JPH0655672B2 - １−（３′，４′−ジエトキシベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテ−トからなる医薬組成物 - Google Patents
１−（３′，４′−ジエトキシベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテ−トからなる医薬組成物Info
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- JPH0655672B2 JPH0655672B2 JP61288646A JP28864686A JPH0655672B2 JP H0655672 B2 JPH0655672 B2 JP H0655672B2 JP 61288646 A JP61288646 A JP 61288646A JP 28864686 A JP28864686 A JP 28864686A JP H0655672 B2 JPH0655672 B2 JP H0655672B2
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- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分として１−（３′，４′−ジエトキ
シベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ
イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテート［以
後、デポゲン（Depogene）として示す］を含有する医薬
組成物の適当量を使用することによる、血液の衰えた微
小循環、すなわち血液流動性の悪化により生じる病的状
態の治療法に関する。
シベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ
イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテート［以
後、デポゲン（Depogene）として示す］を含有する医薬
組成物の適当量を使用することによる、血液の衰えた微
小循環、すなわち血液流動性の悪化により生じる病的状
態の治療法に関する。
デポゲン［米国特許第４，０３５，３６６号］は、抹消
血管拡張効果を有し、そして四肢の血管抵抗を減少させ
ることが知られている［アクタ・フアーマシユーチカ・
ハンガ（Acta Pharmaceutica Hung）、４９、５０〜
５３（１９７９）］。
血管拡張効果を有し、そして四肢の血管抵抗を減少させ
ることが知られている［アクタ・フアーマシユーチカ・
ハンガ（Acta Pharmaceutica Hung）、４９、５０〜
５３（１９７９）］。
動脈硬化は、広く行きわたつた疾病（主によく発展した
工業国において）であり、そして死亡原因の中で最高の
ものであることがまた知られている。上記臨床症状を有
する人々［下脚（lower leg）の血管プロセスが閉塞さ
れている（obliterating vascular process）、また
は血管エンセフアロパシーの患者］の場合には、抵抗動
脈の壁がより肥厚し、自律神経受容体の数が減少し、動
脈の可撓性および血液透過性が劣化する。
工業国において）であり、そして死亡原因の中で最高の
ものであることがまた知られている。上記臨床症状を有
する人々［下脚（lower leg）の血管プロセスが閉塞さ
れている（obliterating vascular process）、また
は血管エンセフアロパシーの患者］の場合には、抵抗動
脈の壁がより肥厚し、自律神経受容体の数が減少し、動
脈の可撓性および血液透過性が劣化する。
そのような患者の医薬治療のためには、抹消血管拡張剤
が、現在まで使用されてきた。しかしながら、動脈硬化
が悪い状態のときは、このような動脈は拡張性が乏しく
従つて血管拡張剤を使用する可能性は限定される［マル
チンダーレ（Martindale）：ザ・エキストラ・フアーマ
コペイア（The extra Pharmacopeia）XXVIII版（１９
８２）、ロンドン、１６１４頁］。
が、現在まで使用されてきた。しかしながら、動脈硬化
が悪い状態のときは、このような動脈は拡張性が乏しく
従つて血管拡張剤を使用する可能性は限定される［マル
チンダーレ（Martindale）：ザ・エキストラ・フアーマ
コペイア（The extra Pharmacopeia）XXVIII版（１９
８２）、ロンドン、１６１４頁］。
赤血球の鎌状細胞への変形およびそれらの可撓性の損失
が重篤な臨床症状（鎌状赤血球貧血）を発現する発生学
的遺伝性疾病が更に知られている［ドーランド・イラス
トレーテツド・メデイカル・デイクシヨナリー（Dorlan
d illuotrated Medical Dictionary）、２５、８６
０、サンダース（Sanders）編、（１９７４）］。ころ
疾病の治療は、通常の医薬によつてはいずれにしても解
決されていない［クリニツシユ・フアルマコロギエ・ウ
ント・フアルマコテラピー・キユンメルレ、ガレツト、
チユジ・アーバン、シユバルツエンベルク（Klinische
Pharmakologie und Pharmakotherapie kunmerle、
Garett、Tzyzi Ｕｒｂｎ、Schwarzenberg）、ミユン
ヘン（Ｍｎｃｈｅｎ）、１９７６、９１１頁］。
が重篤な臨床症状（鎌状赤血球貧血）を発現する発生学
的遺伝性疾病が更に知られている［ドーランド・イラス
トレーテツド・メデイカル・デイクシヨナリー（Dorlan
d illuotrated Medical Dictionary）、２５、８６
０、サンダース（Sanders）編、（１９７４）］。ころ
疾病の治療は、通常の医薬によつてはいずれにしても解
決されていない［クリニツシユ・フアルマコロギエ・ウ
ント・フアルマコテラピー・キユンメルレ、ガレツト、
チユジ・アーバン、シユバルツエンベルク（Klinische
Pharmakologie und Pharmakotherapie kunmerle、
Garett、Tzyzi Ｕｒｂｎ、Schwarzenberg）、ミユン
ヘン（Ｍｎｃｈｅｎ）、１９７６、９１１頁］。
３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキ
ソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ペント
キシフイリン；トレンタール（Trental）商標］は、血
液の若干のレオロジー性パラメーター、第１に赤血球の
粘性（plasticity）を改善し、従って赤血球の粘性の劣
化が悪い微少循環および二次的組織酸素欠乏を生じる臨
床像をよい結果で治療するために使用できることがまた
知られている［アンジオロジー（Angiology）、３６、
４、２２６〜２３４（１９８５）］。
ソヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ペント
キシフイリン；トレンタール（Trental）商標］は、血
液の若干のレオロジー性パラメーター、第１に赤血球の
粘性（plasticity）を改善し、従って赤血球の粘性の劣
化が悪い微少循環および二次的組織酸素欠乏を生じる臨
床像をよい結果で治療するために使用できることがまた
知られている［アンジオロジー（Angiology）、３６、
４、２２６〜２３４（１９８５）］。
濾過性を改善することにより、赤血球は毛細血管を通過
しえ、かくして組織の酸素供給が著しく改善される。
しえ、かくして組織の酸素供給が著しく改善される。
血液のヘモレオロジー性質に影響を与える、即ちその流
動性を増加させると、多くの病的状態は好ましい影響を
受ける（たとえば、手術後の血栓症の危険の減少、心筋
梗塞、悪血液供給により生じる治りにくい傷、潰瘍、塞
栓症、脳梗塞、シヨツク、慢性血管疾病、跛行、老人性
脳循環障害、糖尿病の予防）、くしてこれは全身的およ
び局所的の両方で非常な治療的重要性を有する。
動性を増加させると、多くの病的状態は好ましい影響を
受ける（たとえば、手術後の血栓症の危険の減少、心筋
梗塞、悪血液供給により生じる治りにくい傷、潰瘍、塞
栓症、脳梗塞、シヨツク、慢性血管疾病、跛行、老人性
脳循環障害、糖尿病の予防）、くしてこれは全身的およ
び局所的の両方で非常な治療的重要性を有する。
デポゲンは、適当な用量で投与するとき、非常に好まし
いヘモレオロジー性質を有することが見出された。それ
は、イソビトロおよびインビボ試験の両方で証明される
如く、病的な人の赤血球の濾過性を著しく増加する。
いヘモレオロジー性質を有することが見出された。それ
は、イソビトロおよびインビボ試験の両方で証明される
如く、病的な人の赤血球の濾過性を著しく増加する。
赤血球のインビトロ濾過性の試験のために、濃縮された
赤血球懸濁液の濾過速度を測定するテイテル（Teitel）
の方法［ヌーブ・ルブ・フランス・エトル（Nouv．Re
v．Franc．Haematol．）、７、１９５（１９６７）］を
使用した。試験において、新鮮な正常赤血球、高浸透圧
溶液中で収縮させた新鮮な赤血球、およびＣＰＤ血液保
存溶液中に＋４℃で３０日間貯蔵した赤血球を使用し
た。結果を第１図および第２図に示す（収縮させた赤血
球の濾過性および３０日間貯蔵した赤血球の濾過性は、
対照の新鮮な正常赤血球の濾過性の％として与えた）。
赤血球懸濁液の濾過速度を測定するテイテル（Teitel）
の方法［ヌーブ・ルブ・フランス・エトル（Nouv．Re
v．Franc．Haematol．）、７、１９５（１９６７）］を
使用した。試験において、新鮮な正常赤血球、高浸透圧
溶液中で収縮させた新鮮な赤血球、およびＣＰＤ血液保
存溶液中に＋４℃で３０日間貯蔵した赤血球を使用し
た。結果を第１図および第２図に示す（収縮させた赤血
球の濾過性および３０日間貯蔵した赤血球の濾過性は、
対照の新鮮な正常赤血球の濾過性の％として与えた）。
第１および２図から、トレンタール（商標）およびデポ
ゲンは共に、赤血球の濾過性を著しく増加させる、即ち
潅流に特徴的なＴ1/2値（赤血球の半量の潅流に必要な
時間）を減少させることを知りうる。効果は、両方の医
薬の場合において、用量に依存している。最適効果は、
デポゲンで、トレンタール（５から１０μmolまで）の
場合に比しより低い濃度間隔（0.5から1.5μmolまで）
において達成しうる。その上、デポゲンは、最高効果の
半分（ＩＤ50、表Ｉ）に必要な濃度により示される如く
１／10から１／25までのより低い濃度においてトレンタ
ールと等しい効果を発揮する。
ゲンは共に、赤血球の濾過性を著しく増加させる、即ち
潅流に特徴的なＴ1/2値（赤血球の半量の潅流に必要な
時間）を減少させることを知りうる。効果は、両方の医
薬の場合において、用量に依存している。最適効果は、
デポゲンで、トレンタール（５から１０μmolまで）の
場合に比しより低い濃度間隔（0.5から1.5μmolまで）
において達成しうる。その上、デポゲンは、最高効果の
半分（ＩＤ50、表Ｉ）に必要な濃度により示される如く
１／10から１／25までのより低い濃度においてトレンタ
ールと等しい効果を発揮する。
下脚および悩血管閉塞性疾病（cerebral obliterating
vascular diseases）の患者に対し行つた臨床試験
は、次の結果を与えた：患者４１名をデポゲンまたはト
レンタールの４５０mg／日の用量において経口で１０日
間治療した（その外に、健康人対象５名）。悩血管疾病
におけるデポゲンの好ましい効果が見出され、症状は減
少した。ＥＥＧおよびＥＣＨＯで行つた試験の結果を表
２および表３に示す。下脚血管閉塞の場合、２つの医薬
は等しい効果を有している。
vascular diseases）の患者に対し行つた臨床試験
は、次の結果を与えた：患者４１名をデポゲンまたはト
レンタールの４５０mg／日の用量において経口で１０日
間治療した（その外に、健康人対象５名）。悩血管疾病
におけるデポゲンの好ましい効果が見出され、症状は減
少した。ＥＥＧおよびＥＣＨＯで行つた試験の結果を表
２および表３に示す。下脚血管閉塞の場合、２つの医薬
は等しい効果を有している。
赤血球の濾過性は、治療前には、健康人対照（Ｔ1/2＝
8.7分；Ｔ1/2正常＝6.5から1.05分まで）と比較してよ
り低い（Ｔ1/2平均＝18.15分）。１０日間のデポゲン治
療の間に、赤血球の濾過性は、患者が悩または下脚疾病
を有したかどうかとは独立に、患者の大部分において正
常化した（Ｔ1/2平均＝9.53分）。この効果は、治療が
また成功したものであるトレンタールで治療した患者
（Ｔ1/2平均12.1分）に比しより強力であつた。赤血球
の濾過性の改善は、臨床症状の減少と相関した。
8.7分；Ｔ1/2正常＝6.5から1.05分まで）と比較してよ
り低い（Ｔ1/2平均＝18.15分）。１０日間のデポゲン治
療の間に、赤血球の濾過性は、患者が悩または下脚疾病
を有したかどうかとは独立に、患者の大部分において正
常化した（Ｔ1/2平均＝9.53分）。この効果は、治療が
また成功したものであるトレンタールで治療した患者
（Ｔ1/2平均12.1分）に比しより強力であつた。赤血球
の濾過性の改善は、臨床症状の減少と相関した。
健康人対照において、赤血球の濾過性は変化しなかつた
（Ｔ1/2平均＝8.7分）。
（Ｔ1/2平均＝8.7分）。
驚くべきことには、赤血球の濾過性の減少がより強いと
き、治療効果もまたより強力であることが認められた。
き、治療効果もまたより強力であることが認められた。
上記の見地において、本発明に従う治療方法はまた、治
療に使用する用量の決定、治療の必要性の前指示、ある
いは患者の血液から決定される赤血球の濾過性の見地に
おける治療の有効性の予見に適している。好ましくは、
１−（３′，４′−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンに基き計算し
て0.5から３γ／mlまでの医薬血液濃度を達成するのに
必要な１日用量が使用される。
療に使用する用量の決定、治療の必要性の前指示、ある
いは患者の血液から決定される赤血球の濾過性の見地に
おける治療の有効性の予見に適している。好ましくは、
１−（３′，４′−ジエトキシベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンに基き計算し
て0.5から３γ／mlまでの医薬血液濃度を達成するのに
必要な１日用量が使用される。
本治療方法において、医薬は丸塊（bolus）または潅流
におけるカプセル剤、錠剤、持続性錠剤、注射剤、液剤
またはシロツプ剤の形で使用しうる。
におけるカプセル剤、錠剤、持続性錠剤、注射剤、液剤
またはシロツプ剤の形で使用しうる。
例１ デポゲン持続化錠剤 デポゲン 40.00ｇ ＣＭＣ−Ｎａ*1 8.50ｇ 石膏 52.90ｇ ステアリン酸 4.80ｇ ツイーン８５*2 0.15ｇ ツイーン２０*3 0.10ｇ ステアリン酸グネシウム 1.00ｇ タルク 2.00ｇ*1 ＣＭＣ−Ｎａ：カルボキシメチルセルロース Ｎａ Ｐｈ．Ｈｇ．VI*2 ツイーン８５：ソルボキサエテヌム・トリオレイニク
ム、メルク*3 ツイーン２０：ソルボキサエテヌム・トリオレイニク
ムＰｈ．Ｈｇ．VI． 例２ デポゲンカプセル剤 デポゲン １５０mg エロジル３００*4 ３mg コロイドンＶ．Ａ．６４*5 １２mg アミルム・メンズ*6 ５４mg アビセル*7Ｒ５８１ ６６mg クチンＨ．Ｒ．*8 ３mg ステアリン酸マグネシウム ３mg タルク ９mg*4 エロジル３００：酸性コロイド状シリカＰｈ．Ｈｇ．
VI*5 コロイドＶ．Ａ．６４：ポリビニールピロリドンＰ
ｈ．Ｈｇ．VI*6 アミルム・メイズ：コーンスターチ*7 アビセル：Ｆ．Ｍ．Ｃ．コーポレーシヨン、フイラデ
ルフイア、アメリカ*8 クチンＨ．Ｒ．：硬化ヒシ油（オレウム・リシニ・ヒ
ドロゲナツム） 例３ デポゲン 1.00ｇ カカオ末 10.00ｇ シヨ糖 45.00ｇ グリセリン 5.00ｇ 塩化ナトリウム 0.05ｇ 防腐剤溶液*9 0.50ｇ 希アルコール 2.00ｇ 蒸留水 適量 全量 100.00ｇ*9 防腐剤溶液：Ｐｈ．ＨｇVI（ニパゾール＋ニパギン） 例４ デポゲン 40.00mg 濃アルコール 0.04ml 再蒸留水 適量 全量 1.00ml 例５ デポゲン 0.15ｇ ウイテプゾル（Witepsol）H32 2.57ｇ タガツト（Tagat）R-1 0.14ｇ ソフチザン３７８*10 0.14ｇ*10 ソフチザン（Softisan）３７８：天然起源の飽和脂
肪酸トリグリセライドの混合物
ム、メルク*3 ツイーン２０：ソルボキサエテヌム・トリオレイニク
ムＰｈ．Ｈｇ．VI． 例２ デポゲンカプセル剤 デポゲン １５０mg エロジル３００*4 ３mg コロイドンＶ．Ａ．６４*5 １２mg アミルム・メンズ*6 ５４mg アビセル*7Ｒ５８１ ６６mg クチンＨ．Ｒ．*8 ３mg ステアリン酸マグネシウム ３mg タルク ９mg*4 エロジル３００：酸性コロイド状シリカＰｈ．Ｈｇ．
VI*5 コロイドＶ．Ａ．６４：ポリビニールピロリドンＰ
ｈ．Ｈｇ．VI*6 アミルム・メイズ：コーンスターチ*7 アビセル：Ｆ．Ｍ．Ｃ．コーポレーシヨン、フイラデ
ルフイア、アメリカ*8 クチンＨ．Ｒ．：硬化ヒシ油（オレウム・リシニ・ヒ
ドロゲナツム） 例３ デポゲン 1.00ｇ カカオ末 10.00ｇ シヨ糖 45.00ｇ グリセリン 5.00ｇ 塩化ナトリウム 0.05ｇ 防腐剤溶液*9 0.50ｇ 希アルコール 2.00ｇ 蒸留水 適量 全量 100.00ｇ*9 防腐剤溶液：Ｐｈ．ＨｇVI（ニパゾール＋ニパギン） 例４ デポゲン 40.00mg 濃アルコール 0.04ml 再蒸留水 適量 全量 1.00ml 例５ デポゲン 0.15ｇ ウイテプゾル（Witepsol）H32 2.57ｇ タガツト（Tagat）R-1 0.14ｇ ソフチザン３７８*10 0.14ｇ*10 ソフチザン（Softisan）３７８：天然起源の飽和脂
肪酸トリグリセライドの混合物
第１図は収縮した赤血球、そして第２図は３０日間貯蔵
した赤血球の濾過性の試験結果を示すグラフである。
した赤血球の濾過性の試験結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゾルタン メスザロス ハンガリア国ブダペスト，クセトネキ ユ ー．６ (72)発明者 ラスズロ タルドス ハンガリア国ブダペスト，エグリ ジエ イ．ユー．34 (72)発明者 イエノ マルトン ハンガリア国ブダペスト，スゼル ユー. 19 (72)発明者 レレ バスパリ ネ デブレクジイ ハンガリア国ブダペスト，ゴールドマルク ケイ．ユー．33 (72)発明者 アグネス ホルバス ハンガリア国ブダペスト，ブデンツ ユ ー．30−エイ (72)発明者 カタリン マルマロシ ネ ケルナー ハンガリア国ビアトルバギイ，イブル．エ ス．19
Claims (2)
- 【請求項１】活性成分として、１−（３′，４′−ジエ
トキシベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒ
ドロイソキノリンとして計算して、0.5から３γ／mlま
での医薬血液濃度を達成するのに必要な量の１−
（３′，４′−ジエトキシベンジル）−６，７−ジエト
キシ−３，４−ジヒドロイソキノリニウム−テオフイリ
ン−７−アセテートを含有する、血液流動改善剤。 - 【請求項２】カプセル剤、錠剤、持続性錠剤、注射剤、
液剤またはシロップ剤の形態である、特許請求の範囲第
１項に記載の血液流動改善剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251-4639/85 | 1985-12-04 | ||
| HU854639A HU197207B (en) | 1985-12-04 | 1985-12-04 | Process for producing pharmaceutical comprising 1-(3',4'-diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-isoquinolinium-theophylline-7-acetate or its monohydrate as active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62187411A JPS62187411A (ja) | 1987-08-15 |
| JPH0655672B2 true JPH0655672B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=10968537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61288646A Expired - Lifetime JPH0655672B2 (ja) | 1985-12-04 | 1986-12-03 | １−（３′，４′−ジエトキシベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテ−トからなる医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814336A (ja) |
| EP (1) | EP0227356B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0655672B2 (ja) |
| AT (1) | ATE126437T1 (ja) |
| DE (1) | DE3650368T2 (ja) |
| HU (1) | HU197207B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT60926A (en) * | 1991-04-12 | 1992-11-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition suitable for reducing or preventing increased thrombocyte-aggregation capability |
| HUT68560A (en) * | 1993-08-02 | 1995-04-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The use of xantine derivatives for promotion of healing of operative lesions |
| JP3276762B2 (ja) * | 1993-12-28 | 2002-04-22 | 日本臓器製薬株式会社 | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 |
| EP2376135B1 (en) * | 2008-11-27 | 2015-05-27 | Lidds Ab | Use of carboxymethylcellulose to control ejectability and solidification time of compositions comprising one or more bioresorbable ceramics |
| EA022944B1 (ru) * | 2011-05-20 | 2016-03-31 | Хиноин Прайвит Ко Лтд. | Фармацевтическая композиция, содержащая дротаверин |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1129134A (en) * | 1964-11-04 | 1968-10-02 | Sterling Winthrop Group Ltd | Improvements in compositions containing nicotinates |
| FR4135M (ja) * | 1965-01-19 | 1966-05-02 | ||
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| FR2181717B1 (ja) * | 1968-11-25 | 1976-11-05 | Albert Ag Chem Werke | |
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