，Fluox(NZ)，Depress(UZB)，Lovan(AUS)，Prodep(IND))；氟伏沙明(Luvox，Fevarin，Faverin，Dumyrox，Favoxil，Movox)；吲达品(Upstene)；帕罗西汀(Paxil，Seroxat，Sereupin，Aropax，Deroxat，Divarius，Rexetin，Xetanor，Paroxat，Loxamine，Deparoc)；舍曲林(Zoloft，Lustral，Serlain，Asentra)；维拉佐酮(Viibryd)；或齐美利定(Zelmid，Normud)。
7.24上述方法中的任意一个，其中所述患者患有孤独症谱系障碍(autisticspectrum disorder)，例如孤独症或阿斯波哥尔综合征。
7.25上述方法中的任意一个，其中所述患者患有痴呆，例如与轻度认知受损和痴呆性疾患相关的障碍，所述痴呆性疾患包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、副核上性麻痹、卢伊体痴呆、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁、韦-科综合征、皮质基底节变性和朊病毒病、孤独症和注意缺陷多动症。
7.26以上方法中的任意一个，其中所述患者还正在接受游离形式或药学上可接受的盐形式的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
7.27方法7.26，其中所述的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)选自游离形式或药学上可接受的盐形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齐(Aricept)和加兰他敏(Razadyne，以前称为Reminyl))。
7.28方法7.26，其中所述的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)是游离形式或药学上可接受的盐形式的多奈哌齐。
7.29方法7.26，其中所述的NMDA受体拮抗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的美金刚。
7.30以上方法中的任意一个，其还包括施用一种或多种另外的治疗剂，例如另外的抗精神病药和/或抗抑郁药和/或安眠药；
7.31方法7.30，其中所述的一种或多种另外的治疗剂选自抗抑郁药，例如调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反激动剂等)、褪黑素激动剂、离子通道调节剂(例如，阻滞剂)、血清素-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)、食欲肽(orexin)受体拮抗剂、H3激动剂、去甲肾上腺素能拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物；和抗精神病药，例如非典型抗精神病药，上述药物是游离形式或药学上可接受的盐形式；
7.32方法7.30或7.31，其中所述的一种或多种另外的治疗剂是抗精神病药，例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、伊潘立酮、卡立拉嗪(cariprazine)、氨磺必利、佐替平(zotepine)、舍吲哚，其中所述的一种或多种另外的治疗剂作为式I至IV或1.1-1.8的化合物的辅助物(adjunct)施用或者式I至IV或1.1-1.8的化合物是所述的一种或多种另外的治疗剂的辅助物。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防上文所述的中枢神经系统障碍的方法(方法IP)，其包括给需要其的患者施用：
7.4P游离形式或药学上可接受的盐形式的式I至IV或1.1-1.8的化合物；
7.8P上文所述的药物或贮库组合物；或
7.11P上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物。
在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法IP，其中所述方法进一步如方案7.1-7.32中任意一个所述。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中任意一项，其中所述障碍是精神分裂症或睡眠障碍。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中任意一项，其中所述障碍是抑郁或焦虑。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中任意一项，其中所述障碍是创伤后应激障碍或冲动控制障碍，例如间歇性暴躁障碍。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中的任意一项，其中所述障碍是患有痴呆例如老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、副核上性麻痹、卢伊体痴呆、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁、韦-科综合征、皮质基底节变性、朊病毒病、孤独症和/或注意缺陷多动症的患者中的创伤后应激障碍或冲动控制障碍，例如间歇性暴躁障碍。
在第四个方面的还有另一个实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中的任意一项，其中施用本发明的贮库组合物用于历经从约14天、约30天至约180天的一段时间、优选历经约30天、约60天或约90天的一段时间控制释放和/或持续释放本发明的化合物。控制释放和/或持续释放特别可用于防止发生治疗的过早中断，特别是可用于抗精神病药物治疗，其中常发生不依从或不遵守用药方案。
在第五个方面，本发明提供了用于预防或治疗一种或多种睡眠障碍、激动、攻击行为、创伤后应激障碍和/或冲动控制障碍、例如间歇性暴躁障碍的方法(方法II)，其包括给需要其的患者施用以下方案中所述的化合物：
8.1游离形式或药学上可接受的盐形式的式I至IV或1.1-1.8的化合物；
8.2上文所述的药物或贮库组合物；
8.3上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物。
在第五个方面的一个实施方案中，本发明提供了方法II或8.1-8.3中的任意一项，其中所述障碍是睡眠障碍。在第五个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法II，其中所述障碍是激动、攻击行为、创伤后应激障碍和/或冲动控制障碍，例如间歇性暴躁障碍。
在第五个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法II、8.1-8.3，其中所述睡眠障碍是睡眠维持性失眠(sleep maintenance insomnia)、频繁醒来(frequentawakening)和感觉未恢复精神的醒来(waking up feeling unrefreshed)；
8.11上述方法中的任意一个，其中所述睡眠障碍是睡眠维持性失眠；
8.12上述方法中的任意一个，其中有效量是1mg-10mg/天，例如1-5mg/天，优选2.5-5mg/天，更优选10mg/天；
8.13上述方法中的任意一个，其中有效量是2.5mg/天或5mg/天或10mg/天；
8.14上述方法中的任意一个，其中所述睡眠障碍是患有运动障碍或处于运动障碍风险中的患者、例如接受选自左旋多巴和左旋多巴辅助物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂的多巴胺能药物、例如接受左旋多巴，和抗胆碱能药的患者中的睡眠障碍；
8.15上述方法中的任意一个，其中所述患者患有帕金森病。
本发明的化合物提供了对5-HT2A、SERT和/或D2受体相关障碍的有效治疗(例如式I至IV或1.1-1.8的化合物)，而没有或者有最低限度WO2009/145900中类似地公开的和所述的锥体束外副作用，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。因此，本发明的化合物、本发明的药物组合物或本发明的贮库组合物可以与第二治疗剂组合使用，特别是以比各活性剂作为单一疗法使用时更低的剂量组合使用，以便增强组合的活性剂的治疗活性，而不导致常规单一疗法中常发生的不希望的副作用。因此，本发明的化合物可以与其它抗抑郁药、抗精神病药、其它催眠药和/或用于治疗帕金森病或心境障碍或痴呆的物质同时、相继或同期(contemporaneously)施用。在另一个实例中，通过施用与一种或多种游离形式或盐形式的第二治疗剂组合的本发明的化合物可以减少或最小化副作用，其中(i)一种或多种所述的第二治疗剂的剂量或(ii)本发明的化合物和第二治疗剂这二者的剂量低于所述活性剂/化合物作为单一疗法被施用时的剂量。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗接受例如选自左旋多巴和左旋多巴辅助物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药的多巴胺能药物的患者中的运动障碍，例如用于治疗帕金森病，且抗胆碱能药用于治疗帕金森病用药的副作用。
因此，在第六个方面，本发明提供了例如方法I或Ip或方案7.1-7.32中的任意一项，或者方法II或8.1-8.15中的任意一项，其还包括一种或多种选自以下的治疗剂：调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反激动剂等)、褪黑素激动剂、离子通道调节剂(例如阻滞剂)、血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)、食欲肽受体拮抗剂、H3激动剂或拮抗剂、去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁药和抗精神病药，例如非典型的抗精神病药，所述治疗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的(分别是方法I-A和II-A)。
在第六个方面的另一个实施方案中，方法I-A和II-A、方法I、方法Ip或方案7.1-7.32中任意一项，或者方法II或8.1-8.15中的任意一项，其还包括一种或多种选自游离形式或药学上可接受的盐形式的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的治疗剂。在一个特定的实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)选自游离形式或药学上可接受的盐形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齐(Aricept)和加兰他敏(Razadyne，以前称为Reminyl))。在另一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)是游离形式或药学上可接受的盐形式的多奈哌齐。在另一个实施方案中，NMDA受体拮抗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的美金刚。
在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供了下面的方法I-A或II-A，其还包括一种或多种治疗剂。
9.1方法I-A或II-A，其中所述的一种或多种治疗剂是调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物；
9.2方法I-A或II-A或9.1，其中所述的GABA化合物选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)和艾司唑仑中的一种或多种；
9.3方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是另外的5HT2A拮抗剂；
9.4方法I-A或II-A或9.3，其中所述另外的5HT2A拮抗剂选自酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(volinanserin)(Sanofi-Aventis，法国)、普凡色林(pruvanserin)、MDL100907(Sanofi-Aventis，法国)、HY 10275(EIi Lilly)、APD 125(ArenaPharmaceuticals，San Diego，CA)和AVE8488(Sanofi-Aventis，法国)中的一种或多种；方法I-A或II-A、9.3或9.4，其另外还选自哌马色林(pimavanserin)(ACP-103)和苯噻啶；
9.5方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是褪黑素激动剂；
9.6方法I-A或II-A或9.5，其中所述的褪黑素激动剂选自褪黑素、雷美替胺(Takeda Pharmaceuticals，日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(Phase II Discovery)和阿戈美拉汀中的一种或多种；
9.7方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是离子通道阻滞剂；
9.8方法I-A或II-A或9.7，其中所述离子通道阻滞剂是拉莫三嗪、加巴喷丁和普加巴林中的一种或多种。
9.9方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是食欲肽受体拮抗剂；
9.10方法I-A或II-A或9.9，其中食欲肽受体拮抗剂选自食欲肽、1，3-联芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)和苯甲酰胺衍生物；
9.11方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是血清素-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)；
9.12方法I-A或II-A或9.11，其中所述的血清素-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)选自一种或多种Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮片剂和曲唑酮；
9.13方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是5HT1a激动剂；
9.14方法I-A或II-A或9.13，其中所述的5HT1a激动剂选自瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮和MN-305(MediciNova，San Diego，CA)中的一种或多种；
9.15方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是神经激肽-1药物；
9.16方法I-A或II-A或9.15，其中所述的神经激肽-1药物是卡索匹坦(GlaxoSmithKline)；
9.17方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是抗精神病药；
9.18方法I-A或II-A或9.17，其中所述抗精神病药选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
9.19方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是抗抑郁药；
9.20方法I-A或II-A或9.19，其中所述抗抑郁药选自阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼(phenelazinesulfate)、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文法拉辛；
9.21方法I-A或II-A、9.17或9.18，其中所述抗精神病药是非典型抗精神病药；
9.22方法I-A或II-A或9.17-9.21中的任意一项，其中所述非典型抗精神病药选自氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
9.23方法I-A或II-A，其中所述治疗剂选自方法9.1-9.22中的任意一个，例如选自莫达非尼、阿莫非尼、多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)、艾司唑仑、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis，法国)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，法国)、HY 10275(Eli Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，SanDiego，CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis，法国)、瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮、MN-305(MediciNova，San Diego，CA)、褪黑素、雷美替胺(Takeda Pharmaceuticals，日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(Phase II Discovery)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴喷丁、普加巴林、食欲肽、1，3-联芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮片剂、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文法拉辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；除本文列举的治疗剂外，方法I-A或II-A，所述治疗剂还选自哌马色林(ACP-103)和苯噻啶；
9.24方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是H3激动剂；
9.25方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是H3拮抗剂；
9.26方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂；
9.27方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是甘丙肽激动剂；
9.28方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是CRH拮抗剂；
9.29方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是人生长激素；
9.30方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是生长激素激动剂；
9.31方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是雌激素或雌激素激动剂；9.32方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是5-HT6受体拮抗剂；
9.33方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是神经激肽-1药物；
9.34方法I-A或II-A，其中治疗剂与式(I)的化合物组合使用，且所述治疗剂是抗帕金森病药，例如L-多巴、复方卡比多巴/左旋多巴片(co-careldopa)、复合左旋多巴/卡比多巴肠道凝胶(duodopa)、stalova、盐酸金刚烷胺(Symmetrel)、苯扎托品(benzotropine)、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、培高利特、普拉克索、丙环定、罗匹尼罗、司来吉兰和托卡朋；
9.35方法I-A或II-A，其中式(I)的化合物可用于治疗患有所列出的疾病和/或帕金森病的患者中的睡眠障碍、抑郁、精神病或其任意组合；
9.36方法I-A或II-A，其中所述障碍选自精神病、例如精神分裂症、抑郁、心境障碍、睡眠障碍(例如睡眠维持和/或睡眠发作)或其任意障碍组合中的至少一种或多种；
9.37上述方法中的任意一个，其中所述障碍是睡眠障碍；
9.38上述方法中的任意一个，其中所述障碍是与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；所述化合物是游离形式或药学上可接受的盐形式。
在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供了上文所述的方法IP或方法II，其还包括一种或多种选自以下的治疗剂：调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反激动剂等)、褪黑素激动剂、离子通道调节剂(例如阻滞剂)、血清素-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)、食欲肽受体拮抗剂、H3激动剂或拮抗剂、去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁药、抗精神病药例如非典型抗精神病药，所述治疗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的(分别是方法Ip-A和II-A)。在该方面的另一个实施方案中，本发明提供了类似于方案9.1-9.38中任意一项所述的方法IP-A或II-A。
在第六个方面的还有另一个实施方案中，上文所述的方法IP或方法II还包括一种或多种选自游离形式或药学上可接受的盐形式的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的治疗剂。在一个特定的实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)选自游离形式或药学上可接受的盐形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齐(Aricept)和加兰他敏(Razadyne，以前称为Reminyl))。在另一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)是游离形式或药学上可接受的盐形式的多奈哌齐。在另一个实施方案中，NMDA受体拮抗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的美金刚。
在本发明的第七个方面，本发明的化合物与方法I-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项所述的一种或多种第二治疗剂的组合可以以上文所述的药物组合物或贮库组合物的形式被施用。类似地，本发明的化合物与方法Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项所述的一种或多种第二治疗剂的组合可以以上文所述的药物组合物或贮库组合物的形式被施用。所述组合的组合物可以包括被组合的药物的混合物以及两种或更多种分开的药物的组合物，所述各组合物可以例如被一起共同施用给患者。
在一个特定的实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一个包括给需要其的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的非典型抗精神病药、例如选自氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮或帕潘立酮的化合物的组合，例如其中所述非典型抗精神病药的剂量被减少和/或副作用被减少。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、方法Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项包括给需要其的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的抗抑郁药、例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明或文法拉辛的组合。或者，抗抑郁药可以用作除本发明的化合物外的辅助药物。
在还有另一个实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项包括给需要其的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的调节GABA活性的化合物、例如选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)、艾司唑仑或其任意组合的化合物的组合。
在另一个特定的实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项包括给需要其的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的多塞平的组合。多塞平的剂量可以在本领域普通技术人员已知的任意范围内变化。在一个实例中，10mg剂量的多塞平可以与任意剂量的本发明的化合物组合使用。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项包括给需要其的患者施用与非典型刺激物、例如莫达非尼、阿屈非尼或阿莫非尼组合(包括作为日剂量方案的组成部分)的本发明的化合物。合并了本发明的化合物与这类药物的方案促进更规律的睡眠，并且避免副作用例如与较高水平的这类药物相关的精神病或躁狂，例如在治疗双相性抑郁(bipolar depression)、与精神分裂症相关的认知、和诸如帕金森病和癌症等病症中的过度想睡(excessive sleepiness)和疲劳中。
在第八个方面，本发明提供了以下方案中所述的化合物：
11.1游离形式或药学上可接受的盐形式的式I或方案1-1.9中任意一项的化合物；
11.2上文所述的药物组合物；
11.3上文所述的贮库组合物；或
11.4上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物
(在制备药物中)的用途，(所述药物)用于治疗或预防上文所公开的一种或多种障碍，例如在方法I的任意一项、7.1-7.32中的任意一项、方法II、8.1-8.15中的任意一项、方法I-A、II-A、9.1-9.38中的任意一项、方法IP、方法IP-A或本发明的第六个或第七个方面中所述的任意方法中所述的一种或多种障碍。
在第九个方面，本发明提供了上文所述的药物组合物、例如以下方案中的药物组合物：
12.1上文所述的药物组合物；
12.2上文所述的贮库组合物；或
12.3上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物，
其用于治疗或预防上文所公开的一种或多种障碍，例如方法I的任意一项、7.1-7.32中的任意一项、方法II、8.1-8.15中的任意一项、方法I-A、II-A、9.1-9.38中的任意一项、方法IP、方法IP-A或本发明的第六个或第七个方面中所述的任意方法中所公开的一种或多种障碍。
在本文上述任意一项或多项方法的特定实施方案中，包括第四方面的任何前述实施方案(包括方法I和方法7.1-7.32的任意一项)、第五方面(包括方法II和方法8.1-8.15的任意一项)、方法Ip-A、第六方面(包括方法I-A、II-A和方法9.1-9.38)和第七方面，所述障碍和病症是指具有美国精神病协会诊断和精神障碍的统计学手册，第五版(DSM-V)(2013)中所定义的含义。
在本文上述任意一项或多项方法的特定实施方案中，包括第四方面的任何前述实施方案(包括方法I和方法7.1-7.32的任意一项)、第五方面(包括方法II和方法8.1-8.15的任意一项)、方法Ip、方法Ip-A、第六方面(包括方法I-A、II-A和方法9.1-9.38)和第七方面，所述障碍和病症是指具有世界卫生组织疾病的国际分类，第十版(ICD-10)、第V章(精神和行为障碍)(1992)中所定义的含义。
发明详述
如果在上下文中没有另外具体规定或未清楚地规定，则本文所用的下列术语具有以下含义：
a.本文所用的“残留症状”包括阴性症状和如Kay等人在Schizophr.Bull.(1987)13(2)：261-276中所述的精神分裂症的阳性和阴性症状量表(Positive and NegativeSymptom Scale)(PANSS)中所描述的一般精神病理学症状，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。阴性症状包括：感情迟钝、情感退缩、和睦关系差、被动/冷漠的社交退缩、抽象思维困难、缺乏自主性和滔滔不绝的谈话和刻板思想。一般精神病理学症状包括：身体关注、焦虑、罪恶感、紧张、怪癖和做出某种姿态、抑郁、行动迟缓、不协同性、奇特思想内容、定向障碍、注意力差、缺乏判断和洞察力、意志紊乱、冲动控制差、偏见和主动社交回避。残留症状还可以包括抑郁、认知功能损害和睡眠障碍(例如失眠)。在这些残留症状中，本发明的化合物对被动社交退缩、刻板思想、身体关注、焦虑、紧张、主动社交回避和抑郁的治疗特别有用。因此，本发明的化合物特别可用于改善患有精神分裂症的患者中的社会结合(social integration)和社交功能。这些残留症状的治疗在还患有抑郁的精神分裂症患者中也特别有效。
b.如方案中所使用的，例如式I-IV或1.1-1.8任意一项的结构中，和术语例如“CD3”、“D”是指包含大于天然同位素丰度(2H)的氢原子。所有天然存在的化合物的每个氢原子均包含约0.0156原子％氘的氢原子。本说明书中的“D””和“氘”是指氘含量的风度在天然丰度以上，例如超过0.1％、超过1％、直至不到100％的任意值(例如，99％、或99.9％、或99.99％、或99.999％)。“H”如氢原子的使用是指化学结构中的氢原子包含不多于天然丰度的氘原子，例如，不超过0.0156原子％的氘。
除非另有说明，否则本发明的化合物、例如式I至IV或1-1.8中的任意一项的任意一项的化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如以酸加成盐的形式存在。具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐是例如与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐。在特定实施方案中，本发明的所述化合物的盐是甲苯磺酸的酸加成盐。
本发明的化合物旨在用作药物，因此优选药学上可接受的盐。不适合于药物应用的盐可以用于例如分离或纯化游离的本发明的化合物，因此也包括在本发明内。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性碳原子。因此所述化合物以各异构体形式、例如对映体或非对映体形式或者以各形式的混合物、例如外消旋/非对映体混合物的形式存在。可以存在其中不对称中心是(R)-、(S)-或(R，S)-构型的任意异构体。应理解本发明包括各旋光异构体以及其混合物(例如外消旋/非对映体混合物)。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物，或者它可以主要例如以纯的或基本上纯的异构体形式存在，例如大于70％对映体/非对映体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如柱色谱法、制备型TLC、制备型HPLC、模拟移动床等)进行。
由双键或环周围的取代基产生的几何异构体可以以顺式(Z)或反式(E)形式存在，并且两种异构体形式都包括在本发明范围内。
作为替代选择和/或另外地，本发明的化合物可以以贮库制剂的形式被包括，例如通过将本发明的化合物分散在、溶解在或包封在第二个和第三个方面中所述的聚合物基质中，从而使得所述化合物随着聚合物随时间降解而被持续地释放。本发明的化合物从聚合物基质中的释放提供了化合物的控制释放和/或延迟释放和/或持续释放，例如从药物贮库组合物中释放，释放入该药物贮库被施用的个体、例如温血动物、例如人中。因此，药物贮库历经持续的一段时间、例如14-180天、优选约30天、约60天或约90天将本发明的化合物以治疗特定疾病或医学病症有效的浓度递送至个体。
用于本发明的组合物(例如本发明的贮库组合物)中的聚合物基质的聚合物可以包括羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物或其它物质例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁酯))、聚草酸亚烷基二醇酯(例如聚草酸丙二醇酯(polytrimethylene oxalate)或聚草酸丁二醇酯(polytetramethylene oxalate))、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚碳酸乙二醇酯或聚碳酸乙二醇丙二醇酯(polyethylenepropylenecarbonate))、聚原碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ-L-丙氨酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸)、透明质酸酯等，可以使用这些聚合物中的一种或多种。
如果聚合物是共聚物，则它们可以是无规、嵌段和/或接枝共聚物中的任意一种。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸在它们的分子中具有旋光性时，可以使用D-异构体、L-异构体和/或DL-异构体中的任意一种。其中，可以使用α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-乙醇酸聚合物)、其酯、聚-α-氰基丙烯酸酯等，优选乳酸-乙醇酸共聚物(也称为聚(丙交酯-α-乙交酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸)，且下文称作PLGA)。因此，在一个方面，用于所述聚合物基质的聚合物是PLGA。本文所用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(也称作聚丙交酯、聚(乳酸)或PLA)。最优选地，聚合物是生物可降解的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的聚合物基质是生物相容性的和生物可降解的聚合物材料。术语“生物相容性”被定义为无毒的、无致癌性的并且在身体组织中不显著诱导炎症的聚合物材料。基质材料应当是生物可降解的，其中聚合物材料应当通过身体过程降解成易于被身体处置的产物并且不应在体内蓄积。既然聚合物基质与身体是生物相容性的，生物降解的产物也应当与身体是生物相容性的。特别有用的聚合物基质材料的实例包括聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。用于实施本发明的优选的聚合物是dl-(聚丙交酯-共-乙交酯)。优选的是在这类共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比是约75∶25-50∶50。
有用的PLGA聚合物可以具有约5,000-500,000道尔顿、优选约150,000道尔顿的重均分子量。根据要达到的降解速度的不同，可以使用不同分子量的聚合物。对于药物释放的扩散机制而言，聚合物应当保持完整至所有药物从聚合物基质中被释放，然后降解。药物也可以随着聚合物赋形剂生物侵蚀而从聚合物基质中被释放。
PLGA可以通过任意常规方法制备或者可以是可商购获得的。例如，PLGA可以使用适合的催化剂通过开环聚合由环状丙交酯、乙交酯等生产(参见EP-0058481B2；聚合变量对PLGA性质的影响：分子量、组成和链结构(Effects of polymerization variables onPLGA properties：molecular weight，composition and chain structure))。
认为PLGA是藉由降解整个固体聚合物组合物而生物可降解的，这是由于可水解和酶可裂解的酯键在生物条件下(例如在水和温血动物例如人的组织中发现的生物酶的存在下)分解、从而形成乳酸和乙醇酸所导致的。乳酸和乙醇酸均是水溶性的、无毒的正常代谢产物，其可以进一步生物降解成二氧化碳和水。换言之，认为PLGA通过在水存在下、例如在温血动物例如人体内在水存在下其酯基团的水解而降解，从而产生乳酸和乙醇酸，并且生成酸性微环境。乳酸和乙醇酸是温血动物例如人体内正常生理条件下不同代谢途径的副产物，因此是良好耐受的，并且产生最小的全身毒性。
在另一个实施方案中，用于本发明的聚合物基质可以包含星形聚合物，其中聚酯的结构是星形的。这些聚酯具有单一多元醇残基，其作为中心部分，被酸残基链围绕。所述多元醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。这些酯是已知的，描述在GB 2,145,422和美国专利No.5,538,739中，通过引用将这些文献的内容合并入本文作为参考。
星形聚合物可以使用多羟基化合物、例如多元醇、例如葡萄糖或甘露醇作为起始物来制备。所述多元醇含有至少3个羟基并且具有至多约20,000道尔顿的分子量，其中多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基的形式，其含有聚丙交酯或共-聚丙交酯链。支链聚酯例如聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分，其具有射线状的线型聚丙交酯链。
上文所述的本发明的贮库组合物可以包含微粒或纳米粒形式或液体形式的聚合物，本发明的化合物分散或包封在其中。“微粒”意指含有在溶液中的或固体形式的本发明的化合物，其中所述化合物分散在或溶解在用作颗粒基质的聚合物内。通过适当选择聚合物材料，可以制备微粒制剂，其中所得的微粒既显示出扩散释放(diffusional release)，又显示出生物降解释放性质。
在一个特定的实施方案中，本发明的化合物被配制成适当大小的微粒，以使得在肌内注射后产生缓慢释放动力学。
当聚合物是微粒形式时，可以使用任意适宜的方法、例如通过溶剂蒸发或溶剂提取方法制备微粒。例如，在溶剂蒸发方法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶解在挥发性有机溶剂(例如酮例如丙酮、卤代烃例如氯仿或二氯甲烷、卤代芳族烃、环状醚例如二噁烷、酯例如乙酸乙酯、腈例如乙腈、或醇例如乙醇)中并分散在含有适合的乳剂稳定剂(例如聚乙烯醇，PVA)的水相中。然后蒸发有机溶剂，得到其中包封了本发明的化合物的微粒。在溶剂提取方法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶解在极性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)中，然后分散在水相(例如水/PVA溶液)中。生成乳剂，从而得到其中包封了本发明的化合物的微粒。喷雾干燥是用于制备微粒的供替代选择的生产技术。
用于制备本发明的微粒的另一种方法还描述在美国专利No.4,389,330和美国专利No.4,530,840中，通过引用将这些文献的内容合并入本文作为参考。
本发明的微粒可以通过能产生具有用在可注射组合物中可接受的大小范围的微粒的任意方法来制备。一种优选的制备方法是美国专利No.4,389,330中描述的方法。在该方法中，将活性剂溶解在或分散在适宜的溶剂中。向含有活性剂的介质中以相对于活性成分而言提供具有期望的活性剂载量的产品的量加入聚合物基质材料。任选地，可以将微粒产品的所有成分混合在溶剂介质中。
能实施本发明的用于本发明的化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂，例如丙酮；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；芳族烃化合物；卤代芳族烃化合物；环状醚；醇，例如苄醇；乙酸乙酯等。在一个实施方案中，用于实施本发明的溶剂可以是苄醇和乙酸乙酯的混合物。用于制备可用于本发明的微粒的另外的信息可以在美国专利公开号2008/0069885中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。
微粒中掺入的本发明的化合物的量通常在约1重量％-约90重量％、优选30-50重量％、更优选35-40重量％范围内。重量％是指本发明的化合物的份数/微粒总重量。
药物贮库可以包含药学上可接受的稀释剂或载体，例如与水混溶的稀释剂或载体。
渗透-控制释放口服递送系统组合物的详细描述可以在EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)和WO 2000/35419中找到，通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文作为参考。
“治疗有效量”是当施用于患有疾病或障碍的个体时历经旨在治疗的时间有效地导致疾病或障碍减轻、缓解或消退的本发明化合物(例如药物贮库中含有的本发明化合物)的任意的量。
用于实施本发明的剂量当然根据例如所治疗的具体疾病或病症、所用的具体的本发明的化合物、施用方式和所期望的疗法的不同而改变。
可以通过任何令人满意的途径施用本发明的化合物，包括口服施用、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)施用或透皮施用，但优选口服施用。在一些实施方案中，本发明的化合物、例如在贮库制剂中的本发明的化合物优选肠胃外施用、例如通过注射肠胃外施用。
一般而言，对于方法I或方案7.1-7.32中的任意一项或方法IP或上文所述的本发明的化合物例如用于治疗疾病组合的用途而言显示口服施用时在约1mg-100mg(每日一次)、优选约2.5mg-50mg、例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg(每日一次)级别的剂量(优选口服施用)下获得了令人满意的结果，所述的疾病组合例如是上文列举的至少抑郁、精神病、例如(1)患有抑郁的患者中的精神病、例如精神分裂症；(2)患有精神病例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的心境障碍；和(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍的组合。
对于方法II或8.1-8.15中的任意一项、方法II或上文所述的本发明的化合物例如用于治疗单独的睡眠障碍或单独的激动、攻击行为、创伤后应激障碍或冲动控制障碍、例如单独的间歇性暴躁障碍的用途而言，显示当口服施用时在约1mg-10mg(每日一次)、例如约2.5mg-5mg、例如2.5mg、3mg、4mg、5mg或10mg游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物(每日一次)级别的剂量下(优选通过口服施用)获得了令人满意的结果。
对于方法I-A或9.1-9.38中的任意一项或方法IP-A而言，显示在低于100mg、优选低于50mg、例如低于40mg、低于30mg、低于20mg、低于10mg、低于5mg、低于2.5mg(每日一次)获得了令人满意的结果。对于方法II-A或9.1-9.38中的任意一项而言，显示在低于10mg、例如低于5mg或优选低于2.5mg获得了令人满意的结果。
对于其中贮库制剂用于实现更长的作用持续时间的本文所公开的障碍的治疗而言，剂量比更短作用的组合物更高，例如高于1-100mg、例如25mg、50mg、100mg、500mg、1,000mg，或高于1000mg。在一个特定的实施方案中，用于贮库组合物的剂量方案包括初始口服速释剂量与贮库释放，以便提供药物的稳态血液水平。可以通过操控聚合物组成、即聚合物∶药物的比例和微粒大小来控制本发明的化合物的作用持续时间。在本发明的组合物是贮库组合物的情况中，优选通过注射施用。
本发明的化合物的药学上可接受的的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备这类盐；一般而言，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。用于制备这些盐、例如无定形或晶形形式的甲苯磺酸盐的进一步详细描述可以在PCT/US08/03340和/或美国临时申请号61/036,069中找到。
可以使用常规的稀释剂或赋形剂(实例包括、但不限于芝麻油)和盖仑制剂领域中已知的技术来制备包含本发明的化合物的药物组合物。因此，口服剂型可包括片剂、胶囊、溶液、混悬剂等。
本文所有对本发明的化合物或组合物的剂量、给药速度或治疗作用量的提及是指剂量中排除任何盐的等价的游离碱部分。
制备本发明所述化合物的方法
本发明所述化合物的中间体一般可按照WO PCT/US08/03340(WO 2008/112280)中的描述制备；美国申请序列编号10/786,935；美国专利编号6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；美国RE39680和美国RE39679和WO2015/154025，通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文作为参考。
本发明所述化合物的非对映体的分离或纯化可通过本领域已知的常规方法实现，例如，柱纯化、制备型薄层色谱法、制备型HPLC、结晶、研磨、模拟移动床等。
实施例
1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮对-甲苯磺酸盐
室温下向(6bR，10aS)-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(4.27g，14.2mmol)在DMF(70mL)中的混悬液中分多批加入NaH(560mg，95％，21.3mmol)。混悬液在室温下搅拌30min直至得到澄清的浅红色溶液。将溶液冷却至0-5℃后，加入在DMF(1mL)中的CD3I(982μL，17.0mmol)。反应混合物在0-5℃下搅拌至所有起始物料耗尽。用冰终止反应，混合物用HCI(12N，0.2mL)酸化至pH 3-5，然后减压浓缩。得到的残余物在二氯甲烷(100mL)和H2O(50mL)的混合溶剂中混悬，用50％NaOH调节pH≥14。分离有机相并浓缩至干得到5g棕色固体的(6bR，10aS)-3-甲基-d3-2-氧代-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸乙酯粗品，其不经进一步纯化被直接用于下一步。MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+。
室温下向搅拌的(6bR，10aS)-3-甲基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(3.09g，9.71mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入在THF(50mL，1.0M，50.0mmol)中的BH3。混合物在室温下搅拌36h，然后冷却至0-5℃，用MeOH(5mL)终止反应。减压除去溶剂得到浅黄色的残余物。室温下向残余物加入HCl(12N，35mL)。得到的混合物在95℃下搅拌30h，冷却至0-5℃，然后用NaOH(10N)调节至pH≥14。混合液用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机相用K2CO3干燥，然后浓缩至干，得到棕色油状的(6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉，其不经进一步纯化被直接用于下一步。MS(ESI)m/z 233.2[M+H]+。
向(6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(1.6g，6.89mmol)、K2CO3(2.0g)、KI(1.7g)和4-氯-4’-氟苯丁酮(2.3mL)在3-戊酮(80mL)中的混悬液中通氩气10min进行脱气。加入N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.89mmol)，反应混合液在75℃下搅拌36h。将混合液冷却至室温，除去溶剂。将残余物混悬于二氯甲烷(500mL)中，然后用H2O洗涤两次(160mL)。K2CO3干燥有机相，然后蒸干。残余物用硅胶闪电色谱纯化，使用0-100％梯度的乙酸乙酯在加1％TEA的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中作为洗脱液得到棕色油状的1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮(1.66g，61％收率)。MS(ESI)m/z 397.2[M+H]+。
室温下向1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮(1.52g，3.83mmol)在异丙醇(5.4mL)中的溶液中缓慢加入对-甲苯磺酸一水合物(656mg，3.45mmol)在2.1mL异丙醇中的溶液。反应混合液在室温下搅拌直至形成凝胶状混悬液。加入异丙醇(5.0mL)，在室温下再搅拌混合物2h。滤过后，滤饼用异丙醇(2.5mL)洗涤。真空干燥滤饼得到白色粉末的标题化合物(1.75g，80％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 9.1(s，1H)，8.1(ddd，J＝2.73，5.44，8.68Hz，2H)，7.6-7.4(m，2H)，7.4-7.3(m，2H)，7.1(d，J＝7.81Hz，2H)，6.6(t，J＝7.62Hz，1H)，6.4(d，J＝7.89Hz，1H)，3.6(dd，J＝6.34，12.15Hz，1H)，3.5-3.4(m，3H)，3.4-3.3(m，2H)，3.3-3.2(m，1H)，3.2-3.0(m，5H)，2.7(td，J＝3.04，10.27Hz，1H)，2.7-2.5(m，1H)，2.3(s，3H)，2.3-2.2(m，1H)，2.0(m，3H)。
实施例2
2，2-D2-1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮
室温下向(6bR，10aS)-3-甲基-2-氧代-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(945mg，3mmol)在THF(5mL)中的混悬液中缓慢加入BD3-THF(1.0M在THF中，10mL，10mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌过夜，并仔细用D2O(2.0mL)终止反应。真空除去溶剂，将残余物混悬于HCl(12N，9mL)中。95℃下搅拌20h后，将反应混合物冷却至室温，并用50％NaOH调节pH至12。将混合物浓缩至干得到棕色固体状的2，2-d2-(6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉，其不经进一步纯化被直接用于下一步。MS(ESI)m/z 232.2[M+H]+。
向2，2-d2-(6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(200mg，0.87mmol)在3-戊酮(6mL)中的溶液中加入KI(290mg，1.75mmol)和4-氯-4，-氟苯丁酮(0.29mL，1.75mmol)，之后加入N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，1.75mmol)。得到的混合物在75°下搅拌20h。减压除去溶剂后，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，使用0-100％乙酸乙酯在加2％TEA乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合溶剂作为洗脱剂纯化，得到棕色油状的标题化合物(47mg，14％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(dd，J＝8.9，5.4Hz，2H)，7.13(t，J＝8.6Hz，2H)，6.65(t，J＝7.6Hz，1H)，6.51(d，J＝6.6Hz，1H)，6.41(d，J＝7.8Hz，1H)，3.29(d，J＝10.1Hz，1H)，3.25-3.14(m，2H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，2.98-2.90(m，1H)，2.86(s，3H)，2.84-2.69(m，2H)，2.61-2.23(m，3H)，2.17-1.86(m，5H)。MS(ESI)m/z 396.2[M+H]+。
实施例3
2，2-D2-1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮对-甲苯磺酸盐
向(6bR，10aS)-3-甲基-d3-2-氧代-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸乙酯(1.2g，3.77mmol)在THF(7.0mL)中的溶液中缓慢加入BD3·THF(10mL，1M in THF)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。滴加CD3OD(1.0mL)以终止反应，之后加D2O(2.0mL)。减压除去溶剂，将残余物混悬于HCl(12N，12mL)中。在95℃下搅拌棕色混悬液24h，然后冷却至0-5℃。得到的混合物用NaOH(10N)调节pH≥14，然后用二氯甲烷萃取三次(90mL)。合并的有机相用K2CO3干燥，减压蒸发，然后真空干燥得到棕色油状的2，2-d2-(6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(770mg，87％收率)。MS(ESI)m/z 235.2[M+H]+。
向2，2-d2-(6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(500mg 2.13mmol)、KI(720mg，4.34mmol)、4-氯-4’-氟苯丁酮(0.7mL，4.26mmol)在DMF(14mL)中的混合溶液中通氩气10min。加入N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.02mmol)，在95℃下搅拌混合溶液至起始物料耗尽。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)中，然后用H2O(30mL)洗涤。得到的二氯甲烷溶液用K2CO3干燥，并浓缩至干。残余物用硅胶柱色谱纯化，使用0-100％梯度的乙酸乙酯在加1.5％TEA的乙酸乙酯和甲醇(10∶1)的混合溶剂作为洗脱剂纯化，得到棕色油状的2，2-d2-1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮(446mg，53％收率)。MS(ESI)m/z 399.2[M+H]+。
将2，2-D2-1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-d3-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮(201mg，0.51mmol)溶于异丙醇(2mL)。向该溶液中加入在异丙醇(1mL)中的对-甲苯磺酸(86.2mg，0.45mmol)。得到的澄清溶液在室温下搅拌直至得到牛乳状混合物。将混合物冷却至0-5℃，滤过。滤饼用冷的异丙醇(2mL)洗涤，然后高真空度下干燥得到白色固体的标题化合物(180mg，收率63％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.1(s，1H)，8.0(ddd，J＝2.70，5.52，8.77Hz，2H)，7.5-7.4(m，2H)，7.4-7.3(m，2H)，7.1(d，J＝7.83Hz，2H)，6.4(d，J＝7.32Hz，1H)，3.6(s，1H)，3.5-3.2(m，5H)，3.1(dt，J＝7.74，14.91Hz，4H)，2.8-2.5(m，1H)，2.3(s，4H)，2.2-1.9(m，4H)。
对比实施例4
1-(4-氟(2，3，5，6-d4)苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮对-甲苯磺酸盐
将3-戊酮(4mL)加至(6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(460mg，2.0mmol)、2′，3′，5’，6’-d4-4-氯-4’-氟苯丁酮(428mg，2.0mmol)、KI(335mg，2.0mmol)和K2CO3(300mg，2.2mmol)的混合物中。得到的混合物通氩气10min，然后在75℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)和H2O(15mL)。分离有机相，用1N HCl溶液(30mL)萃取。得到的水相用二氯甲烷(5mL)洗涤，然后在0-5℃下缓慢加至二氯甲烷(20mL)和NaOH(50％，10mL)的混合溶剂中。加完后，分离有机相并浓缩至干。残余物用碱性Al2O3柱色谱纯化，使用0-40％乙酸乙酯在正己烷中的梯度作为洗脱剂，得到1-(4-氟(2，3，5，6-d4)苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮游离碱(200mg，25％收率)。MS(ESI)m/z 398.2[M+H]+。
室温下向在异丙醇(2mL)中的纯化游离碱(125mg，0.31mmol)中加入在异丙醇(1mL)中的对-甲苯磺酸(52mg，0.28mmol)。在室温下搅拌得到的澄清溶液至形成牛乳状混悬液。将溶液冷却至0-5℃，并滤过。用冷的异丙醇(2mL)洗涤滤饼，然后真空干燥得到白色固体状的标题化合物(120mg，68％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.1(s，1H)，7.6-7.4(m，2H)，7.1(d，J＝7.82Hz，2H)，6.6(t，J＝7.64Hz，1H)，6.5(d，J＝7.30Hz，1H)，6.4(d，J＝7.87Hz，1H)，3.6(dd，J＝6.36，12.51Hz，1H)，3.5-3.4(m，3H)，3.4-3.3(m，2H)，3.3-3.2(m，1H)，3.2-3.0(m，5H)，2.8(s，3H)，2.7(td，J＝2.95，10.27Hz，1H)，2.7-2.5(m，1H)，2.3(s，3H)，2.3(d，J＝15.10Hz，1H)，2.1-1.9(m，3H)。
实施例5：小鼠中母体与代谢物水平的测定
给小鼠施用实施例1至3化合物和式Q化合物，研究母体化合物和主要酰胺代谢物两者的水平。式Q化合物的合成方法可在WO 2008/112280中找到。每项试验以对比实施例4中的化合物作为内标，以便控制每项研究动物组中固有代谢速率的差异。单次口服施用受试化合物和内标化合物后，测定给药后0.25、0.5、1、2、4和6小时母体化合物和代谢物的血浆水平。测定母体和主要酰胺代谢物的峰浓度、达峰时间和曲线下面积(AUC)。取每个受试化合物的AUC与内标(实施例4)的比值，对每个受试化合物进行标准化。如下计算每个实施例X(即实施例1、实施例2、实施例3和实施例Q)相对的酰胺的形成：
将结果总结于以下表1中。
化合物 相对的酰胺形成
研究1 Ex.1 0.54
研究2 Ex.2 0.38
研究3 Ex.3 0.31
研究4 Q 0.79
发现与式Q的非氘代化合物相比，母体化合物向酰胺代谢物的转化程度大大低于实施例1、2和3化合物。在相对于内标的代谢程度进行标准化后，发现实施例1、2和3化合物的酰胺形成程度显著低于非氘代化合物Q。
受体结合研究表明，实施例1、实施例2和实施例3化合物显示出与非氘代式Q化合物(包括例如5-羟色胺受体(例如，5-HT2A)、多巴胺受体(例如，D2)和5-羟色胺转运蛋白结合)基本相同的受体结合曲线。例如，实施例2化合物在0.1μM浓度下显示出98％的人5-羟色胺5-HT2A受体抑制作用。
实施例6：在大鼠中氘代与非氘代药代动力学的比较
实施例2氘代化合物(式I化合物，甲苯磺酸盐)的体内代谢(去甲基化/氧化)与非氘代的同一化合物，式Q化合物(甲磺酸盐)进行了比较。在大鼠的交叉研究中，口服(PO)和静脉(IV)给药后测定每个化合物的药代动力学。
PO施用：六只雄性Sprague-Dawley大鼠被分为两组，每组3只。研究的第1天PO施用化合物。第1组大鼠施用式Q化合物10mg/kg(游离碱等价物)，第2组大鼠施用实施例2化合物10mg/kg(游离碱等价物)。在给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时采集血样，分析受试化合物及其代谢物的血浆浓度。在三天洗脱期后，第1组和第2组大鼠交叉施用10mg/kg(游离碱等价物)实施例2化合物和10mg/kg式Q化合物。如上所述采集并分析血样，此外另取了给药前样本。
IV施用：六只雄性Sprague-Dawley大鼠被分为两组，每组3只。研究第1天IV施用化合物。第1组大鼠施用式Q化合物1mg/kg(游离碱等价物)，第2组大鼠施用实施例2化合物1mg/kg(游离碱等价物)。在给药后2分钟、5分钟、0.25、0.5、2、4、6、8和12小时采集血样，分析施用化合物及其代谢物的血浆浓度。在72-小时洗脱期后，第1组和第2组大鼠交叉施用1mg/kg(游离碱等价物)实施例2化合物和1mg/kg式Q化合物。如上所述采集并分析血样，此外另取了给药前样本。
将所有血样处理出血浆，使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析母体和代谢物浓度。分析的代谢物包括N-去甲基的酰胺化合物Q-1(上文讨论)。使用Prism 5.04软件(GraphPad软件公司)基于血浆vs时间数据计算母体与代谢物的曲线下面积(AUC)。
结果总结于下表2中(显示0-24小时的AUC，测定值为ng-hr/mL)：
发现式Q化合物PO给药后，母体化合物被广泛代谢，大量形成N-去甲基化/α-氧化的酰胺(式Q-1)。代谢物Q-1的AUC比母体的AUC高2.2倍。相反，IV给药的代谢程度少得多。IV施用后，Q-1代谢物AUC仅为母体的约2％。这证实发生了高度的首过(肝脏)代谢，代谢主要通过N-去甲基化和α-N-氧化进行。
相反，实施例2化合物的PO给药与非氘代化合物相比，形成代谢物Q-1的代谢少得多。代谢物Q-1的AUC比母体AUC仅高1.2倍，相比而言施用式Q化合物的情况下则高2.2倍。因此，相对于去甲基化的酰胺衍生物有55％的降低。IV施用得到了相似结果，其中发现Q-1代谢物的AUC约为1％的母体。还显示当等价的式Q化合物PO给药，血浆AUC与实施例2的化合物相比时，后者血浆AUC有约一半的代谢物Q-1(67.8ng-hr/mL对128.2ng-hr/mL)。
实施例7：氘代和非氘代化合物在狗中的药代动力学比较
实施例2的氘代化合物(式I化合物，甲苯磺酸盐)的体内代谢(去甲基化和α-氧化)与其非氘代形式、式Q化合物(甲磺酸盐)的情况进行比较。在狗非交叉顺序研究中，测定舌下(SL)和皮下(SC)施用后每个化合物的药代动力学。
SC施用：6只2至5岁龄的比格狗被随机化至两组中，每组3只。第一组的狗以1mg/kg的剂量施用式Q化合物(游离碱等价物)，基质为0.5％甲基纤维素/蒸馏水。第2组的狗以1mg/kg的剂量(游离碱等价物)施用实施例2的化合物，基质为0.5％甲基纤维素/蒸馏水。药物使用22或23号针头在肩胛区域皮下施用。通过狗的头静脉采集给药前、给药后时间点5、15和30分钟、1、2、4、6、8和24小时的全血样本。在最少7-天洗脱期后，将狗转移至研究的舌下部分。
SL施用：第1组的狗以1mg/kg的剂量(游离碱等价物)给予式Q化合物，基质为0.5％甲基纤维素/蒸馏水。第2组的狗以1mg/kg的剂量(游离碱等价物)施用实施例2化合物，基质为0.5％甲基纤维素/蒸馏水。在施用前使用异丙酚(6mg/kg)麻醉动物，使用3-4.5％异氟醚保持麻醉。施用途径为舌下，持续时间为30分钟，然后使用无纺纱布擦拭掉。通过狗头静脉采集给药前、给药后时间点5、15和30分钟、1、2、4、6、8、24、36和48小时的全血样本。
将所有血样处理出血浆，使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析母体和代谢物浓度。分析的代谢物包括N-去甲基的酰胺化合物Q-1A(下文显示)和N-去甲基化/α氧化的酰胺化合物Q-1(上文讨论)。使用Prism 5.04软件(GraphPad软件公司)基于血浆vs时间数据计算母体与代谢物的曲线下面积(AUC)。
结果总结于下表2中(显示0-24小时的AUC，测定值为ng-hr/mL)：
发现实施例2化合物SL给药与式Q化合物给药相比得到高约72％的母体AUC。去甲基化的代谢物Q-1A的AUC为式Q化合物母体的约3％，为实施例2化合物母体的约8％。式Q化合物SL给药的每个时间点的酰胺代谢物Q-1浓度在低于1ng/mL下，是可检出的(AUC未定量)，但实施例2化合物SL给药则未检出(＜0.1ng/mL)。
相反，两个化合物之间SC给药得到更相当的结果。对于式Q化合物、Q-1A代谢物AUC约3％的原型；对于实施例2化合物，Q-1A代谢物的AUC约为母体的6％。对于SC给药，两种化合物均未检出代谢物Q-1(＜0.1ng/mL)。发现氘代和非氘代化合物两者的母体AUC是相当的。
比较式Q化合物的SC与SL结果，SL施用与SC施用相比母体化合物的净AUC少10％。相反，实施例2的氘代化合物给药，SL与SC相比母体AUC高61％。不希望受理论束缚，据信这一差异与因氘代和非氘代物种间的皮下间隙导致的吸收速率差异相关。
总之，这些结果显示，与其非氘代类似物相比，本发明化合物与哌嗪氮相邻的亚甲基基团氘代代谢降低，导致母体药物更高和更长时间的血浆浓度。因为发现氘代化合物与非氘代化合物相比，去甲基化Q-1A代谢物的浓度更高，这些结果提示，如在大鼠中所见，氘代抑制了去甲基化胺向其酰胺衍生物(Q-1)接下来的氧化。
认为是通过如下显示的中间代谢物Q-1A的方式形成代谢物Q-1的：
因此，母体化合物Q在与胺相邻的亚甲基氧化之后，去甲基化形成胺，以形成酰胺代谢物Q-1A。呈现在实施例6和7中的这些结果证实，在狗和大鼠中，式Q化合物在所示位置氘代，得到实施例2化合物，显著降低了N-甲基哌嗪部分的氧化，因此阻断了该代谢途径。
母体化合物Q减少了向Q-1的代谢，Q1的减少可能具有重要的临床后果，因为已知母体化合物Q、Q-1代谢物和Q-1A代谢物全部是药理学活性物种，但它们有着不同的受体选择性谱。例如，表2总结了这些物种间的受体活性区别(测量值为Ki(nM))：
受体 化合物Q 化合物Q-1A 化合物Q-1
5-羟色胺5-HT2A 0.54 2 11
多巴胺 32 30 50-250
多巴胺D1 52 110 22
5-羟色胺转运蛋白 33-72 31-78 ＞600
表2显示了所有三个化合物在5-羟色胺、多巴胺D1、多巴胺D2和5-羟色胺转运蛋白受体处的活性，它们在这些受体处的相对活性是不同的。代谢物Q-1A与母体Q相比具有较大的、相似的药理学特性。表2显示代谢物Q-1显著不同在于，在多巴胺D1受体和5-羟色胺转运蛋白处低得多的相对活性。此外，式Q-1化合物不像Q和Q-1A，已发现它是强效的mu阿片受体拮抗剂(Ki约为22nM)。因为它们的受体活性谱不同，每个相关代谢物与母体药物Q与代谢物Q-1相比具有独特的功能性药理作用。因此，通过阻断将化合物Q和Q-1A转化为代谢物Q-1的代谢路径，可带来对药理学功能的显著影响。因此本发明用于抑制该代谢途径，以用于调节母体药物所提供的整体药理学特性。

Claims (20)

1.游离形式或盐形式的式I化合物
2.游离形式或盐形式的式II化合物
3.游离形式或盐形式的式III化合物
4.游离形式或盐形式的式IV化合物
其中：
R1是CH3或CD3；
R2和R3都是H或都是D；
条件是当R1是CH3时，R2和R3都是D。
5.根据权利要求1-4的任意一项的化合物，其中所述化合物是盐形式。
6.根据权利要求5的所述化合物，其中所述盐是甲苯磺酸加成盐。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中所述化合物在结构的标示的氘代位置比天然加入的氘实质上更大。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任意一项所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物以及与其组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。
9.治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-7中任意一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求8的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述障碍选自肥胖、焦虑、抑郁(例如难治性抑郁和MDD)、精神病、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其它精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、激动、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独性障碍中的激动、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍、创伤后应激障碍、冲动控制障碍、间歇性暴躁障碍。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述障碍是一种或多种与痴呆相关的障碍、例如与轻度认知功能损害和痴呆性疾患相关的障碍，所述痴呆性疾患包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、副核上性麻痹、卢伊体痴呆、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁、韦-科综合征、皮质基底节变性和朊病毒病、孤独症和注意缺陷多动症。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述障碍是涉及血清素5-HT2A、多巴胺D2和/或血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径之一的障碍。
13.根据权利要求9-12中任意一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是精神病例如精神分裂症、妄想性障碍、具有精神病的重症抑郁、具有精神病症状的双相性精神障碍、短时精神障碍、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍或者由医疗条件或物质使用导致的精神病的残留症状，优选地，所述患者患有精神分裂症的残留症状。
14.根据权利要求13的方法，其中所述残留期症状选自阴性症状例如感情迟钝、情感退缩、和睦关系差、被动或冷漠的社交退缩、抽象思维困难、缺乏自主性和滔滔不绝的谈话和刻板思想；一般精神病理学症状例如身体关注、焦虑、罪恶感、紧张、怪癖和做出某种姿态、抑郁、行动迟缓、不协同性、奇特思想内容、定向障碍、注意力差、缺乏判断和洞察力、意志紊乱、冲动控制差、偏见和主动社交回避；认知功能损害和睡眠障碍(例如失眠)。
15.根据权利要求9-14中任意一项所述的方法，其还包括施用一种或多种另外的治疗剂例如另外的抗精神病药和/或抗抑郁药和/或安眠药。
16.权利要求15的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗抑郁药例如调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1a激动剂、5-HT2a拮抗剂、5-HT2a反激动剂等)、褪黑素激动剂、离子通道调节剂(例如，阻滞剂)、血清素-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)、5-HT6拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、H3激动剂、去甲肾上腺素能拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物；和抗精神病药，例如非典型抗精神病药，上述药物是游离形式或药学上可接受的盐形式。
17.权利要求15-16中任意一项的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗精神病药，其选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、伊潘立酮、卡立拉嗪、氨磺必利、佐替平、舍吲哚，上述药物是游离形式或药学上可接受的盐形式。
18.权利要求15-17中任意一项的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗抑郁药，其选自以下一种或多种：阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文法拉辛。
19.权利要求15-18中任意一项的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗抑郁药，其选自选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和三环抗抑郁药。
20.权利要求19的方法，其中所述抗抑郁药是SSRI。
CN201780017040.9A 2016-03-25 2017-03-24 有机化合物 Pending CN108778277A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111089807.3A CN113754661A (zh) 2016-03-25 2017-03-24 有机化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662313629P 2016-03-25 2016-03-25
US62/313,629 2016-03-25
PCT/US2017/024137 WO2017165843A1 (en) 2016-03-25 2017-03-24 Organic compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111089807.3A Division CN113754661A (zh) 2016-03-25 2017-03-24 有机化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108778277A true CN108778277A (zh) 2018-11-09

Family

ID=59900860

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780017040.9A Pending CN108778277A (zh) 2016-03-25 2017-03-24 有机化合物
CN202111089807.3A Pending CN113754661A (zh) 2016-03-25 2017-03-24 有机化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111089807.3A Pending CN113754661A (zh) 2016-03-25 2017-03-24 有机化合物

Country Status (18)

Country Link
US (4) US10688097B2 (zh)
EP (2) EP3888656A1 (zh)
JP (5) JP6686168B2 (zh)
KR (2) KR102483124B1 (zh)
CN (2) CN108778277A (zh)
AU (1) AU2017238842B2 (zh)
BR (1) BR112018069594B1 (zh)
CA (1) CA3016353C (zh)
DK (1) DK3407889T3 (zh)
ES (1) ES2879888T3 (zh)
HU (1) HUE055334T2 (zh)
IL (4) IL297676B2 (zh)
MX (2) MX2018011676A (zh)
PL (1) PL3407889T3 (zh)
PT (1) PT3407889T (zh)
RU (1) RU2733975C2 (zh)
SI (1) SI3407889T1 (zh)
WO (1) WO2017165843A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113423568A (zh) * 2018-12-17 2021-09-21 细胞内治疗公司 有机化合物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626766B (zh) 2007-03-12 2017-06-09 细胞内治疗公司 与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成
ES2727815T3 (es) 2012-04-14 2019-10-18 Intra Cellular Therapies Inc Tratamiento del TEPT y de trastornos del control de impulsos
PL2968320T3 (pl) 2013-03-15 2021-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne
CA3205777A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of schizophrenia
BR112016023162B1 (pt) 2014-04-04 2022-11-29 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central
WO2017132408A1 (en) 2016-01-26 2017-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR102483124B1 (ko) 2016-03-25 2022-12-29 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US11331316B2 (en) 2016-10-12 2022-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
MX2019011329A (es) * 2017-03-24 2019-12-02 Intra Celular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.
KR102667268B1 (ko) 2017-07-26 2024-05-17 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
CN111107847A (zh) 2017-09-26 2020-05-05 细胞内治疗公司 新的盐和晶体
EP3765021A4 (en) 2018-03-16 2022-03-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL PROCESSES
US20210009592A1 (en) * 2018-03-23 2021-01-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN112384218B (zh) 2018-06-06 2024-04-26 细胞内治疗公司 盐和晶体
CN110831941A (zh) * 2018-06-11 2020-02-21 细胞内治疗公司 取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物合成
EP3843729A4 (en) * 2018-08-29 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
WO2020047407A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
JP7457000B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-27 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規方法
CN114072150A (zh) 2019-07-07 2022-02-18 细胞内治疗公司 新方法
JP7261942B2 (ja) 2019-12-11 2023-04-20 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
EP4208434A2 (en) * 2020-09-04 2023-07-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel salts, crystals, and co-crystals
WO2023225620A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015154025A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2015154030A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490813A (en) 1944-11-29 1949-12-13 Standard Oil Co Continuous process for making aryl amines
US3299078A (en) 1962-10-01 1967-01-17 Smith Kline French Lab Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines
US3813392A (en) 1969-06-09 1974-05-28 J Sellstedt Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds
US4183936A (en) 1972-06-19 1980-01-15 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US4238607A (en) 1972-06-19 1980-12-09 Endo Laboratories Inc. Pyridopyrrolo benzheterocycles
US3914421A (en) 1972-06-19 1975-10-21 Endo Lab Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression
IE41352B1 (en) 1974-04-01 1979-12-19 Pfizer 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro- -carbolines
US4001263A (en) 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4155577A (en) 1978-06-12 1979-05-22 Raymond Edward L Security device
US4219550A (en) 1978-11-09 1980-08-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
JPS6067524A (ja) 1983-09-22 1985-04-17 Mitui Toatsu Chem Inc 超軟質ポリウレタンエラストマ−の耐熱性改良方法
JPS63501794A (ja) 1985-10-09 1988-07-21 デジテイン　アルツナイミツテル　ゲ−エムベ−ハ− 医薬有効物質，試薬，その他の作用物質の提供ないし投与形態の製造法
JPH07110865B2 (ja) 1986-03-19 1995-11-29 クミアイ化学工業株式会社 チアジアゾロピリミジン−５−オン誘導体及び農園芸用殺菌剤
DE3786365T2 (de) 1986-04-07 1993-10-21 Kumiai Chemical Industry Co 5H-1,3,4-Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-Derivate und diese enthaltende Gartenbau- und landwirtschaftliche Fungizidmittel.
HU208484B (en) 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5538739A (en) 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
DE4018247A1 (de) 1990-06-07 1991-12-12 Lohmann Therapie Syst Lts Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen
IT1271352B (it) 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
NZ276088A (en) 1993-11-19 1999-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv [(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl-alkyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one derivatives (ie risperidone)
HU225051B1 (en) 1994-03-02 2006-05-29 Organon Ireland Ltd Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
AU707748B2 (en) 1994-03-25 1999-07-22 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US5576460A (en) 1994-07-27 1996-11-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of arylamines
US5648539A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Low temperature arylamine processes
US5648542A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Arylamine processes
US5654482A (en) 1996-02-29 1997-08-05 Xerox Corporation Triarylamine processes
US5847166A (en) 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5705697A (en) 1997-01-30 1998-01-06 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723669A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723671A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US6323366B1 (en) 1997-07-29 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Arylamine synthesis
GB2328686B (en) 1997-08-25 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd Method for producing arylamine
US6884429B2 (en) 1997-09-05 2005-04-26 Isotechnika International Inc. Medical devices incorporating deuterated rapamycin for controlled delivery thereof
US6395939B1 (en) 1997-10-06 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Diaryl ether condensation reactions
WO1999043643A2 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations and vinylations of hydrazines, hydrazones, hydroxylamines and oximes
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
US5902901A (en) 1998-05-07 1999-05-11 Xerox Corporation Arylamine processes
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
EP1097158B1 (en) 1998-07-10 2006-01-25 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and metal-catalyzed processes
US20010008942A1 (en) 1998-12-08 2001-07-19 Buchwald Stephen L. Synthesis of aryl ethers
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
CA2354472C (en) 1998-12-17 2009-02-24 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
NO309305B1 (no) 1999-02-19 2001-01-15 Norsk Hydro As Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater
US6407092B1 (en) 1999-04-23 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azepinoindole compounds
US6376426B1 (en) 1999-04-23 2002-04-23 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 3-(heterocycl-1-yl)-uracils
US7071186B2 (en) 1999-06-15 2006-07-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
CN1371374A (zh) 1999-06-15 2002-09-25 杜邦药品公司 取代的杂环稠合γ－咔啉
US6713471B1 (en) 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
DK1104760T3 (da) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
US6849619B2 (en) 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
EP1343791A2 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetracyclic pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
DE50106514D1 (de) 2001-03-26 2005-07-21 Hawle Armaturen Gmbh Wanddurchführungssystem
WO2002085838A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
DE10123129A1 (de) 2001-05-02 2002-11-14 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE60206636T2 (de) 2001-08-08 2006-06-22 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo THERAPEUTISCHE 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLE
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
EP1314554A1 (fr) 2001-11-23 2003-05-28 Kba-Giori S.A. Dispositif de décollage d'éléments de sécurité
DE10162121A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US20040092534A1 (en) 2002-07-29 2004-05-13 Yam Nyomi V. Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone
CA2494404A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
AU2003287433A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Oregon Health And Science University Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
WO2004056324A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists
RU2006106429A (ru) 2003-07-21 2006-08-27 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Соль (2s, 4s)-4-фтор-1-(4-фтор-бета-(4-фторфенил)-l-фенилаланил) -2-пирролидинкарбонитрила с пара-толуолсульфоновой кислоты и ее безводные кристаллические формы
AR045796A1 (es) 2003-09-26 2005-11-16 Solvay Pharm Bv Derivados de hexa y octahidro - pirido (1,2-a) pirazina con actividad antagonista de nk1. composiciones farmaceuticas.
JP2005259113A (ja) 2004-02-12 2005-09-22 Ricoh Co Ltd プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法
WO2005095396A1 (en) 2004-03-05 2005-10-13 Pharma C S.A. 8-phenoxy-ϝ carboline derivatives
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US7592454B2 (en) 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
AU2005286943A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Mount Sinai School Of Medicine Use of memantine (NAMENDA) to treat autism, compulsivity, and impulsivity
WO2006032999A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Pfizer Products Inc. N-methyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions
US7614727B2 (en) 2004-09-30 2009-11-10 Fujifilm Corporation Liquid ejection head, manufacturing method thereof, and image forming apparatus
EP1828200B1 (en) 2004-12-15 2010-02-17 F. Hoffmann-Roche AG Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter i (glyt-1) inhibitors for the treatment of alzheimer's disease.
ZA200707010B (en) 2005-01-25 2009-01-28 Celgene Corp Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidini-3-yl)-isoindole-1-3-dione
EP1919287A4 (en) 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
AU2006299424A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
EP1973876A2 (en) 2006-01-13 2008-10-01 Wyeth Sulfonyl substituted 1h-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
CN103626766B (zh) 2007-03-12 2017-06-09 细胞内治疗公司 与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成
JP2010535220A (ja) 2007-08-01 2010-11-18 メディベイション ニューロロジー， インコーポレイテッド 抗精神病用の併用療法剤を使用する統合失調症の治療のための方法および組成物
NO2180844T3 (zh) 2007-08-02 2018-07-21
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
US20090209608A1 (en) 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090076159A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
WO2009097688A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Clera Inc. Compositions and methods for alleviating depression or improving cognition
ES2530090T3 (es) 2008-03-12 2015-02-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido
KR20110022631A (ko) 2008-05-27 2011-03-07 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 수면 장애 및 다른 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물
US8309772B2 (en) 2008-07-31 2012-11-13 Celanese International Corporation Tunable catalyst gas phase hydrogenation of carboxylic acids
US20100159033A1 (en) 2008-09-29 2010-06-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzisoxazole modulators of d2 receptor, and/or 5-ht2a receptor
US8633180B2 (en) * 2008-12-06 2014-01-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US8778893B2 (en) 2009-10-05 2014-07-15 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-ol metabolites
ES2602503T3 (es) * 2010-04-22 2017-02-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
AU2011343429B2 (en) 2010-12-16 2016-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual films
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
ES2727815T3 (es) 2012-04-14 2019-10-18 Intra Cellular Therapies Inc Tratamiento del TEPT y de trastornos del control de impulsos
AU2013314279B2 (en) 2012-09-14 2017-11-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
WO2014110322A2 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
PL2968320T3 (pl) * 2013-03-15 2021-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne
EP3043777B1 (en) 2013-09-10 2020-04-22 Fresh Cut Development, LLC Sublingual buprenorphine spray
CA3205777A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of schizophrenia
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
WO2016192680A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
WO2017117514A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Tung Roger D Deuterated iti-007
WO2017132408A1 (en) 2016-01-26 2017-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US20200392135A1 (en) 2016-03-25 2020-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR102483124B1 (ko) 2016-03-25 2022-12-29 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
WO2018106916A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated quinoxaline compounds
MX2019011329A (es) 2017-03-24 2019-12-02 Intra Celular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015154025A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2015154030A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
T. A. BAILLIE著: "《稳定同位素 药理学、毒理学和临床研究中的应用》", 31 August 1983, 上海科学技术出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113423568A (zh) * 2018-12-17 2021-09-21 细胞内治疗公司 有机化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021013564A (es) 2021-12-10
IL281050B (en) 2022-12-01
BR112018069594B1 (pt) 2023-12-05
JP7195362B2 (ja) 2022-12-23
IL297676B1 (en) 2023-08-01
US20220008423A1 (en) 2022-01-13
CN113754661A (zh) 2021-12-07
WO2017165843A1 (en) 2017-09-28
RU2018137496A (ru) 2020-04-27
IL297676A (en) 2022-12-01
BR112018069594A2 (pt) 2019-01-29
JP2024037860A (ja) 2024-03-19
US20200352949A1 (en) 2020-11-12
JP2023030006A (ja) 2023-03-07
DK3407889T3 (da) 2021-08-09
PL3407889T3 (pl) 2021-11-22
US11096944B2 (en) 2021-08-24
HUE055334T2 (hu) 2021-11-29
JP6860724B2 (ja) 2021-04-21
JP2019512525A (ja) 2019-05-16
SI3407889T1 (sl) 2021-09-30
JP6686168B2 (ja) 2020-04-22
AU2017238842B2 (en) 2019-06-20
EP3407889A1 (en) 2018-12-05
IL261446A (en) 2018-10-31
KR20180128453A (ko) 2018-12-03
PT3407889T (pt) 2021-07-14
JP2020114856A (ja) 2020-07-30
EP3407889B1 (en) 2021-05-19
US10688097B2 (en) 2020-06-23
RU2018137496A3 (zh) 2020-04-27
JP2021100970A (ja) 2021-07-08
IL304192A (en) 2023-09-01
IL281050B2 (en) 2023-04-01
ES2879888T3 (es) 2021-11-23
IL281050A (en) 2021-04-29
KR102483124B1 (ko) 2022-12-29
CA3016353C (en) 2021-04-27
EP3888656A1 (en) 2021-10-06
JP7404491B2 (ja) 2023-12-25
IL261446B (en) 2021-03-25
MX2018011676A (es) 2018-12-19
US20190231780A1 (en) 2019-08-01
IL297676B2 (en) 2023-12-01
EP3407889A4 (en) 2019-03-13
RU2733975C2 (ru) 2020-10-08
KR20230003461A (ko) 2023-01-05
US11723909B2 (en) 2023-08-15
US20230346787A1 (en) 2023-11-02
AU2017238842A1 (en) 2018-10-11
CA3016353A1 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108778277A (zh) 有机化合物
US11560382B2 (en) Organic compounds
US9745300B2 (en) Organic compounds
CN104519886B (zh) 有机化合物
KR20160093055A (ko) 신규한 방법
WO2014145192A1 (en) Organic compounds
CN112088004A (zh) 有机化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40000048

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181109

RJ01 Rejection of invention patent application after publication