MX2007008903A - Metodos y composiciones que usan 4-amino-2-(3-metil-2,6- dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a 4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3- il)-isoindol-1,3-diona racemicas y enantiomericamente puras, y profarmacos, sales y solvatos de la misma. Se describen la sintesis, los metodos de uso, y las composiciones farmaceuticas de la 4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3- diona racemicas y enantiomericamente puras, y profarmacos, sales y solvatos de la misma.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES QUE USAN 4-AMINO-2 - (3 -METIL-2 , 6- DIOXOPIPERIDIN-3-IL) -ISOINDOL-1, 3 -DIONA 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con los métodos para tratar, prevenir y/o manejar varios padecimientos y desórdenes usando 4 -amino-2- (3 -metil -2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3 -diona y sus estereoisómeros y profármacos. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que las comprenden. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 PAT0BI0L0GÍA DEL CÁNCER Y OTROS PADECIMIENTOS El cáncer se caracteriza primordialmente por un incremento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o la diseminación de células malignas transportadas por la linfa o la sangre a los nodos linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis) . Los datos clínicos y los estudios biológicos moleculares señalan que el cáncer es un proceso de etapas múltiples que comienza con cambios menores preneoplásticos, que pueden bajo ciertas condiciones progresar a neoplasia. La lesión neoplástica puede evolucionar de manera clonal y desarrollar una capacidad incrementada de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en que las células neoplásticas escapan de la supervisión inmune del hospedero. Roitt, L, Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a ed., Mosby, St . Louis, Mo . , 1993). Existe una enorme variedad de cánceres que se describen detalladamente en la literatura médica. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, pecho, cerebro, e intestino. La incidencia del cáncer continúa incrementándose mientras la población general envejece, mientras se desarrollan nuevos cánceres, y mientras crecen las poblaciones susceptibles (por ejemplo, las personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz del sol) . Por consiguiente existe una tremenda demanda para nuevos métodos y composiciones que puedan usarse para tratar pacientes con cáncer. Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han elucidado varios de los mecanismos involucrados en la angiogénesis inducida por el tumor. Lo más directo de estos mecanismos es la secreción por las células del tumor de citocinas con propiedades angiogénicas . Los ejemplos de estas citocinas incluyen el factor de crecimiento fibroblástico básico y ácido (a,b-FGF) , angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , y TNF-a. Alternativamente, las células del tumor pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y el subsiguiente rompimiento de la matriz extracelular donde están almacenadas algunas citocinas (por ejemplo, b-FGF) . La angiogénesis también puede inducirse indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su subsiguiente liberación de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-a, bFGF) . Una variedad de otros padecimientos y desórdenes también se asocia, o caracteriza por la angiogénesis indeseada. Por ejemplo, la angiogénesis mejorada o no regulada se ha implicado en un número de padecimientos y condiciones médicas incluyendo, pero no limitado a, padecimientos neovasculares oculares, padecimientos neovasculares coroidales, padecimientos neovasculares de la retina, rubeosis (neovascularización del ángulo) , padecimientos virales, padecimientos genéticos, padecimientos inflamatorios, padecimientos alérgicos, y padecimientos autoinmunes. Los ejemplos de tales padecimientos y condiciones incluyen, pero no se limitan a: retinopatía diabética; retinopatía por premadurez, rechazo de injerto de la córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental y vitreoretinopatía proliferativa . Consecuentemente, los compuestos que pueden controlar la angiogénesis o que pueden inhibir la producción de ciertas citocinas, incluyendo la TNF-a, pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de varias condiciones y padecimientos . 2.2 MÉTODOS PARA TRATAR EL CÁNCER La terapia actual de cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásticas en un paciente (vea, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia de cáncer también podría implicar la terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos avances poseen desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede ser contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugía no puede quitar completamente el tejido neoplástico. La terapia de radiación es sólo efectiva cuando el tejido neoplástico exhibe una sensibilidad superior a la radiación que el tejido normal. La terapia de radiación a menudo también puede producir como respuesta serios efectos secundarios. La terapia hormonal se da raramente como un solo agente. Aunque la terapia hormonal puede ser efectiva, se usa a menudo para prevenir o retardar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos han removido la mayor parte de las células de cáncer. Las terapias biológicas y las inmunoterapias están limitadas en número y pueden producir efectos secundarios tales como salpullidos o inflamaciones, síntomas similares a la gripe, incluyendo la fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o las reacciones alérgicas. Con respecto a la quimioterapia, hay una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Una mayoría de los quimioterapéuticos del cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, ya sea directamente, o indirectamente inhibiendo la biosíntesis de los precursores de trifosfato de desoxiribonucleótido, para evitar la replicación de AND y la división concomitante de células. Gilman et al, Goodman and Gilman' s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a Ed. (McGraw Hill, Nueva York) . A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas desventajas. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., capítulo 12, sección 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia produce efectos secundarios significativos, y a menudo peligrosos incluyendo náusea severa, depresión e inmunosupresión de la médula ósea. Adicionalmente, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células del tumor son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, esas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo prueban ser resistentes a otros fármacos, incluso si esos agentes actúan por diferente mecanismo de aquel de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se refiere como resistencia a múltiples fármacos o a fármacos pleiotrópicos . Debido a la resistencia al fármaco, muchos cánceres han probado ser refractario a protocolos de tratamiento quimioterapéuticos estándar. También son difíciles de tratar otros padecimientos o condiciones asociados, o caracterizados por, la angiogénesis no deseada. Sin embargo, se ha pensado que algunos compuestos tales como la protamina, hepaína y los esteroides son útiles en el tratamiento de ciertos padecimientos específicos. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); y las Patentes Norteamericanas Números 5,001,116 y 4,994,443. No obstante, existe una significativa necesidad por métodos seguros y efectivos para tratar, prevenir y manejar el cáncer y otros padecimientos y condiciones, particularmente para los padecimientos que son refractarios a los tratamientos estándar, tales como la cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y la terapia hormonal, al tiempo que se reducen o evitan las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige, en parte, al compuesto 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopíperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona y sus estereoisómeros y profármacos. Esta invención también abarca métodos para tratar y manejar varios desórdenes o padecimientos. Los métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o manejo, una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-amino-2- (3 -metil-2 , 6-dioxopiperidin-3 -il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En las modalidades particulares, la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona es la (3R) -4-amino-2- (3-metil -2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3 -diona enantioméricamente pura, la (3S) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona enantioméricamente pura, o una mezcla de las mismas. La invención también abarca métodos para prevenir varios padecimientos y desórdenes, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal prevención, una cantidad profilácticamente efectiva de 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En las modalidades particulares, la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona es la (3R) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona enantioméricamente pura, (3S) -4 -amino-2- (3 -metil -2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3-diona enantioméricamente pura, o una mezcla de las mismas. Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria, regímenes de dosificación y kits que comprenden 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En las modalidades, la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona es la (3R) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3-diona enantioméricamente pura, (3S) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3 -diona enantioméricamente pura, o una mezcla de las mismas. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención comprende la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, y sales, solvatos, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma. En otra modalidad, esta invención comprende la (3R) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona enantioméricamente pura, y sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma. En otra modalidad, esta invención comprende la (3S) -4-amino-2- (3-metil-2 , ß-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3 -diona enantioméricamente pura, y sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma. En otra modalidad, esta invención comprende métodos para tratar, manejar, y prevenir varios desórdenes y padecimientos, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o tal prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3-diona, o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En las modalidades particulares, la 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona es la (3R)-4-amino-2- (3 -metil -2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3 -diona enantioméricamente pura, (3S) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3-diona enantioméricamente pura, o una mezcla de las mismas. En otra modalidad, esta invención comprende métodos para tratar, manejar, y prevenir varios desórdenes y padecimientos, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o tal prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un profármaco de 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Los ejemplos de los padecimientos y los desórdenes se describen debajo. En las modalidades particulares, la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con otro fármaco ("segundo agente activo") o tratamiento. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, las proteínas y los anticuerpos), ejemplos de los cuales se proporcionan aquí, así como también las células madre. Los métodos, o las terapias, que pueden usarse en combinación con la administración de la 4-amino-2- (3 -metil -2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3 -diona incluyen, pero no se limitan a, cirugía, trasfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, y otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar varios desórdenes descritos aquí . Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación unitaria simples) que pueden utilizarse en los métodos descritos aquí. Las composiciones farmacéuticas particulares comprenden la 4- amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un segundo agente activo 4.1 COMPUESTOS En una modalidad, esta invención se dirige a la 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad específica, esta invención se dirige a la (3R) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona: o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra modalidad específica, esta invención se dirige a la (3S) -4-amino-2- (3-metil-2, ß-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona : o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. La 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1,3-diona y sus estereoisómeros pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos aquí, así como también a otras técnicas estándar de química orgánica sintética. El compuesto de esta invención incluye la 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona que es racémica, enantioméricamente enriquecida, o enantioméricamente pura, y sales, solvatos, estereoisómeros, clatratos o profármacos farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, los estereoisómeros de la 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona puede prepararse de acuerdo a los siguientes procedimientos generales : ácido QS .anino-2-( -metU-2,6-dioxopfetidin-3-a>úoindol-l,3-diona reducir (3R> amino-2-Q- "2etíl-2,6-dioxopiperidin-3-il)-úoindol-I,3-diona En otra modalidad, esta invención se dirige a un profármaco de la 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona racémica o enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad específica, el profármaco es la 2-amino-N- [2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidina-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida, que tiene la siguiente estructura: En otra modalidad, el profármaco es la (3S) -2-Amino-N- [2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidina-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida: Los profármacos de la invención pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos aquí, así como también a otras técnicas estándar de química orgánica sintética. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales preparadas de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos . Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen los ácidos inorgánicos y orgánicos tal como, pero no limitado a, ácidos acético, algínico, antranílico, bencenesulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furóico, glucónico, glutámico, glucorénico, galacturónico, glicídico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fenilacético, propiónico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tártrico, p-toluenosulfónico y similares. Los adecuados son el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, y sulfúrico. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse, o de otra manera reaccionarse bajo condiciones biológicas (ín vitro o in vivo) para proporcionarse al compuesto. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a, compuestos que comprenden radicales biohidrolizables tal como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureídas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizable. Otros ejemplos de profármacos incluyen los compuestos que comprenden los radicales -NO, -N02, -ONO, o -0N02. Los profármacos típicamente puede prepararse usando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en Burger ' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff . ed, 5a ed. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, Nueva York 1985) . Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureída biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" se refieren a un carbamato, carbonato, ureída y fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir sobre ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tal como admisión, duración de acción, o el ataque de acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas menores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y aminas de poliéter.

Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" comprende todos los compuestos enantioméricamente/enantioméricamente puros y todos los compuestos enantioméricamente/enantioméricamente enriquecidos de esta invención. Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente puro" se refiere a una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición enantioméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre enantiómero opuesto del compuesto. Una composición enantioméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto típico enantioméricamente puro comprende mayor que aproximadamente 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 20 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferentemente mayor que aproximadamente 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 10 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferentemente mayor que aproximadamente de 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 5 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más preferentemente mayor que aproximadamente 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 3 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una composición que comprende mayor que aproximadamente 55 % en peso de un estereoisómero de un compuesto, mayor que aproximadamente 60 % en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferentemente mayor que aproximadamente 70 % en peso, más preferentemente mayor que aproximadamente 80 % en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente puro" se refiere a una composición enantioméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De modo semejante, el término "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una composición enantioméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral . Debería notarse que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado para esa estructura, debe concederse mayor peso a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas en negritas o a rayas, la estructura o la porción de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de ella. 4.2 MÉTODOS DE TRATAMIENTO, PREVENCIÓN Y MANEJO Esta invención comprende métodos para tratar, prevenir, y/o manejar varios desórdenes o padecimientos, usando la 4-amino-2- (3 -metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3 -diona, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. Como se demanda aquí, el término "profármaco" de la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona abarca un profármaco de la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1,3 -diona racémica, enantioméricamente pura, y enantioméricamente enriquecida. Los ejemplos de los padecimientos o desórdenes incluyen, pero no se limitan a, cáncer, desórdenes asociados con la angiogénesis, dolor incluyendo Síndrome de Dolor Regional Complejo ("CRPS"), Degeneración Macular ( "MD" ) y síndromes relacionados, padecimientos de la piel, desórdenes pulmonares, desórdenes relacionados al asbesto, padecimientos parasíticos, desórdenes de inmunodeficiencia, desórdenes CNS, lesión CNS, aterosclerosis y desórdenes relacionados, sueño disfuncional y desórdenes relacionados, hemoglobinopatía y desórdenes relacionados (por ejemplo, la anemia) , desórdenes relacionados a la TNFa, y varios otros desórdenes y padecimientos. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" se refieren a la erradicación o a la mejora de un padecimiento o desorden, o de uno o más síntomas asociados con el padecimiento o el desorden. En ciertas modalidades, los términos se refieren a minimizar el esparcimiento o empeoramiento del padecimiento o desorden, que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con tal un padecimiento o desorden. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "previene", "prevenir" y "prevención" se refieren a la prevención del ataque, recurrencia o esparcimiento de un padecimiento o desorden, o de uno o más síntomas del mismo. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, los términos "manejar" "manejo" se refieren a prevenir o desacelerar la progresión, el esparcimiento o el empeoramiento de un padecimiento o un desorden, o de uno o más síntomas del mismo. A menudo, los efectos benéficos que un sujeto deriva de un agente terapéutico o profiláctico no resultan en una cura del padecimiento o del desorden.

Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de un padecimiento o un desorden, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con el padecimiento o el desorden. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto se refiere a una cantidad del agente terapéutico, aisladamente o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo del padecimiento o del desorden. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas del padecimiento o del desorden, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. Como se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir un padecimiento o un desorden, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto se refiere a una cantidad del agente terapéutico, aisladamente o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención del padecimiento. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o que mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico. Los ejemplos de cáncer y de condiciones precancerígenas incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas números 6,281,230 y 5,635,517 por Muller et al . , en varias solicitudes de patente Norteamericanas por Zeldis, incluyendo las solicitudes números 10/411,649, archivada el 11 de abril del 2003 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 10/438,213 archivada el 15 de mayo del 2003 (Treatment of Various Types of Cáncer); y 10/411,656, archivada el 11 de abril del 2003 (Treatment of Myeloproliferative Diseases) . Los ejemplos también incluyen aquellas descritas en la PCT/US04/14004 , archivada el 5 de mayo del 2004. Todas estas referencias se incorporan aquí en sus totalidades por referencia. Los ejemplos específicos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cánceres de la piel, tales como melanoma; nodos linfáticos; pecho; cérvix; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñon; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; pasajes nasales; y los cánceres relacionados al SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de la sangre y la médula ósea, tal como el mieloma múltiple y las leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas y mielocíticas . Los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar, prevenir o manejar tumores ya sea primarios o metastáticos . Otros cánceres específicos incluyen, pero no se limitan a, malignidad avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis múltiple del cerebro, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma del talla cerebral, tumor cerebral maligno de pronóstico malo, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplástico, oligodendroglioma anaplástico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorectal Duques C & D, carcinoma colorectal sin resección, carcinoma metastático hepatocelular, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda de cariotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma cutáneo de Células-T, linfoma cutáneo de Células-B, linfoma difuso de Células-B grandes, linfoma folicular de bajo grado, melanoma metastático (melanoma localizado, incluyendo, pero no limitado a, melanoma ocular) , mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusión pleural maligna, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso capilar, sarcoma ginecológico, sarcoma del tejido suave, escleroderma, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhams, leiomiosarcoma, f?brodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata refractarioa a las hormonas, sarcoma de tej iodo suave de alto riesgo, resectado, carcinoma hepatocelular sin resección, macroglobulinemia de aldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer de próstata independiente del andrógeno, cáncer de próstata de etapa IV dependiente del andrógeno, cáncer de próstata insensible a la hormona, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma tiroide papilar, carcinoma tiroide folicular, carcinoma tiroide medular, y leiomioma. En una modalidad específica, el cáncer es metastático. En otra modalidad, el cáncer es refractario o resistente a la quimioterapia o a la radiación. Los ejemplos de padecimientos y desórdenes asociados con, o caracterizaron por, la angiogénesis indeseada incluyen, pero no se limitan a, padecimientos inflamatorios, padecimientos autoinmunes, padecimientos virales, padecimientos genéticos, padecimientos alérgicos, padecimientos bacterianos, padecimientos neovasculares oculares, padecimientos neovasculares coroidales, padecimientos neovasculares de retina, y rubeosis (neovascularización del ángulo) . Los ejemplos específicos de los padecimientos y los desórdenes asociados con, o caracterizaron por, la angiogénesis indeseada incluyen, pero no se limitan a, endometriosis, padecimiento de Crohn, falla cardiaca, falla cardiaca avanzada, deterioro renal, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartritis, réplica del retrovirus, consunción, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbestos, desorden veterinario, hipercalcemia asociada a malignidades, apoplejía, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria, y síndrome 5q. Los ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la solicitud de patente Norteamericana 10/693,794, presentada el 23 de Octubre del 2003, la cual se incorpora aquí por referencia. Los tipos específicos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor mezclado de dolor nociceptivo y neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y dolor post-operatorio. Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen, pero no se limitan a, dolor asociado con quemaduras químicas o termales, cortes de la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis, y dolor miofascial. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia del reflejo simpático (RSD) , distrofia del reflejo neurovascular, distrofia del reflejo, síndrome del dolor mantenido de manera simpática, causalgia, atrofia Sudeck de los huesos, algoneurodistrofia, síndrome de mano hombro, distrofia post- traumática, neuralgia trigémina, neuralgia post-herpética, dolor relacionado al cáncer, dolor de los miembros fantasmas, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor por lesión en la médula espinal, dolor central post-apoplej ía, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor post-apoplej ía, neuropatía luéica, y otras condiciones nuropáticas dolorosas tales como aquellas inducidas por los fármacos tales como la vincristina y velcade. como se utiliza aquí, los términos "síndrome de dolor regional complejo", "CRPS" y "CRPS y síndromes relacionados" se refieren a un desorden de dolor crónico caracterizado por uno o más de lo siguiente: dolor, ya sea espontáneo o evocado, incluyendo la alodimia (respuesta dolorosa a un estímulo que usualmente no es doloroso) y la hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que es usualmente solo ligeramente doloroso) ; dolor que es desproporcionado al acontecimiento incitador (por ejemplo, años de severo dolor después de un esguince del tobillo) ; dolor regional que no se limita a una sola distribución periférica del nervio; y desregulación autonómica (por ejemplo, edema, alteración en el flujo sanguíneo e hiperhidrosis) asociada con cambios tróficos de la piel (anormalidades en el crecimiento del pelo y de las uñas y ulceración cutánea) .

Los ejemplos de MD y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud de patente Norteamericana 10/699,154, presentada el 30 de Octubre del 2003, la cual se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, maculopatía atrófica (seca) MD, exudativa (húmeda) MD, relacionada con la edad (ARM) , neovascularización coroidal (CNVM) , desprendimiento del epitelio pigmentoso retinal (PED) , y atrofia del epitelio pigmentoso retinal (RPE) . Los ejemplos de padecimientos de la piel incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud provisional Norteamericana número 60/554,923, presentada el 22 de Marzo del 2004, la cual se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, queratosas y síntomas relacionados, padecimientos o desórdenes de la piel caracterizados con crecimientos excesivos de la epidermis, acné, y arrugas. Como se utiliza aquí, el término "queratosis" se refiere a cualquier lesión en la epidermis marcada por la presencia de crecimientos excesivos circunscritos de la capa córnea, incluyendo pero no limitado a la queratosis actínica, queratosis seborreica, queratoacantoma, queratosis folicular (padecimiento de Darier) , queratosis folicular invertida, queratoderma palmoplantar (PPK, queratosis palmar y plantar) , queratosis pilosa y estuco-queratosis . El término "queratosis actínica" también se refiere a queratosis senil, queratosis senilis, verruga senile, plano senile, queratosis solar, queratoderma o queratoma. El término "queratosis seborreica" también se refiere a verrugas seborreicas, verruga senil o papiloma de células básales. La queratosis se caracteriza por uno o más de los siguientes síntomas: aparición de rugosidades o asperezas, escamas, pápulas eritematosas, placas, espículas o núdulos en las superficies expuestas (por ejemplo, cara, manos, orejas, cuello, piernas y tórax) , excrescencias de la queratina referidas a las capas cutáneas, hiperqueratosis, telangiectasias, elastosis, lentiginas pigmentadas, acantosis, paraqueratosis, disqueratosas, papilomatosis, hiper-pigmentación de las células básales, atipia celular, figuras mitóticas, adhesión anormal célula-célula, infiltrado inflamatorios densos y predominio pequeño de carcinomas de células escamosas . Los ejemplos de padecimientos o desórdenes de la piel caracterizados con crecimientos excesivos de la epidermis incluyen, pero no se limitan a, cualquier condición, padecimiento o desorden marcado por la presencia de crecimientos excesivos de la epidermis, incluyendo pero no limitado a, las infecciones asociadas con virus del papiloma, queratosis arsenical, signo de Leser-Trélat , disqueratoma verrugoso (WD) , tricostasis espinulosa (TS) , eritroqueratodermia variabilis (EKV) , ictiosis fetal (ictiosis de harlequín) , almohadilla en nudillos, melanoacantoma cutáneo, poroqueratosis, carcinoma de células escamosas, papilomatosis confluente y reticulada (CRP), acrocordones, capa cutánea, padecimiento de cowden (síndrome de múltiple hamartoma) , dermatosis papulosa negra (DPN) , síndrome del nervio epidérmico (ENS) , ictiosis vulgaris, molluscum contagiosum, prurigo nodularis, y acantosis nigricans (AN) . Los ejemplos de desórdenes pulmonares incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud provisional Norteamericana número 60/565,172, presentada el 23 de Abril del 2004, la cual se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen la hipertensión pulmonar y los desórdenes relacionados. Los ejemplos de la hipertensión pulmonar y los desórdenes relacionados incluyen, pero no se limitan a: la hipertensión pulmonar primaria (PPH); hipertensión pulmonar secundaria (SPH) ; PPH familiar; PPH esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión arterial pulmonar (PAH) ; hipertensión de la arteria pulmonar; hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA) ; arteriopatía pulmonar plexogénica,-hipertensión pulmonar de clases funcionales I a IV e hipertensión pulmonar asociada, relacionada, o secundaria a, la disfunción del ventrículo izquierdo, padecimiento de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anómalo, padecimiento vasooclusivo pulmonar, padecimiento vasular de colágeno, padecimiento cardiaco congénito, infección del virus VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, padecimiento cardiaco congénito, hipertensión pulmonar venosa, padecimiento pulmonar obstructivo crónico, padecimiento intersticial del pulmón, respiración desordenada en sueño, desorden de hipo-ventilación alveolar, exposición crónica a gran altitud, padecimiento pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, padecimiento de las células falciformes, otro desorden de coagulación, tromboembolia crónica, padecimiento del tejido conectivo, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis pulmonar capilar. Los ejemplos de desórdenes relacionados al asbesto incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud Norteamericana número 10/981,189, presentada el 3 de Noviembre del 2004, la cual se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, mesotelioma, asbestosis, efusión pleural maligna, efusión exudativa benigna, placas pleurales, calcificación pleural, espesamiento pleural difuso, atelectasis redondeada, masas fibróticas y cáncer pulmonar. Los ejemplos de padecimientos parasíticos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud provisional Norteamericana número 60/626,975, presentada el 12 de Noviembre del 2004, la cual se incorpora aquí por referencia. Los padecimientos parasíticos incluyen los padecimientos y desórdenes causados por parásitos intracelulares humanos tal como, pero no limitado a, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L . donovari , L . infantum, L . aethiopica, L . major, L . trópica, L. mexicana, L . braziliensis, T. Gondii , B . microti , B . divergens, B . coli , C. parvum, C. cayetanensis , E. histolytica, I . belli , S. mansonii , S . haematobium, Trypanosoma ssp . , Toxoplasma ssp . , y O. volvulus . También están comprendidos otros padecimientos y desórdenes causados por parásitos intracelulares no humanos tal como, pero no limitado a, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni , Besnoi tia darlingi , Cytauxzoon felis, Eimeria ssp . , Hammondia ssp . , y Theileria ssp . Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis, meningoencefalitis, queratitis, amebiasis, giardiasis, criptosporidiosis, isosporiasis, ciclosporiasis, microsporidiosis, ascariasis, tricuriasis, ancilostomiasis, estrongiloidiasis, toxocariasis, triquinosis, filariasis linfática, oncocerciasis, filariasis, esquistosomiasis, y dermatitis causada por esquistosomas animales. Los ejemplos de desórdenes de inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud provisional Norteamericana número 60/631,870, presentada el Io de Diciembre del 2004. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, deficiencia de adenosina desaminasa, la deficiencia de anticuerpos con Igs normal o elevado, ataxia-tenlangiectasia, síndrome de linfocitos escasos, inmunodeficiencia común variable, deficiencia Ig con hiper-IgM, eliminación de las cadenas pesadas Ig, deficiencia IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgénesis reticular, síndrome de Nezelof, deficiencia selectiva de subclase IgG, hipogamaglobulinemia transiente de infancia, síndrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia enlazada a X, inmunodeficiencia severa combinada con X. Los ejemplos de los desórdenes CNS incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud provisional Norteamericana número 60/533,862, presentadas el 30 de Diciembre del 2003, y la solicitud no provisional co-pendiente Norteamericana que reivindica la prioridad a la 60/533,862, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, Esclerosis Amiotrófica Lateral, Padecimiento de Alzheimer, Padecimiento de Parkinson, Padecimiento de Huntingdon, Esclerosis Múltiple, otros desórdenes neuroinmunológicos tales como el Síndrome de Tourette, delerio, o disturbios en la conciencia que ocurren sobre un corto periodo de tiempo, y desorden amnésico, o deterioros discretos de memoria que ocurre a falta de otros deterioros del sistema nervioso central . Los ejemplos de lesiones CNS y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud provisional Norteamericana número 60/630,599, presentada el 23 de Noviembre del 2004, la cual se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, lesión/daño CNS y síndromes relacionados, incluyen, pero no se limitan a, lesión cerebral primaria, lesión cerebral secundaria, lesión cerebral traumática, lesión cerebral focal, daño axonal difuso, lesión en la cabeza, concusión, síndrome post-concusión, laceración y contusión cerebral, hematoma subdural, hematoma epidérmico, epilepsia post-traumática, estado vegetativo crónico, SCI completo, SCI incompleto, SCI agudo, SCI subagudo, SCI crónico, síndrome del cordón central, síndrome Brown-Sequard, síndrome del cordón anterior, síndrome del cono medular, síndrome de cauda equina, choque neurogénico, choque espinal, nivel alterado de conciencia, dolor de cabeza, náusea, emesis, pérdida de memoria, mareo, diplopía, vista borrosa, labilidad emocional, disturbios de sueño, irritabilidad, incapacidad para concentrarse, nerviosismo, deterioro de la conducta, déficit cognitivo, y ataque de apoplejía. Otros padecimiento o desórdenes incluyen, pero no se limitan a, padecimientos virales, genéticos, alérgicos, y autoinmunes. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, VIH, hepatitis, síndrome de aflicción respitaria en adulto, padecimiento de resorción de los huesos, padecimientos inflamatorios pulmonares crónicos, dermatitis, fibrosis cística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, daño por repefusión post-isquémico, meningitis, soriasis, padecimiento fibrótico, caquexia, padecimiento injerto contra huésped, rechazo del injerto, padecimiento autoinmune, espondilitis reumatoide, padecimiento de Crohn, colitis ulcerativa, padecimiento del intestino inflamatorio, esclerosis múltiple, lupus eritomatoso sistemico, ENL en lepra, daño de radiación, cáncer, asma, o lesión alveolar hiperóxica. Los ejemplos de aterosclerosis y condiciones relacionadas incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la solicitud Norteamericana número 09/734,460, presentada el 11 de Diciembre del 2000, la cual se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, todas las formas de condiciones que involucran la aterosclerosis, incluyendo la restenosis después de la intervención vascular tal como la angioplastía, introducción de stents o moldes para retener injertos quirúrgicos, aterectomía e injertos. Todas las formas de intervención vascular están contempladas por la invención incluyendo los padecimientos del sistema cardiovascular y renal, tales como, pero no limitado a, angioplastía renal, intervención coronaria percutánea (PCI) , angioplastía coronaria percutánea translúmina (PTCA) , angioplastía carótida percutánea translúmina (PTA) , injerto de desviación coronaria, angioplastía con implante de stents o molde para retener el injerto quirúrgico, intervención transluminal percutánea periférica de las arterias ilíacas, femorales o poplíteas, y la intervención quirúrgica usando injertos artificiales impregnados. El siguiente cuadro proporciona un listado de las arterias sistémicas principales que pueden estar en necesidad de tratamiento, todas las cuáles están contempladas por la invención: Los ejemplos de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud provisional Norteamericana número 60/559,261, archivada el 1 de abril del 2004, la cual se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, roncar, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrom de pierna inquieta, terrores del sueño, sonambulismo, y sueño disfuncional asociado con condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas. Las condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas, incluyen, pero no se limitan a, Síndrome del Dolor Regional Complejo, dolor crónico de la espalda baja, dolor musculosqueletal, artritis, radiculopatía, dolor asociado con cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria) , y desórdenes neurodegenerativos tales como el Padecimiento de Parkinson, Padecimiento de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, Padecimiento de Huntington, bradykinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano, modo de andar parkinsoniano; movimiento congelante o pesado; depresión; memoria defectuosa de largo plazo, síndrome Rubinstein-Taybi (RTS) ; demencia; inestabilidad de la postura; desórdenes hipocinéticos; desórdenes de sinucleína; múltiples atrofias del sistema; degeneración striatonigral ; atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy-Drager; padecimiento de las neuronas motoras con características parkinsonianas; demencia del cuerpo de Lewy; desórdenes de patología Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal ; demencia frontotemporal ; desórdenes de patología amiloide; daño cognitivo benigno; padecimiento de Alzheimer con parkinsonismo; padecimiento Wilson; padecimiento Hallervorden-Spatz; padecimiento Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo con distonia enlazada a X; enfermedad de priones; desórdenes hipercinéticos; corea o mal de San Vito; balismo; temblores con distonia; Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS); trauma CNS y mioclono. Los ejemplos de hemoglobinopatía y desórdenes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la solicitud Norteamericana número 11/004,736, archivada el 2 de Diciembre del 2004, la cual se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, hemoglobinopatía, anemia de células flaciformes, y cualquier otro desorden relacionado con la diferenciación de las células CD34 Los ejemplos de los desórdenes relacionados a TNFa incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en WO 98/03502 y WO 98/54170, ambos de los cuales se incorporan aquí en sus totalidades por referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: endotoxemia o síndrome de choque tóxico; caquexia; síndrome de aflicción respitaria en adulto;padecimientos de resorción de los huesos tales como la artritis; hipercalcemia; Reacción Injerto Contra Huésped; malaria cerebral; inflamación; crecimiento del tumor; padecimientos inflamatorios pulmonares crónicos; lesión de reperfusión; infarto al miocardio; apoplejía; choque circulatorio; artritis reumatoide; padecimiento de Crohn; infección de VIH y SIDA; desórdenes relacionados al NFKB tal como la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas, choque séptico, septis, choque endotóxico, padecimiento injerto contra huésped, consunción, padecimiento de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritomatoso sistémico, ENL en lepra, VIH, SIDA, e infecciones oportunistas en SIDA; desórdenes relacionados al cAMP tales como el síndrome de choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y sepsis, daño por repersufión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis,- soriasis, falla congestiva cardiaca, padecimiento fibrótico, caquexia, rechazo del injerto, condiciones oncogénicas o cancerígenas, asma, padecimiento autoinmune, daños por radiación, y lesión alveolar hiperóxica; infecciones virales,- tales como aquellas causadas por el virus del herpes; conjuntivitis viral; o la dermatitis atópica. Las dosis de 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3-diona, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, varían dependiendo de los factores tales como: la indicación específica que se va a tratar, prevenir, o manejar; la edad y la condición de un paciente; y la cantidad del segundo agente activo usado, si se utiliza. Generalmente, la 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, puede usarse en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg por día, y puede ajustarse en una manera convencional (por ejemplo, la misma cantidad administrada cada día del período de tratamiento, prevención o manejo) , en los ciclos (por ejemplo, una semana si, una semana no) , o en una cantidad que aumente o disminuya sobre el curso del tratamiento, prevención, o manejo. En otras modalidades, la dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. 4.3 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS La 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1,3-diona, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, puede combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en los métodos y composiciones de la invención. Se cree que ciertas combinaciones pueden trabajar sinergísticamente en el tratamiento de padecimientos o desórdenes de tipos particulares, y en las condiciones y síntomas asociados con tales padecimientos o desórdenes. La 4-amino-2- (3 -metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3 -diona, o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, también puede trabajar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y viceversa. Pueden utilizarse uno o más segundos ingredientes o agentes activos en los métodos y las composiciones de la invención. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, las proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas sintéticas) . Los ejemplos de agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyéticos, citocinas, y anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos específicos de los agentes activos son los anticuerpos monoclonales anti-CD40 (tales como, por ejemplo, SGN-40) ; inhibidores de histona desacetilasa (tales como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824) ; inhibidores de la proteína 90 de choque térmico (tales como, por ejemplo, 17-AAG) ; inhibidores del receptor de cinasa de factor-1 de crecimiento similar a la insulina; inhibidores del receptor de cinasa de factor de crecimiento vascular endotelial (tales como, por ejemplo, PTK787) ; inhibidores del receptor de factor de crecimiento de insulina; inhibidores aciltransrerasa del ácido lisofosfatídico; inhibidores de cinasa IkB; inhibidores p38MAPK; inhibidores EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL) ; anticuerpos HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin ) y pertuzumab (Omnitarg™) ) ; anticuerpos VEGFR (tales como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin™ ) ) ; inhibidores VEGFR (tales como, por ejemplo, inhibidores de cinasa específicos flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584) ; inhibidores P13K (tales como, por ejemplo, wortmannin) ; inhibidores C-Met (tales como, por ejemplo, PHA- 665752) ; anticuerpos monoclonales (tales como, por ejemplo, rituximab (Rituxan ) , tositumomab (Bexxar ) , edrecolomab (Panorex ) y G250) ; y los anticuerpos anti-TNF-a. Los segundos compuestos activos específicos que pueden combinarse con los compuestos de esta invención varían dependiendo de la indicación específica que se va a tratar, prevenir o manejar. Por ejemplo, para el tratamiento, prevención o manejo del cáncer, los segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bicelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfan cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer carboplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucil; cirolemicina cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida citarabina; dacarbacina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diacicuona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódica; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil ; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamici a; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbacina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodio; taxotero; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina. Otros segundos agentes incluyen, pero no se limitan a: -epi-l,25 dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gene de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivativos de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivativos de beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivativos de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de casein cinasa (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; chlorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4 ; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivativos de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol ; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec ), imiquimod; péptidos de inmunoestimulante; inhibidor del receptor de factor-1 de crecimiento similar a la insulina; agonista del interferón; interferones; interleucinas ; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor de inhibición de leucemia; interferón alfa del leucocito; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisole; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílico; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la matriz metaloproteinasa; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor-saporina de crecimiento del fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; lípido A monofosforilo+pared sk celular miobacteriana; mopidamol; agente anticáncer de mostaza; micaperoxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxone+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense ) ; 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor oral de citocina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxytriol ; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosan sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador plasminogen; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores purina nucleosida fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietileno piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la proteína transferasa de ras farnesilo; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl ; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescence; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal superactivo vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista del receptor de timopoietina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroide; etil-etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinostatin stimalamer. Los segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de la apoptosis en múltiples células mieloma (tales como, por ejemplo, TRAIL) , estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomib, oblimersen (Genasense ) , remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron ) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifen, topotecan, metotrexata, Arisa , taxol, taxotero, fluorouracil , leucovorin, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trioxide arsénico, vincristina, doxorubicina F (Doxil ), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato de estramustina de sodio (Emcyt ), sulindac, y etoposida. De modo semejante, los ejemplos de los segundos agentes específicos de acuerdo a las indicaciones que se van a tratar, prevenir, o manejar pueden encontrarse en las siguientes referencias, todas las cuales se incorporan aquí en sus totalidades: Las patentes Norteamericanas números 6,281,230 y 5,635,517; las solicitudes Norteamericanas números 10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154, y 10/981,189; y las solicitudes provisionales Norteamericanas números 60/554,923, 60/565,172, 60/626,975, 60/630,599, 60/631,870, y 60/533,862. Los ejemplos de los segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo del dolor incluyen, pero no se limitan a, terapéuticos convencionales utilizados para tratar o prevenir el dolor tal como antidepresivos, anti-convulsivos, antihipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, anti-inflamatorios, inhibidores cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenérgico, agentes inmunosupresivos, corticosteroides, oxígeno hiperbárico, cetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas NMDA, y otros terapéuticos encontrado, por ejemplo, en Physician ' s Desk Reference 2003 . Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, acetato de ácido salicílico (Aspirin ) , celecoxib (Celebrex ) , Enbrel , ketamina, gabapentina (Neurontin ) , fenitoina (Dilantin ) , carbamazepina (Tegretol ) , oxcarbazepina (Trileptal ) , ácido F valproico (Depakene ) , sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, dipfenhidramida, guanetidina, ketorolac (Acular ) , tirocalcitonina, dimetiisulfóxido (DMSO) , clonidina (Catapress ), bretilio, ketanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaina, lidocaina, acetaminofen, nortriptilina (Pamelor ) , amitriptiline (Elavil ) , imipramina (Tofranil ) , doxepina (Sinequan ) , clomipramina (Anafranil ) , fluoxetina (Prozac ) , sertralina (Zoloft ) , nefazodona (Serzone ) , venlafaxina (Effexor ) , trazodona (Desyrel ) , bupropiona (Wellbutrin ) , mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, ketamina, dextrometorfan, benzodiazepinas, baclofen, tizanidina y fenoxibenzamina Los ejemplos de los segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de MD y los síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivativo de xantina, una hormona de crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto anti-inflamatorio o un compuesto anti-angiogénesis, o una combinación de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, rhuFab, interferón-2a, pentoxifilina, etiopurpurina de estaño, motexafin lutetio, 9-fluoro-11 , 21-dihidroxi-16, 17-1 -metiletilidinebis (oxi) pregna-l-4-dieno-3 , 20-diona, latanoprost (vea la Patente Norteamericana Número 6,225,348), tetraciclina y sus derivativos de, rifamicina y sus derivativos, macrolidas, metronidazol (Patentes Norteamericanas Nos. 6,218,369 y 6,015,803), genisteína, genistina, 6'-0-Mal genistina, 6 ' -O-Ac genistina, daidzeina. daidzina, 6 ' -O-Mal daidzina, 6 ' -O-Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6 ' -O-Mal glicitina, biochanina A, formononetina (Patente Norteamericana Número 6,001,368), triamcinolona acetomida, dexametasona (Patente Norteamericana Número ,770,589), talidomida, glutationa (Patente Norteamericana Número 5,632,984), factor de crecimiento fibroblasto básico (bFGF) , factor b de crecimiento de transformación (TGF-b) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , tipo 2 del factor activador de plasminogen (PAI-2) , EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant, y el implante RETISERT (Bausch & Lomb) . Todas las referencias citadas anteriormente se incorporan aquí en sus totalidades por referencia. Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de los padecimientos de la piel incluyen, pero no se limitan a, queratoliticos, retinoides, ácidos a-hidroxi, antibióticos, colágeno, toxina de botulinio, interferón, y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracil , masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, tretinoina, isotretinoin, antibióticos, colágeno, toxina de botulinio, interferón, corticosteroide, ácido transretinóico y colágenos tales como colágeno placentario humano, colágeno placentario animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast, e Isolagen. Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de la hipertensión pulmonar y los desórdenes relacionados incluyen, pero no se limitan a, anticoagulantes, diuréticos, glicosidas cardiacas, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, inhibidores PDE V) , inhibidores de endopeptidasa, agentes que aminoran los lípidos, inhibidores de tromboxano, y otros terapéuticos conocidos para reducir la presión de la arteria pulmonar. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, warfarina (Coumadin ) , un diurético, una glicosida cardiaca, digoxina-oxígeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador tal como prostaciclina (por ejemplo, prostaglandina I2 (PGI2) , epoprostenol (EPO, Floran ) , treprostinil (Remodulin ) , óxido nítrico (NO) , bosentan (Tracleer ) , amlodipina, epoprostenol (Floran), treprostinil (Remodulin"), prostaciclina, tadalafil (Cialis ) , simvastatina (Zocor ) , omapatrilat (Vanlev ) , irbesartan (Avapro ) , pravastatina (Pravachol ) , digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost, y sildenafil (Viagra ) . Los ejemplos de los segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de desórdenes relacionados al asbesto incluyen, pero no se limitan a, antraciclina, platino, agente de alquilación, oblimersen (Genasense ) , cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifen, topotecan, metotrexato, taxótero, irinotecan, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbacina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trioxide arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil ), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina. Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de los padecimientos parasíticos incluyen, pero no se limitan a, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanil, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benznidazol, amfotericina B, compuestos de antimonio pentavalentes (por ejemplo, estiboglucuronato de sodio) , interferón gama, itraconazol, una combinación de promastigotos muertos y BCG, leucovorina, corticosteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serología), trimetoprima, y sulfame oxazol . Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de los desórdenes de inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a: antibióticos (terapéuticos o profiláctico) tales como, pero no limitado a, ampicilina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, canamicina, y eritromicina; antivirales tales como, pero no limitado a, amantadina, rimantadina, aciclovir, y ribavirina; inmunoglobulina; plasma; fármacos de mejora inmunológica tales como, pero no limitado a, levami solé e isoprinosina; biológicos tales como, pero no limitado a, gamaglobulina, factor de transferencia, interleucinas e interferones; hormonas tales como, pero no limitado a, tímico; y otros agentes inmunológicos tales como, pero no limitado a, estimuladores de las células B (por ejemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4, e IL-5) , factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-a) , anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 e IgM) , secuencias moleculares CpG no metiladas que contienen oligonucleótidos (por ejemplo, TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT) , y vacunas (por ejemplo, vacunas virales y del péptido del tumor) . Los ejemplos de los segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de los desórdenes CNS incluyen, pero no se limitan a: un agonista o un antagonista de dopamina, tal como, pero no limitado a, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, y Symmetrel; un inhibidor MAO, tal como, pero no limitado a, iproniazid, clorgilina, fenelzina y isocarboxazid; un inhibidor COMT, tal como, pero no limitado a, tolcapona y en acapona; un inhibidor de colinesterasa, tal como, pero no limitado a, saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metiisulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxim, endrofonio, piridostigmina, y demecario; un agente antiinflamatorio, tal como, pero no limitado a, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenac potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Globulina Inmune Rho-D, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona and benzobromarona o betametasona y otros glucocorticoides;y un agente antiemético, tal como, pero no limitao a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de lesiones CNS y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresivos, antihipertensivos, anti-convulsivos, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaqueta, antipsicóticos, antidepresivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina, y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en pacientes con lesión/daño CNS y síndromes relacionados. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: esteroides (por ejemplo, glucocorticoides, tales como, pero no limitado a, metilprednisolona, dexametasona y betametasona) ; un agente anti-inflamatorio, incluyendo, pero no limitado a, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Globulina Inmune RH0-D, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; un análogo cAMP incluyendo, pero no limitado a, db-cAMP; un agente que comprende un fármaco metilfenidato, que comprende 1-treo-metilfenidato, d-treo- metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, y una mezcla de los mismos, y un agente diurético tal como, pero no limitado a, manitol, furosamida, glicerol, y urea. Los ejemplos del segundo agente activo que puede utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo del sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor de readmisión de serotonina selectivo, un agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato) , un agente anti-arrítmico, un agente que bloquea el canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un segundo compuesto inmunomodulador, un agente de combinación, y otros agentes conocidos o convencionales usados en la terapia del sueño. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Simetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazid, tolcapona, entacapona, silicato de fisostigmine, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de neostigmina, metiisulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxim, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Globilina Inmune RH0-D, micofenilato mofetil, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzobromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol , tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de hemoglobinopatía y desórdenes relacionados incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 canaripox) , IL-10, IL-12, e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gama-I b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivativos del butirato; óxido nitroso; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; vea la Patente Norteamericana No. 5,800,819); antagonistas del canal Gardos tales como clotrimazol y derivativos del triaril metano; Deferoxamina; proteína C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto de sangre tal como Hemospan™ o Hemospan™ PS (Sangart) . La administración de la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y de los segundos agentes activos a un paciente, puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente por la misma o diferentes rutas de administración. La idoneidad de una ruta particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, si puede administrarse oralmente sin que se descomponga antes de entrar al torrente sanguíneo) y del padecimiento que se trata. Una ruta preferida de administración para los compuestos de esta invención es la ruta oral. Las rutas preferidas de administración para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención son conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Vea, por ejemplo, Physicians ' Desk Reference, 1755-1760 (56a ed. , 2002). En una modalidad de la invención, el segundo agente activo se administra por vía intravenosa o subcutánea y una o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo padecimiento que se trata o maneja, la severidad y etapa del padecimiento, y la(s) cantidad (es) del compuesto de la invención y cualquier agente activo adicional opcional que se administre concurrentemente al paciente. Como se discute en otra parte aquí, la invención comprende un método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o indeseados asociados con la terapia convencional incluyendo, pero no limitado a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Los compuestos de la invención y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes, durante, o después de la ocurrencia de los efectos adversos asociados con la terapia convencional . 4.4 TERAPIA CÍCLICA En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido por un descanso durante un período de tiempo, y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia para una o más de las terapias, puede evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o puede mejorar la eficacia del tratamiento. Consecuentemente, en una modalidad específica de la invención, un compuesto de la invención se administra diariamente en una sola dosis o en dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de alrededor de una semana o dos semanas. La invención además permite aumentar la frecuencia, número, y longitud de los ciclos de dosificación. Así, otra modalidad específica de la invención comprende la administración de un compuesto de la invención durante más ciclos de lo que es típico cuando se administra aisladamente. En aún otra modalidad específica de la invención, un compuesto de la invención se administra durante un número mayor de ciclos que típicamente causaría toxicidad limitante de la dosis en un paciente a quien no se le está administrando también un segundo ingrediente activo.

En una modalidad, un compuesto de la invención se administra diariamente y continuamente durante tres o cuatro semanas en una dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg por día, seguido por un descanso de una o dos semanas. En otras modalidades, la dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, seguido por un descanso. En una modalidad de la invención, un compuesto de la invención y un segundo ingrediente activo se administran oralmente, con la administración del compuesto de la invención ocurriendo 30 a 60 minutos antes del segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra modalidad de la invención, la combinación de un compuesto de la invención y un segundo ingrediente activo se administra por infusión intravenosa sobre aproximadamente 90 minutos cada ciclo.

Típicamente, el número de ciclos durante el cual se administra el tratamiento combinatorio a un paciente, será de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y aún más típicamente de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos. 4.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de formas de dosificación unitarias simples, individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención comprenden un compuesto de la invención, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención pueden además comprender de uno o más excipientes. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Los ejemplos de los segundos, o adicionales, ingredientes activos optativos se describen en la Sección 4.3, anterior. Las formas de dosificación unitaria simples de la invención son adecuadas para la administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección del bolo, intramuscular, o intraarterial) , tópica (por ejemplo, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas; capletas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elásticas suaves; cápsulas; tabletas; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; atomizadores (por ejemplo, atomizadores o inhaladores nasales) ; geles; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo las suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite-en-agua, o una emulsión líquida agua-enaceite) , soluciones, y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente; gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente. La composición, forma, y el tipo de las formas de dosificación de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de un padecimiento, puede contener mayores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende, comparado con una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico del mismo padecimiento. De modo semejante, una forma de dosificación parenteral puede contener menores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende, comparado con una forma de dosificación oral utilizada para tratar el mismo padecimiento. Esta y otras maneras en que las formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán de una a otra será fácilmente aparente para aquellos expertos en el arte. Vea, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18 ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en el arte de la farmacia, y se proporcionan aquí ejemplos no limitativos de excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o en la forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el arte incluyendo, pero no limitado a, la manera en la cual la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tal como las tabletas pueden contener excipientes no adecuados para el uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención comprende composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si es que contienen, lactosa diferente a los mono- o di- sacáridos. Como se utiliza aquí, el término "libre de lactosa" se refiere a que la cantidad de lactosa presente, si es que hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el arte y están listados, por ejemplo, en la Farmacopea Norteamericana (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/rellenador, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio. Esta invención además comprende las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5 %) es ampliamente aceptada en las artes farmacéuticas como una manera de simular el almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como la durabilidad o la estabilidad de las formulaciones con el paso del tiempo. Vea, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stabili ty: Principies & Practice, 2a. Ed. , Marcel Dekquer, Nueva York, Nueva York, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia debido a que la humedad se encuentran comúnmente durante la manufactura, manejo, empaquetado, almacenamiento, embarque, y el uso de las formulaciones . Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención pueden prepararse usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria, son preferentemente anhidras si se espera un contacto sustancial con la humectación y/o la humedad durante la manufactura, empaquetado, y/o durante el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra debería prepararse y almacenarse tal que se mantenga su naturaleza anhidra. Consecuentemente, las composiciones anhidras se empaquetan preferentemente utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua tal que puedan incluirse en kits adecuados de la formulación. Los ejemplos de empacado adecuado incluyen, pero no se limitan a, laminillas metálicas, plásticos, contenedores de dosis unitarias, sellados herméticamente (por ejemplo, viales) , paquetes de ampollas, y paquetes de tiras. La invención además comprende composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, los cuales se refieren aquí como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como el ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores de sal. Similar a las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitado a, la ruta por la cual se va a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden un compuesto de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 500 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg . Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg . Por supuesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de cáncer que se trata o maneja, y la(s) cantidad (es) de un compuesto de la invención y cualquier agente activo adicional optativo concurrentemente administrado al paciente. 4.5.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitado a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , capsuletas, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de los ingredientes activos, y pueden prepararse por los métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en el arte. Vea generalmente, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Las formas de dosificación oral típicas de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo a las técnicas convencionales farmacéuticas para hacer compuestos. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para el uso en las formas de dosificación líquidas o de atomizadores orales incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes soborizantes, conservadores, y agentes de coloración. Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en las formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y capsuletas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean los excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden revestirse por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniformemente e íntimamente los ingredientes activos con los portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y posteriormente moldeando el producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de libre flujo tal como polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluente líquido inerte. Los ejemplos de los excipientes que se pueden utilizar en la formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes, y lubricantes. Las aglutinantes adecuados para el uso en las formas de dosificación y en las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, goma natural y gomas sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivativos de (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y las mezclas de los mismos. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles a partir de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes anhidros o de baja humedad o los aditivos adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM. Los ejemplos de rellenadores adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación descritas aquí incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o el rellenador en las composiciones farmacéuticas de la invención está presente típicamente en, de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la forma de dosificación o composición farmacéutica. Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen mucho desintegrante se pueden desintegrar en el almacenamiento, mientras que aquellas que contienen muy poco no pueden desintegrarse en una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Así, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni mucha ni poca para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debería usarse para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante usado varía en base al tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrante, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso del desintegrante.

Los desintegrantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, almidón glicolato de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya) , estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un atomizador coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de los mismos.

Si se usan del todo, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos que aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales se incorporan. Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende un compuesto de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice coloidal anhidra, y gelatina. 4.5.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medios de liberación controlada o por dispositivos de liberación que son bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia. Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, microparticulas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil deseado de liberación en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en el arte, incluyendo aquellas descritas aquí, puede seleccionarse fácilmente para el uso con los ingredientes activos de la invención. La invención de esta manera comprende formas de dosificación unitaria simples adecuadas para la administración oral, tales como, pero no limitado a, tabletas, cápsulas, gelcaps, y capletas que están adaptadas para la liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia de fármacos sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por el empleo de un mínimo de sustancia del fármaco para curar o controlar la condición en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia reducida de dosificación, y mayor conformidad del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar el tiempo de principio de acción u otras características, tales como los niveles de fármaco en la sangre, y pueden de esta manera afectar la ocurrencia de los efectos secundarios (por ejemplo, efectos adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad del fármaco (el ingrediente activo) que rápidamente produce el efecto terapéutico deseado, y libera gradualmente y continuamente otras cantidades del fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico sobre un período de tiempo extendido. Para mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación en una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo, pero no limitado a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otros compuestos o condiciones fisiológicas. 4.5.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERALES Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a los pacientes por varias rutas incluyendo, pero no limitado a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección del bolo), intramuscular, e intraarterial. Debido a que su administración típicamente pasa por encima de las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Los vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar las formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitado a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitado a, alcohol etílico, polietilen glicol, y polipropilen glicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitado a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos aquí también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivativos pueden usarse para aumentar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención y sus derivativos. Vea, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,134,127, la cual se incorpora aquí por referencia. 4.5.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICA Y PARA LA MUCOSA Las formas de dosificación tópica y mucosa de la invención incluyen, pero no se limitan a, atomizadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por uno de habilidad en el arte. Vea, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985) . Las formas de dosificación adecuadas para tratar los tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar las formas de dosificación tópicas y mucosa comprendidos por esta invención son bien conocidos por aquellos expertos en las artes farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual se aplicará una composición farmacéutica o una forma de dosificación dada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilen glicol, butano-1, 3 -diol , miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, que no son tóxicos y que son farmacéuticamente aceptables. Si se desea los hidratantes o los humectantes también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas y a las formas de dosificación. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en el arte. Vea, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también puede ajustarse para mejorar la liberación de uno o más ingredientes activos. De modo semejante, la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica, o su tonicidad puede ajustarse para mejorar la liberación. Los compuestos tales como los estearatos también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar la liberación. En esta consideración, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsionante o surfactante, y como una agente que mejora la liberación o que mejora la penetración. Pueden utilizarse diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar más las propiedades de la composición resultante. 4.5.5 KITS O EQUIPOS Típicamente, los ingredientes activos de la invención preferentemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención por consiguiente comprende kits o equipos que, cuando se usan por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de los ingredientes activos a un paciente. Un kit o equipo típico de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto de la invención. Los kits abarcados por esta invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales tales como oblimersen (Genasense®) , melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazina, irinotecan, taxotero, IFN, inhibitor COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13 cis-retinóico, o un mutante o derivado farmacológicamente activo de los mismos, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos aquí (vea, por ejemplo, la sección 4.3).

Los kits o equipos de la invención pueden adicionalmente comprender dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores. Los kits o equipos de la invención pueden comprender además células o sangre para trasplantación así como también vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en el cual, el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitado a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitado a, alcohol etílico, polietilen glicol, y polipropilen glicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitado a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 5. EJEMPLOS Ciertas modalidades de la invención se ilustran por los siguientes ejemplos no limitantes. 5.1 SÍNTESIS DE ESTEREOISÓMEROS DE 4-AMINO-2- (3-METIL-2 , 6- DIOXOPIPERIDIN-3-IL) -IS0IND0L-1, 3-DIONA Los estereoisómeros de la 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona pueden prepararse de acuerdo al siguiente esquema: PhCHO.TEA, U9SO,,DCM . IO*C HClW' oOMe j»- >hCH*N-rSlK 4MHCI,THf * tÑ .H,0 NaHCOj ac,THF 2. Recristalización d e EtOAc 1. l^3 -diona 2.

Q a ino-2-C)-nu! -2,6-dioxopiperidi -3-U ?oi o l,3- iona .1.1 Metil Ester del Acido-2- (Bencilidenoamino) - Propiónico PhCHO. TEA, M3SO4, DCM f HCI.H2N^COOMe "*~ PhCH*N' 00Me rendimiento 93% A una lechada de clorhidrato de L-alanina metil éster (125.0 g, 895 mmol) y sulfato de magnesio (75.0 g) en diclorometano (DCM, 1,250 mL) , se agrega TEA (150 mL, 1,076 mmol) sobre un período de 10 minutos, seguido por una adición de benzaldehído (91.0 mL, 895 mmol) sobre un período de 10 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y se filtra, y se lava el sólido con DCM (250 mL) . La solución DCM se lava con agua (3 x 500 mL) , y se concentra para dar 159.9 g (93 % de rendimiento crudo) del producto como un aceite café: 1H RMN (CDCI3) : 8.32 (s, ÍH) , 7.76-7.80 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H) , 4.12-4.21 (q, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 1.53 (d, 3H) . 5.1.2 3- (Bencilidenoamino) -3-Metilpiperidin-2 , 6-Diona A una solución de metil éster del ácido 2- (bencilidenoamino) -propiónico (62.1 g, 325 mmol) y acrilamida (34.7 g, 488 mmol) en THF (1, 250 mL) , se agrega KOtBu (40.2 g, pureza de 95 %, 341 mmol) en porciones sobre un período de 25 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 5 °C. Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante otros 15 minutos después de la adición de KOtBu. Posteriormente se agrega en porciones el NH4C1 sólido (20.0 g, 341 mmol), y se agita la mezcla a 0°C durante 5 minutos adicionales. La mezcla resultante se templa con agua helada (1,250 mL) y se concentra para quitar ~1.3 L de destilado. Se filtra la mezcla de reacción, y se lava el sólido con agua (3 x 310 mL) . El producto se seca in vacuo a 45°C toda la noche, dando 55.8 g (rendimiento de 75 %) del producto como un sólido blanco. 1ti RMN (DMSO-d6) : 10.86 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 7.34-7.84 (m, 5H) , 2.03-2.77 (m, 4H) , 1.43 (s, 3H) . 5.1.3 Mono idarato Clorhidrato de 3-Amino-3- Metilpiperidin-2 , 6-Diona A una solución de 3- (bencilidenoamino) -3-metilpiperidin-2,6-diona (52.0 g, 226 mmol) en THF (520 mL) , se agrega HCl acuoso 4M en forma de gotas (68.0 mL, 272 mmol), manteniendo la temperatura de la reacción a 3-10°C. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante otras 3 horas. El sólido se colecta por filtración a vacío y se lava con THF (2x100 mL) . El producto se seca in vacuo a 50°C toda la noche, proporcionando 38.2 g (rendimiento de 84 %) del producto como un sólido blanco apagado, p.f. 292-294°C. XH RMN (DMSO-ds): 11.27 (s, ÍH) , 8.87 (s, 3H) , 2.58-2.87 (m, 2H) , 2.08-2.33 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) . Cale, para C6HnClN202 0.95H2O: C, 36.82; H, 6.64; N, 14.31. Encontrado: C, 37.25; H, 6.52; N, 13.82. 5.1.4 2-Isopropil-5-Metilciclohexil Éster del Ácido (3R) - (3-Metil-2 , 6-Dioxopiperidin-3-il) -Carbámico rendimiento 77% A una lechada de monohidrato clorhidrato de 3-amino-3-metilpiperidin-2, 6-diona (5.68 g, 28.9 mmol) en una mezcla de agua (30 mL) y THF (30 mL) , se agrega (-) -mentil cloroformiato (6.4 mL, 29.8 mmol) a 0°C. A la mezcla de reacción resultante, se agrega en forma de porciones NaHC03 sólido (10.1 g, 120.0 mmol) sobre 5 minutos mientras se mantiene la temperatura de reacción a 0-5°C. Después de la adición del NaHC03, la mezcla se agita durante 1 hora a 0°C y durante otras 5 horas a temperatura ambiente antes de agregar (-) -mentil cloroformiato adicional (2.0 mL, 9.3 mmol). Se agita la lechada a temperatura ambiente toda la noche, se templa con agua (30 mL) , y se concentra para quitar -30 mL de un destilado. Posteriormente se filtra la mezcla, y se lava el sólido con agua (3 x 15 mL) y con hexano (3 x 15 mL) . El producto crudo se seca con aire y luego se somete a reflujo con EtOAc (20 mL) durante 30 minutos. La mezcla se enfría entonces a 0°C y se agita a 0°C durante 30 minutos. El sólido se colecta por filtración y se enjuaga rápidamente con EtOAc frío (20 mL) . El producto se seca in vacuo a 40°C toda la noche, proporcionando 3.60 g (rendimiento de 77% basado en conversión del isómero sencilla) de un material cristalino blanco, p.f. 175-177°C. HPLC (columna Waters Nova-Pak C18, 3.9x150 mm, 4 µm, 40/60 CH3CN/H3P04 ac 0.1%, 1.0 mL/min, 210 nm) : 11.95 min (>99.0%). HPLC Quiral (columna Daicel ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 15/85 IPA/hexanos, 1.0 mL/min, 210 nm) : 9.53 min (>99.0% ee) . ?E RMN (DMSO-d6) : 10.67 (s, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 4.31-4.41 (m, ÍH) , 2.42-2.75 (m, 2H) , 1.84-1.98 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 3H) , 1.40-1.50 (m, 5H) , 0.70-1.09 (m, 13H) . 13C RMN (DMSO-ds): 174.39, 172.37, 154.79, 73.03, 54.46, 46.81, 41.17, 33.77, 30.91, 29.22, 29.08, 25.44, 22.91, 22.13, 21.91, 20.60, 16.14. Cale para C?7H28N204: C, 62.94; H, 8.70; N, 8.64. Encontrado: C, 62.84; H, 8.69; N, 8.52. .1.5 2-Isopropil-5-Metilciclohexil Éster del Acido (3S) - (3-Metil-2 , 6-Dioxopiperidin-3-il) -carbámico (pérdida de excitación) El 2-isopropil-5-metilciclohexil éster del ácido 3(S)-(3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -carbámico se sintetiza usando procedimientos sustancialmente iguales a aquellos usados para la síntesis del 2-isopropil-5-metilciclohexil éster del ácido 3 (R) - (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -carbámico. El producto es un sólido cristalino blanco, p.f. 170-172°C. HPLC (columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4 µm, 40/60 CH3CN/H3P04 acuoso 0.1%, 1.0 mL/min, 210 nm) : 12.09 min (>99.0%). HPLC Quiral (columna Daicel ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 15/85 IPA/hexanos, 1.0 mL/min, 210 nm) : 7.88 min (>99.0% ee) . XH RMN (DMSO-d6) : 10.66 (s, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 4.32-4.41 (m, ÍH) , 2.42-2.75 (m, 2H) , 1.84-1.98 (m, 2H) , 1.50-1.75 (m, 3H) , 1.40-1.50 (m, 5H) , 0.70-1.07 (m, 13H) . 13C RMN (DMSO-d6): 174.39, 172.36, 154.80, 73.03, 54.46, 46.81, 41.17, 33.77, 30.91, 29.22, 29.09, 25.44, 22.91, 22.13, 21.91, 20.60, 16.13. Cale, para C17H28N204: C, 62.94; H, 8.70; N, 8.64. Encontrado: C, 62.69; H, 8.70; N, 8.54. .1.6 Monohidrato Bromhidrato de (3R) -3-Amino-3- Metilpiperidin-2 , 6-Diona Se cargan 50 mL de RBF 3N con 2-isopropil-5-metilciclohexil éster del ácido 3 (R) - (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -carbámico (3.13 g, 9.6 mmol) y 30 % de HBr en HOAc (31.0 mL) . La mezcla se calienta lentamente a 90-100°C, posteriormente se agita dentro del mismo rango de temperatura durante 6 horas. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se colecta por filtración a vacío y se lava con HOAc (3 x 10 mL) y EtOAc (3 x 10 mL) . El producto se seca in vacuo a 45°C toda la noche, generando 2.0 g (rendimiento de 85 %) del producto como un sólido cristalino blanco, p.f. 305-307°C. HPLC Quiral (columna Regis ChiroSil CH SCA, 4.6 x 150 mm, 70/30 EtOH/H3P04 acuoso 0.02%, 1.0 mL/min, 210 nm) : 3.71 min (>99.5% ee) . XH RMN (DMSO-dg): 11.30 (s, ÍH) , 8.63 (s, 3H) , 2.51-2.89 (m, 2H) , 2.04-2.30 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) . 13C RMN (DMSO-ck) : 172.58, 171.67, 54.72, 28.31, 27.60, 20.66. Cale, para C6HuBrN202.H20: C, 29.89; H, 5.44; N, 11.62. Encontrado: C, 30.01; H, 5.20; N, 11.49. .1.7 Monohidrato Bromhidrato de (3S) -3-Amino-3- Metilpiperidin-2 , 6-Diona La monohidrato bromohidrato de (3S) -3-amino-3-metilpiperidin-2, 6-diona se sintetiza usando procedimientos sustancialmente iguales a aquellos usados para la síntesis del monohidrato hidrobromuro de (3R) -3-amino-3-metilpiperidin-2, 6-diona. El producto es un sólido cristalino blanco, p.f. 305-307°C. HPLC Quiral (columna Regis ChiroSil CH SCA, 4.6 x 150 mm, 70/30 EtOH/H3P0 acuoso 0.02%, 1.0 mL/min, 210 nm) : 4.71 min (>99.5% ee) . XH RMN (DMSO-d6) : 11.31 (s, ÍH) , 8.62 (s, 3H) , 2.51-2.89 (m, 2H) , 2.04-2.29 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) . 13C NMR ( OMSO-de) : 172.58, 171.67, 54.71, 28.31, 27.60, 20.66. Cale, para C6HnBrN202.H20: C, 29.89; H, 5.44; N, 11.62. Encontrado: C, 30.04; H, 5.28; N, 11.57. 5.1.8 (3R) -2- (3-Metil-2 , 6-Dioxopiperidin-3-il) -4-Nitro- Isoindol-1, 3-Diona Una mezcla de anhídrido 3-nitroftálico (1.49 g, 7.7 mmol), monohidrato bromhidrato de (3R) -3-amino-3- metilpiperidin-2 , 6-diona (1.56 g, 6.2 mmol), y NaOAc (0.66 g, 8.0 mmol) en HOAc (31 mL) se somete a reflujo durante 24 horas. Sin agitación, la solución se deja enfriar a temperatura ambiente y se deja a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. El sólido se colecta por filtración a vacío, se lavada con HOAc (15 mL) , agua (2 x 15 mL) , y con MTBE (2 x 15 mL) , y se seca in vacuo a 45°C toda la noche, dando 1.24 g del producto como un sólido blanco apagado. El filtrado y el lavado de HOAc se combinan y concentran casi a sequedad. Se agrega agua (30 mL) y MTBE (30 mL) , y se agita la mezcla vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se colecta por filtración, se lava con agua (2 x 15 mL) y MTBE (2 x 15 mL) , y se seca in vacuo a 45 °C toda la noche, proporcionando 0.25 g de producto adicional como un material blanco apagado. El rendimiento total para este experimento es 76 %. HPLC (columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4 µm, 35/65 CH3CN/H3P04 acuoso 0.1%, 1.0 mL/min, 210 nm) : 2.85 min (>99.5%). XH RMN (DMS0-d6) : 11.07 (s, ÍH) , 8.04-8.31 (m, 3H) , 2.52-2.64 (m, 3H) , 1.99-2.09 (m, ÍH) , 1.89 (s, 3H) . 13C RMN (DMS0-d5) : 172.23, 171.73, 165.90, 163.32, 144.19, 136.44, 133.05, 128.50, 126.78, 122.26, 59.22, 28.87, 28.50, 21.05. .1.9 (3S) -2- (3-Metil-2 , 6-Dioxopiperidin-3-il) -4-Nitro- Isoindol-1 , 3-Diona Una mezcla de anhídrido 3-nitroftálico (1.49 g, 7.7 mmol), monohidrato bromhidrato de (3S) -3-amino-3-metilpiperidin-2, 6-diona (1.56 g, 6.2 mmol), y NaOAc (0.66 g, 8.0 mmol) en HOAc (31 mL) se somete a reflujo durante 24 horas. La mezcla se deja luego enfriar a temperatura ambiente con agitación vigorosa, y se continúa con la agitación a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. El sólido se colecta por filtración a vacío, se lava con HOAc (15 mL) , agua (2 x 15 mL) , y con MTBE (2 x 15 mL) , y se seca in vacuo a 45°C toda la noche, dando 1.43 g del producto como un sólido blanco apagado. El filtrado y el lavado de HOAc se combinan y concentran casi a sequedad. Se agrega agua (30 mL) y MTBE (30 mL) , y se agita vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se colecta por filtración, se lava con agua (2 x 15 mL) y MTBE (2 x 10 mL) , y se seca in vacuo a 45°C toda la noche, proporcionando 0.15 g de producto adicional como un material blanco apagado. El rendimiento total para este experimento es 80 %. HPLC (columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4 µm, 35/65 CH3CN/H3P04 acuoso 0.1%, 1.0 mL/min, 210 nm) : 2.85 min (96.5 %) . 1H NMR (DMSO-d6) : 11.07 (s, ÍH) , 8.04-8.31 (m, 3H) , 2.51-2.64 (m, 3H) , 1.88-2.08 (m, 4H) . 5.1.10 (3R) -4-Amino-2- (3-Metil-2 , 6-Dioxopiperidin-3-il) - Isoindol-l,3-Diona Una lechada o suspensión de (3R) -2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -4-nitro-isoindol-l, 3-diona (1.12 g, 3.5 mmol) y 10 % Pd/C (140 mg) en DMF (22 mL) se hidrogena H2 a 60 lb/pulg2 (4.218 kg/cm2) a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla se filtra a través de un lecho de celita, y se lava el lecho de celita con DMF (2 x 6 mL) . El filtrado se agita con carbón vegetal (560 mg) a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtra a través de un filtro de membrana de nailon de Miliporos de 0.2 µm, y se trata con gel de sílice 3-mercaptopropil-funcionalizada (1.12 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se concentra casi a sequedad. El residuo se hace lechada de nueva cuenta en agua (22 mL) sobre el fin de semana. La lechada se filtra, se lava con agua (4 x 11 mL) , se enjuaga con THF (6 mL) y DCM (2 x 11 mL) , respectivamente. Debería notarse que el producto puede tener buena solubilidad en THF y DCM. El sólido se seca in vacuo a 45°C toda la noche, proporcionando 0.57 g (rendimiento de 57 %) del producto como un sólido amarillo brillante, p.f. 236-238°C. HPLC (columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4 µm, 20/80 CH3CN/H3P04 acuoso 0.1%, 1.0 mL/min, 240 nm) : 6.92 min (>99.0%). HPLC Quiral (columna Daicel ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 70/30 IPA/hexanos, 0.75 mL/min, 240 nm) : 13.30 min (>99.0 % ee) . XH NMR (DMSO-d6) : 10.99 (s, ÍH) , 7.42-7.47 (m, ÍH) , 6.92-7.00 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 2.55-2.71 (m, 3H) ¡-2.05 (m, 4H) 13, NMR (DMSO-d6) : 172.44, 172.13, 169.48, 168.02, 146.53, 135.34, 131.78, 121.48, 110.52, 108.28, 58.26, 29.23, 28.60, 20.98.

Cale, para C?4H?3N304.0.4 H20 (o H20 2.4 %) : C, 57.10; H, 4.72; N, 14.27. Encontrado: C, 57.28; H, 4.53; N, 14.14. Contenido de agua por QTI: 2.3%. 5.1.11 (3S) -4-Amino-2-(3-Metil-2,6-Dioxopiperidin-3-il) - Isoindol-1 , 3-Diona La (3S) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona se sintetiza usando procedimientos sustancialmente iguales a aquellos usados para la síntesis de la (3R) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -isoindol- 1,3-diona. El producto (0.88 g, rendimiento de 71%) es un sólido amarillo brillante, p.f. 235-237°C. HPLC (columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4 µm, 20/80 CH3CN/H3P04 acuoso 0.1%, 1.0 mL/min, 240 nm) : 6.92 min (>99.0%). HPLC Quiral (columna Daicel ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 70/30/hexanos, 0.75 mL/min, 240 nm) : 26.35 min (>99.0% ee) . 1H RMN (DMSO-dí) : 10.99 (s, ÍH) , 7.44 (t, ÍH) , 6.91-7.00 (m, 2H) , 6.52 (s, 2H) , 2.51-2.78 (m, 3H) , 1.88-2.04 (m, 4H) . 13C RMN (DMS0-d6) : 172.45, 172.14, 169.49, 168.03, 146.54, 135.35, 131.79, 121.49, 110.53, 108.29, 58.27, 29.23, 28.61, 20.99. Cale, para d4H13N304.0.4 H20 (o H20 2.4%): C, 57.10; H, 4.72; N, 14.27. Encontrado: C, 57.25; H, 4.46; N, 14.07. Contenido de agua por QTI : 2.1%. 5.2 Síntesis Alternativa de la (3R) -4-Amino-2- (3-Metil-2# 6- Dioxopiperidin-3-il) -Isoindolina-1, 3 -Diona La (3R) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1, 3-diona se sintetiza usando el siguiente método sintético alternativo: La (3S) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) isoindolina-1, 3-diona también puede sintetizarse usando los mismos procedimientos, pero reemplazando (S) -(+) -BNPPA con (R)-(+) -BNPPA. .3 Clorhidrato de 2-Amino-N- [2- (3-Metil-2 , 6-Dioxo-Piperidin- 3-il) -1 , 3-Dioxo-2 , 3-Dihidro-lH-Isoindol-4-il] -Acetamida .3.1 2-Cloro-N- [2- (3-Metil-2 , 6-Dioxo-Piperidin-3-il) -1 , 3- Dioxo-2 , 3-Dihidro-lH-Isoindol-4-il] -Acetamida Se agrega cloruro de cloroacetilo (0.6 mL, 7.8 mmol) a una suspensión agitada de 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona (1.5 g, 5.2 mmol) en THF (20 mL) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra para proporcionar 2-cloro-N- [2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida (1.6 g, 84 %) como un sólido blanco apagado: 1H RMN (DMSO-d6) d 11.05 (s, ÍH), 10.26 (s, ÍH), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.84 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 4.53 (s, 2H) , 2.70-2.50 (m, 3H) , 2.08-2.03 (m, ÍH) , 1.89 (s, 3H) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 172.16, 171.98, 168.74, 167.31, 165.69, 136.16, 135.39, 131.30, 125.27, 118.54, 116.95, 58.89, 43.14, 29.04, 28.53, 20.98. 5.3.2 3-Azido-N- [2- (3-Metil-2 , 6-Dioxo-Piperidin-3-il) -1 , 3- Dioxo-2 , 3-Dihidro-lH-Isoindol-4-il] -Acetamida Una mezcla de 2-cloro-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin- 3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida (1.5 g, 4.1 mmol), azida de sodio (0.4 g, 6.2 mmol) e ioduro de sodio (20 mg) en acetona (50 mL) se calienta a reflujo durante 17 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se agita con agua (30 mL) y se filtra para dar 1.5 g de producto crudo. El producto crudo se agita con etanol (15 mL) para proporcionar 3-azido-N- [2- (3-metil- 2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida (1.4 g, 91 %) : XH RMN (CMSO-de) d 11.05 (s, ÍH) , .0 (s, ÍH) , 8.50 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.86 (dd, J = 7.4 y 8.3 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 4.34 (s, 2H) , 2.70-2.48 (m, 3H) , 2.10-2.03 (m, ÍH) , 1.90 (s, 3H) . 5.3.3 Clorhidrato de 2-Amino-N- [2- (3-Metil-2, 6-Dioxo- Piperidin-3-il) -1, 3-Dioxo-2, 3-Dihidro-lH-Isoindol-4-il] - Acetamida Una mezcla de 2-azido-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida (1.4 g, 3.8 mmol) y 10% Pd/C (0.15 g) en HCl 4N (20 mL) y metanol (100 mL) se hidrogena a 50 lb/pulg2 (3.515 kg/cm2) durante 5 horas. La mezcla se filtra a través de celita, y el filtrado se concentra para dar 0.5 g de producto crudo. El catalizador filtrado se vuelve a hacer lechada con agua (15 mL) y se filtra, y el filtrado se concentra para dar otros 0.6 g de producto crudo. El producto crudo combinado se hace lechada con metanol caliente (30 mL) para proporcionar clorhidrato de 2-amino-N- [2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4il] -acetamida (0.5 g, 35 %) como sólido amarillo: p.f. 111-113°C; XH RMN (DMSO-d6) d 11.05 (s, ÍH) , 10.30 (b, ÍH) , 8.40 (s, 3H) , 8.32 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.86 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.64 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 3.97 (s, 2H) , 2.72-2.50 (m, 3H) , 2.09-2.04 (m, ÍH) , 1.90 (s, 3H) ; 13C RMN (DMSO-de) d 172.18, 172.04, 167.75, 167.22, 166.18, 135.99, 134.74, 131.76, 127.13, 118.92, 117.98, 58.83, 41.11, 29.10, 28.55, 21.05; Anal. cale, para C?6H?7N405Cl : C, 50.47, H, 4.50, N, 14.71, Cl, 9.31. Encontrado: C, 50.35, H, 4.40, N, 14.54, Cl, 9.01. 5.4 Clorhidrato de (3S) -2-Amino-N- [2- (3-Metil-2 , 6-Dioxo- Piperidin-3-il) -1 , 3-Dioxo-2 , 3-Dihidro-lH-Isoindol-4-il] - Acetamida .4.1 (3S)-2-Cloro-N-[2-(3-Metil-2,6-Dioxo-Piperidin-3- il) -1 , 3-Dioxo-2 , 3-Dihidro-lH-Isoindol-4il] -Acetamida Se agrega cloruro de cloroacetilo (0.6 mL, 7.8 mmol) a una suspensión agitada de (3S) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -Isoindol-1, 3-diona (1.5 g, 5.2 mmol) en THF (40 mL) . La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos, y posteriormente se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a la mitad del volumen y se agrega éter (20 mL) . La mezcla se agita durante 30 minutos, luego se filtra para dar (3S) -2-cloro-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida (1.9 g, 100%) como un sólido blanco apagado: 1H RMN (DMS0-d6) d 11.05 (s, ÍH) , 10.26 (s, ÍH) , 8.51 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.84 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 4.53 (s, 2H) , 2.68-2.49 (m, 3H) , 2.10-2.03 (m, ÍH) , 1.89 (s, 3H) . 5.4.2 (3S) -2-Azido-N- [2- (3-Metil-2, 6-Dioxo-Piperidin-3- il) -1, 3 -Dioxo-2 , 3-Dihidro-lH-Isoindol-4-il] -Acetamida Una mezcla de (3S) -2-cloro-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3 -dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida (1.9 g, 4.1 mmol), azida de sodio (0.5 g, 7.8 mmol), e ioduro de sodio (40 mg) en acetona (70 mL) se calienta a reflujo durante 17 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se agita con agua (30 mL) durante 30 minutos, y luego se filtra. El sólido se hace lechada en etanol (20 mL) para dar (3S) -2-azido-N- [2- (3-metil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3 -dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4il] -acetamida (1.8 g, 94 %) : XH RMN (DMS0-d6) d 11.05 (s, ÍH) , 10.05 (s, ÍH) , 8.50 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.83 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 4.34 (s, 2H) , 2.71-2.49 (m, 3H) , 2.10-2.03 (m, ÍH) , 1.90 (s, 3H) . 5.4.3 Clorhidrato de (3S) -2-Amino-N- [2- (3-Metil-2, 6-Dioxo- Piperidin-3-il) -1, 3-Dioxo-2, 3-Dihidro-lH-Isoindol-4-il] - Acetamida Una mezcla de (3S) -2-azido-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3 -dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida (1.8 g, 4.9 mmol) y 10% Pd/C (0.3 g) en HCl 4N (40 mL) y metanol (400 mL) se hidrogena a 50 lb/pulg2 (3.515 kg/cm2) durante 3 horas. La mezcla se filtra a través de celita, y el filtrado se concentra. El residuo se agita con etanol (20 mL) para dar 2 g de sólido. El sólido se agita con metanol caliente (30 mL) para dar 1.4 g de producto crudo. El producto crudo se recristaliza a partir de metanol (150 mL) para proporcionar el clorhidrato de (3S) -2-amino-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3 -dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida (0.9 g, 46 %) como sólido amarillo: p.f. >260°C; XH RMN (DMS0-d6) d 11.05 (s, ÍH) , 10.30 (b, ÍH) , 8.40 (b, 3H) , 8.32 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.86 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.64 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 3.97 (s, 2H) , 2.72-2.51 (m, 3H) , 2.09-2.04 (m, ÍH) , 1.90 (s, 3H) ; 13C RMN (DMS0-d6) d 172.20, 172.06, 167.76, 167.24, 166.19, 136.00, 134.74, 131.77, 127.14, 118.94, 117.99, 58.83, 41.11, 29.11, 28.57, 21.06; Anal. Cale, para C16H17N4O5CI+0.46H20 : C, 49.39: H, 4.64; N, 14.40; Cl, 9.11. Encontrado: C, 49.18; H, 4.48; N, 14.20; Cl, 9.08. Las modalidades de la invención descritas anteriormente pretenden ser meramente ejemplares, y aquellos expertos en el arte reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que la experimentación de rutina, numerosos equivalentes de los compuestos, materiales, y procedimientos específicos. Se considera que todos tales equivalentes están dentro del alcance de la invención y son abarcados por las reivindicaciones anexas. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones referidas aquí se incorporan aquí en sus totalidades. Además, la citación o la identificación de cualquier referencia en esta solicitud no es una admisión de que tal referencia está disponible como arte previo a esta invención. El alcance completo de la invención es mejor comprendido con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar, manejar o prevenir un padecimiento o un desorden, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el padecimiento o el desorden es cáncer, un desorden asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, un padecimiento de la piel, un desorden pulmonar, un desorden relacionado al asbesto, un padecimiento parasítico, un desorden de inmunodeficiencia, un desorden CNS, lesión CNS, aterosclerosis o un desorden relacionado, sueño disfuncional o un desorden relacionado, hemoglobinopatía o un desorden relacionado, o un desorden relacionado a TNFa.
2. 2. Un método para tratar, manejar o prevenir un padecimiento o un desorden, el cual está caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de (3R) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el padecimiento o el desorden es cáncer, un desorden asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, un padecimiento de la piel, un desorden pulmonar, un desorden relacionado al asbesto, un padecimiento parasítico, un desorden de inmunodeficiencia, un desorden CNS, lesión CNS, aterosclerosis o un desorden relacionado, sueño disfuncional o un desorden relacionado, hemoglobinopatía o un desorden relacionado, o un desorden relacionado a TNFa.
3. 3. Un método para tratar, manejar o prevenir un padecimiento asociado con la angiogénesis indeseada, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de (3S) -4-amino-2- (3 -metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el padecimiento o el desorden es cáncer, un desorden asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, un padecimiento de la piel, un desorden pulmonar, un desorden relacionado al asbesto, un padecimiento parasítico, un desorden de inmunodeficiencia, un desorden CNS, lesión CNS, aterosclerosis o un desorden relacionado, sueño disfuncional o un desorden relacionado, hemoglobinopatía o un desorden relacionado, o un desorden relacionado a TNFa.
4. 4. El método de la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque comprende además la administración de uno o más agentes activos adicionales.
5. 5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra oralmente o de manera parenteral
6. 6. El método de la reivindicación 5, caracterizado porque la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3-diona, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra oralmente.
7. 7. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque la (3R) - -amino-2- (3 -metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1,3 -diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra oralmente o de manera parenteral.
8. 8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque la (3R) -4 -amino-2- (3 -metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1,3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra oralmente.
9. 9. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque la (3S) -4-amino-2- (3 -metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1,3 -diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra oralmente o de manera parenteral.
10. 10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque la (3S) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1 , 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra oralmente.
11. 11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la (3R) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. 13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la (3S) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, 12, o 13, caracterizada porque comprende además uno de más agentes activos adicionales.
15. 15. Una forma de dosificación unitaria simple, caracterizada porque comprende la 4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma.
16. 16. Una forma de dosificación unitaria simple, caracterizada porque comprende la (3R) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3 -il) -isoindol-1 , 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. 17. Una forma de dosificación unitaria simple, caracterizada porque comprende la (3S) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
18. 18. La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 15, 16, o 17, caracterizada porque comprende además uno o más agentes activos adicionales.
19. 19. La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 15, 16, o 17, caracterizada porque es adecuada para la administración oral o parenteral.
20. 20. La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 19, caracterizada porque es adecuada para la administración oral .
21. 21. La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 20, caracterizada porque es una tableta o una cápsula.
22. 22. Un método para tratar, manejar o prevenir un padecimiento o un desorden, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un profármaco de 4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el padecimiento o el desorden es cáncer, un desorden asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, un padecimiento de la piel, un desorden pulmonar, un desorden relacionado al asbesto, un padecimiento parasítico, un desorden de inmunodeficiencia, un desorden CNS, lesión CNS, aterosclerosis o un desorden relacionado, sueño disfuncional o un desorden relacionado, hemoglobinopatía o un desorden relacionado, o un desorden relacionado a TNFa.
23. 23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el profármaco es 2-amino-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1 , 3 -dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida.
24. 24. Un método para tratar, manejar o prevenir un padecimiento o un desorden, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un profármaco de (3R) -4-amino-2- (3-metil-2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el padecimiento o el desorden es cáncer, un desorden asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, un padecimiento de la piel, un desorden pulmonar, un desorden relacionado al asbesto, un padecimiento parasítico, un desorden de inmunodeficiencia, un desorden CNS, lesión CNS, aterosclerosis o un desorden relacionado, sueño disfuncional o un desorden relacionado, hemoglobinopatía o un desorden relacionado, o un desorden relacionado a TNFa,
25. 25. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque el profármaco es (3R) -2-amino-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida.
26. 26. Un método para tratar, manejar o prevenir un padecimiento o un desorden, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un profármaco de (3S) -4-amino-2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -isoindol-1, 3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el padecimiento o el desorden es cáncer, un desorden asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, un padecimiento de la piel, un desorden pulmonar, un desorden relacionado al asbesto, un padecimiento parasítico, un desorden de inmunodeficiencia, un desorden CNS, lesión CNS, aterosclerosis o un desorden relacionado, sueño disfuncional o un desorden relacionado, hemoglobinopatía o un desorden relacionado, o un desorden relacionado a TNFa.
27. 27. El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el profármaco es (3S) -2-amino-N- [2- (3-metil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -acetamida.