JPH01261331A - 急性及びアルコール中毒の治療に有用なフラクトース−１，６−二燐酸塩含有薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフラクトース−１，６−二燐酸塩を、好適には
ナトリウム塩Ｃ，Ｈ１□Ｎａ２Ｏ，，Ｐ、の形で静脈に
投与することにより、アルコール中毒に起因する精神的
及び肉体的疾患を治療する技術に関する。

酒類の濫用は精神的、肉体的及び社会的異変の原因であ
るので、アルコール中毒症とその治療には、近年多大な
関心が寄せられている。大酒飲みやアルコール中毒゛患
者が、臓器乃至は器官に害を被るのは、細胞や組織がア
ルコールやその代謝物であるアルデヒドに繰返し露出さ
れるからであって、これに原因して細胞の酸素不足、ミ
トコンドリアの損傷、蛋白質合成の減退などが起って脂
質が過剰酸化し、細胞が恒久的に害される。

一般に、急性アルコール中毒患者に対する第１の救済手
段は、酩酊状態を一掃することである。そのような場合
の治療では、脱抑制−興奮のパターンが見られる患者に
は鎮静剤が、精神作用に明らかな欝状態がが見られる患
者には興奮剤がそれぞれ使用されることを除外すると、
通常は血中アルコールを迅速に減少させると考えられる
物質が使用される。そして、そうした物質には、ゲルコ
ールピルビン酸塩、アラニン、ビタミン　Ｂ６及びピリ
ドキシン−ピロリドンカルボン酸塩などがある。

入院中の慢性アルコール中毒患者の多くは、不顕性の栄
養不足及びビタミン欠乏の状態から、より進んだ栄養障
害の状態に変化して栄養失調の兆候を示す（アングロサ
クソンの文献でいう「遺棄型Ｊ（ｄｅｒｅｌｉｃｔ　ｔ
ｙｐｅ）患者）。栄養障害の状態になると、体重は減少
し、人体測定値及び実験室的パラメーターでも栄養指数
が著しく減少する。

栄養失調のアルコール！葛者には食餌療法と薬理療法が
有効であるが、これとは対照的に、所謂隆盛期の患者へ
のアプローチは、精神薬理学的療法と精神的な社会支援
と共に、アルコール除去が基本である。このようなケー
スでは、脱アルコール期間に現われる症状（禁断症状）
を鎮めるために、精神安定剤（ペンゾジゼピン）や自律
神経調整剤（ベータ受容体遮断剤）が使用されることを
除いて、腸溶性の非経口食餌に少址のインシュリンを添
加することで、水−電解バランス（ｈｙｄｒｏ−ｅｌｅ
ｃｔｒｏｌｙｔｉｃ　ｂａｌａｎｃｅ）と代謝の回復が
図られている。

ここに於いて、フラクトース−１，６−二燐酸塩を静脈
内に投与すると、驚くべきことに、急性アルコール酩酊
及び慢性アルコール中毒に起因する症候発現や急性アル
コール中毒症の治療に著効があることが見出された。

１・農床来具１煎暑丘 物質と方法 客観的テスト、血液分析及び生化学的分析によって健康
状態が良好であると確かめられた有志の男性（年齢１９
〜４６歳、平均体重７３ｋｇ）が実験に参加した。被験
者は実験−週間前から実験期間中に亘って、誰も薬物を
使用しなかった。

各被験者には一週間の間隔をおいて２回、クロスオーバ
ー実験方式により、エタノール（対照）と、フラクトー
ス−１，６−二燐酸塩（ＦＤＰ）を加えたエタノールを
与えた。−晩断食後、朝方、発砲性ミネラルウォーター
に溶かした分析縁エタノールの３０％溶液を、体重ｋｇ
当り０．５ｇの割合で各被験者に経口投与した。ＦＤＰ
はフラクトース−１，６−二燐酸ナトリウムの水和物と
して１体重ｋｇ当り２５０ｍｇの量で２０分を要して静
脈に投与された（２．５ｍｌ／ｋｇ）。

各被験者から得られた個々の実験データから、最大濃度
（Ｃｍａｘ）、最大濃度到達時間（Ｔ　ｍａｘ）、吸収
の平均寿命（Ａｂ　ｔｌ／２）、排出の平均寿命（Ｅｌ
　ｔｌ／２）及びゼロから無限大までの曲線上面積（Ａ
ＵＧ）を算出した。２度の実験で測定されたエタノール
及びアセトアルデヒドの濃度と、上に与えた薬物速度論
的パラメーターとは、−対のデータについてスチューデ
ントｔ−テストで対比し、エタノールの最大濃度時間は
ウィルコクソンテスト（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　ｔｅｓｔ）
で対比した。

結果 表１は対照実験期間中及びＦｌ）Ｐ投与実験期間中にそ
れぞれ７回測定した各被験者のエタノール濃度を示す。

エタノール投与から１５分、３０分及び６０分経過後の
平均値は、Ｆ叶を投与したことで低下する（Ｐ＜０．０
５）。ＦＤＰ投与後に観察されるａ度の対照に対する差
は、１５分で７０％、３０分で６４％、６０分で３１％
であった。

表２にはエタノールの薬物速度論的パラメーターの平均
値が示されている。対照実験に於ける被験者８名の最大
濃度の平均値である１４．１３ｍｍｏｌ／１（１０，４
−１７，２ｍｍｏｌ）は、ＦＤＰ投与実験に於ける平均
値、すなわち１０．７５ｍｍｏｌ（５，２〜Ｌ７．Ｌｍ
ｍｏｌ）より高いが、しかしこの差には統計学的意義を
認めることができない。

ＦＤＰ存在下で計算される最大濃度到達時間は。

対照実験でのそれより１２０％も長い（ｐ＜０．０５）
。

エタノールの吸収半減期は対照実験で０．２３時間、　
ＦＤＰ投与実験で０．６９時間であり、これらの値（Ｐ
＜０．０５）の比較はアルコール吸収速度に６６％の差
があることを示す。

ＡＵＧに関しては、対照実験（平均２６９５ｍｍｏ１分
／Ｑ）と、ＦＤＰ投与実験（平均２２２９＋ｎｍｏｉ分
／Ｑ）との間には有意差がない。同様な結果は被験者７
名（残り１名の被験者について得られた実験値は不充分
である）について算出される排出半減期も同様であった
（対照実験で平均２．４時間、ＦＤＰ投与実験で平均２
．７時間）。

エタノールの代謝によるアセトアルデヒドの血中濃度は
すべての被験者について８（り定され、その個々の値と
平均値は表３に示される。測定した時間内では如何なる
時点でも、統計学的な有意差はない。

亙−皿 この実験のデータはＦＤＰがエタノールの運動性に様々
に影響することを示している。アルコール摂取前にＦＤ
Ｐを投与すると、吸収半減期及び最大濃度到達時間の両
方が高い値を示していることから明らかな通り、吸収速
度は減少する。

そして、６０分後のエタノール濃度は、　ＦＤＰの投与
でかなり低下する。

しかし、曲線下面績と排出半減期は薬剤の投与に殆ど影
響を受けない。これはＦＤＰの排出半減期が１５分未満
と短く、薬理学的影響が長時間残らないからである。

最大濃度到達時間の差は、１５分、３０分及び６０分後
のエタノールの血中濃度の差の意義と調和する。これは
薬物が血流中に入るやいなや、エタノールの代謝にＦＤ
Ｐが速やかに影響することを示している。事実、第１図
は０〜９０分の範囲で計算されるＡＵＧがＦＤＰの投与
で４０％低下することを示している。

これらのデータは、アルコールの排出速度を増大させ、
全ＡＵＧ及び最大濃度を減少させ、また消失期間の曲線
勾配を増大させるためには、ＦＤＰを３０分間隔で繰返
し投与すべきことを示唆している。

この予備実験からのデータはＦＤＰが急性アルコール中
毒症の治療に役立つことを示している。

２、急性酩酊 物質と方法 男性２６名女性２名の合計２８名（年齢１７〜６８）の
患者を対象に選んだ。この患者の内１８例は酩酊状態に
原因した外傷を受けており、１ｏ例は酩酊状態に原因す
る兆候を示していた。尚、１８例は慢性アルコール中毒
症であり、１ｏ例はアルコール中毒の履歴を持ってぃな
かった（表４参照）。

但し、酷い頭部外傷を受けた患者、酷い運動性錯乱又は
振戦諌妄の患者及び薬物常用者は、表から除外した。

ＦＤＰの１０％ナトリウム塩溶液として１５ｇのＦＤＰ
又は５％のグルコース溶液（１５０ｍｌ）を、−度の高
速注入で無作為に患者に投与した。注入完了後１５分で
、評価を繰り返した。

まず、既往症及び特殊症状のチエツクを行った後、血圧
及び心拍数を測定した。次いで、基底条件に於いて、精
神状態、行動状態（精神運動性興奮、覚醒、時空見当識
及び平静）を評価し、また神経病学的状態（平衡０人相
し指−鼻テスト（ｆｏｒｅｆｉｎｇｅｒ−ｎｏｓｅ　ｔ
ｅｓｔ）、まぶた近くの角膜反射及び痛み反射）を評価
した。選択したパラメーターの半定量的評価を行うため
に、恣意的に厳格な尺度を採用した。平静の評価は図形
反復テスト（ｆｉｇｕｒｅ　ｒｅｐｅａｔｉｎｇ　ｔｅ
ｓｔ）で行った。

各患者から得られたデータは、混成パターン分散分析法
（ｍｉｘｅｄ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｖａｒｉａｎｃｅ　ａ
ｎａｌｙｓｉｓ）によって、全体的に意味がある場合は
、さらにチューキー（Ｔｕｋｅｙ’　Ｓ）の多重比較テ
ストで、治療前の患者から得られたデータと比較された
。

５％を統計的意義の最少レベルとして使用した。

結果 心臓血管に関するパラメーター（表５）は、ＦＤＰを投
与した患者の心拍数及び血圧がかなり変化し、心拍数は
毎分１０３から９４に、血圧は６８ｍｍ１ｇから７５ｍ
ｍ１１ｇに変化することを示している。

特に、基底状態に於いて頻脈を伴う高血圧症の患者では
、血圧及び心拍数を平常値に回復させるので、　ＦＤＰ
の投与効果は特に顕著に有効である。

患者の精神状態及び行動状態に関するデータ（表６）は
、ＦＤＰの投与により精神状態及び行動状態が著しく改
善されることを示している。事実、グルコース溶液を投
与した場合の改善は、決して満足できるほどのものでな
いが、　ＦＤＰを投与すると、すべてのパラメーターが
確実に、且つ有意義にその影響が現われることを示して
いる。特に、精神運動障害は完全に消失する傾向にあり
、覚醒、見当識及び精神平静は、通常のレベルに回復す
る方向で改善される。、覚醒及び見当識の最終値では、
Ｆｌ）Ｐとゲルコール溶液との間にかなりの差違がある
。

神経病学的な事項に関して言えば（表７）、ゲルコール
溶液では普通の変化が見られるだけで、まぶた反射につ
いてのみ、かなりの変化が見られるに過ぎない。これと
は対照的に、ＦＤＰを投与した場合には、まぶた反射及
び痛み反射と共に、姿勢平衡及び人指し指−鼻テス１−
の両方が大幅に改善される。基底状態に於いて角膜反射
に障害を持つすべての患者は、ＦＤＰ治療の終点におい
て、その障害が平常状態に回復した。

藍−范 この実験はＦＤＰの投与により、精神機能及び行動機能
が、神経病学的及び血行力学的パラメーターと共に、迅
速に回復することを実証している。

事実、ＦＤＰを患者に投与すると、その投与直後に、興
奮状態、覚醒レベル、時空見当識、精神平静の程度、神
経病学的テストのようなモニターしたすべてのパラメー
ターについて、明確な改善が見られる。

臨床上特に興味あることは、初期ＩＬ％に於いて低血圧
症で頻脈である患者の心臓循環パラメーターが平常値に
回復することである。

ＦＤＰの使用によって、アルコール症候が時間と共に自
然に進展する場合の結果よりも、顕著な好結果が得られ
ることは明らかであり、事実、ゲルコール溶液を投与し
たグループでは、まぶた反射を除いていずれも充分な改
善がなされていない。

従って、その有効性及び許容性から見て、急性酩酊に起
因する障害の治療に、ＦＤＰは有用な手段と言える。

３、解毒状態に於ける慢性アルコール中毒物質と方法 調査は６点について行い、共通のプロ１〜コル（ｐｒｏ
ｔｏｃｏｌ）を採用した。また、慢性アルコール中毒患
者は１次の基準を満足する衰弱状態の患者を選んだ。す
なわち、体重が通常より少なくとも１０％減少しており
、アルコールに起因する組織的障害を裏付けるところの
実験値、ヘマトリック値＜４０％、平均赤血球体積＜９
７μｍ、血清ガンマ−グルタミル゛トランスペプチダー
ゼ及びトランスアミナーゼ値が標準上限の少なくとも２
倍、ビリルビン＞１．５ｍｇ／ｄｉ、血漿コレステロー
ル＜２００ｍｇ／ｄｉ、血漿アルブミン＜３ｇ／ｄｉの
少なくとも二つを満足する患者を対象とした。

この実験では、実験結果の評価に妨げとなる年齢７０歳
以上の患者、腎臓や心臓血管に障害のある者、糖尿病ま
たはその他の病態（てんかん、振戦謔妄）の患者は除外
した。

単純な盲条件で行われた実験では、下記の通り分けられ
た８日間について、二つの治療法が対比された。１日（
１）はアルコール除去時の基礎データを得る日であり、
６日間（■〜■）は治療期間であり、残りの１０（■）
はフォローアツプの日である。対照群の治療は次の通り
であった。■の日に１０％のグルコース溶液（１０００
ｍｌ）とビタミン及びオリゴ成分（ｏｌｉｇｏｅｌｅｍ
ｅｎｔｓ）を加えた生理食塩水（５００ｍｌ）を注入し
、■〜■の日に混合した腸溶性高カロリー栄掠食（約２
４００ｃａｌ７食）を与えた。ＦＤＰ投与群にはさらに
、■〜■の日にＦＤＰの１０％水和ナトリウム塩溶液を
急速注入（５〜１０分）することで、１２時間毎に１０
ｇのフラクトース−１，６−二燐酸塩（２０ｇ／食）を
摂取させた。また、患者の何人かには■〜■の日に全非
経口栄養物を投与し、これに続く３日間は高カロリー食
を与えた。

実験期間中、付随的な疾患治療に必要とされ。

栄養状態に影響を及ぼさない薬物以外は何の薬物も投与
しなかった。節制期間中に精神運動性錯乱のコントロー
ルが必要な患者には、クロロジメチルダイアゼパム（２
ｍｇ　ｉｍ／ｉｖ）を使用し。

その−日当りの投与量を記録した。

初日に病歴、特にアルコール中毒に関する病歴が明らか
にされた。■、■、■の日に患者の神経病的及び精神病
的状態の徹底的検査を行った。アルコール除去期間の精
神運動の錯乱や行動障害及び意識障害についての単純化
した評点法を用いて、精神作用領域を評価した。反射を
考慮した精神病的病態、外交容性感度及び固有感覚感度
、運動失調症、震え及びけいれんについて、半定量的な
評点Ｏ（症候なし又は通常の病態）から３（強度の症候
又は応答なし）を与えた。

患者の実験室的評価に必要な血液学的及び生化学的テス
トを、基底状態及び治療終了時の両方で得られた血液サ
ンプルについて行った。

神経病的及び精神病的状態に関係するデータは、統計学
的にウイルコクソンニ標本検定によって分析し、０．０
１より小さいｐの値を意味のあるレベルとした。

結果 実験に参加した６７人のＪ＆者を二つのグループに分け
（表８）、−船釣な臨床特性及び基市集団との一致性に
ついて比較した。

栄養のタイプについて言えば、５１人の患者（対照群２
６人、ＦＤＰ処理群２５人）は、全実験期間中標準的な
経口食餌を摂取し、一方１６人の患者は三日間ＮＰＴを
摂取後、経口食餌を摂取した。

猜１１１υＬ蚊（表９） 最も頻繁な障害は行動障害で現われ（対照群２３例、Ｆ
ＤＰ処理群２５例）、通常の障害より少ないのは、精神
運動の混乱（前者１７例、後者２０例）と意識障害（前
者１１例、後者１０例）であった。

アルコール除去時に存在する精神病的障害の進化傾向は
、両治療群の患者に改善が見られることを示している。

しかし、厳格な評点分析では、一般にＦＤＰで処理した
患者の方が回復が早い。事実、■の日では後者だけに、
考慮した症候のすべてが改善されることを示している（
ｐ＜０．０１）、へ日月では、精神運動障害の減少と覚
醒の完全が両群にｍ察されるが、意識障害はＦＤＰ処理
群で消失するものの、対照群では消失しない。

神経病的症候（表１０） 反射及び感受性の減少は、処理群の患者２０人に、及び
ＦＤＰ処理群の患者２１人に認められるが、運動失調、
震え及びけいれんは、処理群の患者２９人及びＦＤＰ処
理群の患者３２人に認められる。

反射障害に関する限り、二つの群の間に有意差が認めら
れ、事実、ＦＤＰ処理群にだけ反射が標準に回復する（
■の日）。残りの神経病的症候群の進化傾向は、２群の
間に差違があることを示しておらず、両群の患者は実験
中通常の異常減少を示している。

結論 慢性アルコール中毒患者は、栄養障害を伴う又は伴わな
い各種の組織器官（胃腸、すい臓。

肝臓及び血液）の疾患を有している。この実験では隆盛
期の患者が除外されており、アルコール除去期間で栄養
上の代謝体系への影響を直ちに評価できるような、栄養
状態が衰退した患者だけを実験に採用した。

ＦＤＰを伴う栄養体系は患者の臨床的回復を促進する有
効な手段であることを実証している。

事実、治療初期にアルコールを除去することに関係する
精神病的症候群は、ＦＤＰで処理した患者では僅か処理
５日後に消失する。

精神病的症候群をコントロールする際にＦＤＰを使用す
る体系の特筆すべきもう一つの点は、ＦＤＰを摂取して
いない患者では、クロロジメチルジアゼパムの消Ｍｌが
多いことである。

ＦＤＰによってアルコール患者にもたらされる保護は、
臨床的な利益であると見ることができ、治療の初期段階
で栄養上の支持体系と併用すると、この薬物は慢性アル
コール中毒患者の衰弱回復を促進し、従って入院加療期
間を減少させる。

（以下余白） 表　４　患者の一般特性 表　５　二つの群の生命信号 ネｏｐ（０，０１対基底　　　チューキーテスト表　９
　精神状態及び行動状態に関するスコア表　１０　神経
病テストでの障害スコア”　Ｐ　＜０．０１対基底　　
　　　　ウィルコクソンテスト本発明はアルコール中毒
に起因する肉体的及び／又は精神的症候発現を矯正する
主要成分として、フラクトース−１，６−二燐酸塩を適
当にはナトリウム塩の形で、使用することに関係する工
業的な応用面すべてに係るものである。

それ故に１本発明の必須の一面は、活性成分として予め
決められた治療上有効な量のフラクトース−１，６−二
燐酸塩を特にナトリウム塩の形で、製薬技術で通常使用
される任意の賦形剤と共に含有する製薬組成物で具現さ
れ、また、アルコール中毒症の治療に適当で、フラクト
ース−１，６−二燐酸塩と併用可能な他の活性成分を付
加的に含有する製薬組成物で具現される。

−日当りの投与量は体重ｋｇ当り１００〜４００ｇ、好
ましくは２５０〜４００ｇ／ｋｇである。非熱的に２回
蒸留した蒸留水１００ｍ１で希釈した微品質の又は凍結
ｒｉＪ燥されたフラクトース−１，６−二燐酸のナトリ
ウム塩ＣＳＨ，，Ｎａ２ｏ、、ｐ２１０ＩＣを含有　す
る静脈注射用アンプル、同じく上記蒸留水２００ｍ１で
希釈した上記ナトリウム塩２０ｇを含有する静脈注射用
アンプル、さらには上記蒸留水５００ｍ１で希釈した上
記ナトリウム塩５０ｇを含有する外扉注射用アンプルが
、本発明に係る製薬組成の一例であるが、本発明はこれ
に限定されるものではない。

【図面の簡単な説明】

第１図はエタノールの血中濃度を示すグラフであり、第
２図はアセトアルデヒドの血中濃度を示すグラフである
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、フラクトース−１，６−二燐酸塩を活性成分として
   含有することを特徴とするアルコール中毒に起因する肉
   体的及び／又は精神的疾患治療用薬剤組成物。 ２、フラクトース−１，６−二燐酸塩がナトリウム塩の
   形で存在することを特徴とする請求項１記載の薬剤組成
   物。 ３、フラクトース−１，６−二燐酸ナトリウム塩を微結
   晶の形で含有する請求項２記載の薬剤組成物。 ４、フラクトース−１，６−二燐酸ナトリウム塩を凍結
   乾燥状態で含有する請求項２記載の薬剤組成物。 ５、静脈に投与される請求項１〜４のいずれか１記載の
   薬剤組成物。 ６、フラクトース−１，６−二燐酸塩を１０〜５０ｇ含
   有するバイアル（ｖｉａｌｓ）またはアンプルの形にあ
   る請求項１〜５のいずれか１記載の薬剤組成物。 ７、１日当り１００〜４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量
   で投与される請求項１〜５のいずれか１記載の薬剤組成
   物。 ８、アルコール中毒に起因する肉体的及び／又は精神的
   疾患の治療用薬剤の調製にフラクトース−１，６−二燐
   酸塩を使用すること。