KR20070018006A - 헤테로폴리시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도 - Google Patents

헤테로폴리시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 <화학식 I>의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 및 mGluR 5 수용체-매개 질환의 예방 및(또는) 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006056798207-PCT00344
헤테로폴리시클릭 화합물, 대사성 글루타메이트 수용체, 신경전달물질

Description

헤테로폴리시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 이들의 용도 {Additional heteropolyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists}
본 발명은 신규한 군의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류 중추 신경계(CNS)에서 주요한 자극적 신경전달물질이다. 글루타메이트는 세포 표면 수용체에 결합되어 이들을 활성화시킴으로써 중추 신경에 효과를 발휘한다. 이러한 수용체는, 수용체 단백질의 구조적 특성, 수용체가 세포로 신호를 전달하는 수단 및 약리학적 프로파일을 기준으로 두 개의 주요 군, 즉 이온성 글루타메이트 수용체와 대사성 글루타메이트 수용체로 나뉘어 진다.
대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor, mGluRs)는 G 단백질-결합 수용체로서, 다양한 세포외 2차 메신저 시스템을 활성화시킨 후, 글루타메이트와 결합한다. 비손상 포유류 뉴런에서 mGluRs의 활성화는, 포스포리파아제 C의 활성화; 포스포이노시타이드(PI) 가수분해의 증가; 세포내 칼슘 방출; 포스 포라파아제 D의 활성화; 안데닐 시클라아제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포노포스페이트(cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라아제의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGAMP) 형성의 증가; 포스포리파아제 A2의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-제어 및 리간드-제어 이온 채널 활성의 증가 또는 감소와 같은 반응 중 하나 이상을 이끌어낸다{Schoepp et al ., Trends Pharmacol. Sci . 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem . Int . 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog . Neurobiol . 59:55 (1999)}.
8 개의 특징적인 mGluR 아형(subtype)인 mGluR1 내지 mGluR8이 분자 클로닝 방법에 의해 동정된 바 있다{Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995)}. 추가의 수용체 다양성이 택일적으로 접합된 형태의 특정 mGluR 아형의 발현을 통해 발생한다{Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci . 15:3970 (1995)}.
대사성 글루타메이트 수용체 아형은, 아미노산 서열 상동관계, 수용체에 의해 이용되는 제2 메신저 시스템 및 그들의 약리학적 특성을 기준으로 I군, II군 및 III군 mGluR으로 다시 나눌 수 있다. I군 mGluR 은 mGluR1, mGluR5 및 이들이 택일적으로 접합된 변형체를 포함한다. 이들 수용체에 효능제가 결합되면 포스포리파아제 C가 활성되고, 이어서 세포내 칼슘이 동원된다.
신경학상, 정신의학상 및 통증성 질환
I군 mGluR의 생리학적 역할을 밝혀내기 위한 시도들은 이들 수용체의 활성화가 뉴런을 자극시킨다는 사실을 제안하고 있다. 다양한 연구들이 I군 mGluR 효능제가 해마, 대뇌 피질, 소뇌 및 시상 뿐만 아니라 다른 CNS 구역의 뉴런에 적용될 때 시냅스후부를 자극할 수 있다는 사실을 밝혀낸 바 있다. 증거들이 이러한 자극이 시냅스후부 mGluR의 직접 활성화에 기인한다는 사실을 지시하지만, 이는 또한 시냅스전부 mGluR의 활성화를 일으켜 신경전달물질의 방출을 증가시킨다는 사실을 제안하기도 한다{Baskys, Trends Pharmacol . Sci . 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int . 24:439 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al ., Trends Pharmacol . Sci . 15:33 (1994)}.
대사성 글루타메이트 수용체는 포유류 CNS에 있어 다양한 통상적 과정에 연루되고 있다. mGluR의 활성화가 해마의 장기 강화 및 소뇌의 장기 저하를 유도하는데 필요하다고 나타난 바 있다{Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)}. 통증 및 통각 상실에 있어 mGluR 활성화의 역할 또한 밝혀진 바 있다{Meller et al ., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res . 871:223 (1999)}. 또한, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 성장, 사멸성 뉴런 소멸, 시냅스 적응력, 공간적 학습, 후각 기억, 심장 활성의 중추 조절, 웨이킹(waking), 운동 조절 및 전정-시각 반사의 조절을 포함하는 다른 다양한 통상의 과정에서 조절적 역할을 한다고 제안된 바 있다{Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al ., J. Med . Chem. 38:1417 (1995)}.
또한, I군 대사성 글루타메이트 수용체가 CNS에 영향을 미치는 다양한 급성 및 만성 병리학적 작용 및 질환에서 역할을 한다고 제안된 바 있다. 여기에는 발작, 두부 손상, 무산소 및 허혈 손상, 저혈당증, 간질, 신경퇴행 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 정신 질환 및 통증이 포함된다{Schoepp et al ., Trends Pharmacol . Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci . 54:135 (1994), Hollman et al., Ann . Rev . Neurosci . 17:31 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci . 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr . Opin . Pharmacol . 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)}. 이러한 증상에 있어서의 많은 병상을 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-매개 자극에 기인한 것으로 여겨진다. I군 mGluR이 시냅스후부 메카니즘 및 증진된 시냅스전부 글루타메이트 방출을 통해 글루타메이트-매개 뉴런 자극을 증가시키는 것으로 보이기 때문에, 이들의 활성화가 상기의 병상에 기여할 것이다. 따라서, I군 mGluR 수용체의 선택적 길항제가 특히, 신경방어제, 진통제 또는 경련억제제로서 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-매개 자극에 기인하는 모든 증상에 치료적으로 유익할 것이다.
일반적인 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 I군 대사성 글루타메이트 수용체의 신경생리학적 역할을 밝혀내는 데 있어서의 위한 최근의 진척은,이들 수용체를 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환의 치 료에 있어 유망한 목표 약물로서 확증 한 바 있다.
위장장애
하부 식도 괄약근(LES)은 간헐적으로 이완되곤 한다. 그 결과, 식도의 물리적 장벽이 순간적으로 기능을 상실하기 때문에 위로부터의 위액이 식도로 넘어갈 수 있다(이하에서 이러한 상태를 "G.I. 역류"로 칭한다). 위-식도 역류성 질환(GERD)은 가장 일반적으로 유행하는 위장 질환이다. 근래의 약물 요법은 위산 분비의 감소 또는 식도에서 산의 중화를 목적으로 하고 있다. G.I. 역류의 주요한 배후 메카니즘은 저장성(低張性) 하부 식도 괄약근에 의존한다고 여겨지고 있다. 그러나, 문헌{Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin . N. Amer . 19, pp . 517-535}에는 대부분의 역류 현상이 과도적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESRs) 동안에 일어난다는 사실, 즉, 이러한 이완은 식도에 의해 유발되지 않는다는 사실이 교시되어 있다. 또한, 위산 분비 감소가 통상적으로 GERD 환자들에게 일반적이라는 사실도 교시되어 있다.
본 발명에 따른 신규한 화합물이 과도적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESRs)을 억제하는데 유용하기 때문에 위-식도 역류성 질환(GERD)을 치료하는데 유용하리라 여겨진다.
본 발명에서 "TLESR"이란 용어는 과도적인 하부 식도 괄약근 이완을 의미하는 것으로, 문헌{Mittal , R.K., Holloway , R.H., Penagini , R., Blackshaw , L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation . Gastroenterology 109, pp . 601-610}에 기재된 바에 따라 정의하였다.
본 발명에서 "G.I. 역류"란 용어는 식도의 물리적인 장벽이 순간적으로 기능을 상실하여 위로부터의 위액이 식도로 넘어갈 수 있는 상황을 의미하는 것으로 정의한다.
본 발명에서 "GERD"란 용어는 위-식도 역류성 질환을 의미하는 것으로 문헌{van Heerwarden , M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease . Bailliere's Clin . Gastroenterol . 14, pp . 759-774}에 기재된 바에 따라 정의하였다.
이들의 생리학적 및 병태생리학적 중요성으로 인하여, mGluR 아형, 특히 I군 수용체 아형에 대해 높은 선택성을 나타내는 신규의 잠재적 mGluR 작용근 및 길항제에 대한 필요가 상존하고 있다.
본 발명의 목적은 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR), 특히 mGluR5에 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 <화학식 Ia>의 화합물, 이들의 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112006056798207-PCT00001
P 는 수소, C3 - 7알킬 또는 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 3-원 또는 8-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N , O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1 은 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, C2-6알케닐, OC2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, OC2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, OC0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬아릴, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1-6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 - 6알킬(CO)R5, OC1 - 6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, OC1 - 6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, OC2 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, OC2 - 6알킬NR5R6, C1 -6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, C0 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, C0 - 6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5, C0 - 6알킬SO2R5, OC2 - 6알킬SO2R5, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)NR5R6,C0 - 6알킬NR5(SO2)R6, OC2-6알킬NR5(SO2)R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0 - 6알킬NR5(CO)OR6, OC2 - 6알킬NR5(CO)OR6, SO3R5 , 및 C, N , O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
M1 은 결합, C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, C0 - 4알킬(CO)C0- 4알킬, C0 - 3알킬OC0 - 3알킬, C0 -3알킬(CO)NR5, C0 - 3알킬(CO)NR5C0- 3알킬, C0 - 4알킬NR5, C0 - 3알킬SC0 - 3알킬, C0 - 3알킬(SO)C0- 3알킬 또는 C0 - 3알킬(SO2)C0- 3알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R2 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, O(CO)C1-4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, OC1-4알킬, C1 - 4알킬OR5 및 C0 - 4알킬NR5R6로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3 는 CR, CO, N, NR, O 및S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선 택되며;
R은 수소, C0 - 3알킬, 할로, C0 - 3알킬OR5, C0 - 3알킬NR5R6, C0 - 3알킬(CO)OR5, C0 - 3알킬NR5R6 및 C0-3알킬아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
M2 는 결합, C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, C0 - 4알킬(CO)C0- 4알킬, C0 - 3알킬OC0-3알킬, C0 - 3알킬NR5C1 - 3알킬, C0 - 3알킬(CO)NR5, C0 - 4알킬NR5, C0 - 3알킬SC0 - 3알킬, C0 -3알킬(SO)C0-3알킬 및 C0 - 3알킬(SO2)C0- 3알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R3 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, O(CO)C1-4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, OC1-4알킬, C1 - 4알킬OR5 및 C0 - 4알킬NR5R6로 구성되는 군으로부터 선택되며;
X4 는 C0 - 4알킬R5, C0 - 4알킬(NR5R6), C0 - 4알킬(NR5R6)=N, NR5C0 - 4알킬(NR5R6)=N, NOC0 - 4알킬, C1 - 4알킬할로, C, O, SO, SO2 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Q는 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함 유하는 5-원 또는 6-원 고리로서, 여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고
R4 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, OC1-4알킬, OC0 - 6알킬아릴, O(CO)C1- 4알킬, C0 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 -4알킬(SO2)C0-4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬NR5R6 , C, N , O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R5 및R6 는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R5 및 R6 는 함께 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 에서 정의된 임의의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며;
A는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로, 니트로, C0 - 6알킬시아노, C1 - 4알킬, C0 - 4알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C2 - 6알케닐, OC1 - 6알킬, C0 - 3알킬아릴, C0 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬CO2R5, OC1-6알킬CO2R5, O(CO)OR5, OC1 - 6알킬(CO)R5, C1 - 6알킬(CO)R5, NR5OR6, C0 - 6알킬NR5R6, OC2-6알킬NR5R6, C0 - 6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5(CO)OR6, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2-6알킬(SO2)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, SO3R5, C1 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
N은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
본 발명은 <화학식 I>의 화합물 및 그들의 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112006056798207-PCT00002
상기 식에서,
P는 티오펜, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되어, 페닐 고리가 3 번 위치에 치환되거나, 2 및 5 번 위치에는 비치환되며;
R1 은 고리 P상에서 탄소 원자를 통해 P에 결합되어 있으며, 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, OC2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, OC2-6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, OC0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬아릴, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 -6알킬(CO)R5, OC1 - 6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, OC1 - 6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, OC2 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, OC2 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, C0 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, C0 -6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5, C0 - 6알킬SO2R5, OC2 - 6알킬SO2R5, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 -6알킬(SO2)NR5R6,C0-6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 -6알킬NR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0 - 6알킬NR5(CO)OR6, OC2 - 6알킬NR5(CO)OR6, SO3R5 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M1 은 결합이며;
X1 은 C, CO, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
X2 는 C, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되며;
X3 는 i) N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되거나, ii) N, O, S, 및 C로부터 선택되어, X2 가 N, O, 또는 S로부터 선택되고, X3 가 C 일 때, X3 상의 치환체 R은 H이고 ;
R 은 수소, C0 - 3알킬, 할로, C0 - 3알킬OR5, C0 - 3알킬NR5R6, C0 - 3알킬(CO)OR5 및 C0 - 3알킬아릴 로 구성된 군으로부터 선택되고;
M2 는 결합, C1 - 3알킬, C2 - 3알키닐, C0 - 4알킬(CO)C0- 4알킬, C0 - 3알킬OC0 - 3알킬, C0 - 3알킬NR5C1 - 3알킬, C0 - 3알킬(CO)NR5, C0 - 4알킬NR5, C0 - 3알킬(SO)C0- 3알킬 및 C0 - 3알킬(SO2)C0- 3알킬 로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3 는 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, O(CO)C1-4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, OC1-4알킬, C1 - 4알킬OR5 및 C0 - 4알킬NR5R6 로 구성된 군으로부터 선택되고;
X4 는 C0 - 4알킬R5R6 , C3 - 7시클로알킬, C1 - 4알킬(NR5R6), NR5, C0 - 4알킬(NR5R6)=N, NR5C0 -4알킬(NR5R6)=N, NOC0 - 4알킬, C1 - 4알킬할로, O, SO, SO2 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되어, M2 와 X4 사이의 결합은 단일 결합이며 ;
Q 는 i) 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 고리내의 임의의 치환가능한 질소 원자는 그 질소 원자상에서 R4 로 치환되고, 임의의 적절한 탄소 원자는 R4 로 임의로 치환되고;
여기서, R4 는 C0 - 6알킬시아노, =NC1 - 4알킬, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 6알킬, OC1 - 4알킬, C2-4알케닐, C0 - 2알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, OC0 - 6알킬아릴, OC0-6알킬헤테로아릴, NC0 - 6알킬아릴, NC0 - 6알킬헤테로아릴,C0 - 6알킬O아릴, C0 - 6알킬O헤테로아릴, C0 - 6알킬N아릴, C0 - 6알킬N헤테로아릴, OC0 - 6알킬O아릴, OC0 - 6알킬O헤테로아릴, OC0-6알킬N아릴, OC0 - 6알킬N헤테로아릴, NC0 - 6알킬O아릴, NC0 - 6알킬O헤테로아릴, NC0 - 6알킬N아릴, NC0 - 6알킬N헤테로아릴, O(CO)C1- 4알킬, C0 - 4알킬(CO)OC1- 4알킬, C1 - 4알킬(S)C0-4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬N(C1 - 4알킬)2 , 및C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 3- 또는 6-원 비-방향족 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리와 임의로 융합되거나, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 ii) 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 피리도닐, 피리다지닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 푸리닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, R4 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 6알킬, OC1 - 4알킬, OC0 - 6알킬아릴, O(CO)C1- 4알킬, C0 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1-4알킬(SO2)C0-4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬NR5R6 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한5- 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합되거나, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 는 수소 및 C1 - 6알킬 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R1, R2 and R4 에서 정의된 임의의 C1 - 6알킬은 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며 ;
A 는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C0 - 6알킬시아노, C0 - 4알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C2 - 6알케닐, C0 - 3알킬아릴, C0 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 -6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2 - 6알킬시아노, OC1 - 6알킬CO2R5, O(CO)OR5, OC1-6알킬(CO)R5, C1 - 6알킬(CO)R5, NR5OR6, OC2 - 6알킬NR5R6, C0 - 6알 킬(CO)NR5R6, OC1 -6알킬(CO)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, SO3R5, C1 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO2)R5, C0 -6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
m1 은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m2 는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
t 는 0 또는 1로서;
5-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸, 1,2-디{2-(3-아미노-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-일)에탄, 1,2-디{5-[5-(4-니트로-페닐)푸란-2-일]-[1,3,4]옥사디아졸-일)에탄, 1,2-디{5-[5-(4-브로모-페닐)푸란-2-일]-[1,3,4]옥사디아졸-일)에탄, 1,2-디{5-[5-(4-클로로-페닐)푸란-2-일]-[1,3,4]옥사디아졸-일)에탄 및 1,2-디{5-[5-(2,4-디브로모-페닐)푸란-2-일]-[1,3,4]옥사디아졸-일)에탄을 상기 화합물에 포함되지 않는다.
본 발명은 <화학식Ib>의 화합물 및 그들의 염을 제공한다:
<화학식 Ib>
Figure 112006056798207-PCT00003
상기 식에서,
P 는 티오펜, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되어, 페닐 고리가 3 번 위치에서 치환되거나, 2 또는 5번 위치에서 비치환되고;
R1 은 고리 P상의 탄소 원자를 통해 P에 결합되며, 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, OC2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, OC2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, OC0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬아릴, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 -6알킬(CO)R5, OC1 - 6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, OC1 - 6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, OC2 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, OC2 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, C0 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, C0 -6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5, C0 - 6알킬SO2R5, OC2 - 6알킬SO2R5, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 -6알킬(SO2)NR5R6,C0-6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 -6알킬NR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0 - 6알킬NR5(CO)OR6, OC2 - 6알킬NR5(CO)OR6, SO3R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한5- 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
M1 은 결합이고;
X1 은 C, CO, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되며;
X2 는 C, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되고;
X3 는 N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되거나, X2 가N, O 또는 S일 때, X3 는 CH이며;
R 은 수소, C0 - 3알킬, 할로, C0 - 3알킬OR5, C0 - 3알킬NR5R6, C0 - 3알킬(CO)OR5 및 C0 - 3알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
M2 는 결합, C1 - 3알킬, C2 - 3알키닐, C0 - 4알킬(CO)C0- 4알킬, C0 - 3알킬OC0 - 3알킬, C0 - 3알킬NR5C1 - 3알킬, C0 - 3알킬(CO)NR5, C0 - 4알킬NR5, C0 - 3알킬(SO)C0- 3알킬 및 C0 - 3알킬(SO2)C0- 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3 는 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, O(CO)C1-4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, OC1-4알킬, C1 - 4알킬OR5 and C0 - 4알킬NR5R6 로 구성된 군으로부터 선택되고;
X4 는 C0 - 4알킬R5R6 , C3 - 7시클로알킬, C1 - 4알킬(NR5R6), NR5, C0 - 4알킬(NR5R6)=N, NR5C0 -4알킬(NR5R6)=N, NOC0 - 4알킬, C1 - 4알킬할로, O, SO, SO2 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 M2 와 X4 사이의 결합은 단일 결합이고 ;
Q is i) 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴 로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 고리내의 임의의 치환가능한 질소 원자는 그 질소 원자상에서 R4 로 치환되고;
여기서, R4 는 C0 - 6알킬시아노, =NC1 - 4알킬, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 6알 킬, OC1 - 4알킬, C2-4알케닐, C0 - 2알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, OC0 - 6알킬아릴, OC0-6알킬헤테로아릴, NC0 - 6알킬아릴, NC0 - 6알킬헤테로아릴,C0 - 6알킬O아릴, C0 - 6알킬O헤테로아릴, C0 - 6알킬N아릴, C0 - 6알킬N헤테로아릴, OC0 - 6알킬O아릴, OC0 - 6알킬O헤테로아릴, OC0-6알킬N아릴, OC0 - 6알킬N헤테로아릴, NC0 - 6알킬O아릴, NC0 - 6알킬O헤테로아릴, NC0 - 6알킬N아릴, NC0 - 6알킬N헤테로아릴, O(CO)C1- 4알킬, C0 - 4알킬(CO)OC1- 4알킬, C1 - 4알킬(S)C0-4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬N(C1 - 4알킬)2 , 및C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 3- 또는 6-원 비-방향족 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리와 임의로 융합되거나, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 ii) 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 피리도닐, 피리다지닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 푸리닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서, R4 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 6알킬, OC1 - 4알킬, OC0 - 6알킬아릴, O(CO)C1- 4알킬, C0 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1-4알킬(SO2)C0-4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬NR5R6 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한5- 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합되거나, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 는 수소 및 C1 - 6알킬 로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서
R1, R2 and R4 에서 정의된 임의의 C1 - 6알킬은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고 ;
A 는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C0 - 6알킬시아노, C0 - 4알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C2 - 6알케닐, C0 - 3알킬아릴, C0 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 -6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2 - 6알킬시아노, OC1 - 6알킬CO2R5, O(CO)OR5, OC1-6알킬(CO)R5, C1 - 6알킬(CO)R5, NR5OR6, OC2 - 6알킬NR5R6, C0 - 6알 킬(CO)NR5R6, OC1 -6알킬(CO)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)R6, OC2-6알킬NR5(SO2)R6, SO3R5, C1 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO2)R5, C0 -6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
m1 은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m2 는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
t 는 0 또는 1로서;
5-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸은 상기 화합물에 포함되지 않는다.
본 발명의 다른 일 측면은 치료적 유효량의 <화학식 I> 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 일 측면은 mGluR 수용체 매개 질환의 치료 및 신경학상 질환, 정신의학상 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 사용하기 위한 <화학식 1>의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 일 측면은 치료요법, 특히 mGluR 수용체 매개 질환의 치료, 및 신경학상 질환, 정신의학상 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 사용하기 위한 <화학식 1>의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 일 측면은 <화학식 1> 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 이용되는 중간체를 제공한다.
본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면에 대해 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
하기에 열거한 사항들은 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다.
의문을 피하기 위하여, 본 명세서에서 기란 용어는 "상기에서 정의한 것", "상기한 것" 또는 "위에서 정의한 것"으로 한정하고, 이러한 기는 처음 기재된 정의어 및 보다 넓은 정의뿐만 아니라, 이러한 기에 대한 각각 및 모든 다른 정의어를 아우르는 것으로 이해될 것이다.
또한, 의문을 피하기 위하여, 본 명세서에서 'C1 -6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다. 비슷하게, 'C1 -3'은 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다.
본 명세서에서, "C"는 1 탄소 원자를 의미한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬"이란 용어는 각각 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실일 수도 있으나, 이에 제한되지는 않는다. C1 -3 알킬이란 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필일 수 있다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "시클로알킬"이란 용어는 임의로 치환되고, 포화된 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "C3 -7 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알케닐"이란 용어는 각각 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 포함한다. "C2 -6 알케닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 이중결합를 갖는 기를 의미하고, 비닐, 알릴, 프로페닐, i-프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 크로틸, 펜테닐, i-펜테닐 및 헥세닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알키닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 포함한다. "C2 -6 알키닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 삼중결합을 갖는 기를 의미하고, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, i-부티닐, 펜티닐, i-펜티닐 및 헥시닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "아릴"은 하나 이상의 불포화 방향족 고리를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "아릴"의 예 및 적절한 값은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인딜 및 인데닐이다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화 고리계를 의미한다. "헤테로아릴"의 예는 티오펜, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 푸리닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬아릴", "알킬헤테로아릴" 및 "알킬시클로알킬"이란 용어들은 알킬기를 통해 아릴기, 헤테로아릴기 및 시클로알킬기에 결합된 치환체를 의미한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "C, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리"는 포화되고, 부분적으로 포화 또는 불포화환될 수 있는 방향족 및 헤테로방향족 고리 뿐만 아니라, 카보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 상기한 고리의 예는 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로헥세닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, C, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 3- 내지 8-원 고리는 방향족 및 헤테로방향족 고리뿐만 아니라, 치환 또는 비치환일 수 있는 카보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 이러한 고리의 예로는 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 티오 모르폴리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 티소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디노닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 시클로프로필, 아지리디닐, 시클로부틸, 아제티디닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로옥틸 및 시클로옥테닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, C, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, C, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 3- 내지 8-원 고리는 방향족 및 헤테로방향족 고리뿐만 아니라, 치환 또는 비치환일 수 있는 카보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 이러한 고리의 예로는 나프틸, 노르카릴, 크로밀, 이소크로밀, 인다닐, 벤조이미다졸 또는 테트랄리닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 벤조트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "=NR5" 및 "=NOR6"란 용어는 R5 치환체를 보유한 이미노- 및 옥시모-기를 포함하고, 이미노알킬, 이미노하이드록시, 이미노알콕시, 아미딘, 하이드록시아미딘 및 알콕시아미딘을 포함하는 기 또는 그 기의 일부분일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
첨자가 정수 0인 경우, 첨자가 언급한 기는 없는 기를 지시하며, 이는 기들 간에 직접결합된 것을 의미한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "결합"이란 용어는 포화 또는 불포화 결합일 수 있다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 일 수 있다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬할로"란 용어는 상기에서 기술한 바와 같은 알킬기로서, 상기에서 기술한 할로로 치환된 것을 의미한다. "C1 -6 알킬할로"는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 또는 브로모프로필을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "OC1 -6 알킬할로"는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에서, P는 수소 또는 C3 -7 알킬일 수 있거나, P는 C, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있는, C, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 3- 내지 8-원 고리일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, P는 5 및 6-원 방향족 및 헤테로방향족 고리로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, P 는 티오펜, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴 및 페닐로부터 선택되어, 페닐 고리가 3 번 위치에서 치환되거나, 2 및 5 번 위치에서 비치환된다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, P는 3 번 위치에서 치환되거나, 2 및 5 번 위치에서 비치환된 페닐이다.
P는 임의로는 탄소 원자를 통해 0, 1, 2, 3 또는 4 번 기 R1으로 치환되며, 여기서, P 고리상의R1 치환체의 수는 m1에 의해 결정된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, m1 은 1 또는 2이다. 본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서 m1 은 1이다.
본 발명의 적절한 실시형태에서, R1 은 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 - 6알킬할로, OC1 -6알킬할로, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, OC2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, OC2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3-6시클로알킬, OC0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬아릴, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 - 6알킬(CO)R5, OC1 -6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, OC1 - 6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, OC2 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, OC2 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, OC2-6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, C0 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, C0 - 6알킬(SO)R5, OC2-6알킬(SO)R5, C0 - 6알킬SO2R5, OC2 - 6알킬SO2R5, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 -6알킬(SO2)NR5R6,C0-6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0 - 6알킬NR5(CO)OR6, OC2 - 6알킬NR5(CO)OR6, SO3R5 C, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 적절한 실시형태에서, R1 은 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 - 6알킬할로, OC1-6알킬할로, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬OR5, C1 -6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, C0 - 6알킬SR5 , 및 C 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
R1 에서 정의된 임의의 C1 - 6알킬은 하나 이상의 A로 치환될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에 있엇, R1 은 에틸이고, A는 하이드록실이다.
본 발명의 추가의 적절한 실시형태에서, R1 은 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 디메틸아미노, 메틸술파닐, 비닐, 아세틸, 포름산 메틸 에스테르, 메톡시메틸, 에탄올 및 푸릴로부터 선택된다.
본 발명의 보다 적절한 실시형태에서, P는 티오펜, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴 또는 페닐로 구성된 군으로부터 선택되어, 페닐 고리가 3 번 위치에서 치환되거나, 2 및 5 번 위치에서 비치환되고, R1 이 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C1-6알킬, OC1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬OR5, C1 - 6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, C0 - 6알킬SR5 , 및 C 및 O 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, P 는 3 번 위치에서 치환되거나 2 및 5 번 위치에서 비치환된 페닐이고, R1 은 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬OR5, C1 - 6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, C0 - 6알킬SR5 , 및 C 및 O 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에 따르면, 고리 P 는 M1(여기서, M1 은 P와 중심 고리를 직접 연결시키는 결합일 수 있다)에 의해 중심 고리에 연결된다. M1 은 또한 링커 C1 - 3알킬일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서 M1 은 결합이다.
M1 이 직접 결합이 아닐 때, M1 은 0, 1, 2 또는 3 치환체 R2 로 추가로 치환될 수 있는데, 여기서 치환체 R2 의 수는 n에 의해 결정된다. 치환체 R2 는 수소, 하이드록시, 옥소, C1 - 4알킬할로, 할로 및 C1 - 4알킬로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, n 은 0이다.
본 발명의 또다른 측면에서, X1 가 C, CO, N, O 및S로 구성된 군으로부터 선택되는 <화학식 I>의 화합물을 제공한다. 본 발명의 추가의 측면에서, X2 는 C, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, X3 는 N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되거나, X2 가 N, O, 또는 S로부터 선택될 때 X3 는 N, O, S, 및 C로부터 선택되고, X3 가 C일 때, X3 상의 치환체 R은 H이다.
X1, X2 및 X3 는 0, 1 또는 2 개의 치환체 R로 치환될 수 있는데, 여기서, 치환체 R 의 수는 t에 의해 결정된다. 치환체 R은 수소, C0 - 3알킬, 할로, C0 - 3알킬OR5, C0 - 3알킬NR5R6, C0 -3알킬(CO)OR5, C0 - 3알킬NR5R6 및 C0 - 3알킬아릴 로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, R은 수소, C0 - 3알킬 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, X1 는 C, N 또는 O이고, R은 수소, C0 - 3알킬 및 할로로부터 선택된다. 일 실시형태에서, R은 수소, 클로로 또는 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시형태에서, X1 은 N이다.
적절한 실시형태에서 X2 는 N, O 및 S로부터 선택되고, R은 수소이다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, X3 는 N, O 또는 S이다. 본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X1 은 O이고, X2 및 X3 중 하나는 O 이며, 다른 하나는 N이다. 본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X1 은 N이고, X2 및 X3 중 하나는 O이고, 다른 하나는 N이다. 본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X1 은 C 또는 CR이고, X2 및 X3 중 하나는 O이고, 다른 하나는 N이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시형태에서, X2 는O이고, X3 은 N이며, 본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X2 는 N이고, X3 는 O이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X1 은 O이고, X2 및 X3 는 N이다.
본 발명의 또다른 적절한 실시형태에서, X1, X2 및 X3 를 보유한 고리는 옥사디아졸, 이속사졸, 옥사졸, 클로로-이속사졸 또는 메틸-이속사졸을 형성한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, X1, X2 및 X3 를 보유한 고리는 옥사디아졸을 형성한다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시형태에서, X1, X2 및 X3 를 보유한 고리는 이속사졸을 형성한다
X1, X2 및X3 를 보유한 고리는 임의의 다른 고리에 추가로 고리화되어서는 안된다.
본 발명의 적절한 실시형태에서, M2 는 중심 고리로부터 변수 X4 로의 직접 결합일 수 있고, M2 는 결합, C1 - 3알킬, C2 - 3알키닐, C0 - 4알킬(CO)C0- 4알킬, C0 - 3알킬OC0 - 3알킬, C0 - 3알킬NR5C1-3알킬, C0 - 3알킬(CO)NR5, C0 - 4알킬NR5, C0 - 3알킬(SO)C0- 3알킬 및 C0 - 3알킬(SO2)C0- 3알킬 로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, M2 은 결합 또는 C1 - 3알킬이다. 본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, M2 은 C1 - 3알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
M2 가 직접 결합이 아닐 때, M2 는 0, 1 또는 2개의 R3 기로 추가로 치환될 수 있는데, 여기서 치환체 R3 의 수는 n에 의해 결정된다. 본 발명의 일 실시형태에서, n 은 1 또는 2이다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, n 은 0이다.
본 발명의 적절한 실시형태에서, R3 는 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1-4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, O(CO)C1- 4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0-4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5 및 C0 - 4알킬NR5R6 로 구성된 군으로부터 선택된다
바람직한 실시형태에서, R3 는 수소 및 C1 - 4알킬 로부터 선택되고, 바람직하게는메틸 또는 디메틸 로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, M2 는 결합, C1 - 3알킬, C2 - 3알키닐, C0 - 4알킬(CO)C0- 4알킬, C0 - 3알킬OC0-3알킬, C0 - 3알킬NR5C1 - 3알킬, C0 - 3알킬(CO)NR5, C0 - 4알킬NR5, C0 - 3알킬(SO)C0- 3알킬 및 C0-3알킬(SO2)C0- 3알킬 로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, R3 는 수소 및 C1 - 4알킬 로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시형태에서, M2 는 결합 C1 - 3알킬이고, R3 는 수소, 메틸 또는 디메틸이다.
추가로 바람직한 실시형태에서, M2 는 결합, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, R3 는 수소, 메틸 또는 디메틸.
본 발명이 추가의 실시형태에서, M2 는 질소이다. I본 발명이 추가의 실시형태에서, M2 는 산소이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, X4 는 C0 - 4알킬R5R6 , C3 - 7시클로알킬, C1 - 4알킬(NR5R6), NR5, C0-4알킬(NR5R6)=N, NR5C0 - 4알킬(NR5R6)=N, NOC0 - 4알킬, C1 - 4알킬할로, O, SO, SO2 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, M2 와 X4 사이의 결합은 단일 결합이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, X4 는 C0 - 4알킬R5R6, C3 - 7시클로알킬, NR5, O, SO, SO2 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되고, R5 및 R6 는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X4 는 CH2, CHCH3, CH(CH3)2 및 NR5 로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X4 는 NR5 이고, R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, R5 는 메틸 또는 수소이고, R6 는 수소이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X4 는 O이다. 본 발명의 추가로 바람직한 실시형태에서, X4 는 S이다.
호변체 형태에 있어서M2 과 X4 사이의 결합이 단일 결합 이라는 사실이 이해될 것이다.
본 발명의 실시형태는 Q 가 5- 또는 6-원 고리인 것들을 포함한다.
Q가 5-원 고리일 때, Q는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 고리내의 임의의 치환가능한 질소 원자는 그 질소 원자상에서 R4 로 치환된다.
일 실시형태에서, 5 원 고리 Q 는 트리아졸릴 및 티아디아졸릴 로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 실시형태에서, 5-원 고리 Q는 테트라졸릴 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 실시형태에서, 5-원 고리 Q는 이미다졸릴.
Q가 6-원 고리일 때, Q는 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 피리도닐, 피리다지닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 푸리닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 6-원 고리 Q는 피리도닐, 테트라하이드로트리아졸로피리딜 및 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 실시형태에서, 6-원 고리 Q는 피리다지닐이다. 추가의 실시형태에서, 6-원 고리 Q는 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴 및 이미다조피리딜로 구성된 군으로부터 선택된다.
Q 는 0, 1, 2 또는 3 개의 치환체 R4로 치환될 수 있는데, 여기서, R4 치환체의 수는 m2에 의해 결정된다. 바람직한 실시형태에서, m2 는 1 또는 2이다. Q가 5-원 고리일 때, 치환체 R4 는 C0 - 6알킬시아노, =NC1 - 4알킬, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 6알킬, OC1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C0 - 2알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, OC0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬헤테로아릴, NC0 - 6알킬아릴, NC0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬O아릴, C0 - 6알킬O헤테로아릴, C0 - 6알킬N아릴, C0 - 6알킬N헤테로아릴, OC0 - 6알킬O아릴, OC0 - 6알킬O헤테로아릴, OC0 - 6알킬N아릴, OC0 - 6알킬N헤테로아릴, NC0 - 6알킬O아릴, NC0 - 6알킬O헤테로아릴, NC0 - 6알킬N아릴, NC0 - 6알킬N헤테로아릴, O(CO)C1- 4알킬, C0 - 4알킬(CO)OC1- 4알킬, C1 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1-4알킬(SO)C0-4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬N(C1-4알킬)2 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 3- 또는 6-원 비방향족 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리에 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두 개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명이 추가의 실시형태에서, 5 원 Q 고리상의 R4 는 C1 - 4알킬할로, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, C0-2알킬C3-6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, OC0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬헤테로아릴, NC0 - 6알킬아릴, NC0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬O아릴, C0 - 6알킬O헤테로아릴, C0 - 6알킬N아릴, C0 - 6알킬N헤테로아릴, OC0 - 6알킬O아릴, OC0 - 6알킬O헤테로아릴, OC0 - 6알킬N아릴, OC0 - 6알킬N헤테로아릴, NC0 - 6알킬O아릴, NC0 - 6알킬O헤테로아릴, NC0 - 6알킬N아릴, NC0-6알킬N헤테로아릴, C0 - 4알킬(CO)OC1- 4알킬, C1 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 - 4알킬OR5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 3- 또는 6-원 비방향족 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리에 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두 개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, Q는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴 로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서, 고리내의 임의의 치환기능한 질소 원자는, 그 질소 원자상에서 R4 로 치환될 수 있고, R4 는 C1 - 4알킬할로, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, C0 - 2알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, OC0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬헤테로아릴, NC0 - 6알킬아릴, NC0 - 6알킬헤테로아릴,C0-6알킬O아릴, C0 - 6알킬O헤테로아릴, C0 - 6알킬N아릴, C0 - 6알킬N헤테로아릴, OC0 - 6알킬O아릴, OC0 - 6알킬O헤테로아릴, OC0 - 6알킬N아릴, OC0 - 6알킬N헤테로아릴, NC0 - 6알킬O아릴, NC0 - 6알킬O헤테로아릴, NC0 - 6알킬N아릴, NC0 - 6알킬N헤테로아릴, C0 - 4알킬(CO)OC1- 4알킬, C1 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 - 4알킬OR5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 3- 또는 6-원 비방향족 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리에 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두 개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, Q 는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서, 고리내의 임의의 치환기능한 질소 원자는, 그 질소 원자상에서 R4 로 치환될 수 있고, R4 는 C1 - 4알킬할로, C1 - 6알킬, C2 - 4알케닐, C0 - 2알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, OC0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬헤테로아릴, NC0 - 6알킬아릴, NC0 - 6알킬헤테로아릴,C0 - 6알킬O아릴, C0 - 6알킬O헤테로아릴, C0 - 6알킬N아릴, C0 - 6알킬N헤테로아릴, OC0 - 6알킬O아릴, OC0 - 6알킬O헤테로아릴, OC0 - 6알킬N아릴, OC0 - 6알킬N헤테로아릴, NC0 - 6알킬O아릴, NC0 - 6알킬O헤테로아릴, NC0 - 6알킬N아릴, NC0 - 6알킬N헤테로아릴, C0 - 4알킬(CO)OC1- 4알킬, C1 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 - 4알킬OR5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 3- 또는 6-원 비방향족 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리에 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두 개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택된다.
Q가 6-원 고리 치환체일 때, R4 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 6알킬, OC1 - 4알킬, OC0 - 6알킬아릴, O(CO)C1- 4알킬, C0 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 -4알킬(SO)C0-4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬NR5R6 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리에 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 또는 두 개의 A로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 적절한 실시형태에서, 6 원 Q 고리상의 R4 는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다. 본 발명이 추가의 실시형태에서, R4 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 헥실이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, Q는 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 피리도닐, 피리다지닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 푸리닐로 구성된 군으로부터 선택되고, R4 는 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시형태에서, Q는 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 피리도닐, 피리다지닐 및 이미다조피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고, R4 는 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
본 발명의 적절한 실시형태에서, R4 는 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴, 브로모, 브로모푸릴, 부톡시페닐, 클로로메톡시피리딜, 클로로페닐, 클로로페닐메탄올, 클로로피리딜, 클로로티오펜, 시아노페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 디클로로-페닐, 디클로로피리딜, 디플루오로페닐, 디메틸티아졸릴, 에탄올, 에톡시메틸, 플루오로메틸페닐, 플루오로페닐, 포름산 메틸 에스테르, 푸릴, 수소, 하이드록시페녹시메틸, 하이드록시페닐, 이미다졸릴, 메톡시에틸, 메톡시메틸, 메톡시페녹시메틸, 메톡시페닐, 메톡시페닐에틸, 메톡시피리다지닐, 메톡시피리딜, 메톡시피리미디닐, 메톡시티오펜, 메틸이미다졸릴, 메틸피리딜, 메틸술파닐메틸, 메틸티아졸릴, 메틸티오펜, 니트로푸릴, 니트로페닐, 페닐, p-톨릴옥시메틸, 피리다지닐, 피리딘-옥시딜, 벤질모르폴리닐, 피리디놀릴, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐, tert-부틸페닐, 테트라하이드로푸릴, 티아졸릴, 티오펜, 톨릴, 트리플루오로메틸, 아세트산 메틸에스테르, 알릴, 아미노, 벤질, 시클로프로필메틸, 에틸, 플루오로벤질, 플루오로에틸, 푸릴메틸, 하이드록시에틸, 이소부틸, 메틸, 메틸벤질, 메틸부틸, 메틸술파닐프로필, n-부틸, n-헥실, n-프로필, 테트라하이드로푸릴메틸, 티오페닐메틸 및 트리플루오로에틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
고리 Q는 고리내의 탄소 및(또는) 질소 원자상에서 하나 이상의 R4 로 치환될 수 있다. Q가 탄소 원자상에서 치환될 때, R4 는 벤조[b]티오페닐, 벤조di옥소lyl, 브로모, 브로모푸릴, 부톡시페닐, 클로로메톡시피리딜, 클로로페닐, 클로로페닐메탄올, 클로로피리딜, 클로로티오펜, 시아노페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 디클로로-페닐, 디클로로피리딜, 디플루오로페닐, 디메틸티아졸릴, 에탄올, 에톡시메틸, 플루오로메틸페닐, 플루오로페닐, 포름산 메틸 에스테르, 푸릴, 수소, 하이드록시페녹시메틸, 하이드록시페닐, 이미다졸릴, 메톡시에틸, 메톡시메틸, 메톡시페녹시메틸, 메톡시페닐, 메톡시페닐에틸, 메톡시피리다지닐, 메톡시피리딜, 메톡시피리미디닐, 메톡시티오펜, 메틸이미다졸릴, 메틸피리딜, 메틸술파닐메틸, 메틸티아졸릴, 메틸티오펜, 니트로푸릴, 니트로페닐, 페닐, p-톨릴옥시메틸, 피리다지닐, 피리딘-옥시딜, 벤질모르폴리닐, 피리디놀릴, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐, tert-부틸페닐, 테트라하이드로푸릴, 티아졸릴, 티오펜, 톨릴 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
Q가 질소 원자상에서 치환될 때, R4 는 아세트산 메틸에스테르, 알릴, 아미노, 벤질, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 에틸, 플루오로벤질, 플루오로에틸, 푸릴메틸, 하이드록시에틸, 이소부틸, 메톡시에틸, 메틸, 메틸벤질, 메틸부틸, 메틸술파닐프로필, n-부틸, n-헥실, n-프로필, 테트라하이드로푸릴메틸, 티오페닐메틸 및 트리플루오로에틸 로부터 선택된다.
R4 가 고리일 때, R4 는 하나 이상의 치환체 A로 치환될 수 있고, 여기서, A 는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C0 - 6알킬시아노, C0 - 4알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C2 - 6알케닐, C0 - 3알킬아릴, C0 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 - 6알킬SR5, OC2-6알킬SR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2 - 6알킬시아노, OC1 - 6알킬CO2R5, O(CO)OR5, OC1 -6알킬(CO)R5, C1 - 6알킬(CO)R5, NR5OR6, OC2 - 6알킬NR5R6, C0 - 6알킬(CO)NR5R6, OC1 -6알킬(CO)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, SO3R5, C1 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO2)R5, C0 -6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리로부터 선택된다
바람직한 실시형태에서, A는 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C0 - 6알킬시아노, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C0 - 3알킬아릴, C0 - 6알킬OR5 및 C 및 O 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5-원 고리로부터 선택된다
본 발명이 특정 실시형태는 하기의 화합물을 포함한다.
2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸,
5-(3-메톡시-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[5-(1-메틸-5-티오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조니트릴,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일술파닐메틸)-5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸,
2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-5-메틸-1H-벤조이미다졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-메톡시-페닐)-5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
3-[4-메틸-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[5-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[4-메틸-5-(5-니트로-푸란-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
4-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-[5-(4-tert-부틸-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]-옥사디아졸,
2-클로로-5-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-벤조옥사졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-피리딘,
2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-이미다졸[4,5-b]피리딘,
5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-메틸-5-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
3-(4-메틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
2-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
4-벤질-2-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-모르폴린,
4-[4-메틸-5-(5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티아졸-4-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-메틸-4-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
3-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-(4-메틸-5-티오펜e-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티아졸-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-아이오도-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-에틸-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸,
2-[5-(3-아이오도-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸,
3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
2,6-디클로로-4-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-(4-메틸-5-p-톨릴-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
디메틸-{3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]페닐}-아민,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-시클로헥실-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-tert-부틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-브로모-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-[5-(3-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸,
5-(3-메톡시메틸-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-[5-(3-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸,
4-[5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피리딘,
2-{1-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-1-메틸-1H-이미다졸[4,5-b]피리딘,
2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1-메틸-1H-이미다졸[4,5-b],
3-[1-메틸-1-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[1-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술피닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸, 또는
5-(3-푸란-3-일-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
또는 그의 염.
본 발명의 추가의 특정 실시형태는 하기 화합물을 포함한다.
4-(4-사이크로프로필-5-{1-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-{4-메틸-5-[1-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-사이크로프로필-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-{3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸-4-일}-에타놀,
4-{4-에틸-5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리미딘,
3-(4-에틸-5-푸란-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
{3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스테르,
5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[5-푸란-2-일-4-(2-메톡시-에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-사이크로프로필-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(4-사이크로프로필메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리미딘,
3-(5-사이크로펜틸-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-{4-에틸-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸}-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-p-톨릴옥시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(2-메톡시-에틸)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(4-에틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-(4-에틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{1-[3-(3-클로로-페닐)-이속사졸-5-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
3-(4-알릴-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-알릴-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-알릴-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(4-메톡시-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-[4-에틸-5-(4-메톡시-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
{5-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-메타놀,
3-(3-클로로-페닐)-5-[4-에틸-5-(2-메톡시-에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-(4-에틸-5-메틸수파닐메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-(5-에톡시메틸-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실릭 엑시드 메틸 에스테르,
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-(4-사이크로프로필-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-{1-[4-에틸-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리다진,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-피리딘,
5-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-올,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페놀,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-메톡시-페녹시메틸)-4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-사이크로프로필-5-(4-메톡시-페녹시메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[4-에틸-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-{1-[4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸,
4-{5-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리미딘,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리미딘,
3-(3-클로로-페닐)-5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-M에틸술파닐-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-[5-(3-M에틸술파닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸,
5-(2,5-디메틸-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-사이크로프로필-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[2-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-[4-메틸-5-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
4-{4-메틸-5-[5-(3-m에틸술파닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-메틸-4-[3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
1-{3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페닐}-에타논,
4-{5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-메틸-4-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-(4-부틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(3-메톡시-프로필)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-벤질-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-푸란-2-일메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-2-메틸-피리딘,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-{5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(3-클로로-페닐)-3-(5-티오펜-2-일-4-티오펜-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-{5-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-{5-[5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸,
3-{5-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[4-메틸-5-(5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
2-클로로-4-[3-(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
2-클로로-4-[3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
2-클로로-4-[3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
4-[4-메틸-5-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
2-클로로-4-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
4-{5-[3-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-(3-플루오로-페닐)-5-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-푸란-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-푸란-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-(4-푸란-2-일메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-(4-푸란-2-일메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-푸란-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[3-(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
3-[3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
3-[3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-클로로-4-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
4-[4-에틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-[4-에틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-(4-에틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{4-에틸-5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-{4-에틸-5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-5-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸-4-일라민,
4-{5-[5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸,
4-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-피리딘,
3-(3-클로로-페닐)-5-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-메틸-4-[3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
4-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메틸-피리딘,
5-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-[3-(4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메틸-피리딘,
3-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤조니트릴,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(3-클로로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(2,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(2,5-디클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(2,5-디클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
4-[4-메틸-5-(3-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
5-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-티오펜-3-카보니트릴,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-벤조[b]티오펜-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(3-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-5-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸-4-일라민,
3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-5-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸-4-일라민,
3-피리딘-4-일-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-[1,2,4]트리아졸-4-일라민,
3-티오펜-2-일-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-[1,2,4]트리아졸-4-일라민,
3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-[3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메틸-피리딘,
5-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-[4-에틸-5-(5-티오펜-3-일-이속사졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
4-에틸-3-푸란-2-일-5-(5-티오펜-3-일-이속사졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(3,5-디클로로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-p-톨릴-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-m-톨릴-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(3-니트로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(3-클로로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-2-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-[5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-2-일메틸술파닐]-4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
3-[5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-2-일메틸술파닐]-4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
5-(2-클로로-5-메틸-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-[3-(3-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
3-[3-(3-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸술파닐]-4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-{5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{4-에틸-5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-에틸-3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-에틸-3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(3-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(4-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-{3-[5-(3-클로로-티오펜-2-일)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조니트릴,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-(3-클로로-페닐)-5-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-4-푸란-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-[3-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메틸-피리딘,
3-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[3-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
3-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸,
3-[5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-2-일메틸술파닐]-4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-에틸-3-(5-티오펜-3-일-이속사졸-3-일메틸술파닐)-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-{3-[5-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-메틸-피리딘,
4-{3-[5-(3-클로로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-메틸-피리딘,
4-{3-[5-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-메틸-피리딘,
4-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-메틸-피리딘,
4-[3-(4-에틸-5-p-톨릴-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메틸-피리딘,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{4-에틸-5-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[5-(2,6-디플루오로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
2-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-메틸-페놀,
3-{1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
3-[5-(4-부톡시-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-에틸-3-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-(4-에틸-5-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-4-메틸-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-[5-(3-클로로-페닐)-4-메틸-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[4-클로로-5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-[4-클로로-5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
2-클로로-4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-메틸-피리딘,
3-[5-(5-브로모-푸란-2-일)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-클로로-4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-클로로-4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-6-메톡시-피리딘,
2-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-메틸-벤조니트릴,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-에틸-5-(3-메톡시-티오펜-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[5-(5-클로로-티오펜-3-일)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
3-[3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-플루오로-벤조니트릴,
4-에틸-3-(5-페닐-이속사졸-3-일메틸술파닐)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-메틸-3-(5-페닐-이속사졸-3-일메틸술파닐)-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-에틸-3-푸란-2-일-5-(5-페닐-이속사졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-[4-에틸-5-(5-페닐-이속사졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
4-[4-메틸-5-(5-페닐-이속사졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
2-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸,
4-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
4-[4-에틸-5-(5-m-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
4-{5-[5-(5-클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-[3-(4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-플루오로-벤조니트릴,
3-[3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-플루오로-벤조니트릴,
3-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-플루오로-벤조니트릴,
3-[3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
3-[5-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조니트릴,
3-[3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-클로로-4-[3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
2-클로로-4-[3-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
2-(3-클로로-페닐)-5-[4-메틸-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-(4-메틸-5-티아졸-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-(4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸,
4-{4-에틸-5-[5-(4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{4-에틸-5-[5-(3-니트로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-니트로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
3-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[1-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[1-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
3-[5-(4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조니트릴,
3-[5-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조니트릴,
3-[5-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조니트릴,
3-[5-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조니트릴,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-(3-클로로-페닐)-5-[4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-[1-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[1-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
2-클로로-4-[3-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
4-{5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{4-에틸-5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{4-사이크로프로필-5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
2-[4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
3-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
3-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(5-푸란-3-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-클로로-2-[3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페놀,
2-클로로-4-[5-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피리딘,
2-클로로-4-[5-(4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피리딘,
2-클로로-4-[5-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피리딘,
2-클로로-4-[5-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피리딘,
2-클로로-4-{5-[4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-피리딘,
2-(3-클로로-페닐)-5-{1-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-(5-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(4-에틸-5-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(4-사이크로프로필-5-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(4-사이크로프로필메틸-5-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-5-{1-[4-메틸-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[1-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-{1-[4-메틸-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸,
4-(4-사이크로프로필메틸-5-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(4-사이크로프로필-5-{1-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-메틸-피리딘,
4-(5-{1-[4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-메틸-피리딘,
4-{5-[1-(4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2-메틸-피리딘,
4-{5-[1-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2-메틸-피리딘,
4-{5-[1-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2-메틸-피리딘,
2-(3-클로로-페닐)-5-{1-[4-메틸-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸,
3-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
5-(3-클로로-페닐)-3-{1-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-{1-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸,
4-[5-(4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-메틸-피리딘,
4-[5-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-메틸-피리딘,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-[5-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-메틸-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-4-사이크로프로필메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-메틸-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-메틸-피리딘,
3-[3-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-플루오로-벤조니트릴,
4-클로로-2-[3-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페놀,
4-{4-사이크로프로필-5-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{4-사이크로프로필-5-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{4-사이크로프로필-5-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-[4-사이크로프로필-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
3-[3-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴,
4-{4-사이크로프로필-5-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-{4-사이크로프로필-5-[1-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-(4-사이크로프로필-5-{1-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-{5-[5-(2-클로로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
2-[3-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-메틸-페놀,
4-(5-{1-[5-(2-클로로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
{3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페닐}-메타놀,
3-[5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
(2-클로로-페닐)-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-이소부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-메타놀,
5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[5-티오펜-2-일-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(2,5-디플루오로-페닐)-5-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-푸란-3-일-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-(5-푸란-3-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(5-푸란-3-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리미딘,
4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리미딘,
3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-티오펜-2-일)-3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-티오펜-3-일)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시}-페놀,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸술파닐]-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시}-페놀,
3-(2,5-디플루오로-페닐)-5-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(2,5-디플루오로-페닐)-5-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리미딘,
2-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5-메톡시-피리미딘,
2-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시-피리딘,
5-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시-피리딘,
2-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5-메톡시-피리딘,
3-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-6-메톡시-피리다진,
3-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-{5-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
5-(3-클로로-페닐)-3-(5-푸란-2-일-4-이소부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(3-m에틸술파닐-프로필)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-헥실-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-사이크로프로필메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(3-플루오로-벤질)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(3-메틸-벤질)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(2-메틸-부틸)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(3-메틸-부틸)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-[4-(2-플루오로-벤질)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]--에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[3-(3-클로로-페닐)-이속사졸-5-일]--에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
5-(2-메톡시-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-푸란-2-일-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산 메틸 에스테르,
5-(2-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-비닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-디플루오로메톡시-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-메톡시-티오펜-3-일)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(2-클로로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-[1-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
-(5-{1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
3-(3-클로로-페닐)-5-[2-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-[2-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-[2-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(3-클로로-페닐)-5-[2-(4-사이크로프로필-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,3,4]옥사디아졸,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메틸-프로필}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로필}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리딘,
8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리딘,
8-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리딘,
5-(5-브로모-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페닐아민,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술피닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
2-메틸-6-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-올,
4-(5-{2-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-프로필}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
8-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
8-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
8-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-푸란-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
8-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(1H-피롤-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘 1-옥시드,
5-(3-클로로-페닐)-3-(2-푸란-2-일-3-메틸-3H-이미다졸-4-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[4-(2-플루오로-에틸)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(5-클로로-티오펜-3-일)-3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-[3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-하이드록시-벤조니트릴,
3-(3-클로로-페닐)-5-[2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-메틸-에틸}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-사이크로프로필}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘, 또는
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1,1-디메틸-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘,
3-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]--에톡시}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(2-클로로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(4-사이크로프로필-5-{1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
3-{3-[1-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조니트릴,
3-{3-[1-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조니트릴,
3-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸술파닐}-5-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸-4-일라민,
3-(3-클로로-페닐)-5-[2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-메틸-에틸}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
cis-4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-사이크로프로필}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1,1-디메틸-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-메틸-프로필}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-메틸-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-사이크로프로필}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-사이크로프로필}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로필}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
(S)-[1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-카밤산tert-부틸 에스테르,
(S)-1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아민,
(S)-[1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-(4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-디메틸-아민,
및 그들의 염.
본 발명의 추가의 특정 실시형태는 하기 화합물을 포함한다.
4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로필}-4-사이크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-[5-(크로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘,
4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로필}-4-사이크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-4-사이크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-메틸에틸}-4-사이크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(5-{2-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로필}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(5-{2-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로필}-4-사이크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(4-메틸-5-{2-[5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(4-사이크로프로필-5-{1-메틸-2-[5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
3-(3-클로로-페닐)-5-{2-[3-사이크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-클로로-페닐)-5-{2-[3-사이크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-1-메틸-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-1-사이크로프로필-1H-이미다졸-2-일)-피리딘,
3-(3-클로로-페닐)-5-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-1-메틸-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸,
(S)-4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-4-사이크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(5-{(2S)-2-[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로필}-4-사이크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(5-{(2R)-2-[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로필}-4-사이크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
5-(3-클로로페닐)-3-((1R)-1-{[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)-1,2,4-옥사디아졸,
3-(5-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에톡시}-4-사이크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
3-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
5-(3-클로로페닐)-3-((1R)-1-{[5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)-1,2,4-옥사디아졸,
5-(3-클로로페닐)-3-((1R)-1-{[5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}에틸)-1,2,4-옥사디아졸,
(+)-4-(5-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로폭시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
(-)-4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
(+)-4-(5-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
(-)-4-(5-{1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
(+)-4-(5-{1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]--에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
3-피리딘-4-일-8-[1-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
N,4-디메틸-N-{[5-(3-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-{[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-{[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-N-사이크로프로필-4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
(+)-N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-5-(3,5-디플루오로페닐)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
(-)-N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-5-(3,5-디플루오로페닐)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
(-)-8-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
(-)-N-{1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
(+)-N-{1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
(-)-N-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
(+)-N-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
3-[5-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘-8-일메틸)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조니트릴,
3-{5-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘-8-일메틸][1,3,4]옥사디아졸-2-일}벤조니트릴,
3-(5-{[메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-메틸}[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤조니트릴,
3-{5-[3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘-8-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조니트릴,
3-{3-[(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}벤조니트릴,
3-(3-{[[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일](메틸)아미노]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴,
3-(3-{[메틸(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴,
3-(3-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴,
N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
3-{5-[(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3yl}벤조니트릴,
3-{5-[3-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘-8-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조니트릴,
N-{[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-{[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-4-사이크로프로필-N-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-에틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-에틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
N-{[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-N-이소프로필-4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-{1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}-N-사이크로프로필-4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
{1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
N-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-4-사이크로프로필-N-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-메틸에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
4-(5-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1-메틸-에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
N-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(3-클로로페닐)-N-메틸-N-[(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민,
5-(3-클로로페닐)-N-에틸-N-[(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민,
에틸 8-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리딘-8-카복실레이트,
및 그들의 염.
<화학식 I> 화합물의 추가의 가능한 예는 하기 <화학식 Ia> 화합물에 의하여 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure 112006056798207-PCT00004
P 는 수소, C3 - 7알킬 또는 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 3-원 또는 8-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N , O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1 은 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, OC2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, OC2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, OC0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬아릴, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 - 6알킬(CO)R5, OC1 - 6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, OC1 - 6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, OC2 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, OC2 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0-6알킬NR5(CO)NR5R6, C0 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, C0 - 6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5, C0 - 6알킬SO2R5, OC2 - 6알킬SO2R5, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)NR5R6,C0 - 6알킬NR5(SO2)R6, OC2-6알킬NR5(SO2)R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0 - 6알킬NR5(CO)OR6, OC2 - 6알킬NR5(CO)OR6, SO3R5 , 및 C, N , O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
M1 은 결합, C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, C0 - 4알킬(CO)C0- 4알킬, C0 - 3알킬OC0-3알킬, C0 - 3알킬(CO)NR5, C0 - 3알킬(CO)NR5C0- 3알킬, C0 - 4알킬NR5, C0 - 3알킬SC0 - 3알킬, C0-3알킬(SO)C0-3알킬 또는 C0 - 3알킬(SO2)C0- 3알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R2 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, O(CO)C1- 4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5 및 C0 - 4알킬NR5R6로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3 는 CR, CO, N, NR, O 및S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R은 수소, C0 - 3알킬, 할로, C0 - 3알킬OR5, C0 - 3알킬NR5R6, C0 - 3알킬(CO)OR5, C0 - 3알킬NR5R6 및 C0 - 3알킬아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
M2 는 결합, C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬, C2 - 3알케닐, C2 - 3알키닐, C0 - 4알킬(CO)C0- 4알킬, C0 - 3알킬OC0 - 3알킬, C0 - 3알킬NR5C1 - 3알킬, C0 - 3알킬(CO)NR5, C0 - 4알킬NR5, C0 - 3알킬SC0-3알킬, C0 - 3알킬(SO)C0- 3알킬 및 C0 - 3알킬(SO2)C0- 3알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R3 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, O(CO)C1- 4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5 및 C0 - 4알킬NR5R6로 구성되는 군으로부터 선택되며;
X4 는 C0 - 4알킬R5, C0 - 4알킬(NR5R6), C0 - 4알킬(NR5R6)=N, NR5C0 - 4알킬(NR5R6)=N, NOC0-4알킬, C1 - 4알킬할로, C, O, SO, SO2 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Q는 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리로서, 여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고
R4 는 수소, 하이드록시, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬, OC0 - 6알킬아릴, O(CO)C1- 4알킬, C0 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 -4알킬(SO)C0-4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬NR5R6 , C, N , O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R5 및R6 는 수소, 하이드록시, C1 - 6알킬, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R5 및 R6 는 함께 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 에서 정의된 임의의 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴 및 C0 - 6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며;
A는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로, 니트로, C0 - 6알킬시아노, C1 - 4알킬, C0 - 4알킬C3-6시클로알킬, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C2 - 6알케닐, OC1 - 6알킬, C0 - 3알킬아릴, C0-6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C1 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬CO2R5, OC1 - 6알킬CO2R5, O(CO)OR5, OC1 - 6알킬(CO)R5, C1 - 6알킬(CO)R5, NR5OR6, C0-6알킬NR5R6, OC2 - 6알킬NR5R6, C0 - 6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5(CO)OR6, C0 -6알킬(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, SO3R5, C1 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
N은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
본 발명은 하기에 정의된 바와 같은 <화학식 I> 및 <화학식 Ia> 화합물의 용도뿐만 아니라 그들의 염에 관한 것이다. 약제학적 제제에 사용하기 위한 염은 약제학적으로 허용가는한 염일 수 있으나, 다른 염이 <화학식 I> 및 <화학식 Ia> 화합물의 제조에 유용할 수도 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 4-아미노벤조에이트, 안트라닐에이트, 4-아미노사리시레이트, 4-하이드록시벤조에이트, 3,4-디하이드록시벤조에이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 니트레이트 및 트리플루오로아세테이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들 염의 제조 방법에 대해서는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)]을 참고할 수 있다.
몇몇 <화학식 1>의 화합물은 키랄 중심 및(또는) 기하 이성질 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 이로부터 본 발명이 모든 광학적 이성질체, 거울상이성질체 및 기하이성질체를 아우른다는 것이 이해된다.
본 발명은 또한 <화학식 1> 화합물의 임의의 및 모든 호변체에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 화합물에 관한 것으로서, 이들은 <화학식 I> 화합물의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다.
6-메틸피리딘-4-카복실산,
1-시아노-3-에틸벤젠,
3-에틸벤조산,
3-플루오로-5-메틸-벤조산,
3-메톡시메틸-벤조산,
N-하이드록시-3-메톡시-벤즈아미딘,
N-하이드록시-벤즈아미딘,
N-하이드록시-3-메틸-벤즈아미딘,
5-크로로메틸-3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-크로로메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸,
5-크로로메틸-3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조니트릴,
3-(5-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조니트릴,
3-크로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-메틸-피리딘,
3-크로로메틸-5-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
4-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-메틸-피리딘,
3-크로로메틸-5-(3-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-디메틸-아민,
3-크로로메틸-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-브로모-페닐)-3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-티아졸-4-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(3-아이오도-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(3-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-메틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-메틸-5-피리딘-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(4-벤질-모포린-2-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-tert-부틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-메틸-5-티오펜e-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-메틸-5-티아졸-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-시클로헥실-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-클로로-티오펜-3-카복실산,
3-M에틸술파닐-벤조산,
3-사이크로프로필-벤조산,
3-tert-부톡시카보닐아미노-벤조산,
3-아세틸-벤조산,
2-메틸-이소니코틴산 하이드라지드,
5-클로로-2-플루오로-벤조산 하이드라지드.,
3-시아노-벤조산 하이드라지드,
2-클로로-이소니코틴산 하이드라지드,
2-플루오로-5-메틸-벤조산 하이드라지드 ,
피리미딘-4-카복실산 하이드라지드,
3-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미딘,
N-하이드록시-티오펜-3-카복사미딘,
2-클로로-N-하이드록시-프로피오나미딘,
3,N-디하이드로시-벤즈아미딘,
N-하이드록시-2-메틸-벤즈아미딘,
N-하이드록시-2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-아세타미딘,
3-클로로-N-하이드록시-벤즈아미딘 ,
N-하이드록시-2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-아세타미딘,
2,5-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미딘,
4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-부틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-(3-메톡시-프로필)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-벤질-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-푸란-2-일메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
5-티오펜-2-일-4-티오펜-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-푸란-2-일메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-푸란-2-일메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(3-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(4-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-4-푸란-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(3-메틸-티오펜-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
5-(5-브로모-푸란-2-일)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(3-메톡시-티오펜-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(테트라하이드로-푸란-2-일)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 메틸 에스테르,
5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
5-(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-일)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
3-(5-머캅토-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조니트릴,
5-(3-클로로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-벤조[b]티오펜-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(3-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
5-(3,5-디플루오로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
5-(2,6-디플루오로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(4-부톡시-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 ,
4-에틸-5-피리미딘-5-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-푸란-3-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-5-티오펜-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
5-사이크로펜틸-4-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
5-(3,5-디클로로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(3-메틸페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(4-메틸페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-에틸- 5-(3-니트로페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(2,5-디플루오로페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(3-클로로페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
5-(4-클로로페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-에틸-5-메톡시메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-메틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-알릴-5-푸란-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-(4-메톡시-페녹시메틸)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-페녹시메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-하이드록시메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-(2-메톡시-에틸)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-메틸수파닐메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
5-에톡시메틸-4-에틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
5-푸란-3-일-4-메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 ,
4-메틸-5-피리미딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-피리다진-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-피리딘-4-일메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-(4-하이드록시-페닐)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-p-톨릴옥시메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-피리미딘-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-푸란-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-사이크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-사이크로프로필메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-사이크로프로필-5-티오펜-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
5-푸란-2-일-4-(2-메톡시-에틸)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-사이크로프로필-5-푸란-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
(3-티오펜-2-일-5-티옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)-아세트산메틸 에스테르,
4-사이크로프로필메틸-5-티오펜e-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-(2-메톡시-에틸)-5-티오펜-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
티오펜-2-일-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-사이크로프로필-5-피리미딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-사이크로프로필-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올,
4-에틸-3-메탄술포닐-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸,
4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
4-(2-하이드록시-에틸)-5-티오펜-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3-a]피리미딘,
3-푸란-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸o[4,3- a]피리미딘,
4-에틸-5-(6-메톡시-피리다진-3-일)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
4-에틸-5-(5-메톡시-피리딘-2-일)-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,
5-크로로메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸,
5-크로로메틸-3-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-크로로메틸-3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 ,
5-크로로메틸-3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸,
5-크로로메틸-3-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(5-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페놀,
5-크로로메틸-3-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸,
5-크로로메틸-3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-크로로메틸-3-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조니트릴,
2-클로로-4-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘,
3-크로로메틸-5-(2,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 ,
3-크로로메틸-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(2,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 ,
3-크로로메틸-5-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 ,
3-크로로메틸-5-(3-메틸술파닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 ,
3-크로로메틸-5-(3-사이크로프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-카밤산tert-부틸 에스테르,
1-[3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-에타논,
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
2-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-메틸-페놀,
3-크로로메틸-5-(2-클로로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조니트릴,
3-크로로메틸-5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 ,
3-크로로메틸-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 ,
5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
5-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-티오펜-3-카보니트릴,
2-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-메틸-벤조니트릴,
3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-플루오로-벤조니트릴,
3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-플루오로-벤조니트릴,
4-클로로-2-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페놀,
3-(1-클로로-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(1-클로로-에틸)-5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
3-(1-클로로-에틸)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
[3-(3-크로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메타놀,
3-크로로메틸-5-[1-(토루엔-4-술포닐)-1H-피롤-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-푸란-3-일-[1,2,4]옥사디아졸,
3-크로로메틸-5-(5-클로로-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에타놀,
[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-메타놀,
1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에타놀,
[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-메타놀,
2-크로로메틸-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
2-크로로메틸-5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
4-(5-크로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-메틸-피리딘,
2-크로로메틸-5-m-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸,
3-(5-크로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤조니트릴,
2-클로로-4-(5-크로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘,
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-크로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(1-브로모-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(1-브로모-에틸)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
4-[5-(1-브로모-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-메틸-피리딘,
2-(1-브로모-에틸)-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
2-(1-브로모-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸,
3-(1-브로모-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸,
1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에타놀,
1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-에타놀,
5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-카복실산 메틸 에스테르,
5-티오펜-3-일-이속사졸e-3-카복실산 메틸 에스테르,
5-페닐-이속사졸e-3-카복실산 메틸 에스테르,
5-(3-클로로-페닐)-4-메틸-이속사졸e-3-카복실산 에틸 에스테르,
5-(5-클로로-티오펜-3-일)-이속사졸e-3-카복실산 메틸 에스테르,
[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-메타놀,
[2-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-일]-메타놀,
[3-(3-클로로-페닐)-이속사졸-5-일]-메타놀,
5-(티오펜-3-일-이속사졸-3-일)메타놀,
[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-메타놀,
(5-페닐-이속사졸-3-일)-메타놀,
[5-(3-클로로-페닐)-4-메틸-이속사졸-3-일]-메타놀,
[5-(5-클로로-티오펜-3-일)-이속사졸-3-일)]-메타놀,
메탄술폰산1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸 에스테르,
메탄술폰산2-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-일메틸 에스테르,
메탄술폰산3-(3-클로로-페닐)-이소아졸-5-일메틸 에스테르,
메탄술폰산5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
메탄술폰산-페닐)-이속사졸-5-일]-에틸 에스테르,
메탄술폰산5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
메탄술폰산5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
메탄술폰산5-티오펜-3-일-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
메탄술폰산5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
메탄술폰산5-페닐-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
메탄술폰산5-(3-클로로-페닐)-4-메틸-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
메탄술폰산5-(5-클로로-티오펜-3-일)-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
메탄술폰산1-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸 에스테르,
메탄술폰산1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-에틸 에스테르,
메탄술폰산4-클로로-5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르,
피리미딘-4-카복실산,
3-(3-클로로-페닐)-이속사졸e-5-카복실산 메틸 에스테르,
2-브로모메틸-5-(3-클로로-페닐)-옥사졸,
2-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르,
2-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르,
1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-에타놀,
1-[3-(3-클로로-페닐)-이속사졸-5-일]-에타놀,
[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-메타놀,
3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로피온산하이드라지드,
3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-부티르산 하이드라지드,
3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드,
3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산하이드라지드,
[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세틱 엑스드 하이드라지드,
(R)-3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르산 하이드라지드,
3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-부티르산 하이드라지드,
3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-피페리딘-2-온,
3-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-피페리딘-2-온,
3-크로로메틸-5-(5-클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸,
1-[5-(5-클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-1H-벤조트리아졸,
(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-아세토니트릴,
2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-프로피온산,
2-(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-프로피온산,
3-(3-클로로-페닐)-5-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 또는,
{3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐}-카밤산tert-부틸 에스테르.
약제학적 조성물
본 발명의 일 측면에 따르면, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 <화학식 1> 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 정제, 환제, 시럽, 분말, 과립 또는 캡슐로서 경구 투여에 적절한 형태; 멸균 용액, 현탁액 또는 유상액으로서 피하 주사(정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 혈관 주사 또는 주입을 포함함)에 적절한 형태; 예를 들어, 연고, 패치 또는 크림 형태로서의 국소 투여에 적절한 형태; 또는 좌약으로서 직장 투여에 적절한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기의 조성물은 하나 이상의 통상의 부형제, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및(또는) 불활성 담체를 이용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 <화학식 I>의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
인간을 포함하는 포유류의 치료에서 본 발명의 <화학식 1> 화합물의 적절한 1일 투여량은 경구 투여에서 체중 kg 당 약 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여에서는 체중 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다.
활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위내에서 다양하고, 관련된 지시사항, 처치되는 질병의 심각성, 투여 경로, 연령, 환자의 체중 및 성별 및 상용되는 특정 화합물과 같은 다양한 요인에 의존할 것이며, 의사에 의해 결정될 수 있다.
의학적 용도
본 발명에 따른 화합물은 개별적인 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 아형에 대해 고도의 유효성 및 선택성을 나타낸다는 사실이 밝혀진 바 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 I군 mGluR 수용체, 보다 특별하게는 mGluR5에 대해 강력하고 선택적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 특히 I군 mGluR 수용체가 mGluR5일 때, I군 mGluR 수용체의 자극성 활성화와 관련된 증상의 예방 및(또는) 치료 및 I군 mGluR 수용체의 자극성 활성화에 기인한 뉴런 손상을 억제하는데 유용할 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유류에서 I군 mGluR, 특히 mGluR5의 억제 효과를 나타내는데 이용할 수 있다.
mGluR5는 중추신경계와 주변신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 신경학적 및 정신의학적 질환, 위장 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환과 같은 mGluR5-매개 질환의 예방 및(또는) 치료에 매우 적절하리라고 여겨진다.
추가의 질환은 알츠하이머 질환, 노인성 치매, AIDS-매개성 치매, 파킨슨 질환, 아밀로트로픽 외측 경화, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 급성 불안증, 강박 신경증 질환, 안과학적 질환, 예를 들어, 망막증, 당뇨성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리적 질환, 예를 들어, 이명증, 화학요법 유발 신경장애, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군이 있다.
본 발명의 화합물은 편두통, 염증성 통증, 신경성 통증성 질환, 예를 들어, 당뇨성 신경장애, 관절염 및 류머티즘성 질환, 요통, 수술후 통증 및 협심증, 후두부, 신장 또는 담낭 통증, 월경, 편두통 및 통풍과 관련된 통증의 예방 및(또는) 치료에 매우 적절하다.
다른 질환으로는 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 상해, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질이 있다.
특정 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 투여량은 치료되는 객체, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 불가피하게 다양할 것이다.
본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, 치료요법에 사용하기 위한 <화학식 I>의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, 신경학적 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 <화학식 I>의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, 정신의학적 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 <화학식 I>의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, 만성 및 급성 통증성 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 <화학식 I>의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, mGluR 수용체 매개 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 <화학식 I>의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, 알츠하이머 질환, 노인성 치매, AIDS-매개성 치매, 파킨슨 질환, 아밀로트로픽 외측 경화, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 급성 불안증, 강박 신경증 질환, 안과학적 질환, 예를 들어, 망막증, 당뇨성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리적 질환, 예를 들어, 이명증, 화학요법 유발 신경장애, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 <화학식 I>의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, 편두통, 염증성 통증, 신경성 통증성 질환, 예를 들어, 당뇨성 신경장애, 관절염 및 류머티즘성 질환, 요통, 수술후 통증 및 협심증, 후두부, 신장 또는 담낭 통증, 월경, 편두통 및 통풍과 관련된 통증의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 <화학식 I>의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 상해, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 <화학식 I>의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 위장 질환의 치료에 있어 <화학식 I> 및 <화학식 II>에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 일시적 하부 식도 괄약근 이완의 억제, GERD 치료, G.I. 역류의 방지, 구토의 치료, 천식의 치료, 후두염의 치료, 폐 질환의 치료 및 성장 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 I> 및 <화학식 II>에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 기능적 위장 질환, 예를 들어, 기능성 소화불량(FD)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시형태는 과민성 장 증후군(IBS), 예를 들어, 변비형 과민성 장 증후군, 설사형 과민성 장 증후군 또는 교차 변통형 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기에 기술된 바와 같이, mGluR5 수용체-매개 질환 및 상기에 열거한 임의의 다른 질환의 예방 및(또는) 치료용 약제의 제조에 있어 <화학식 I> 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의한 바와 같이 유효량의 <화학식 1> 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기의 증상으로 고생하거나 위험에 놓여있는 환자들에 있어서, mGluR5 수용체-매개 질환 및 상기에서 열거한 임의 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서의 문맥에 있어서, "치료요법"은 치료뿐만 아니라 특정한 반대되는 지시가 없는 이상, 방지 또는 예방을 포함한다. "치료법상의" 및 "치료법적으로"란 용어는 때에 따라 추론되어야 한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "길항제" 및 "억제제"는 임의의 수단으로 리간드에 의한 반응 생성을 이끌어내는 도입 통로를 부분적으로 또는 완전하게 차단하는 화합물을 의미한다.
"질환"이란 용어는, 다른 언급이 없으면, 대사성 글루타메이트 수용체 활성과 관련된 임의의 증상 및 질병을 의미한다.
비의약적 용도
<화학식 1>의 화합물 또는 그들의 염은 치료용 약제로서의 용도에 부가하여, 신규한 치료제 연구의 일부분으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서의 mGluR 관련 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 체내 및 체외 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약제학적 도구로서 유용하다.
약리학
표준 기능성 활성 분석법을 이용하여 본 발명 화합물의 약리학적 특성을 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체의 분석예는 당업계, 예를 들어, 문헌{Aramori et al ., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al ., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al ., J. Neurochemistry 69:151 (1997)}에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 방법론은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 mGluR가 발현되는 세포에서 세포내 칼슘, [Ca2 +]의 이동성을 측정하는 분석 수단에 의해 연구할 수 있다. FLIPR 분석을 위하여, WO97/05252에 기재되어 있는 바와 같이, 인간 mGluR5가 발현되는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 살포하고, 살포 한지 24 시간 후 [Ca2 +]i 이동성 분석을 수행하였다.
0.800 W로 세팅된 레이저 및 셔터 속도 0.4 초의 CCD 카메라를 이용하여 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험은 완충제 160 ㎕를 셀 플레이트의 각 웰에 제공하여 개시하였다. 화합물을 각각 첨가한 후, 형광 신호를 1초 간격으로 50 회 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 주기내에서의 반응 피크 높이로서 반응값을 측정하였다. 이중으로 수행된 8-포인트 농도 반응 곡선(CRC)로부터 얻은 데이터로부터 EC50 및 IC50 측정값을 얻었다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응값에 대한 모든 반응값을 스캐닝하여 효능제 CRC 생성시켰다. 효능제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트상의 14개 대조군 웰에서 효능제 공격의 평균 반응값에 대해 표준화하였다.
본 발명자들은 이노시톨 포스페이트(IP3) 회전율을 기준으로 WO97/05252에 기재된 바와 같이 mGluR5d의 2 차 기능성 분석을 실증하였다. IP3 축적값을 수용체 매개 포스포리파아제 C 회전율 지수로서 측정하였다. 인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는 GHEK를 [3H]미오-이노시톨로 밤새 배양하고, HEPES 완충된 염류로 3회 세척하고, 10 mM LiCl로 10 분 동안 선행배양하였다. 화합물(효능제)을 가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 상기 시험 화합물을 15 분 동안 선행배양한 후, 글루타메이트(80 μM) 또는 DHPG(30 μM)의 존재하에 30 분 동안 배양하여 길항제 활성도를 측정하였다. 과염소산(5%)을 가하여 반응을 중단시켰다. 시료를 수집하고 중화시키고, 그래비티-페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange Columns)을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.
본 발명 화합물을 시험하기 위한 상세한 프로토콜은 하기의 분석에 제공하였다.
약어
FLIPR 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더
CCD 전하 커플링 장치(Charge Coupled Device)
CRC 농도 반응 곡선(Concentration Response Curve)
GHEK 인간 배아 신장(Human Embrionic Kidney)
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄슬폰산 (완충제)
IP3 이노시통 트리포스페이트
DHPG 3,5-디하이드록시페닐글리신
BSA 소 혈청 알부민
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
제조방법
본 발명의 다른 측면은 <화학식 1> 화합물, 그의 염 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명 화합물의 제조 방법을 하기에 기술한다.
이러한 방법에 대한 하기의 설명 전체를 통해, 적당한 경우, 유기 합성 분야의 숙련자들이 손쉽게 이해할 수 있는 방식으로, 다양한 반응물 및 중간체에 적절한 보호기가 가해진 후, 제거될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 상기와 같은 보호기를 사용하는 통상적인 공정뿐만 아니라 적절한 보호기의 예가 문헌{"Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)}에 기재되어 있다. 또한, 화학적 처리에 의한 기 또는 치환체의 다른 기 또는 치환체로의 전환을 최종 생성물을 향한 합성 경로에서 임의의 중간체 또는 생성물에 대해 수행할 수 있고, 가능한 전환 형태는 단지 전환에 이용되는 조건 또는 시약와 해당 단계에서 분자에 보유되는 다른 관능기의 고유한 비상용성에 의해서만 제한된다는 점이 이해될 것이다. 이러한 고유한 비상용성, 및 적절한 전환 및 합성 단계를 적절한 순서로 수행함으로써 이를 극복하기 위한 방식이 유기 합성 분야의 숙련자들에서 손쉽게 이해될 것이다. 전환의 예는 하기에 교시하였고, 기술된 전환이 단지 전환을 예시한 일반적 기 또는 치환체에만 제한되지 않는다는 점이 이해될 것이다. 다른 적절한 전환에 대한 참고 문헌 및 설명은 문헌{"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc.(1989)}에 제시되어 있다. 다른 적절한 반응에 대한 참고 문헌 및 설명은 유기 화학 교과서{"Advanced Organic Chemistry" March, 4th ed. McGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis" Smith, McGraw Hill, (1994)}에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들어, 컬럼 또는 회전 플레이트상에서 직접 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액-액 또는 고-액 추출을 포함하고, 이는 당업계의 숙련자들에게 손쉽게 이해될 것이다. 치환체 및 기의 정의는, 다르게 정의한 경우를 제외하고, <화학식 1>에서 사용된 바와 같다. "실온" 및 "주위온도"란 용어는, 다르게 특정한 경우가 아니면, 16 내지 25 ℃의 온도를 의미한다.
다르게 특정하지 않은 경우, P, Q, X1, X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, M1, M2, m 및 n은 <화학식I>에서 정의한 바에 따른다.
모든 시작물질은 상업적으로 이용 가능하거나 문헌상에 이미 기재된 것이다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 만약 특별한 언급이 없다면, 용매로서 중수소화된 클로로포름에서 기준물질로서TMS 또는 잔류용매 시그널을 이용하여 각각 1H NMR에 대해 300, 400및 400 MHz에서 작동하는 Bruker 300, Bruker DPX400 또는 Varian +400 스펙트로미터 중 어느 하나에서 기록하였다. 기록된 모든 화학적 이동(shifts)은 델타-스캐일에서 ppm으로 존재하며, 기록상에 나타난 대로 신호의 미세분할(fine splitting)이 있다(s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, m: multiplet).
선 액체 크로마토그래피(line liquid chromatography) 분리 후, 질량 스펙트럼 측정 시 분석은 Alliance 2795 (LC) 및 ZQ single quadropole 질량분석계로 구성된 Waters LCMS에서 기록하였다. 상기 질량분석계에는 양이온 또는 음이온 모드에서 작동하는 이온화 질량분석기(electrospray ion source)가 부착되어 있다. 상기 이온 스프레이 전압은 ± 3 kV이며, 질량분석계는 m/z 100-700에서0.8초 동안 검사하였다. 컬럼(X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 50mm, 3.5 mm)에는 10mM 암모늄 아세테이트(aq.) 또는 0.1% TFA (aq.)에 용해된 5%~100% 아세토나이트릴의 직선구배를 투입하였다.
예비 역상 크로마토그래피(Preparative reversed phase chromatography)는 컬럼(XTerra MS C8, 19x300mm, 7mm)을 이용하여 다이오드 어레이 측정기가 부착된 Gilson autopreparative HPLC에서 진행하였다.
MS-트리거드 예비 역상 크로마토그래피(MS-triggered preparative reversed phase chromatograpy)는 컬럼(XTerra MS C8, 19x100 mm, 5 )을 이용하여 다이오드 어레이 측정기와 ZQ 질량 측정기가 부착된 Waters autopurification LC-MS system에서 진행하였다.
크로마토트론(chromatotron)에 의한 분리는 TC 리서치7924T크로마토트론을 이용하여1, 2또는4mm 코팅층이 있는 유리 시트가 코팅된 회전 실리카겔/짚섬(rotating silica gel / gypsum (Merck, 칼슘 설페이트를 포함한 60 PF-254)에서 실시하였다.
또한, 생산물질의 분리는 Chem Elut Extraction Columns(Varian, cat #1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE Columns(Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034)을 이용하거나 또는 실리카가 충진된 유리 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피에 따라 실시하였다.
마이크로웨이브 가열은 2450 MHz 에서 계속적인 조사(irradiation)를 발생하는 Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)에서 실시하였다.
약어
atm 대기(atmosphere)
aq. 수용성(aqueous)
CDI N,N'카보닐디이미다졸 (N,N'Carbonyldiimidazole)
d 일(day(s))
DBU 1,8-다이아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔
(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DCC N,N-다이시클로헥실카보디이마이드(N,N-Dicyclohexylcarbodiimide)
DCM 다이클로로메탄(Dichloromethane)
DEA N,N-다이이소프로필 에틸아민(N,N-Diisopropyl ethylamine)
DIC N,N'다이이소프로필카보디이마이드(N,N'Diisopropylcarbodiimide)
DMAP N,N-다이메틸-4-아미노피리딘(N,N-Dimethyl-4-aminopyridine)
DMF N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide)
DMSO 다이메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide)
EA 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)
BOPA 벤조일 페록사이드(Benzoyl Peroxide)
EDCl N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이마이드 하이드로클로라이드(N-[3-(dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)
EtOH 에탄올(Ethanol)
Et2O 다이에틸에테르(Diethylether)
h 시간(hour(s))
hep 헵탄(heptane)
hex 헥산(hexane(s))
P-BEMP 폴리스티렌 바운드2-테르트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린(Polystyrene bound 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosporine)
Deoxofluor [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼트리플루오라이드
([Bis(2-methoxyethyl)amino]sulfur trifluoride)
DAST (다이에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드((Diethylamino)sulfur trifluoride)
EDCI 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이마이드 하이드로클로라이드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1-hydroxybenzotriazole hydrate)
THF 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)
TFA 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
Et 에틸(ethyl)
Ac 아세틸(acetyl)
DIBAL 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(diisobutylaluminum hydride)
M, N 몰 및 노르말(molar and normal)
MeOH 메탄올(Methanol)
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N'N'테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트(O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'tetramethyluronium hexafluorophosphate)
Boc 테르트-부톡시카보닐록시(tert-butoxycarbonyloxy)
HMDS 헥사메틸 다이실라자이드(hexamethyl disilazide)
Ms 메실레이트 또는 메탄술포닐(mesylate or methanesulphonyl)
min 분(minutes)
NADPH 환원형 니코틴아마이드-아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트(Nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate, reduced)
nBuLi 1-부틸 리튬(1-butyl lithium)
NBS N-브로모석시니마이드(N-bromosuccinimid)
Novozyme 435?캔디다 안타르티카 리파아제를 제공한 중합체의 상표명
(Trademark name for polymer supported Candida Antartica Lipase)
o.n. 오버나이트(over night)
prep 예비의(preparative)
r.t. or rt 실온(room temperature)
sat. 포화된(saturated)
TEA 트리에틸아민(Triethylamine)
LDA 리튬 다이이소프로필아민(Lithium diisopropylamine)
LHA 리튬 알루미늄 하이드라이드(Lithium aluminium hydride)
MCPBA 메타-클로로페록시벤조산(meta-chloroperoxybenzoic acid)
SPE 고체상 추출(solid phase extraction)
Lawesson's Reagent [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-다이포스페탄- 2,4-다이설파이드([2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide)
TFA 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)
Ts 토실 또는 파라-톨루엔 설포닐(tosyl or para-toluene sulphonyl)
<화학식V>의 화합물의 일반 합성
Figure 112006056798207-PCT00005
<화학식 V>의 화합물에서, R7은 M1-(R2)n-P-(R1)m1, M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, 및 M2-(R3)n-G로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 단, G는 이탈기(leaving group) 또는 나중에 이탈기로 변형될 기이다. 상기 화합물은 적절히 활성화된 <화학식 III>의 화합물로부터 형성된 <화학식 IV>의 화합물의 고리화(cyclization)를 통해 제조될 것이다. 단, LG는 <화학식 II>의 화합물과 더불어 이탈기다. <화학식 II>의 화합물은 하이드록사이드, 카보네이트 또는 아세테이트와 같은 적당한 염기를 이용하여 메탄올, 에탄올, 물 또는 그것의 혼합물과 같은 적당한 용매 내에서 하이드록실아민을 첨가하여 적당한 나이트릴로부터 제조될 것이다.
<화학식 III>의 화합물은 다음과 같이 활성화될 것이다.
i) 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 적당한 시약을 이용하여 산으로부터 산 클로라이드가 형성될 때
ii) 알킬 클로로포름에이트와 같은 시약을 처리하여 무수물 또는 혼합된 무수물이 형성될 때
iii) HOBt와 EDCI 또는 HBTU와 같은 우로니움 염과 같은 아마이드 커플링 반응에서 산을 활성화하기 위해 전통적인 방법을 이용하여 활성화된다.
iv) 하이드록시아미딘이 테르트-부톡사이드와 같은 강염기를 이용하여 탈양자화(deprotonated)될 때 알킬 에스테르.
v) 특정 기질을 위한 어떤 다른 적당한 활성화 방법에 의해 활성화된다.
에스테르 형성은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 그 유사체와 같은 적당한 유기염기 또는 소듐 바이카보네이트 또는 포타슘 카보네이트와 같은 무기염기를 선택적으로 첨가하여 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아마이드 또는 톨루엔과 같은 적당한 비양자성 용매(aprotic solvent)를 이용하여 달성될 것이다.
옥사디아졸을 형성하기 위한 에스테르의 고리화는 DMF와 같이 끓는 점이 보다 높은 용매(higher boiling solvent)의 증발과 치환에 의해, 반쯤 분리된 물질을 제공하기 위한 열수추출에 의해, 또는 표준 크로마토그래피 방법에 의해 분리된 물질을 첨가하여 천연 에스테르에서 실시될 것이다. 상기 고리화는 피리딘 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 적당한 용매에서 전통적인 가열 또는 전자파 조사(100-180oC)에 의해, 또는 테트라하이드로푸란에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약을 사용한 저온방법 또는 문헌상에 알려진 다른 적당한 방법을 이용하여 달성될 것이다.
또한, 적절히 보호되는 다른 양립성 비반응 기능기가 기질 내에 존재할 것이다.
상기에서 설명한 반응들의 또 다른 실시예들은 Poulain등(Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98), Ganglott등(Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43)에 나와있으며, 본 명세서에는 참고문헌으로 포함되어 있다.
<화학식 II> 및 <화학식 III>의 화합물의 제조에 사용하기 위한 나이트릴 및 산의 합성
팔라디움 하에서 아릴 할라이드 또는 트리플레이트의 시안화(cyanation) 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 적당한 용매에서 징크 시아나이드와 같은 적당한 시아나이드 소스(cyanide source)를 이용한 니켈 촉매작용을 포함한 다양한 방법들을 통해 아릴 나이트릴이 이용 가능하다. 대응하는 산(corresponding acid)은 산 또는 염기성 조건 중 어느 하나에서 수용성 알코올과 같은 적당한 용매에서 가수분해에 의해 나이트릴로부터 이용 가능하다. 또한 아릴 산들은 아이오드 또는 브로모 리튬 교환, 상기 산을 직접 제공하기 위해 CO2을 이용한 트랩핑을 포함하여 다양한 다른 소스로부터 이용 가능하다.
상기 산은 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물에 의한 암모니아의 소스를 이용한 트랩핑, 적당한 염기를 첨가한 상태에서의 암모늄 클로라이드, 다이옥산과 같은 비양자성 용매에서 암모늄 하이드록사이드, 메타놀릭 암모니아 또는 암모니아를 포함하여 산을 활성화하기 위한 어떠한 적합한 방법을 이용하여 일급 아마이드로 전환될 것이다.
이 아마이드 중간물질은 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 다양한 탈수 시약을 이용하여 나이트릴로 전환될 것이다. 또한, 산을 나이트릴로 전환하는 이러한 일련의 반응은 적절히 보호되는 아미노산 유도체를 포함하여 비방향성 산에 적용될 것이다. 아미노산 또는 어떤 종류의 다른 산 시작물질의 원격 위치(remote position)에서 아민을 위한 적당한 보호기는 Boc와 같은 카바메이트 보호기를 포함하여 아민 기능성의 염기성 및 친핵성(nucleophilicity)을 제거하는 기(group)일 것이다.
어떤 종류의 산들은 상업적으로 이용 가능한 유사체를 사용하여 보다 쉽게 제조된다. 예를 들어, 6-메틸피리딘-4-카복실산은 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카복실산의 탈염소화(dechlorination)에 의해 제조된다. 치환된 플루오로벤조나이트릴과 벤조산의 어떤 종류의 타입들은 상승 온도(80-120oC)에서 연장된 시간 동안 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 적절한 용매에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기를 첨가한 상태에서 이미다졸과 같은 적당한 친핵체(nucleophile)와 1개의 플루오로기의 치환에 의해 브로모-디플루오로-벤젠으로부터 이용 가능하다. 상기 브로모 기는 이후 상기와 같은 산 또는 나이트릴로 만들어질 것이다.
1,3-다이서브스티튜티드 및 1,3,5-트리서브스티튜티드 벤조산 및 벤조나이트릴은 쉽게 이용 가능한 치환된 이소프탈산 유도체를 이용하여 제조될 것이다. 다이에스테르의 단일가수분해(Monohydrolysis)는 여러 시약들, 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드 또는 이소뷰틸 클로로포름에이트 및 그 유사체와 같은 가장 전형적인 활성 시약과 상기 산의 선택적 반응을 허용한다. 활성화된 산으로부터, 다수의 생산물질들이 이용 가능하다. 상기에서 언급된 대로 탈수에 의해 나이트릴을 형성하는데 사용되는 일급 아마이드 이외에, 하이드록시메틸 유사체로의 환원은 테트라하이드로푸란과 같은 상용성 용매 내에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 여러 환원제를 이용하여 혼합 무수물 또는 산 클로라이드에서 실시될 것이다. 하이드록시메틸 유도체는 또한 에탄올과 같은 적절한 용매에서 탄소에 팔라디움과 같은 촉매제의 적절한 소스와의 촉매 수소화반응을 이용하여 메틸 유사체로 환원될 것이다. 또한, 하이드록시메틸기는 아실화, 알킬화, 할로겐으로의 변형 및 그 유사반응과 같은 벤질 알코올을 위한 적합한 반응에 이용될 것이다. 이러한 타입의 할로메틸벤조산을 또한 상업적으로 이용할 수 없을 때, 메틸 유도체의 브롬화로부터 얻을 수 있다. 하이드록시메틸 유도체의 알킬화로부터 얻은 에테르들은 또한 테트라하이드로푸란 또는 알코올과 같은 적절한 용매에서 포타슘 카보네이트 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 적당한 염기를 이용하여 적당한 알코올과의 반응을 통해 할로메틸아릴 벤조에이트 유도체로부터 얻을 것이다. 다른 치환기가 있는 경우, 이들은 또한 표준 변형 반응들에서 이용될 것이다. 산과 소듐 나이트라이트와 함께 아닐린의 처리는 다이아조니움 염을 생성할 것이며, 테트라플루오로보르산을 이용하여 플루오라이드와 같은 할라이드로 변형될 것이다. 포타슘 카보네이트와 같은 적당한 염기를 첨가한 상태에서 페놀은 방향성 에테르를 형성하기 위해 알킬화제와 반응한다.
<화학식 IX>의 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00006
<화학식 IX>의 화합물에서, R7은 M1-(R2)n-P-(R1)m1, M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, 및 M2-(R3)n-G로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, G는 이탈기 또는 이후 이탈기로 변형되는 기이다. 상기 화합물은 적당한 온도(0 oC-100oC)에서 톨루엔과 같은 용매 내에서 소듐 바이카보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기를 이용하여 염기성 조건에서 <화학식 VI> 및 <화학식 VII>의 화합물 간의1,3-이중극성 첨가고리화(1,3-Dipolar cycloaddition)에 의해 제조될 것이다. 타입 VI의 화합물의 합성은 문헌 상에 이미 기재되어 있다(예를 들어, Kim, Jae Nyoung 등의 J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50). 또한, 타입 VII의 아세틸렌과의 1,3-이중극성 첨가고리화는 상승 온도(50-100 oC)에서 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가한 상태에서 PhNCO과 같은 친전자성 시약(electrophilic reagent)에 의한 활성화에 의해 타입 VIII의 치환된 니트로메탄을 이용하여 영향을 받을 수 있다(Li, C-S. 등의 Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565 -3568). 타입 VII의 몇몇 화합물들은 상업적으로 이용가능하며, 또는 당업자에게 알려진 표준 방법들에 따라 합성될 수 있다.
또는, 메틸 케온의 클라이젠 응축(Claisen condensation) 및 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 테르트-부톡사이드와 같은 염기를 이용한 염기성 조건을 이용한 에스테르로부터 이용 가능한 <화학식X>의 화합물은, 예를 들어, 상승 온도(60-120oC)에서 하이드로클로르산 형성 시 응축과 하이드록실아민을 이용한 고리화에 의해 <화학식 IX>의 화합물을 생성할 것이다.
두 방법에 있어 후속 기능기(subsequent functional group) 변형이 반드시 필요할 것으로 이해된다. 에스테르 기의 경우, 이들 변형들을 포함할 것이지만, 다음의 세 과정들 중 어느 하나로 한정되지는 않는다.
a) THF와 같은 용매 내에서 LAH와 같은 적당한 환원제를 이용한 완전 환원
b) DIBAL과 같은 적당한 선택적 환원제를 이용한 부분 환원 후, 알킬할라이드를 이용한 알킬화
c) 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 내에서 알킬 마그네슘 할라이드와 같은 알킬메탈 시약을 이용한 알킬화 후, 예를 들어 메탄올에 녹인 소듐 보로하이드라이드를 이용한 환원.
<화학식 XIV>의 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00007
<화학식 XIV>의 화합물에서, R7는 M1-(R2)n-P-(R1)m1, M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, 및M2-(R3)n-G로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 단G는 이탈기 또는 이후 이탈기로 변형되는 기이다. 상기 화합물은 산 클로라이드 또는 무수물과 같은 타입 III 분리 화합물 또는 타입 III의 화합물을 이용한 아실화에 따라 타입 XI의 테트라졸 화합물로부터 제조될 것이다. 단, LG는 인 시튜에서 형성될 것이다. 예를 들어, DCC 또는 EDCI와 같은 시약을 이용한 산 활성화 후, 1,3,4-옥사디자올(1,3,4-oxadizaole)로 재배열되어 형성될 것이다(Jursic, B.S. 등의 Synth.Commun.(1994) 24; 1575-1582).
또는, <화학식 XIV>의 화합물은 <화학식 XIII> 또는 <화학식 III>의 화합물을 첨가한 상태에서 가열에 의해 타입 XII의 아실 하이드라자이드로부터 제조될 것이다. 단, LG는 단일 단계(one step)에서 상승 온도(60-130oC)에서 클로라이드 또는 알콕사이드와 같은 이탈기(leaving group)이다. <화학식 XIII>의 화합물의 반응은 벤젠 또는 자일렌과 같은 적당한 비양자성 용매 또는 에탄올 또는n-부탄올과 같은 양자성 용매를 이용하거나 순액체(neat)로 실시될 것이며, KOtBu와 같은 염기 또는p-톨루엔 술폰산 또는 아세트산과 같은 산에 의해 촉진될 것이다(참고 문헌: Saunders, J. 등의 J.Med.Chem.(1990) 33; 1128-1138; Peet, N. P. 등의 J.Heterocycl.Chem.(1984) 21; 1807-1816). Kakefuda, Akio등(Bioorg. Med. Chem.(2002), 10; 1905-1912)의 예에서 이미 설명되어 있다시피, <화학식 III>의 화합물을 위한 포스포러스 펜톡사이드(phosphorous pentoxide)와 같은 탈수시약은 형성된 반응 중간물질의 고리화를 증가시키는데 이용될 것이다.
<화학식 XVI >의 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00008
<화학식 XVI>의 화합물에서, R8은 상기에서 정의한대로 M1-(R2)n-P-(R1)m1, M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, 및 M2-(R3)n-G로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 단G는 이탈기 또는 이후 이탈기로 변형될 기이다. 상기 화합물은 Lee및Hong의 방법(Tetrahedron Lett .(1997), 38, 8959-60)에 따라 산성 조건에서 인 시튜에서 형성된 Tl(OTf)3을 첨가한 상태에서 <화학식 XVa> 및 <화학식 XVb>의 화합물의 반응에 의해 제조될 것이다.
또는, <화학식 III> 및 <화학식 XVII>의 화합물은 <화학식V>에 대해 상기에서 설명한 대로, <화학식 XVIII>의 중간물질을 제공하기 위해 반응된다. 그러한 중간물질은 올사졸린을 생성하기 위해 고리화탈수(cyclodehydration) 및 이후 동일한 반응 포트에서 BrCCl3을 이용한 탈수소반응에 따라 요구되는 옥사졸을 제공할 것이다(Phillips, A.J.등 Organic Letters, (2000) 2, 1165-8).
이탈기의 친핵성 치환에 의한 X 4 및 M 2 또는 Q및 M 2 간의 결합 형성
Figure 112006056798207-PCT00009
<화학식 XX>의 화합물은 <화학식 XIX>의 화합물에서 이탈기 LG를 치환하는데 이용될 것이다(R-7은 M1-(R2)n-P-(R1)m1임). X4가N및S와 같은 헤테로원자에 의해 표현될 때, 상기 반응은 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드, 트리에틸아민 또는 그 유사물과 같은 적당한 염기를 첨가한 상태에서 실시되며, X4잔기의 탈양성자화작용(deprotonation)에 의해 반응이 촉진될 것이고, 염기가 없는 상태에서 반응에 의해 생성되는 산의 과도한 형성을 억제할 것이다. 상기 반응은 아세토나이트릴 또는 DMF와 같은 어떤 적당한 용매를 이용하여 달성될 것이며, 반응을 가속화하기 위해 실온 또는 상승 온도(35-100oC) 에서 실시될 것이다.
그러한 조건들은 당업자에게 잘 알려진 표준 기술을 이용하여 병렬 합성을 위해 사용되는 장치의 적당한 변형과 함께 이용될 것이다.
유사하게, 이들 반응 조건들은 X4가 결합이고 링Q가 상기에서 정의한 대로N과 같은 헤테로원자를 포함하는 융합 이중고리(bicycle)일 때 <화학식 XX>의 화합물을 위해 시행될 것이다. 후자나 X4=N의 상기 설명에서나, 문헌 상에 기록된 과정에서 설명된 대로 DMF내NaF이 바람직하다(참고문헌: Murdoch, Robert등 J.Heterocycl.Chem.(1986), 23; 833-841).
X4 = C를 포함하는 <화학식 XX>의 화합물에서, 보다 강한 염기는 예를 들어, 일반적으로 대기온도 이하 즉, 78oC또는 0oC의 온도에서 THF, 헥산 또는 톨루엔과 같은 적당한 비양자성 용매에서 LDA, n-부틸리튬 또는 어떤 다른 알킬 메탈 염기의 탈양성자화작용을 달성하기 위해 사용되는데 필요하다.
Figure 112006056798207-PCT00010
상기에서 설명된 티오메틸 옥사다이아졸 타입의 합성을 위한 다른 방법으로, 적절히 치환된 하이드록시아미딘과 또한 적절히 치환된 활성 산 커플링 파트너의 조합으로부터 비고리형 에스테르 Iva 및IVb을 형성하는 것이다.
티올 친핵체를 이용한 클로라이드의 치환은 상기에서 설명한 옥사다이아졸 형성 방법들 중 하나를 이용하여 고리화 전에 즉시 일어날 것이다. 또한, 치환은 클로로메틸 하이드록시아미딘 또는 클로로메틸 산 시작물질에서 일어나고, 상기에서와 같이 이후 두 단계, 에스테르화 및 고리화가 일어난다. 설명한 조건들은 당업자에게 알려져 있는 표준 기술을 이용하여 병렬 합성(parallel synthesis)을 위해 사용되는 장치의 적당한 변형과 함께 이용될 것이다.
4- 알킬 - 트리아졸 티올 / 티온의 형성
Figure 112006056798207-PCT00011
상기에서 언급한 아마이드 커플링 조건들 하에서 산 클로라이드 또는 활성 산 또는 대응하는 산과 같은 적당한 아실화제는 <화학식 XXV>의 아실 중간물질 화합물을 형성하기 위해 피리딘 또는 비친핵성 아민과 같은 염기를 첨가한 상태에서 적당한4-알킬-3-티오세미카바자이드와 반응한다. 단, R4 는 상기에서 언급한 것과 같다. 또한, 동일한 중간물질은 아실 하이드라자이드와 알킬 이소티오시아네이트의 반응을 통해 이용 가능하다. <화학식 XXVI>의 화합물을 제공하기 위한 고리화는 물, 물-다이옥산, 수용성 알코올 또는 그것의 혼합물과 같은 적당한 용매에서 상승 온도에서 하이드록사이드 또는 바이카보네이트와 같은 적당한 무기염기를 처리함으로써 쉽게 영향을 받는다.
그러한 조건들은 당업자에게 알려진 표준 기술을 이용하여 병렬 합성을 위한P-BEMP와 같이 상기 언급된 것들 대신에 고체상 염기를 이용하였을 때 사용되는 장치의 적당한 변형과 함께 이용될 것이다.
<화학식 XXV>의 화합물은 <화학식 Ia>의S-알킬화 화합물을 생산하기 위해 <화학식 XIX>의 화합물과 상기 언급된 조건 하에서 그것의 호변이성 형태(tautomeric form)를 통해 반응한다.
링1과 2의 다른 질소원자에서 알킬화된 트리아졸 티온 XXIX및XXXI은 유사한 과정을 통해 이용 가능하다. 2-알킬 트리아졸 티온 XXVIII은 상승 온도 즉, 85℃에서 톨루엔에 알킬 하이드라진과 아로일 이소티오시아네이트(aroyl isothiocyanate)의 처리 후, 수용성 바이카보네이트로 가열하여 얻을 것이다. 또한, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기를 첨가한 상태에서 활성 산과2-알킬-3-티오세미카바자이드 유사체를 처리한 후, 상기의 XXVI 생산물질을 생산하는 알칼라인 고리 닫힘(alkaline ring closure)과 유사한 방식으로 알칼라인 고리 닫힘에 의해 동일한 생산물질을 얻을 것이다.
Figure 112006056798207-PCT00012
1-알킬 트리아졸 티온 XXXI는 상기의 <화학식 XXVI>의 화합물을 생산하는 알칼라인 고리 닫힘과 유사한 방식으로 알칼라인 고리 닫힘을 통해 얻은1-아실-1-알킬-3-티오세미카바자이드 중간물질에 의해 HCl과 같은 산 또는 다른 양립성 강산을 첨가한 상태에서 포타슘 티오시아네이트와 적당한 N-알킬-N-아실하이드라자이드(N-alkyl-N-acylhydrazide)의 반응에 의해 제조될 것이다.
<화학식 XXXIII >의 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00013
<화학식 XXXIII>의 화합물은 <화학식 XXXIIa>의 고리모양의 티오우레아의 알킬화에 의해 제조될 것이다. 단, n은0, 1또는2로 정의되며, 결과적으로n=1인 경우 <화학식 XXXIIb>의 화합물인 2-메틸티오-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘(2-methylthio-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine)이다. 예를 들어, 알킬화제로서 메틸아이오다이드에 의한 알킬화는 실온 또는 상승 온도에서 몇몇 용매(DMF, 아세톤, CH2Cl2등등) 에서 일어날 수 있고, Kennedy, Kevin J. 등(Synth . Commun .(1998); 24; 741-7460이 이미 설명한 바와 같이, 그것의 하이드로아이오다이드 염으로서 생산물질을 제공할 것이다. 고리모양의 티오우레아는 당업자에게 알려진 합성을 통해 또는 상업적 구매를 통해 쉽게 이용 가능하다. <화학식 XXXIIc>의 화합물은 XXXIIb 타입의 대응하는 화합물의 하이드라지놀라이시스(hydrazinolysis)으로부터 생긴다. 바람직하게는, 하이드라지놀라이시스는 Krezel, Izabella(Pharmazie(1994); 94, 27-31)이 이미 설명한 대로, 하이드라진 하이드레이트로 에탄올을 환류하여 시행된다. 마지막으로, <화학식 XXXIII>의 융합 트리아졸은 <화학식 XXI> 화합물간의 열 아실화(thermal acylation) 및 응축 반응을 통해 형성될 것이다. 단, LG는 예를 들어, 할라이드와 <화학식 XXXIIc>의 화합물들과 같은 이탈기이다. 그러한 반응들은 염기를 첨가한 상태에서 피리딘 또는 에탄올 또는 톨루엔에서 수행될 것이다. 유사하게, XXXIII는 상승 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매에서 소듐 메톡사이드와 같은 염기를 첨가하여 제조될 것이다. 이때, XXI는 에스테르 또는 카복실산일 것이다.
<화학식 XXXIId>의 아실형의 티오우레아에 있어, R8는 도식에서와 같이 정의되며, R3 및 R4 는 <화학식I>에서 정의한대로이다. 상기 화합물은 <화학식 XXXIIIa>의 화합물을 얻기 위한 방법과 유사한 방법을 이용하여 사용될 것이며, 단, 하이드라진 부분의 도입은 하이드라진 후 아실화를 이용하거나 또는 수행된 아실 하이드라진 중 어느 하나를 이용하여 실시될 것이다.
<화학식 XXXV > 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00014
<화학식 XXXIVb>의 화합물은 상기와 유사한 방법을 이용하여 제조될 것이다. 즉, 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가한 상태에서 옥살일 클로라이드 또는 펜타클로로포스핀을 이용하여 대응하는 이미도일 클로라이드를 제공하기 위해 XXXIVa의 활성에 의해 제조될 것이다. 상기 중간물질은 상기에서 이용된 대로 <화학식 XXIII>의 화합물에 의한 트랩핑 전에 분리되거나 인 시튜에 이용될 것이다. 후속 생산물질은 <화학식 XXXV>의 화합물을 제공하기 위해 DMF와 같은 적당한 용매에서 산 또는 염기성 조건에서 고리화될 것이다. XXXV는 <화학식I>의 화합물의 형성 시 이용되는 중간물질이거나, <화학식I>의 최종 생활성 화합물일 것이다.
<화학식 XXXV>의 화합물에서, R8는 상기에서 서술한 기로부터 독립적으로 선택되며, <화학식 XXXVIa>(예를 들어, 에틸 이미도에이트가 서술되어 있음)의 화합물과 XXXVIb의 반응 후, 아민 하에서 상승 온도(40 -80oC) 에서 고리화를 통해 제조될 것이다. 단, 바람직하게는, 상기 아민이 낮은 끓는점을 가지고 있어야 하지만 이에 한정되지는 않는다. 이는 실행 과정을 단순화하고 보다 많이 이용할 수 있기 때문이다. 그러한 아민들을 대한 예시들이 있지만, 예를 들어, 메탄올, THF 또는 다이클로로메탄에 용해시킨 수용액상태로 이용되는 메틸아민 또는 에틸아민에 한정되지는 않는다.
<화학식 XXXVIa 및 XXXVIb >의 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00015
<화학식 XXXVIa>의 화합물에서, R8는 상기에서 서술한 기로부터 독립적으로 선택되며, 양성자 산, 예를 들어, 하이드로클로르산을 첨가한 상태에서 에탄올과 같은 알코올에서 <화학식 XXXVIe>의 나이트릴의 반응을 통해 제조될 것이다. 상기 나이트릴은 상기에서 서술한 대로 산 XXXVId로부터 얻을 것이다. 또한, <화학식 XXXVId>의 화합물은 <화학식 XXXVIb>의 아실 하이드라자이드를 제조하기 위해 이용될 것이다. 단, R8는 상기에서 서술된 기로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 물질 XXXVIb의 이러한 타입은 산에서 직접적으로 형성될 것이다. 작업을 보다 단순하게 함에 있어, 염기 또는 하이드라진 하이드레이트를 첨가한 상태에서 순수 하이드라진, 하이드라진 염 중 어느 하나를 타입 XXXVIf의 에스테르 중간물질과 반응하는 장점들이 있을 것이다. 그러나, 인시튜 활성화를 이용한 산에 의한 직접 경로는 친핵성 공격에 민감한 기질에 유익할 것이며, 또한, 보다 짧은 일련의 단계들에서 생산물질을 제공할 것이다.
<화학식 XXXVId 및 XXXVIf >의 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00016
<화학식 XXXVId및XXXVIf>의 화합물에서, R7는 M1-(R2)n-P-(R1)m 로 구성된 기이며, 비제한적 방법들 중 어느 하나에 의해 제조될 것이다.
a) 고리형 무수물 또는 모노에스테르화된 다이애시드와 <화학식 XII>의 화합물인 아실 하이드라자이드와 반응 후, 형성된 중간물질의 고리화는 각각 타입 XXXVId및XXXVIf의 1,3,4-옥사디아졸(X1=O, X2및 X3=N)로 된다.
b) 고리형 무수물 또는 모노에스테르화된 다이애시드와 <화학식 II>의 하이드록시아미딘의 반응과 고리화는 1,2,4-옥사자이아졸 유사체 XXXVId및XXXVIf을 제공하는데 이용될 것이다. 단, X1 및 X2 =N, X3=O임.
c) 석신일 유도체를 제외하고, 하이드록사미딘 타입 화합물과 타입 III 화합물의 반응은1,2,4-옥사자이아졸 유사체 XXXVIf를 제공하는데 이용될 것이다. 단, X1 및 X3 =N, X2=O임.
화합물 XXXVId및XXXVIf는 상기에서 서술한 바와 같이, X1, X2또는 X3의 특성과는 별개로 상호 전환될 것이다.
<화학식 Ib >의 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00017
<화학식 Ib>의 화합물에서, R7는 M1-(R2)n-P-(R1)m1 기로부터 선택되며, 아래에서 설명되는 바와 같이, Me3OBF4 또는 디메틸 설페이트를 이용한 선택적 O 알킬화를 통해 XIV로부터 생성되는 <화학식 XXXVII>의 화합물로부터 제조될 것이다((선행문헌에서 서술된 바와 같다. 예를 들어, a) Sheu, Jennline등. Org.Prep.Proced.Int.(1992); 24, 147 -158; b) Hutchinson, Ian S. 등 Tetrahedron Lett.; (2001); 42; 1773 -1776).). 그 후, 메톡시 기는 트리아졸 헤테로사이클을 형성하기 위해 타입 XXIII의 아실 하이드라자이드 후, 고리 닫힘 응축에 의해 치환될 것이다. 예를 들어, Lawson, Edward C.등 (Bioorg . Med . Chem . Lett.(2001); 11; 2619 -2622)에서 이미 기술된 바와 같이, 이는 규칙적인 가열 또는 마이크로웨이브 조사에 의한 열 조건 하에서 에탄올, 톨루엔, DMF 또는 피리딘에서 수행될 것이다.
<화학식 Ib>의 화합물의 한 바람직한 서브세트는 <화학식g>의 것들이며, 다음의 도식에 따라 제조될 것이다.
Figure 112006056798207-PCT00018
<화학식b>의 화합물은 Me3OBF4또는 디메틸 설페이트를 이용하여 고리형 락탐의 선택적 O알킬화를 통해 생성될 것이다(선행문헌에서 기술되어 있음, 예를 들어, a) Sheu, Jennline등Org . Prep . Proced . Int.(1992); 24, 147 -158; or b) Hutchinson, Ian S. 등 Tetrahedron Lett.; (2001); 42; 1773 -1776). 그 후, 메톡시 기는 중간물질d를 제공하기 위해 아실화될 수 있는 중간물질c에 의해 치환되거나 또는 중간물질c를 형성하기 위해 하이드라진으로 치환될 것이다. 또는, 메톡시 기는 직접적으로d를 생산하기 위해 아실 하이드라자이드를 이용하여 치환될 것이다. 트리아졸 헤테로사이클e를 형성하기 위한 고리 닫힘 응축은 예를 들어, Lawson, Edward C.등 (Bioorg . Med . Chem . Lett.(2001); 11; 2619 -2622)에서 이미 서술된 바와 같이, 규칙적인 가열 또는 마이크로웨이브 조사에 의한 열 조건 하에서 에탄올, 톨루엔, DMF 또는 피리딘에서 수행될 것이다.
<화학식g>의 화합물에서, R7는 M1-(R2)n-P-(R1)m1 기로부터 선택되며, 탈양성자화작용 및 <화학식f>의 화합물과의 반응에 의해 <화학식e>의 화합물로부터 제조될 것이다. 비록 이는 방향성 트리아졸 고리의 안정화로 인한 강 염기를 이용하여 달성될 수 있지만, 상기 반응은R이 에스테르, 나이트릴 또는 술폰과 같은 최종 카바니온의 부가적 안정화를 제공하는 기(group) 일 때 촉진된다.
타입 XXXVII의 화합물은 고리형 아마이드인 락탐의 반응에 의해 제조될 것이며, 선행문헌, 예를 들어, Grieco, Paul A.등(J. Org . Chem.(1999); 64; 6041 -6048)에서 이미 서술된 바와 같이, 2가 음이온(dianion)을 생산하기 위해 2개의 강 염기 등가물, 예를 들어, n-Buli의 연속적인 처리 후, THF와 같은 비양자성 용매에서 <화학식 XIX>의 화합물의1등가물을 첨가하여 a-위치에서 카보닐로 쉽게 아킬화된다. 또는, 예를 들어, Padwa, Albert등(J. Org . Chem.; (2000); 65; 2684 -2695)에서 이미 서술된 바와 같이, 단지 1개의 염기 등가물, 예를 들어 LDA가 알킬화를 위한 음이온을 생성하는데 필요한 곳에서 N-프로텍티드 락탐이 이용될 것이다.
<화학식 I>의 화합물의 일반 합성
Figure 112006056798207-PCT00019
R7 이 M1-(R2)n-P-(R1)m1로 이루어진 <화학식Ic>의 화합물을, <화학식XXXVIII>의 화합물 <화학식XXXIX>의 화합물로 고리화시켜 제조할 수 있다. <화학식XXXIX>의 화합물은, 트리에틸아민과 같은 염의 선택적 존재하에서 옥살릴클로라이드 또는 펜타클로로포스핀을 이용하여 적절한 2급 아미드로부터 제조하여, 반응내 또는 상기 XXXIVa에서 기술한 바와 같이, 분리된 물질로서 사용할 수 있다.
<화학식XXXVIII>의 화합물은 상응하는 알코올을 포스겐, 바람직하게는 카보닐디이미다졸과 같은 포스겐 유사체와 반응시킨 후 하이드라진에 커플링시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006056798207-PCT00020
X4 = O이고, R7 가 M1-(R2)n-P-(R1)m1인 <화학식Ic 또는 Id>의 화합물을 합성하는 다른 방법은, 적절한 염기, 예를 들어, 탄산 세슘 또는 칼륨, 수소화 나트륨의 존재하에, 용매, 예를 들어, DMF 또는 DMSO중에서 이탈기가 토실-, 메실-, 할로- 또는 임의의 다른 적절한 기일 수 있는XLI형 화합물을 사용하여 XL형 화합물을 O-알킬화시키는 방법이 있을 수 있다.
XLI형 화합물은, 트리아졸 XXVI로 예시한 바와 같이, 적절한 알킬화제 또는 아릴화제를 사용하여 황 기를 알킬화 또는 아릴화시킨 후, 티오기를, 산화제, 예를 들어, MCPBA, 과산화수소를 사용하여 아세트산 또는 과망간산 칼륨중에서, 상응하는 술폰으로 이중 산화시켜 합성할 수 있다. 이러한 과정은 문헌[Akerblom et al. J. Med . Chem. 16, 312 (1973)]에 기재된 바 있다. 다른 방법으로는, 문헌[Ashton, W.T. et al. J. Med . Chem. 36, 591 (1993)]에 기재되어 있는 바와 같이 트리아졸할라이드를 합성할 수 있다.
알코올은, 상기에 기재된 바와 같이 <화학식V> 화합물의 일반 합성하에서, 옥사디아졸의 합성 또는 이속사졸 부분의 합성에서 직접 제조할 수 있다.
다른 방법으로, 이들은, 문헌[Palazzo et al. J. 헤테로 cycl . Chem . (1979) 16:1469]에 기재된 바와 같은 3 단계 과정을 이용한 후, 메탄올중의 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 알데하이드( 또는 이들의 수화물)를 생성시키는 표준 환원 프로토콜을 이용하여 할라이드, 예를 들어, 클로라이드와 같은 적절한 이탈기를 갖는 옥사디아졸 또는 이속사졸 유니트로부터 제조할 수 있다.
Figure 112006056798207-PCT00021
또다른 방법으로는 할라이드, 예를 들어 클로라이드와 같은 적절한 이탈기를 보유한 구조 XIV 유니트의 화합물을 적절한 용매, 예를 들어, 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하여, 적절한 용매, 예를 들어 DMSO, 아세토니트릴, 아세톤, DMF 중에서 하이드록시벤조트리아졸과 반응시켜 XLa형 화합물을 수득하는 방법을 포함한다. 다른 방법으로, 보조-활성화제로서 EDCI 또는 <화학식 I>의 화합물II-V의 반응하에서 상기에서 기술한 바와 같이 HBTU와 같은 커플링제로부터의 부가생성물의 결과로서 하이드록시벤조트리아졸이 옥사디아졸로의 고리화 동안 제공되는 경우, XLa를 얻을 수 있다.
XLa은, 바람직하게는, 연장된 시간 이상으로 (5-360 분), 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 물 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 THF 중에서 적절한 온도 (-75oC - +75oC)에서 사마륨 디아이오드를 첨가하여 알코올로 전환시킬 수 있다.
N-O 결합의 분열은, 당업자에게 잘 알려진 레이니-니켈(raney-nickel)과 같은 적절한 촉매의 존재하에 통상적으로 사용되는 가수분해 방법을 이용하여 교호적으로 수행할 수 있다. <화학식XLa>의 화합물에 있어서, 옥소벤조트리아졸 관능기는 또한 이탈기로서 작용할 수 있다. 따라서, 화합물 XLa는 상기한 바와 같이 화합물XX와 반응할 수 있다.
Ie 형 화합물의 형성
Figure 112006056798207-PCT00022
R7 가 M1-(R2)n-P-(R1)m1 인 <화학식Ie> 화합물은, 상기에서 기술한 바와 같이 친핵성 XIX형 화합물을 사용하여 XLIIIb형 화합물의 치환을 통해 제조할 수 있다. XLIIIb형 화합물은, P2S10 또는 루이슨시약을 발열 조건하에서 사용하여 그들의 옥소-유사체 XLIIIa 를 반응시켜 제조할 수 있다. XLIIIa형 화합물의 합성은 문헌[Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989); 45; 6375-6386]에 기재되어 있다.
Q 고리에 치환의 도입:
Q 고리상의 치환이 바람직한 경우, 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 티올을 선택하여 치환반응에 사용할 수 있다. 동일한 방법을 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴 티올 이외의 다른 친핵성 시약에 적용하여 최종 생성물에서 동일한 치환을 하게 할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 잔사가 반응성 잔기를 갖는 경우, 아닐린, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌 등에서와 같은 유리 NH 위치(이에 제한되는 것은 아님)에 직접 도입하거나, 탈보호 반응의 결과로서, 적절한 염기, 예를 들어, 알킬리튬 또는 알칼리-금속 하이드라이드 또는 하이드록사이드를 사용하여 <화학식If>의 화합물 (R-7 is M1-(R2)n-P-(R1)m1 )을 R4 로 치환시켜 NH 잔사를 탈양성자화시킨 후, 적절한 친핵성 시약, 예를 들어, 알킬 할로겐화물, 산 할로겐화물 또는 무수물, 클로로포르메이트, 카보닐 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 등을 첨가하여 치환된 <화학식Ia>의 생성물을 제공할 수 있다.
Figure 112006056798207-PCT00023
M 2 치환체 및 X 4 치환체의 도입
가장 산성인 양성자가 X4에 인접한 원자 또는 X4 자체에 위치하는 경우, <화학식 Ia>의 화합물을 강 염기, 예를 들어, 알킬리튬 또는 알칼리-금속 하이드라이드를 사용하여 적절한 비양자성 비산성 용매, 예를 들어, THF 또는 디에틸에테르중에서 탈양성자화 시킨 후, 생성된 음이온을 적절한 친핵성 시약, 예를 들어, 알킬 할로겐화물, 산 할로겐화물 또는 무수물, 클로로포르메이트, 카보닐 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 등으로 트랩핑하여 치환을 성취할 수 있다. 과량의 염기 및 친핵체가 사용될 때, 반응을 충분한 시간 동안 놓아두고, R3-치환체 (M2 는 탄소로 예시됨)의 도입을 대하여 하기에 나타낸 바와 같이 두 개의 수소가 친핵체로 치환될 수 있다. 이어지는 탈양성자화 및 적절한 친핵체와의 반응에 의해 두 개 이상의 상이하거나 동일한 치환체가 도입되어 <화학식 Ig> 의 화합물을 수득할 수도 있다.
Figure 112006056798207-PCT00024
사슬 ( X 4 가 S일 때)의 S 원자 또는 치환체상의 N 원자의 산화:
과산화산, 예를 들어, MCPBA를 포함하는 적절한 산화제를 사용하여 직접 산화시킴으로써 술폰(Y=O) 및 술폭사이드 (Y= "'" 즉, 고립쌍)을 얻기 위한 황 원자의 산화를 성취할 수 있다. MCPBA 산화의 경우, 단일 반응으로부터 생성물의 혼합물을 얻을 수도 있고, 이들을 표준 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수도 있으며, 기하구조 및 반응 온도를 조절하여 술폭사이드 또는 술폰을 선택적으로 얻을 수도 있다.
Figure 112006056798207-PCT00025
치환제 중 하나, 예를 들어, R4 가, 예를들어, 상기에서 정의한 바와 같은 피리딘 잔기 또는 임의의 다른 치환체로서 하나 이상의 질소 원자를 보유하는 경우, 이 질소 원자의 산화는 상기의 Ia 와 산화제, 예를 들어, MCPBA의 반응 중에 일어나 상응하는 N-옥사이드를 생성시킬 수 있다. 이러한 생성물은, Ih 및 N-옥사이드를 함유하는 혼합물의 경우에 조차도, 표준 컬럼 크로마토그래피 또는 임의의 다른 표준 정제 프로토콜을 통해 분리함으로써 얻을 수 있다는 사실이 당업자들에게는 이해될 것이다. 또한, N-옥사이드의 형성을 적절한 반응 조건을 선택하여, 예를 들어, 산성 매질을 사용하여 감소시켜 염기성 아민을 보호할 수 있다는 사실이 당업자들에게 이해될 것이다.
다른 부가적인 반응:
중간체 화합물이 적절한 반응성 관능기, 예를 들어, 아릴 할라이드 또는 트리플레이트를 보유할 때, 관능기는 생성물을 추가로 정제하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 3-할로-페닐이 P-(R1)m1에 존재할 때, it is possible to use 표준 스즈키 조건을 사용하여 아릴 보론산을 커플링시켜 디아릴 커플링 생성물을 생성시킬 수 있다[Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A., Synth.Commun., (1981),11; 7, 513-520].
지방족 알코올과 같은 다른 관능기를 DAST 와 같은 플루오르화제를 사용하여 플루오로 기로 전환시키거나, 트리페닐포스핀 및 아이오다인, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 다른 할라이드 기로 전환시킬 수도 있다. 이러한 할라이드는 추가의 제조를 위한 이탈기로서 작용하거나, 활성 <화학식 Ia>의 화합물에서 치환체로서 남아있을 수도 있다.
동일한 방식으로, 알코올을, 비친핵성 염기 중에서 알코올과 함께 적절한 술포닐 할라이드 또는 술포닐 안 하이드라이드를 이용하여 이탈기, 예를 들어, 비제한적인 예인 메실 또는 토실로 전환시켜 술포닉 에스테르 유도체를 수득할 수 있다.
추가로 제조할 수 있는 다른 관능기들을 하기에 비제한적인 예로 나타내었고(R-7 은 M1-(R2)n-P-(R1)m1 임), 여기서, 염소화제, 예를 들어, 술푸릴 클로라이드를 사용하여 옥사졸 유니트의 탄소원자상에서 할로겐화를 수행할 수 있다.
Figure 112006056798207-PCT00026
중간체 및 최종 화합물의 제조를 위한 추가의 반응
<화학식 I> 화합물 및 그들의 중간체를 제조하는 데 유용한 보다 특정한 반응 형태를, 이용가능한 경우, 하기에 반응식 및 그에 상응하는 설명으로 제시하였다. 하기 화학식중의 정의는, 다르게 특정하지 않는다면, 화학식에서 정의한 바와 같다. 다른 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 문헌에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
중간체 화합물
알킬술포닐[1,2,4]트리아졸
<반응식 1>
Figure 112006056798207-PCT00027
상기 <반응식 1>을 참고로 하여, 알킬술포닐[1,2,4]트리아졸을, MeOH, EtOH, THF, 아세톤등중에서 -30 내지 100 ℃에서, 황원자를 1급 알킬 할라이드, 예를 들어, MeI 및 EtI (알킬은 각각Me 및 Et이다) 로 알킬화시킨 후, 물과 아세트산의 혼합물, 또는 DCM중의 MCPBA중에서 -20 내지 120 ℃에서 예를 들어 KMnO4 를 사용하거나, 임의의 다른 적절한 산화제를 사용하여 황 원자를 산화시켜, 상응하는 [1,2,4]트리아졸티온으로부터 제조할 수 있다. [1,2,4]트리아졸티온은, 예를 들어 임의의 적절한 아실화제, 예를 들어, 산 클로라이드 (LG 는 Cl 이다)를 이용하여 예를 들어 피리딘, 또는 산 (LG는 OH이다)중에서 티오세미카바자이드를 N-아실화시키고, 이를 적절한 용매, 예를 들어, DMF, THF, DCM 등 중에서 -20 내지 100 ℃의 온도에서, 보조 시약, 예를 들어, 디옥산, THF, MeOH, EtOH 또는 DMF 의 존재 또는 부재하에서, 하기에 기재된 바와 같은 표준 활성화제로 처리하여 활성화시킨 후, 초기에 형성된 아시클릭중간체를 아실화 조건하에서 자발적으로 폐환시키거나, 피리딘 또는 수성 용매중에서, 염기, 예를 들어, NaHCO3 또는 Na2CO3중에서 보조-용매, 예를 들어, 디옥산, THF, MeOH, EtOH 또는 DMF 와 함께 또는 그 없이 50 내지 150 ℃로 가열하여 제조할 수 있다.
이러한 아시클릭중간체는 또한 적절한 아실하이드라지드를, 예를 들어 2-프로판올, DCM, THF 등중에서 -20 내지 120 ℃의 온도에서 적절한 이소티오사이네이트로 처리하여 형성시킬 수 있다.
아미노[1,2,4]트리아졸
<반응식 2>
Figure 112006056798207-PCT00028
상기 <반응식 2>을 참고로 하여, 아미노[1,2,4]트리아졸을, 적절한 용매 , 예를 들어, THF, 피리딘 또는 DMF중 -20 내지 100 ℃에서 카보노하이드라존디아미드를 이탈기 LG를 보유하는 적절한 아실화제로 처리하여 얻을 수 있다. 이 반응은 초기에 중간체를 형성시키고, 이는 자발적으로 트리아졸 고리를 형성하거나, 예를 들어 피리딘 또는 DMF중에서 50 내지 200 ℃로 가열하여 트리아졸 고리를 형성할 수 있다. 이탈기 LG는 클로로이거나, 임의의 적절한 이탈기, 예를 들어 상응하는 산 (LG 는 OH이다)을 상기에서 기술한 표준 활성화제로 반응내 처리하여 생성시킬 수 있는 것일 수 있다. 카보노하이드라존디아미드는 용매, 예를 들어, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF 등 중 -20 내지 180 ℃에서 하이드라진으로 처리할 때 S-알킬 (예를 들어 S-Me 또는 S-Et) 잔기가 이탈기로서 작용하는 이소티오우레아로부터 생성시킬 수 있다. 또한, 중간체는, 이소티오우레아를, 상기에서 하이드라진과의 반응에 대해 기술한 것과 동일한 조건하에서 아실하이드라지로 처리하여 직접 생성시킬 수도 있다. 이소티오우레아는, 아세톤, EtOH, THF, DCM 등 중 at -100 내지100 ℃에서 상응하는 티오우레아를, 예를 들어 MeI 또는 EtI로 S-알킬화시켜 얻어진다.
탄소 치환 [1,2,4] 트리아졸
<반응식 3>
Figure 112006056798207-PCT00029
상기 <반응식 3>을 참고로 하여, 이미돌릴 클로라이드는 적절한 용매, 예를 들어 THF, 피리딘 또는 DMF중 -20 내지 100 ℃에서 아실 하이드라지드와 반응하여, 트리아졸 고리를 자발적으로 형성하는 개방 중간체를 형성시키거나, 피리딘, DMF 또는 물중에서, 염기, 예를 들어, NaHCO3 또는 Na2CO3의 존재 또는 부재하에서 50 내지 200 ℃로 가열하여 제조될 수 있다. 이미도일클로라이드는, 옥살릴클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리하는 것과 같은 표준 방법에 의하여 상응하는 아미드로부터 얻을 수 있다.
이미다졸 - 4카바알데하이드 및 [1,2,4] 트리아졸카바알데하이드
<반응식 4>
Figure 112006056798207-PCT00030
상기 <반응식 4>를 참고로 하여, 이미다졸-4-카바알데하이드 (X5 는 C이다)를, 예를 들어, 유기용매, 예를 들어, 클로로포름, DCM, 또는 톨루엔과 물의 잘 교반된 혼합물중에서 카보네이트와 같은 염의 존재하에 10 내지 100 ℃에서 적절하게 치환된 아미민과 2-브로모-3-이소프로폭시아크릴아데하이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
아미딘 출발 물질은, 상응하는 알코올 용매중에서, 예를 들어, 염산 용액으로 처리한 후, R5기로 치환된 아민으로 처리하여 이미데이트 에스테르 (알킬은, 예를 들어, Me 또는 Et이다)를 통해 상응하는 니트릴로부터 표준 방법을 사용하거나, 동일한 아민을 트리메틸알루미늄과 함께 반응시켜 상응하는 니트릴로부터 직접 제조할 수 있다. [1,2,4]트리아졸카브알데하이드 (X5 는 N이다)는, 예를 들어, MnO2 또는 이러한 종류의 전환을 위한 임의의 다른 표준 산화제를 사용하여 상응하는 1 급 알코올을 산화시켜 제조할 수 있다. 이러한 알코올은, 승온에서 예를 들어, 포르말린을 사용하여 상응하는 C 비치환 트리아졸을 하이드록시메틸화시켜 제조할 수 있다. C 비치환 트리아졸은, 예를 들어, [1,2,4]트리아졸티온을 레이니-Ni로 표준 탈황시켜 제조된다.
이속사졸 -5- 카복실산 에스테르
<반응식 5>
Figure 112006056798207-PCT00031
상기 <반응식 5>를 참고로 하여, 이속사졸은, 용매, 예를 들어, 에탄올, 2-프로판올 또는 DMF중에서 40 내지140 ℃의 온도에서 디옥소 부티릭 에스테르 유도체와 하이드록실아민 하이드로 클로라이드의 반응 및 반응내 고리화에 의해 형성된다. 디옥소 부티릭 에스테르는, 강염기, 예를 들어, 수산화 나트륨의 존재하에, 용매, 예를 들어, DMF 또는 톨루엔 중에서 -20 내지 120 ℃의 온도에서 아세토페논과 디알킬옥솔레이트 (알킬은, 예를 들어, Me 또는 Et이다)의 반응을 통해 형성된다.
탄소 치환 [1,2,4] 옥사디아졸
<반응식 6>
Figure 112006056798207-PCT00032
상기 <반응식 6>을 참고로 하여, G1, G2 및 G3 가 상기 <반응식 6>에 기재된 바와 같은 헤테로사이클에 대하여 알파 탄소를 갖는 [1,2,4]옥사디아졸은, 용매, 예를 들어, 피리딘, DMF, 또는 이들의 물 함유 혼합물중 40 내지140 ℃ 온도에서, 또는 다른 방법으로, 수성 알코올 용매중, 아세트산 나트륨의 존재하에 40 내지 140 ℃의 온도에서 G1- 및 G2-치환-아실옥시이미다지드의 고리화에 의하여 형성되며, G1 또는 G2 기가 키랄 입체중심을 보유하는 경우 후자의 방법이 바람직하다. 아실옥시이미다미드는, 이탈기 LG를 보유한 적절한 아실화제와 G1-치환 하이드록사미드의 커플링에 의해 형성된다. 이탈기 LG는 클로로 또는 상응하는 산 (LG 는 OH이다) 을 하기에 기술된 바와 같은 표준 활성화제로 반응내 처리하여 생성시킨 것과 같은 임의의 다른 이탈기일 수 있다. G1-치환 하이드록사미딘은, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘 또는 탄산 나트륨의 존재하에, 용매, 예를 들어, 에탄올, 물 또는 피리딘 중 -20 내지 120 ℃의 온도에서 상응하는 니트릴과 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 하이드로 클로라이드의 유리 염기의 반응에 의하여 형성된다.
아미노[1,2,4]옥사디아졸
<반응식 7>
Figure 112006056798207-PCT00033
상기 <반응식 7>을 참고로 하여, 아미노[1,2,4]옥사디아졸은, 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올중 승온에서 상응하는 브로모[1,2,4]옥사디아졸과 아민중의 과량의 알킬아민의 반응으로부터 얻을 수 있다.
중간체 브로모[1,2,4]옥사디아졸은, 염기, 예를 들어, NaHCO3 의 존재하에, 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 DMF 중 승온에서 벤조니트릴 유도체와 하이드록시카본이미딕디브로마이드의 반응으로 얻을 수 있다.
탄소 치환 [1,3,4] 옥사디아졸
<반응식 8>
Figure 112006056798207-PCT00034
상기 <반응식 8>을 참고로 하여, 하이드라지드를 출발 물질로 하여, 이를
THF, DMF, 톨루엔 등 중에서, 임의로는 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산염의 존재하에, 지방족 산 클로라이드 유도체와 커플링시켜 아실벤조하이드라지드 유도체를 형성시키고, 이를 승온에서 탈수소화제, 예를 들어, 포스포로우스 펜톡사이드의 존재하에, 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 DMF 또는 이들의 혼합물중에서 고리화시켜 [1,3,4]옥사디아졸 생성물을 수득할 수 있다. 다른 방법으로, [1,3,4]옥사디아졸은, 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 크실렌중 승온에서 트리알킬 오르쏘 에스테르를 사용하여 산 하이드라지드로부터 직접제조할 수 있다.
관능기 전환
<반응식 9>
Figure 112006056798207-PCT00035
상기 <반응식 9>을 참고로 하여, 지방족알콜은, 예를 들어 표준 방법, 예를 들어, 트리페닐포스핀 아이오다인, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드을 사용거나, 다른 방법으로는 트리브로모 포스핀 또는 티오닐클로라이드로 처리하여 에 의해 상응하는 할라이드로 전환시킬 수 있다. 알코올은 알코올과 함께 비-친핵성염기의 존재하에 적절한 술포닐할라이드 또는 술포닐무수물을 사용하여 다른 이탈기, 예를 들어, 메실레이트 또는 토실레이트로 전환시켜 상응하는 술포네이트를 수득할 수 있다. 클로라이드 또는 술포네이트는, 브로마이드염, 예를 들어 LiBr, 또는 iodide 염, 예를 들어, LiI로 처리하여, 상응하는 브로마이드 또는 아이오다이드로 전환시킬 수 있다. 알코올을 얻기위한 추가의 표준 방법은 전이금속 촉매 , 예를 들어, 루테늄 또는 이리듐 착물, 또는 탄소상의 팔라듐의 존재하에, 통상의 환원제, 예를 들어, 보레인, 리튬보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 또는 수소를 이용한 상응하는 카보닐함유기, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르, 알데하이드 또는 케톤의 환원을 포함한다. 케톤 및 2 급알콜을, 표준 프로토콜에 따라 각각 카복실산 에스테르 및 알데하이드를 적절한 탄소 친핵체, 예를 들어, 알킬-그리냐드 시약 또는 알킬-리튬시약으로 처리하여 얻을 수 있다, 헤테로방향족알데하이드를, 당업자에게 잘 알려진 상응하는 1급 알코올의 산화 공정, 예를 들어, 산화제로서 MnO2 를 사용하거나, 스웨른 산화법에 의해 에 의해 제조할 수 있다.
키랄 2 급 알코올의 입체선택적 제조
<반응식 10>
Figure 112006056798207-PCT00036
상기 <반응식 10> (R은 Me 또는 Et이다)에 나타낸 바와 같이, 거울상이성질체적으로 순수하거나 풍부한 생성물은 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르, tert-부탄올 또는 DCM중에 0 내지 90 ℃의 온도에서 효소-촉진 아세틸화제로 예를 들어, 중합체 결합 칸디다 안타르크티카(Candida Antarctica Lipase)(Novozyme 435® 또는 다른 에스테라아제, 예를 들어, 칸디다 루고사(Candida rugosa) 또는 유도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)를 이용하거나, 아세틸화제, 예를 들어, 비닐 아세테이트, 다른 치환된 알킬 아세테이트, 펜타플루오로페닐 아세테이트 또는 니트로- 또는 할로페닐 아세테이트를 이용하여 라세미체 또는 스칼레미체 2급 알코올의 동적 분해에 의해 얻어지며, 이는 농축 (R)-아세테이트 및 농축 (S)-알코올을 생성시킨다. (R)-아세테이트는 THF와 물의 혼합물중에서 수산화 리튬에 의해 또는 본 명세서에서 하기에 기술된 바와 같은 임의의 다른 방법에 의해 상응하는 알코올로 가수분해되어 반대 거울상이성질체성 농축 또는 순수 알코올을 생성시킬 수 있다.
이소티오우레아
<반응식 11>
Figure 112006056798207-PCT00037
상기 <반응식 11>에 나타낸 바와 같이, 이소티오우레아는, 용매, 예를 들어, MeOH 또는 EtOH 중에서, 0 내지 150 ℃의 온도에서 이탈기 LG (LG 는, 예를 들어, Cl, Br 또는 OMs이다)를 R4-치환 아민으로 치환시켜 얻을 수 있다. 생성물을, 용매, 예를 들어, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 또는 DMF중에서, -20 내지 100 ℃의 온도에서 R5로 치환된 이소시아네이트에 가하여 티오우레아 중간체를 얻고, 이를, 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 아세톤중에서, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨의 존재 또는 부재하에서, 알킬화제, 예를 들어, 메틸- 또는 에틸아이오다이드 또는 임의의 다른 적절한 1 급 알킬할라이드 또는 슬포네이트에 의해 알킬화시킬 수 있다
프로피온산 유도체
<반응식 12>
Figure 112006056798207-PCT00038
프로피온산 유도체, 예를 들어, 포화된 알킬에스테르, 포화된 유리 카복실산 또는 포화된 아실하이드라지드는 상기 <반응식 12>에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 카복실산은 예를 들어, 염기성 조건하에서, 예를 들어, 메탄올중의 수산화 나트륨하에서, 또는 당업자들에게 알려진 다른 방법에 의해 상응하는 에스테르를 가수분해시켜 얻어진다. 상응하는 포화된 알킬 에스테르는, 주위 압력 또는 100 bar 이하의 승압하에서, 금속 촉매, 예를 들어, 탄소상의 팔라듐 또는 당업자에게 알려진 이러한 형태의 화합물에 적절한 임의의 다른 선택적 환원제의 존재하에 수소를 사용하여 탄소-탄소 이중 결합의 환원에 의해 포화된 에스테르로부터 얻어진다. 상기에 언급한 가수분해 동안, 하이드로-디할로겐화에 의해 방향족 기 R6 에 결합된 임의의 할라이드 치환체를 제거할 수 있다. 불포화된 에스테르는, 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 THF중에서, -90 내지 100 ℃의 온도에서, 알데하이드 또는 케톤을 적절한 염기, 예를 들어, n-BuLi 또는 DBU의 존재하에 적절하게 치환된 포스포릴라이드 또는 포스포네이트, 예를 들어, 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트, 또는 2-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산 산 에틸 에스테르와 반응시켜 예를 들어, 위티드(Wittig) 또는 호너-와드스워쓰-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 타입과 같은 올레핀 반응에 의해 얻을 수 있다. 아실하이드라지드는, 상응하는 에스테르를 하이드라진과 반응시키거나, 본 명세서에 기술한 바와 같이 유리 카복실산을 활성화시키고 하이드라진과 커플링시켜 얻을 수 있다.
최종 화합물의 제조
하기에 기술된 <화학식 I> 최종 화합물의 제조에 대한 비제한적인 방법은 반응식을 통해 예시하고 실증하였으며, 여기서 중간체의 일반기 또는 다른 구조적 요소는 상기 <화학식 I>의 것들에 상응한다. <화학식 1>의 것들에 상응한 임의의 다른 일반기 또는 구조적 요소를 함유하는 중간체는, 이 기 또는 요소가 반응을 방해하지 않고, 당업자들에게 알려진 나중 단계에서 상응하는 기 또는 요소로 화학적으로 전환시킬 수 있다면, 실증된 반응에 사용할 수 있다는 사실이 이해될 것이다.
친핵체 X 4 와의 결합
<반응식 13>
Figure 112006056798207-PCT00039
상기의 <반응식 13>을 참고로 하여, <화학식 I>의 화합물은, X4 가 친핵체로서 작용하는 이탈기 (LG)의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의해 제조할 수 있다. X4는, 적절한 용매, 예를 들어, LDA 또는 THF중의 nBuLi, 디에틸에테르 또는 톨루엔, 또는 DMF중의 NaH, 또는 아세토니트릴 또는 2-부탄온과 같은 케톤중의K2CO3 중에서-100 내지 150 ℃의 온도에서 상응하는 양자화된 중성 원자를 염기로 처리하여 생성된 그의 음이온 형태에서 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. X4 가 탄소 일 때, LG 는 바람직하게는 브로모이고, X4 가 질소 일 때, 적절한 이탈기 LG의 예로는 클로로, 브로모, OMs 및 OTs가 있다. X4 가N일 때, 반응은, 이탈기 LG가 입체 중심에 결합되어 있는 거울상이성질체적으로 순수하거나 농축된 출발 물질을 사용하여 입체선택적 방식으로 수행될 수 있다. 임의로는, 촉매적 또는 화학양론적 양의 알칼리 금속 아이오다이드, 예를 들어, LiI 를 반응에 제공하여 이탈기의 이아오도로의 반응내 치환을 통해 상기 반응을 촉진시킬 수 있다.
친핵성 산소와의 결합
<반응식 14>
Figure 112006056798207-PCT00040
<반응식 14>를 참고로 하여, <화학식 I>의 화합물은, 염기성 조건하에서 알코올이 O-친핵체로서 작용하여 반응을 촉진시키는 이탈기 (LG)의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의해 제조될 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, NaH 또는 Cs2CO3 가 사용되고, 후자가, 0 내지 100 ℃의 온도에서, 극성 비양자성 용매, 예를 들어, DMF 또는 아세토니트릴중에서 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 수득하는데 바람직하다. 적절한 이탈기의 예로는 술포네이트, 예를 들어, OMs 및 클로로와 같은 할로겐이 있다.
고리Q에 대한 알파-알킬화
<반응식 15>
Figure 112006056798207-PCT00041
상기의 <반응식 15>를 참고로 하여, R3 기로 치환되지 않은 <화학식 I>의 화합물을 알파 위치에서 고리 Q로 모노- 또는 디알킬화시킬 수 있다. 디알킬화는 두 개의 상이하거나 동일한 R3기를 도입하기 위하여 연속적으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 1급 알킬할라이드, 메실레이트, 또는 토실레이트가, R3기로 치환되지 않았거나, 하나의 R3로 치환된 <화학식 I>의 화합물을, 용매, 예를 들어, THF, 디에틸에테르, 헥산 또는 톨루엔중에서 -100 내지 50 ℃의 온도에서 강 염기, 예를 들어, NaH, LDA 또는 HMDS 알칼리 금속염으로 처리할 때 생성된 중간체 카브아니오닉 친핵체와의 반응에서 알킬화제 (R3-LG)로서 사용된다.
트리아졸 고리의 형성
<반응식 16>
Figure 112006056798207-PCT00042
상기의 <반응식 16>을 참고로 하여, 이탈기 LG1를 보유하는 중간체, 예를 들어, SMe 또는 Set를 용매, 예를 들어, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF 등 중에서 -20 내지 180 ℃로 하이드라진과 반응시킬 수 있다. 이어서, 이를 적절한 용매, 예를 들어, THF, 피리딘 또는 DMF 에서 0 내지 100 ℃에서 이탈기 LG2 를 보유하는 적절한 아실화제로 아실화시켜, 중간체를 개방시킴으로서 트리아졸 고리를 자발적으로 형성시키거나, 50 내지 200 ℃로 가열하여 휘핑시켜 <화학식 I>의 화합물을 형성시킬 수 있다. LG2 는 클로로 또는 상응하는 산(LG2=OH)을, 보조-시약, 예를 들어, HOBt 또는 DMAP의 존재 또는 부재하에서 적절한 용매, 예를 들어, DMF, DCM, THF, 또는 아세토니트릴중에서-20 내지 100 ℃의 온도에서, 표준 활성화제, 예를 들어, DCC, DIC, EDCl 또는 HBTU로 반응내 처리하여 생성시킨 바와 같은 임의의 다른 적절한 이탈기일 수 있다. 다른 방법으로, 아실하이드라진을 상기에서 기술한 조건하에서 이탈기 LG1를 보유하는 중간체와 직접 반응시켜 <화학식 I>의 화합물을 수득할 수 있다.
고리Q의 형성
<반응식 17>
Figure 112006056798207-PCT00043
상기의 <반응식 17>을 참고로 하여, <화학식 I> 화합물의 고리Q는 상응하는 산(G 는 OH이다)을 상기에서 기술한 바와 같은 표준 활성화제로 처리시에 생성된, 에스테르 (G는, 예를 들어, OMe 또는 OEt이다) 또는 활성화된 산 유도체, 예를 들어, 산 클로라이드(G 는 Cl이다) 또는 다른 것과 N-하이드록시아미딘의 반응에 의해 형성될 수 있다. 에스테르를 사용할 때, 적절한 조건에는 0 내지 180 ℃에서 용매, 예를 들어1-프로판올, 2-프로판올, EtOH 또는 톨루엔을 화학양로적 양의 염기, 예를 들어, 칼륨 tert-부톡사이드와 함께 사용하는 것이 포함된다. 활성화된 산 유도체를 사용할 때, 반응은, 예를 들어, DMF, DCM, THF, 피리딘 등중에서 -20 내지 120 ℃에서 수행될 수 있다. 초기에 형성된 아시클릭 중간체는 자발적으로 폐환되어 [1,2,4]옥사디아졸을 형성하거나, 또는 피리딘, DMF, EtOH, MeOH 또는 이들의 수성 혼합물중에서, 아세트산 나트륨 같은 첨가제의 존재 또는 부재하에 50 내지 200 ℃로 가열시킬 수 있다. MeOH, EtOH, THF, DMF 등 중 0 내지 150 ℃에서, 아실하이드라지드 (G 가 NHNH-2이다)와 이미데이트 에스테르 (알킬은, 예를 들어, Me 또는 Et이다) 또는 상응하는 염과의 반응에서 고리Q 가 [1,3,4]옥사디아졸인 <화학식 I>의 화합물이 생성된다.
헤테로시클릭 아민의 N-알킬화
<반응식 18>
Figure 112006056798207-PCT00044
상기 <반응식 18>을 참고로 하여, <화학식 I>의 화합물은 R3 기가 결합된 질소 원자자 친핵체로서 작용하는 이탈기 (LG)의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의해 제조된다. 이 반응은 질소 원자의 탈양성자화에 의해 촉진되어, -100 내지 150 ℃의 온도에서, 적절한 용매, 예를 들어, LDA, HMDS중의 알칼리 금속 염 또는 THF 중의 nBuLi, 디에틸에테르 또는 톨루엔, 또는 DMF와 같은NaH중에서 염기를 사용하여 보다 강한 친핵체를 생성시킨다. 적절한 이탈기로는 클로로, 브로모, 아이오도, OMs 또는 OTs가 포함된다. 상기의 이탈기를 보유하는 유용한 중간체는, 예를 들어, LG가 수소인 상응하는 화합물의 할로겐화로 제조할 수 있다. 예를 들어, 알파-클로로 트리아졸 (LG 가 Cl이고, X5 가 N이다)는, 용매, 예를 들어, DCM 및 DMF중에서 SO2Cl2 로 처리하여 제조할 수 있다.
사이토크롬 P450 매개 탈알킬화
X4 가 질소이고, R4 가 알킬, 바람직하게는 메틸인 <화학식 I>의 화합물을, 35-40 ℃에서, 예를 들어, 수성 인산염 완충제중에서 NADPH의 존재하에, 인간 간 마이크로솜 단백질, 또는 3A4 아이소엔자임을 포함하는 다른 사이토크롬 P450 아이소엔자임 공급원로 배양하여, R4가 수소인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
거울상이성질체의 크로마토그래피 분리
실질적으로 순수한 (>95%) <화학식 I> 화합물의 거울상이성질체는, 정지상으로서 키랄팩(Chiralpak)AD® 또는 키라셀(Chiracel) OJ®과 용리액으로서 2-프로판올 또는 에탄올, 및 각각 헥산과 에탄올의 혼합물을 이용하여, 상응하는 라세미체 또는 스칼레미체 혼합물을 크로마토그래피 분리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 적절한 실시형태를 하기의 비제한적인 실시예로 예시할 것이다. NMR 측정은 델타 스케일로 표현하였다(δ).
실시예 1 내지 39 및 100 내지 328에 따라 제조한 것은 중간체이다.
실시예 40 내지 99 및 329 내지 794에 따라 제조한 최종 생성물 생성물이다.
중간체
실시예 1
6- 메틸피리딘 -4- 카르복실산
하이드로겐을 채운 풍선을 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카르복실산 (2 g, 12.0 mmol), 팔라디움10 %(중량) 반응된 카르본(0.5 g), 트리에틸 아민(4.8 ml) 과 에탄올(24 ml)을 플라스크에 붙히고 실내에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, 메탄올로 세척하고 농축하였다. 잔사은 디클로로메탄으로 분쇄하고 백색 고체와 같은 6-메틸피리딘-4-카르복실산을 수득하기 위해 여과하였다.; 1.05 g (66%). 1H NMR (MeOD) δ(ppm): 8.62 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
실시예 2
1- 시아노 -3-에틸벤젠
아르곤을 DMF (37 ml) 중의 1-브로모-3-에틸벤젠(2.5 g, 13.5 mmol) 용액에 10분 동안 거품을 내고 진크 시아니드(1.75 g, 14.9 mmol) 와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0) (1.56 g, 1.35 mmol) 을 첨가하였다. 침전물을 제거하기 위해 80 ℃에서 밤새 교반한 후 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(35 ml)으로 희석하고 셀리트로 여과하였다. 여과물을 물로써 3회 세척하고, 식염수로 포화시키고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성물은 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 액체를 (1.42 g)를 수득하였다. GC-MS (M+): 131.18.
실시예 3
3- 에틸벤조산
6 M 수산화 나트륨(25 ml) 를 메탄올 중의(25 ml) 1-시아노-3-에틸벤젠 (1 g, 7.62 mmol)에 첨가하고 100 ℃ 에서 밤새 열처리하였다. 이 반응 혼합물을 농축한 후, 수성 층 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 12 M HCl 으로 pH 3정도로 산화시켰다. 무색의 기름과 같은 3-에틸벤조산을 수득하기 위해 침전물을 에틸 아세테이트으로 추출하였고 물과 포화된 식염수로 세척하였고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하였고, 여과하고 농축하였다.; 0.770 g (28% 2단계에서 수득한). 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.76 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
실시예 4
3- 플루오로 -5- 메틸 -벤조산
농축된 HCl (30 ml)을 냉각 물(75 ml)중의 냉각된(-5 ℃)디메틸 5-아미노 이소프탈레이트(20 g, 95.6 mmol)의 부유물에 첨가하고, NaNO2 (7.5 g, 109 mmol) 일부분씩 첨가하였다. HBF4 (18 ml, 100 mmol, 48% 수성의 액체)을 첨가한 후 이 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였고, 이 결정 혼합물을 0 ℃에 30분 동안 교반하고 침전물을 여과로써 모으고 차가운 메탄올(60 ml) 과 에테르(60 ml)로 세척하였다. 잔사은 기름 중탕기에서(~110 ℃) 열처리에 의해 분해되었다. 냉각된 혼합물은 에테르에 희석하였고, 실리카겔에 농축하였고 5% 에틸 아세테이트 헥산을 과 함께 크로마토그래피를 이용하여 백색 보풀형 고체와 같은 9.0 g (44%) 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.57 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 3.97 (s, 6H).
메탄올 중의(41 ml) 5-플루오로-이소프탈산 디메틸 에스테르(1.7 g, 8.0 mmol) 부유물을 1.0 N 수산화 나트륨(7.2 ml, 7.2 mmol)에 처리하였다. 이 반응물을 실내에서 밤새 왼쪽으로 교반하였다. 이 용액을 농축한 후, 잔사은 물에 용해하고 깔대기로 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 세척하고 1.0 N HCl 으로 pH 2로 산화하였다. 침전물을 추출하기 위해 사용한 에틸 아세테이트을 식염수로 세척하고 안하이드로두스 술폰산 나트륨에 건조하였다. 진공상태에서 용매를 제거한 후, 백색 고체와 같은 5-플루오로-이소프탈산 모노메틸의 에스테르 총 1.3 g (83%)을 분리하였다. 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 8.31 (t, 1H), 7.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
트리에틸아민 (2.2 ml, 16.0 mmol)와 이소부틸 클로로포메이트(1.0 ml, 8.0 mmol)을을 첨가하였다. 디클로로메탄(20 ml) 중의 빙냉된 5-플루오로-이소프탈산 모노메틸 에스테르(1.3 g, 6.7 mmol)에 첨가하고 실내에서 따뜻하게 하였다. 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사은 재용해된 테트라하이드로푸란(10 ml)이고 나트륨 보로하이드리드(1.1 g, 29.02 mmol)에 물을 (3ml)첨가하였다. 1시간 후, 이 반응물을 식히고 메탄올로 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 식염수로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트을 이용하여 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 무색의 기름과 같은 3-플루오로-5-하이드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르667 mg (54%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
에탄올 (2 ml)을 아르곤 상태에 3-플루오로-5-하이드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (667 mg, 3.6 mmol)와 팔라디움(10 wt.% 카르본이 반응된, 300 mg) 이 있는 플라스크에 첨가하였다. 이 플라스크르 물 흡입기를 이용하여 흡입하고 풍선으로 하이드로겐을 채웠다. 2시간 동안 교반한 후, 팔라디움을 셀리트를 통해 여과하여 제거하였다. 3-플루오로-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르 520 mg (87%)수득하기 위 해 여과물을 농축하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
0.5 N 리티움 하이드록시드(7.4 ml, 3.7 mmol)를 테트라하이드로푸란(7.4 ml)중의 3-플루오로-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르(520 mg, 3.1 mmol)용액에 첨가하였다. 이 반응물을 75 ℃ 2시간 동안 교반하고 용매를 진공상태에서 제거하였다. 잔사은 물로써 용해하고 10% HCl (aq.)으로 산화(pH 약 2)하였다. 백색 고체와 같은 3-플루오로-5-메틸-벤조산 469 mg (98%)을 수득하기 위해 수성 층을 에틸 아세테이트으로 추출하고, 유기체 층은 물과 포화된 식염수로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다.. 1H NMR (DMSO), d (ppm): 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.38 (s, 3H).
실시예 5
3- 메톡시메틸 -벤조산
메탄올 중의(10 ml) 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(556 mg, 2.4 mmol)와 탄산 칼륨(670 mg, 4.9 mmol)의 혼합물과 테트라틸드라푸란 (10 ml) 을 55 ℃ 으로2시간 동안 열처리 하였다. 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을물과 희석하고 에틸 아세테이트으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기체 층은 물과 포화된 식염수로 세척하였고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 진공상태에 서 건조시킨 후, 백색 고체와 같은 3-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르(436 mg)을 분리하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
1 N 수산화 나트륨(3.6 ml, 3.6 mmol)을 메탄올(5 ml) 중의 3-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르(436 mg, 2.4 mmol)와 테트라하이드로푸란(5 ml)에 첨가하였다. 이 반응물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하고 용매를 진공상태에서 제거하였다. 잔사은 약간의 물에 용해하고 1 N HCl (aq.)를 첨가하여 산화(pH 약 2) 산화시켰다. 고체와 같은 3-메톡시메틸-벤조산 395 mg (98%)을 수득하기 위해 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기체 층은 물과 포화된 식염수로 세척하였고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고 , 여과하고 농축하였다. 백색 . 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
실시예 6
N - 하이드록시 -3- 메톡시 - 벤자미딘
Shine 등의 일반적인 방법을 이용하여(J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128) 하이드록실아민 하이드로클로라이드(22 ml, 5 M, 110 mmol)와 수산화 나트륨(11 ml, 10 M, 110 mmol)를 에탄올(130 ml) 중의 3-메톡시벤조니트릴 (11.5 ml. 94 mmol)용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 (80 oC)하여 열처리 하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 진공상태에서 용매 대부분을 제거하였다. 정제되지 않은 것을 에틸 아세테이트와 물로 사이로 나누어, 포화된 식염수로 세착하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고 용매를 진공상태에서 제거하였다. 표제 화합물 (8.05 g, 52%)을 35-50% 에틸 아세테이트헥산을 이용하여 실리카겔로 행하였다의 크로마토그래피로 수득하였다.
실시예 7-9은 실시예 6과 유사한 방법으로 실시하였다.
실시예 7
N - 하이드록시 - 벤자미딘
N-하이드록시-벤자미딘 (4.83 g, 91%, 백색 고체) 을 에탄올 중의(30 ml) 벤조니트릴 (4 g, 38.9 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.89 ml, 44.0 mmol)와 수산화 나트륨(4.49 ml, 45.0 mmol)으로부터 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.81 (broad peak, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 4.91 (s, 2H).
실시예 8
N - 하이드록시 -3-에틸- 벤자미딘
N-하이드록시-3-에틸-벤자미딘 (3.65 g, 94%, 백색 고체)을 에탄올 (20 ml) 중의 m-톨루니트릴(3 g, 26.0 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.9 ml, 29.6 mmol)와 수산화 나트륨(3.0 ml, 29.9 mmol)으로부터 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.25 (넓은 피크, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 9
3- 시아노 - N - 하이드록시 - 벤자미딘
3-시아노-N-하이드록시-벤자미딘 (1.32 g, 52%, 백색 고체) 을 에탄올 (20 ml) 중의 이소프타노니트릴(2 g, 15.6 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.12 ml, 5 M, 15.6 mmol)와 수산화 나트륨(15.6 ml, 1 M, 15.6 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의20-50% 에틸 아세테이트 컬럼 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 9.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.01 (bs, 2H).
실시예 10
5- 클로로메틸 -3-(3- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
클로로아세틸 클로리드(0.72 ml, 9.03 mmol)와 트리에틸아민 (1.50 ml, 10.23 mmol) 0 ℃의 디클로로메탄(12.0 ml) 중의 N-하이드록시-3-메톡시-벤자미딘 (1 g, 6.02 mmol)에 첨가하고 이 결정 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 옥사디아졸 에 첨가하고, 이 용액을 농축하고 DMF (20 ml)을 잔사에 첨가하고 120 ℃에 5시간 동안 열처리 하였다. 생성물을 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (황색 오일) 0.90 g (2단계에서 66% 수득)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 11 내지 14는 실시예 10의 과정과 유사한 방법으로 실시하였다.
실시예 11
5- 클로로메틸 -3- 페닐 -[1,2,4] 옥사디아졸
5-클로로메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸 (2단계에서 수득한 황색 오일 1.62 g, 57%)을 디클로로메탄(29.3 ml) 중의 클로로아세틸 클로리드(1.76 ml, 22.05 mmol) 와 트리에틸아민 (3.32 ml, 24.99 mmol)에 N-하이드록시-벤자미딘 (2 g, 14.7mmol)을 함께 첨가하였다. 정제는 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.08 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 4.76 (s, 2H).
실시예 12
5- 클로로메틸3 -3-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸
5-클로로메틸3-3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸을 (2단계에서 수득한 황색 오일, 1.75 g, 62%) 수득하였다 디클로로메탄(26.6 ml) 중의 클로로아세틸 클로리드(1.59 ml, 20.0 mmol) 와 트리에틸아민 (3.00 ml, 22.7 mmol)에 N-하이드록시-3-에틸-벤자미딘 (2 g, 13.3 mmol)와 함께 수득하였다. 정제는 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로써 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)
실시예 13
3-(3- 클로로메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)- 벤조니트릴
3-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조니트릴 (3.57 g, 43%) 을 디클로로메탄(60 ml) 중의 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(4.05 g, 37.4 mmol)와 3-시아노벤조일-클로리드 (6.2 g, 37.4 mmol)으로부터 트리에틸아민 (6.5 ml, 46.7 mmol)와 함께 수득하였다. 정제는 실리카겔 크로마토그래피로써 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.47 (bs, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.72(t, 1H), 4.70 (s, 2H); GC-MS (M+): 219.
실시예 14
3-(5- 클로로메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)- 벤조니트릴
디클로로메탄(12 ml) 중의 3-(5-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조니트릴 (1.2 g, 87%, 엷은 갈색 고체): 3-시아노-N-하이드록시-벤자미딘 (1.0 g, 6.2 mmol), 트리에틸아민 (1.5 ml, 10.6 mmol) 와 클로로아세틸 클로리드(0.74 ml, 9.3 mmol). 정제는 실리카겔로 탈색하여 행하였다. 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.77 (s, 2H).
실시예 15
3- 클로로메틸 -5-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸
3-메틸-벤조일 클로리드(0.80 ml, 6.1 mmol) 디클로로메탄(10 ml) 중의2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(440 mg, 4.1 mmol) 용액에 실내에서 첨가하고 이 결정 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.62 ml, 4.5 mmol)을 첨가하고 이 결정 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물은 디클로로메탄에 분리하고 유기체 층은 물과 식염수로 세척하고 술폰산 나트륨으로 건조하였다. 용매의 증발과 실리카를 이용한 크로마토그래피 (10-20% 헥산 중의 에틸 아세테이트를 이용하여) 로써 아시크릭 에스테르 중간체 (814 mg)를 수득하였다. DMF (10 ml) 중의 이 중간체 용액을 135 ℃ 에서 4시간 동안 열처리 하였다. 생성물은 에틸 아세테이트에 분리하고 유기체 층은 물과 식염수로 세척하고 술폰산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발하고 실리카겔(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트) 크로마토그래피로써 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸을 수득하였다 (2단계에서 469 mg, 54% , 백색 고 체). 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.99 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
실시예 16
3- 클로로메틸 -5-(3- 플루오로 - 페닐 ))-[1,2,4] 옥사디아졸
DMF (10 ml)를 3-플루오로벤조산(710 mg, 5.07 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카프보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) (972 mg, 5.07 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt) (685 mg, 5.07 mmol) 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(500 mg, 4.61 mmol) 의 혼합물에 실내에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3회)과 식염수로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. DMF (14 ml)을 잔사에 첨가하고 결정 용액을 옥사디아졸 효과를 내기 위해서 135 ℃ 에서 3.5시간 동안 열처리 하였다. 냉각시킨 후 이 반응 혼합물을 물(3회)과 식염수로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 3-클로로메틸-5-(3-플루오로-페닐))-[1,2,4]옥사디아졸 (2단계에서 수득한 383 mg, 35%, 황색 오일)를 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 이용하여 실리카겔로 행하였다에 크로마토그래피로써 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.96 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.68 (s, 2H).
실시예 17 내지 30는 실시예 16의 과정과 유사한 방법으로 실시하였다.
실시예 17
3- 클로로메틸 -5-티오펜-3-일-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 (197 mg, 20% 2단계에서 수득한 백색 고체) 을 DMF (10 ml) 중의 3-티오펜 카르복실산 (700 mg, 4.96 mmol), EDCI (950 mg, 4.96 mmol), HOBt (670 mg, 4.96 mmol) 와 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(538 mg, 5.46 mmol)로부터 수득하였다. 이 아시크릭 생성물을 디클로로메탄:헥산:에틸 아세테이트(2:1.2:0.8)과 함께 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피으로 정제하였다. 표제 화합물을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (m, 1H).
실시예 18
3-(3- 클로로메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-5- 메틸 -피리딘
3-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-메틸-피리딘 (25 mg, 4% 2단계에서 수득한) 을 DMF (10 ml) 중의 5-메티니코틴산(472 mg, 3.44 mmol), EDCI (652 mg, 3.44 mmol), HOBt (465 mg, 3.44 mmol) 와 2-클로로-N-하이도록시-아세타미 딘(340 mg, 3.13 mmol)으로부터 수득하였다. 아시크릭 중간체를 100% 에틸 아세테이트; 아시크릭 에스테르 200 mg (30%)를 이용하여 정제하여 다른 생성물처럼 분리하였다.
실시예 19
3- 클로로메틸 -5-(3-니트로- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (335 mg, 30% 2단계에서 수득한 노란 고체) 수득하였다 3-니트로벤조산 (847 mg, 5.07 mmol), EDCI (972 mg, 5.07 mmol), HOBt (685 mg, 5.07 mmol) 및 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(500 mg, 4.61 mmol) DMF (10 ml) 중의. 아시크릭 중간체 was purified by 컬럼 크로마토그래피로100% 에틸 아세테이트. 정제는 행하였다컬럼 크로마토그래피로1헥산 중의 5% 에틸 아세테이트. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.03 (t, 1H), 8.50 (t, 2H), 7.79 (t, 1H), 4.71 (s, 2H)
실시예 20
4-(3- 클로로메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-2- 메틸 -피리딘
4-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-메틸-피리딘 (316 mg, 28% 2단계에서 수득한 황색 오일) 을 DMF (10 ml) 중의 6-메틸피리딘-4-카르복실산 (800 mg, 5.8 mmol), EDCI (1.12 g, 5.8 mmol), HOBt (788 mg, 5.8 mmol)와 2-클로로-N- 하이도록시-아세타미딘(575 mg, 5.3 mmol) 플러스 트리에틸아민 (536 mg, 5.3 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트 컬럼 크로마토그래피로으로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.75 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)
실시예 21
3- 클로로메틸 -5-(3-에틸- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-(3-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (446 mg, 52% 2단계에서 수득한 황색 오일) 을 DMF (10 ml) 중의 3-에틸벤조산 (770 mg, 3.81 mmol), EDCI (803 mg, 4.19 mmol), HOBt (566 mg, 4.19 mmol) 와 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(454 mg, 4.19 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.96 (t, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.28 (m, 3H).
실시예 22
3-(3- 클로로메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)- 페닐 ]-디메틸-아민
3-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-디메틸-아민 (40 mg, 4% 2단계에서 수득한 노란 고체) 을 DMF (10 ml) 중의 3-(디메틸아미노)벤조산(656 mg, 3.97 mmol), EDCI (761 mg, 3.97 mmol), HOBt (536 mg, 3.97 mmol) 와 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(500 mg, 3.6 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.46 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.04 (s, 6H).
실시예 23
3- 클로로메틸 -5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (406 mg, 43% 2단계에서 수득한 백색 고체) DMF (10 ml) 중의 3-클로로벤조산(708 mg, 4.52 mmol), EDCI (866 mg, 4.52 mmol), HOBt (611 mg, 4.52 mmol) 와 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(446 mg, 4.11 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.17 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.68 (s, 2H).
실시예 24
3- 클로로메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (707 mg, 55% 2단계에서 수득한 엷은 황색 오일) 은 DMF(5 ml) 중의 3-트리플루오로메톡시벤조산 (1.05 g, 5.07 mmol), EDCI (972 mg, 5.07 mmol), HOBt (685 mg, 5.07 mmol) 와 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(500 mg, 4.61 mmol) DMF (10 ml)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H).
실시예 25
5-(3- 브로모 - 페닐 )-3- 클로로메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸
5-(3-브로모-페닐)-3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸 (707 mg, 55% 2단계에서 수득한 백색 고체) 을 DMF (10 ml) 중의 3-브로모벤조산 (1.05 g, 5.07 mmol), EDCI (972 mg, 5.07 mmol), HOBt (685 mg, 5.07 mmol) 와 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(500 mg, 4.61 mmol) 으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H).
실시예 26
3- 클로로메틸 -5-티오펜-2-일-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 (202 mg, 20%, 회백색 고체) 을 DMF (5 ml) 중의 티오펜-2-카르복실산 (649 mg, 5.1 mmol), 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(500 mg, 4.6 mmol), EDCI (972 mg, 5.1 mmol) 와 HOBt (684 mg, 5.1 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.13 (s, 2H).
실시예 27
3- 클로로메틸 -5-(3- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (312 mg, 46%, 무색의 기름) 을 DMF (5 ml) 중의 3-플루오로-5-메틸-벤조산 (469 mg, 3.0 mmol), 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(363 mg, 3.3 mmol), EDCI (641 mg, 3.3 mmol) 와 HOBt (452 mg, 3.3 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 28
3- 클로로메틸 -5-티아졸-4-일-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-티아졸-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 (37 mg, 5%, 노란 고체)을 DMF (5 ml) 중의 티아졸-4-카르복실산 (500 mg, 3.9 mmol), 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(462 mg, 4.3 mmol), EDCI (817 mg, 4.3 mmol) 와 HOBt (575 mg, 4.3 mmol) 으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.02 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 4.70 (s, 2H).
실시예 29
3- 클로로메틸 -5-(3- 아이오도 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-(3-아이오도-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (2.9 g, 44%, 백색 고체) 을 DMF (10 ml) 중의 3-아이오도-벤조산 (5.0 g, 20.2 mmol), 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(2.4 g, 22.2 mmol), EDCI (4.3 g, 22.2 mmol) 와 HOBt (3.0 g, 22.2 mmol) 으로부터 수득하였다. 아시크릭 에스테르 중간체는 헥산 중의 50-80% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.52 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.68 (s, 2H).
실시예 30
3- 클로로메틸 -5-(3- 테톡시메틸 - 페닐 ))-[1,2,4] 옥사디아졸
3-클로로메틸-5-(3-테톡시메틸-페닐))-[1,2,4]옥사디아졸 (193 mg, 34%, 엷은 황색 오일) 을 DMF (5 ml) 중의 3-메톡시메틸-벤조산 (395 mg, 2.4 mmol), 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(284 mg, 2.6 mmol), EDCI (501 mg, 2.6 mmol) 와 HOBt (353 mg, 2.6 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
실시예 31
5-푸란-2-일-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
2-푸로일 클로리드(0.76 ml, 7.66 mmol) 을 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(732 mg, 6.96 mmol)와 피리딘 (7 ml) 의 용액에 첨가하고 결정 용액을 4시간 동안 실내에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을에틸 아세테이트(100 ml)으로 희석하고, 물 (3x100 ml) 과 식염수(100 ml)로 세척하였다. 유기체 층을 건조하고(술폰산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하였다. 잔사은 나트륨 비카보네이트(70 ml, 69.6 mmol, 1 M 물)에 부유시키고 100 ℃ 에서 밤새 왼쪽으로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각하고, 염산 (70 ml, 1 N 물) 이용하여 pH 6정도로 보정하였다. 표제 화합물 (298 mg)을 백색 고체와 같은 여과물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 11.4 (bs, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H).
실시예 32 내지 35는 실시예 31의 과정과 유사한 방법으로 실시하였다.
실시예 32
4- 메틸 -5- 페닐 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
4-메틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (478 mg, 회백색 고체)를 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(732 mg, 6.96 mmol) 와 피리딘 (7 ml) 벤조일 클로리드(0.89 ml, 7.66 mmol)와 함께 수득하였다. 이 나트륨 비카보네이트 (70 ml, 69.6 mmol, 1 M 물) 를 100 ℃ 에서 밤새 첨가하고 표제 화합물을 여과기로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 12.3(bs, 1H), 7.55 (m, 5H), 3.65 (s, 3H).
실시예 33
4- 메틸 -5-피리딘-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
4-메틸-5-피리딘-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (44 mg, greenish 고체)을 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(537 mg, 5.11 mmol) 와 피리딘 (7 ml)으로부터 2-피리딘카보닐 클로리드 하이드로클로라이드 (1.00 g, 5.62 mmol)와 함께 수득하였다. 이 나트륨 비카보네이트 (51 ml, 1 M 물) 를 100 ℃에서 밤새 첨가하고 표제 화합 물을 여과기와 흡입기를 이용하여 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 11.1 (bs, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H).
실시예 34
5-(4- 벤일 -모르폴린-2-일)4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
(83.3 mg, 얼룩진 노란 고체)은 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(346 mg, 3.29 mmol) 와 피리딘 (7 ml) with 4-벤질-2-모르포린 카보닐 클로리드 하이드로클로라이드 (1.00 g, 3.62 mmol)으로부터 수득하였다. 이 나트륨 비카보네이트 (33 ml, 1 M 물) 100 ℃ 에서 밤새 첨가하였고 표제 화합물은 여과기와 흡입기를 이용하여 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm)
실시예 35
5- tert -부틸-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
5-tert-부틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (2.21 g, 83%, 회백색 고체)은 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(1.80 g, 17.2 mmol)와 피리딘 (20 ml) 으로부터 티메틸아세틸 클로리드과 함께 수득하였다(1.92 ml, 15.6 mmol). 이 수산화 나트륨(200 ml, 5% 물) 을 첨가하고 60 ℃ 에서 밤새 왼쪽으로 교반하고 표제 화합물을 여과기와 흡입기로 수득하였다 . 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 11.7 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H) 1.40 (s, 9H).
실시예 36
4- 메틸 -5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
DMF (10 ml) 중의 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(902 mg, 8.58 mmol), 니코틴산 (960 mg, 7.80), EDCI (1.64 g, 8.58 mmol), HOBt (1.16 g, 8.58 mmol)의 용액을 실내에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)으로 희석하고, 염산 (50 ml, 10% 액체), 물 (50 ml), 나트륨 카보네이트(50 ml, 액체), 물 (50 ml) 과 식염수(50 ml)로 세척하였다. 유기체 층을 건조하고(술폰산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하였다. 잔사은 60 ℃에서 밤새 수산화 나트륨(53.4 ml, 66.7 mmol, 5% 액체)중에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실내에서 냉각하고, 염산 (1 N 물) 이용하여 pH를 약 6으로 조정하였다. 이 액체 층을 고체 나트륨 클로리드과 함께 적시고 에틸 아세테이트(4x50 ml)으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 복합 유기체 층을 식염수로 세척하고(100 ml), 건조하고(술폰산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하였다(180 mg, 회백색 고체). 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 11.6 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H).
실시예 37 내지 39 의 과정을 실시예 36과 유사한 방법으로 실시하였다.
실시예 37
4- 메틸 -5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (693 mg, 백색 고체)을 DMF (10 ml) 중의 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(902 mg, 8.58 mmol), 3-티오펜카르복실산 (1 g, 7.80 mmol), EDCI (1.64 g, 8.58 mmol), HOBt (1.16 g, 8.58 mmol)으로부터 수득하였다. 이 수산화 나트륨(88 ml, 110 mmol, 5% 액체) 60 ℃에서 밤새 교반하고 표제 화합물을 여과기와 흡입기를 이용하여 수득하였다 . 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 11.4 (bs, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H).
실시예 38
4- 메틸 -5-티아졸-4-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
4-메틸-5-티아졸-4-일-4H[1,2,4]트리아졸-3-티올(71.2 mg, 질척한 황색 오일) 을 DMF (10 ml) 중의 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(902 mg, 8.58 mmol), 4-카르복시티아졸 (1.01 g, 7.80), EDCI (1.64 g, 8.58 mmol), HOBt (1.16 g, 8.58 mmol)으로부터 수득하였다. 이 수산화 나트륨(43 ml, 54 mmol, 5% 액체) 60 ℃에서 교반하고 표제 화합물을 여과기와 흡입기로 수득하였다 .
실시예 39
5- 시클로헥실 -4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 티올
5-시클로헥실-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (403 mg, 베이지색고체) 을 DMF(20 ml) 중의4-메틸-3-티오세믹카르바지드(1.80 g, 17.2 mmol), cyclo헥산카르복실산 (2 g, 15.6 mmol), EDCI (2.99 g, 17.2 mmol) 와HOBt (2.10 g, 17.2 mmol)으로부터 수득하였다; 이 수산화 나트륨(195 ml, 244 mmol, 5% 액체) 60 ℃에서 밤새.
실시예 40
2-[5-(3- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]-1H- 벤조이미다졸
1H-벤조이미다졸-2-티올 (150 mg, 1 mmol)을 in DMF (2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (30 mg, 0.13 mmol)와 탄산 칼륨(50 mg, 0.36 mmol) 용액에 실내에서 첨가하였다. 용매를 진공상태에서 제거하고 생성물은 헥산 중의 20-100% 에틸 아세테이트 이용하여 크로마토그래피로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (겹쳐 , m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
실시예 41 내지 92 는 실시예 40의 과정과 유사한 방법으로 실시하였다.
실시예 41
5-(3- 메톡시 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸
표제 화합물은 실내에서 아세토니트릴 (1 ml) 중의3-클로로메틸-5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.22 mmol), 탄산 칼륨(92.4 mg, 0.67 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (52.8 mg, 0.27 mmol)를 준히하였다. 백색 고체와 같은 표제 화합물76 mg (90%)를 수득하기 위해서 정제는 헥산 중의 30-40% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.68 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). LC-MS (M+1)+ 386.3.
실시예 42
3-[5-(1- 메틸 -5-티오펜-2-일-1 H - 이미다졸 -2- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조니트릴
3-[5-(1-메틸-5-티오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조니트릴 (39 mg, 47%, 백색 고체) 을 실내에서 아세토니트릴 (1 ml) 중의 3-클로로메틸-3-(5-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조니트릴 (50 mg, 0.22 mmol), 탄산 칼륨(92.4 mg, 0.67 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (52.8 mg, 0.27 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 SPE 크로마토그래 피로 행하였다. 헥산 중의 50-70% 에틸 아세테이트. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). LS-MS (ES+full scan, C17H12N6OS2) M+ calc. 380.05, found (M+1)+ 381.04.
실시예 43
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일술파닐메틸 )5- 페닐 -[1,2,4] 옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일술파닐메틸)5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸 (41.2 mg, 44%, 회백색 고체)을 60 ℃ 에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의3-클로로메틸-5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.26 mmol), 탄산 칼륨(106 mg, 0.77 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (60.8 mg, 0.31 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.09 (m, 2H), 7.57 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 44
2-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]-5- 메틸 -1H- 벤조이 미다졸
2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-5-메틸-1H-벤조이미다졸(75.5 mg, 70.5%, 백색 거품) 을 실내에서 아세토니트릴 (3 ml) 중의 3-클로로메틸-5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (82 mg, 0.365 mmol), 탄산 칼륨(210 mg, 1.520 mmol), 2-티올-5-메틸-1H-벤조이미다졸(50 mg, 0.305 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트에틸를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하여 아세테이트와 함께 분쇄하였다 . 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 11.95 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
실시예 45
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (76 mg, 85%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(99.4 mg, 0.72 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (56.7 mg, 0.27 mmol) 으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50-70% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.89 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 46
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일수파닐메틸 )-5-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일수파닐메틸)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (84 mg, 86%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (60 mg, 0.23 mmol), 탄산 칼륨(95 mg, 0.69 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (54 mg, 0.27 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 40-60% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.38 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
실시예 47
3-(3- 메톡시 - 페닐 )-5-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸
3-(3-메톡시-페닐)-5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 (74.3 mg, 88%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (53.3 mg, 0.27 mmol), 5-클로로메틸-3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.22) mmol), and 탄산 칼륨(92.6 mg, 0.67 mmol) 으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 40-70% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). LC-MS (MH+): 386.06.
실시예 48
5-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-3- 페닐 -[1,2,4] 옥사디아졸
5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸 (79.9 mg, 87%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (86.8 mg, 0.44 mmol), 5-클로로메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.26 mmol), and 탄산 칼륨(152.0 mg, 1.1 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 40-70% 헥산 중의 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.02 (d, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.18 (t, 1H).
실시예 49
5-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-3-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸
5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (71.8 mg, 91%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (78.9 mg, 0.40 mmol), 5-클로로메틸3-3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol) 와 탄산 칼륨(138.2 mg, 1.0 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 45-65% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.82 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC-MS (MH+): 370.06.
실시예 50
3-[3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-벤조니트릴
3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조니트릴 (130 mg, 75%)을 실내에서 K2CO3 ( 189 mg, 1.36 mmol)와 4-메틸-5-(2-thienyl)1,2,4-티아졸-3-티올 (110 mg, 0.54 mmol)함께 아세토니트릴 중의 3-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조니트릴 (100 mg, 0.45 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 디클로로메탄 중의50% 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.38 (bs,1H), 8.32 (d,1H), 7.88 (d,1H), 7.68 (t,1H), 7.51 (dd, 2H), 7.18 (dd,1H), 4.56 (s,2H), 3.75 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 381.
실시예 51
3-[4- 메틸 -5-(2- 메틸 -티아졸-4-일)-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 ]-5-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸
3-[4-메틸-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (82.8 mg, 90%, 백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(99 mg, 0.72 mmol), 4-메틸-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (61 mg, 0.29 mmol) 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.96 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 52
3-[5-(2- 메틸 -티아졸-4-일)-[1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일술파닐메틸 ]-5-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸
3-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (89 mg, 99%, 회백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(99 mg, 0.72 mmol), 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-티올(57.3 mg, 0.29 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트을 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.97 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 53
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-티오펜-2-일-[1,2,4] 옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 (80 mg, 88%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 3-클로로메틸-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.25 mmol), 탄산 칼 륨(103 mg, 0.75 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (59 mg, 0.30 mmol) 로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50-70% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.89 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.74 (s, 3H).
실시예 54
3-[5-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-4- 메틸 -4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 ]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸
3-[5-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (54.2 mg, 57%, 회백색 고체) 을60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(99 mg, 0.72 mmol), 5-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (65.1 mg, 0.29 mmol)을 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm):: 7.88 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (d, 6H).
실시예 55
3-[4- 메틸 -5-(5-니트로-푸란-2-일)-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 ]-5-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸
3-[4-메틸-5-(5-니트로-푸란-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (77.9 mg, 81%, 노란 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(99 mg, 0.72 mmol), 4-메틸-5-(5-니트로-푸란-2-일)-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (65.1 mg, 0.29 mmol) 수득하였다. 정제는 아세테이트 중의 80% 에틸을 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.90 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 56
4-[4- 메틸 -5-(5-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 )-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 피리딘
4-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘 (66 mg, 75%, 백색 고체) 을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(99 mg, 0.72 mmol), 4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (55.3 mg, 0.29 mmol)으로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하 여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.79 (dd, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 57
3-[5-(4- tert -부틸- 페닐 )-4- 메틸 -4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 ]-5-m-톨릴-[1,2,4]- 옥사디아졸
3-[5-(4-tert-부틸-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]-옥사디아졸 (100 mg, 99%, 백색 왁스질고체) 를 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(99 mg, 0.72 mmol), 5-(4-tert-부틸-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (71.1 mg, 0.29 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.89 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
실시예 58
2- 클로로 -5-[4- 메틸 -5-(5-m-톨릴-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 )-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3-일]-피리딘
2-클로로-5-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘 (53.8 mg, 56%, 백색 고체) 를 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(99 mg, 0.72 mmol), 5-(6-클로로-피리딘-3-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (65.2 mg, 0.29 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.67 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 59
2-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]- 벤조옥사졸
2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-벤조옥사졸(138 mg, 62%) 를 실내에서 밤새DMF (4.5 ml) 중의 3-클로로메틸-5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (225.9 mg, 1.11 mmol), 벤조옥사졸-2-티올(167 mg, 1.00 mmol), 탄산 칼륨(180 mg, 1.3 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm):: 7.67 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
실시예 60
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 (73.6 mg, 73%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (61 mg, 0.31 mmol), 3-클로로메틸-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.28 mmol), 와 탄산 칼륨(115 mg, 0.83 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50-70% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.20 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)
실시예 61
3-(5-푸란-2-일-4- 메틸 -4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸
3-(5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (51.0 mg, 76%, 백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (40.0 mg, 0.19 mmol), 탄산 칼륨(79 mg, 0.58 mmol), 5-푸란-2-일-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (41.7 mg, 0.23 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.88 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 62
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸
5-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 (75.4 mg, 83%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (51 mg, 0.26 mmol), 3-클로로메틸-5-(3-플루오로-페닐))-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol) 와 탄산 칼륨(98 mg, 0.71 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 55-60% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.89 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)
실시예 63
2-(5-m- 톨릴 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 )-피리딘
2-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-피리딘 (27.3 mg, 96.5%)을 실내에서 15시간 동안 DMF (0.8 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (20.8 mg, 0.1 mmol) 로부터 피리딘-2-티올(12.2 mg, 0.11 mmol)와 탄산 칼륨와 함께 수득하였다. 정제는 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.47 ( dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
실시예 64
2-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]-1 H - 이미다조[4,5-b]피리딘
2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (74.5 mg, 96%) 을 실내에서 밤새 DMF (1.5 ml) 중의3-클로로메틸-5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (51.2 mg, 0.25 mmol), 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티올(37.5 mg, 0.23 mmol) 와 탄산 칼륨(80 mg, 0.58 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 디클로로메탄 중의 25-50% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 8.24 (br s, 1H), 7.88 br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
실시예 65
5-(3- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸
5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 (58 mg, 68%, 백색 고체) 를 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의3-클로로메틸-5-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.22 mmol), 탄산 칼륨(91.5 mg, 0.66 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (52.2 mg, 0.26 mmol) 로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 40-100% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 66
3- 메틸 -5-[3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘
3-메틸-5-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘 (19.0 mg, 43%, 엷은 노란 고체)을 실내에서 아세 토니트릴(1ml) 중의4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (26 mg, 0.13 mmol), 3-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-메틸-피리딘 (25 mg, 0.12 mmol) and 탄산 칼륨(50 mg, 0.36 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 100% 에틸 아세테이트를 이용하여SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.19 (t, 1H) 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
실시예 67
3-(4- 메틸 -5- 페닐 -4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4] 옥사디아졸
3-(4-메틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (55.8 mg, 67%, 백색 고체) 을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (48.4 mg, 0.23 mmol), 탄산 칼륨(96 mg, 0.70 mmol), 4-메틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (44.4 mg, 0.23 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.89 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 68
2-[4- 메틸 -5-(5-m- 톨릴 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 )-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3-일]-피리딘
2-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘 (42.8 mg, 51%, 회백색 고체) 을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (48.4 mg, 0.23 mmol), 탄산 칼륨(96 mg, 0.70 mmol), 4-메틸-5-피리딘-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (44.6 mg, 0.23 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 69
4-벤질-2-[4- 메틸 -5-(5-m- 톨릴 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 )-4 H -[1,2,4]트리아졸-3-일]-모르포린
4-벤질-2-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-모르포린 (95.8 mg, 83%, 선명한기름)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (59.9 mg, 0.29 mmol), 탄산 칼륨(119 mg, 0.86 mmol), 5-(4-벤일-모르폴린-2-일)4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올(83.3 mg, 0.29 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 10% 메탄 올 중의 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.88 (m, 2H), 7.31 (m, 7H), 4.75 (dd, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.59 (bs, 5H), 3.20 (d, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H).
실시예 70
4-[4- 메틸 -5-(5-티오펜-3-일-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 )-4 H -[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘
4-[4-메틸-5-(5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘 (24 mg, 34%, 백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 (40 mg, 0.20 mmol), 탄산 칼륨(82.5 mg, 0.60 mmol), 4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (38.3 mg, 0.20 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 10% 메탄올 중의 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.80 (bs, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
실시예 71
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-티아졸-4-일-[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-티아졸-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 (44 mg, 67%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 3-클로로메틸-5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 (37 mg, 0.18 mmol), 탄산 칼륨(75.3 mg, 0.54 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (43 mg, 0.22 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 9.37 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
실시예 72
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (21.1 mg, 13%, 백색 고체) 을 실내에서 아세토니트릴(2 ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (91 mg, 0.46 mmol), 3-클로로메틸-5-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (100 mg, 0.42 mmol) 와 탄산 칼륨(173 mg, 1.25 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 8.44 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)
실시예 73
2- 메틸 -4-[3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘
2-메틸-4-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘 (59.2 mg, 66%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (51 mg, 0.26 mmol), 4-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-메틸-피리딘 (50 mg, 0.24 mmol) 와 탄산 칼륨(100 mg, 0.72 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 100% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.71 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
실시예 74
3-[4- 메틸 -5-(5-m- 톨릴 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 )-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]-피리딘
3-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘 (30 mg, 회백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중 의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(100 mg, 0.72 mmol), 4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (46.1 mg, 0.24 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 5% 메탄올 중의 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.90 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 75
3-(4- 메틸 -5-티오펜-3-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (60 mg, 백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(100 mg, 0.72 mmol), 4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (47.3 mg, 0.24 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 디클로로메탄 중의 40% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.87 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 76
3-(4- 메틸 -5-티아졸-4-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티아졸-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (30 mg, 회백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(100 mg, 0.72 mmol), 4-메틸-5-티아졸-4-일-4H[1,2,4]트리아졸-3-티올(47.5 mg, 0.24 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 디클로로메탄 중의 60% 에틸 아세테이트 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.89 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 77
5-(3- 아이오도 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸
5-(3-아이오도-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 (725 mg, 97%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴 중의(10 ml) 3-클로로메틸-5-(3-아이오도-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (500 mg, 1.56 mmol), 탄산 칼륨(647 mg, 4.68 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (369 mg, 1.87 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 40% 에틸 아세테이 트를 이용하여 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.44 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
실시예 78
5-(3-에틸- 피닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸
5-(3-에틸-피닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 (28.1 mg, 27%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (59 mg, 0.30 mmol), 3-클로로메틸-5-(3-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (60 mg, 0.27 mmol) 와 탄산 칼륨(111 mg, 0.80 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용하여SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.90 (t, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (t, 2H)7.18 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)
실시예 79
2-[5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]-1 H - 벤조이미 다졸
2-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸(46.0 mg, 59%, 백색 고체)을 실내에서 DMF (1 ml) 중의 2-메르캅토벤지미다졸(41 mg, 0.27 mmol), 4-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-메틸-피리딘 (50 mg, 0.24 mmol)와 탄산 칼륨(100 mg, 0.72 mmol) 수득하였다. 정제는 이용하여 100% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하고 에테르로 분쇄하였다1H NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 8.72 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)
실시예 80
2-[5-(3- 아이오도 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]-1 H - 벤조이미다졸
2-[5-(3-아이오도-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸(36 mg, 51%, 백색 고체)을 실내에서 DMF (1 ml) 중의 3-클로로메틸-5-(3-아이오도-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.16 mmol), 탄산 칼륨(65 mg, 0.47 mmol), 1H-벤조이미다졸-2-티올 (23 mg, 0.16 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 이용하여 헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트를 이용하여SPE 크로마토그래피로 행하고 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 12.73 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.78 (s, 2H).
실시예 81
3-(4- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (54.3 mg, 80%, 선명한기름)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (40 mg, 0.19 mmol), 탄산 칼륨(79 mg, 0.58 mmol), 4-메틸-5-트리플루로메틸 -4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (35.1 mg, 0.19 mmol) 수득하였다. 정제는 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.87 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
실시예 82
2,6- 디클로로 -4-[4- 메틸 -5-(5-m- 톨릴 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 )-4 H -[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘
2,6-디클로로-4-[4-메틸-5-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-4H- [1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘 (51.4 mg, 62%, 회백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (40 mg, 0.19 mmol), 탄산 칼륨(79 mg, 0.58 mmol), 5-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-4H- [1,2,4]티아졸-3-티올 (50.1 mg, 0.19 mmol) 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.87 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 83
3-(4- 메틸 -5-p- 톨릴 -4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-p-톨릴-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (57.8 mg, 81%, 회백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (40 mg, 0.19 mmol), 탄산 칼륨(79 mg, 0.58 mmol), 4-메틸-5-p-톨릴-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (39.4 mg, 0.19 mmol) 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (d, 6H).
실시예 84
디메틸-{3-[3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )- [1,2,4]옥사디아졸-5-일]페닐}-아민
디메틸-{3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]페닐}-아민)28.0 mg, 85%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (18 mg, 0.093 mmol), 3-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-디메틸-아민 (20 mg, 0.084 mmol)와 탄산 칼륨(35 mg, 0.25 mmol) 수득하였다. 정제는 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트를 이용하여SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.49 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.17 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00 (s, 6H)
실시예 85
5-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸
5-(3-클로로-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 (76.8 mg, 90%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(1ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (47 mg, 0.24 mmol), 3-클로로메틸-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.22 mmol), and 탄산 칼륨(91 mg, 0.66 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트 를 이용하여SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)
실시예 86
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-(3- 트리플루오로메톡시 -페닐)[1,2,4]옥사디아졸
3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)[1,2,4]옥사디아졸 (144.0 mg, 91%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(2 ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (78 mg, 0.39 mmol), 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (100 mg, 0.36 mmol)와 탄산 칼륨(149 mg, 1.08 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 55% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.04 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)
실시예 87
3-(5- 시클로헥실 -4- 메틸 -4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸
3-(5-시클로헥실-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (10.5 mg, 선명한기름)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴 중의(3 ml) 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(165 mg, 1.20 mmol), 5-시클로헥실-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (94.6 mg, 0.48 mmol) 수득하였다. 정제는 디클로로메탄 중의 2% 암모니아 (2 N 메탄올) 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.88 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (d, 3H), 1.74 (m, 7H), 1.34 (m, 3H).
실시예 88
3-(5- tert -부틸-4- 메틸 -4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸
3-(5-tert-부틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (56.8 mg, 백색 고체)을 60 ℃에서 밤새 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.24 mmol), 탄산 칼륨(100 mg, 0.72 mmol), 5-tert-부틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (41 mg, 0.24 mmol) 로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.89 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 89
5-(3- 브로모 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸
5-(3-브로모-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 (83.4 mg, 86%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(2 ml) 중의 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (47 mg, 0.24 mmol), 5-(3-브로모-페닐)-3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸 (60 mg, 0.22 mmol)와 탄산 칼륨(91 mg, 0.66 mmol) 수득하였다. 정제는 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.25 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)
실시예 90
2-[5-(3- 브로모 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]-1 H - 벤조이미다졸
2-[5-(3-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸(71.1 mg, 84%, 백색 고체)을 실내에서 DMF (2 ml) 중의 2-메르캅토벤지미다졸(35 mg, 0.23 mmol), 5-(3-브로모-페닐)-3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸 (60 mg, 0.22 mmol)와 탄산 칼륨(91 mg, 0.66 mmol)로부터 수득하였다. 정제는 헥산 중의 35% 에 틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하고 에테르로 분쇄하였다. 1H NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 12.78 (broad s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H)
실시예 91
5-(3- 메톡시메틸 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 아이술파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸
5-(3-메톡시메틸-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-아이술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸 (76 mg, 90%, 백색 고체)을 실내에서 아세토니트릴(2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-(3-테톡시메틸-페닐))-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.21 mmol), 탄산 칼륨(87 mg, 0.63 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (50 mg, 0.25 mmol) 수득하였다. 정제는 헥산 중의 40-70% 에틸 아세테이트를 이용하여. SPE 크로마토그래피로 행하였다 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
실시예 92
2-[5-(3- 메톡시메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]-1 H - 벤조이미 다졸
2-[5-(3-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸(62 mg, 84%, 백색 고체)을 실내에서 DMF (2 ml) 중의 3-클로로메틸-5-(3-테톡시메틸-페닐))-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.21 mmol), 탄산 칼륨(87 mg, 0.63 mmol), 1H-벤조이미다졸-2-티올 (32 mg, 0.21 mmol) 수득하였다. 정제는 헥산 중의 40-100% 에틸 아세테이트를 이용하여 SPE 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 8.09 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (bs, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
실시예 93
4-[3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-피리딘
디클로로메탄 중의 이소니코티노일 클로리드(2.0 g, 11.2 mmol) 용액을 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(1.58 g, 14.6 mmol)와 함께 처리하고, 트리에틸아민 (4.67 ml, 33.6 mmol)을 첨가하였다. 실내에서 1시간 동안 교반한 후, 아세테이트로 추출하고 물과 식염수로 세척하여 옥시-아실 중간체를 수득하였다 (정제없이 사용, 150 mg, 0.7 mmol). 아세토니트릴(2 ml)와 DMSO(2ml) 중의 K2CO3 (292 mg, 2.1 mmol)와 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (140 mg, 0.7 mmol)과 함께 정제되지 않은 생성물 용액을 실내에서 24시간 동안 교반하고 120 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 표준 액체 에틸 아세테이트물을 이용하여 확인하고 식염수로 세척하여 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 (110 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.41 dd,2H), 7.92 dd,2H), 7.50 dd,1H), 7.47 dd,1H), 7.18 dd,1H), 4.58 (s,2H), 3.74 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 357.
실시예 94 는 실시예 93과 유사한 방법으로 실시하였다.
실시예 94
4-[5-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-피리딘
4-[5-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피리딘 (12 mg, 5%)을 N-하이드록시-이소니코티나미딘(200 mg, 1.4 mmol)로부터 클로로아세틸 클로리드(0.11 ml, 1.4 mmol)와 트리에틸아민 (0.5 ml, 3.5 mmol) 함께 수득하였다; 액체는 중간체 (150 mg, 0.7 mmol)로 확인; K2CO3 (292 mg, 2.1 mmol)와4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (140 mg, 0.7 mmol)처리하였다. 정제는 실시카 젤 크로마토그래피로 행하고 재결정하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.76 (dd,2H), 7.89 (dd,2H), 7.53 (dd,1H), 7.48 (dd,1H), 7.18 (dd,1H), 4.71 (s,2H), 3.73 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 357.
실시예 95
2-{1-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 에틸술파닐 }-1- 메틸 -1 H -이미다조[4,5-b]피리딘 및 2-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일메틸술파닐 ]-1-메틸-1 H -이미다조[4,5-b]피리딘
THF (3 ml)를 나트륨 하이드리드 (60%, 8 mg, 0.2 mmol) and 2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (24.6 mg, 0.072 mmol)의 혼합물에 첨가하고 이 결정 혼합물을 0 ℃ 에서 15분 동안 교반하였다. 이 결정 혼합물에 첨가한 메틸 아이오디드 (20 ㎕, 0.32 mmol)를 을 0 ℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 디클로로메탄(10 ml) 과 물 (2 ml)을 첨가하여 식혔다. 강하게 교반한 후, 유기체추출물(10 ml, plus 3x5 ml)을 Chem Elut 추출물 Column (Varian, cat #1219-8002)을 통해 용리하였다. 정제는 SPE 크로마토그래피 (5 g 실리카)를 이용하여 25/25/50 to 50/25/25 에틸 아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산를 잉용하여 두 생성물을 수득하였다. 첫번째 생성물은 2-{1-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (6 mg, 23%)였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.46 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d,1H), 7.42 (t,1H), 7.14 (m, 2H), 5.67 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.01 (d, 3H).
두번째 생성물은 2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]- 1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (12 mg, 47%)였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.44 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
실시예 96 내지 97는 실시예 95와 유사한 방법으로 실시하였다.
실시예 96
3-[1- 메틸 -1-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐 )-에틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸
3-[1-메틸-1-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (13 mg, 47%)을 실내에서 2시간 동안 THF (3 ml) 중의 3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (25.5 mg, 0.069 mmol)으로부터 60% 나트륨 하이드리드 (37 mg, 0.92 mmol)와 메틸 아이오디드 (0.10 ml, 1.6 mmol)함께 수득하였다. 생성물은 에틸 아세테이트으로 추출하고 SPE 20-40% 에틸 아세테이트 중의 1:1 디클로로메탄:헥산에 의해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.83 (br s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H).
실시예 97
3-[1-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐 )-에틸]-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸
3-[1-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (6.1 mg, 17%)을 실내에서 1시간 동안 THF (2.5 ml) 중의 3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (33.8 mg, 0.091 mmol)로부터 60% 나트륨 하이드리드 (17 mg, 0.42 mmol)와 메틸 아이오디드 (20 ㎕, 0.32 mmol)함께 수득하였다. 생성물은 디클로로메탄으로 추출하고 SPE 25-40% 에틸 아세테이트 중의 1:1 클로로포름 : 헥산에 의해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.89 (br s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 1H) , 4.89 (q, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (d, 3H).
실시예 98
3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 술포닐메틸 )-5-m- 톨릴 -[1,2,4]옥사디아졸 및 3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 술피닐메틸 )-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸
디클로로메탄(2.5 ml)을 3-클로로-벤제니카보페록소산 (57-85%, 49.5 mg, 0.16-0.25 mmol)와 3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (45 mg, 0.12 mmol) 의 혼합물에 첨가하고 이 결정 혼합물을 실내에서 밤새 교반하였다. 이 반응물을 디클로로메탄(10 ml)와 1 M 수산화 나트륨(3 ml)를 첨가하여 식혔다. 강하게 교반한 후, 유기체 추출물(10 ml, plus 3x5 ml) 을 Chem Elut 추출물 Column (Varian, cat #1219-8002)를 통해 용리하였다. 정제는 10-30% 에틸 아세테이트 중의 1:1 디클로로메탄: 헥산두 이용하여 SPE 크로마토그래피로 (5 g 실리카)행하여 생성물을 수득하였다. 첫번째 생성물은 3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (12.3 mg, 25%)였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.83 (br s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.36 (d, 3H).
두번째 생성물은 3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-술피닐메틸)-5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸 (33.2 mg, 71%)였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.87 (br s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1H) , 5.05 (dAB, 1H) , 4.90 (dAB, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.39 (d, 3H).
실시예 99
5-(3-푸란-3-일- 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4 H -[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술 파닐메틸 )-[1,2,4]옥사디아졸
유리병에 있는 5-(3-아이오도-페닐)-3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸) -[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg, 0.10 mmol)를 3-푸란 보론산(17 mg, 0.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0) (6 mg, 0.0052 mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1 ml) 와 2 M 나트륨 카보네이트(1 ml)에 첨가하였다. 유리명을 봉합하고 90 ℃에서 1시간 동안 강하게 교반하였다. 이 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화된 식염수로 세척하고, 여과하고 농축하였다. 잔사은 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 추가의 정제는 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물과 함께 분쇄하여 정제물에 첨가하고 여과하여 베이지색 고체와 같은 25 mg (57%)표제 화합물를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
중간체
실시예 100
피리미딘-4- 카르복실산 .
3-메틸-피리미딘(9.41 g, 100 mmol), 과망간산 칼륨(26.9 g) 와 나트륨 카보 네이트(10.6 g) 물 (100 ml)에서 72 시간 동안 환류하여 셀리트를 통해 여과하였다. HCl 농축물이 산성화 되기 전에 여과물을 DCM와 EtOAc 으로 여러 번 세척하였다. 백색 고체와 같은 표제 화합물 1.37 g 을 수득하기 위해서 형성된 침전물을 모으고 물로 세척하였다. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 13.94 (br. s, 1H), 9.37 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H).
실시예 101
5- 클로로 -티오펜-3- 카르복실산
물(700 ml) 이 튀기 전에 티오펜-3-카르복실산 (17.51 g, 136.6 mmol)와 1-클로로-필로리딘-2,5-다이온 (23.7 g) 을 4시간 동안 아르곤 아래 아세트산 (200 ml)중에 환류하였다. 정제되지 않은 재료를 침전시키기 위해 HCl농축이 산화 전에 DCM의 작은 부분을 다시 추출물하고, 2 M 액체 수산화 나트륨와 함께 복합 유기체로부터 추출하고, 복합 알카라인 수성의 액체를 수득하여 DCM로 세척하였다. 이 침점물을 회색 고체와 같은 표제 화합물 14.98 g 을 수득하기 위해 물로부터 재결정하였다. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 8.15 (d, 1H), 7.37 (d, 1H).
실시예 102
3- 메틸술파닐 -벤조산
메틸 아이오디드 (0.972 mL)를 DMF (8ml) 중의 3-메르캅토-벤조산 (601 mg, 3.9 mmol) 와 탄산 칼륨(2.7 g, 19.5 mmol) 혼합물에 얼음에서 첨가하였다. 3-메틸 술파닐-벤조산 메틸 에스테르(684 mg, 96%, 황색 오일)을 수득하기 위해 이 반응물을 실내에서 따뜻하게 한 후 1시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다.. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
메탄올 (8 mL)와 THF (8 mL) 중의 3-메틸술파닐-벤조산 메틸 에스테르(684mg, 3.8 mmol) 와 1N NaOH (5.6 mL, 5.6 mmol) 을 70oC에서 시간 동안 열처리 하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 잔사은 물로 희석하였다. 3-메틸술파닐-벤조산 (616 mg, 97%, 백색 고체)를 수득하기 위해 산성화 1N HCl to pH ~ 2으로 산성화 한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트으로 추출하고 물과 포화된 식염수로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다.. 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 13.1 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 103
3- 시클로프로필 -벤조산
디클로로메탄 (100 ml) 중의 1.0 M 디에틸 진크헥산 (27.3 ml, 27.3 mmol)을 -40 oC 에 2,4,6-트리클로로페놀 (5.4g, 27.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 디아이오도-메탄 (2.2 mL, 27.3 mmol)을 -40 oC에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-비닐-벤젠 (2.5 g, 13.7 mmol)을 이 반응 혼합물에 첨가하여, 실내에서 따뜻하게 하고, 왼쪽으로 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄과 희석하고, 1N HCl (2X), 포화된 나트륨 비카보네이트(2X), 포화된 나트륨 술피트로, 1N 수산화 나트륨와 포화된 식염수로 세척하고, 마그네시움 술페티트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 1-브로모-3-시클로프로필-벤젠과 1-브로모-3-비닐-벤젠을 포함한 혼합물은 GC-MS로 나타났다 .
브로모-3-비닐-벤젠을 제거하기 위해, 정제하지 않은 혼합물을 과망간산 칼륨와 반응하였다. 과망간산 칼륨/물 (1.5 g/20 mL) 용액을 THF (40 mL) 중의정제되지 않은 혼합물에 0oC 에 첨가하고 실내에서 따뜻하게 하였다. 1시간 후, 이 반응물을 디에틸 에테르에 희석하고, 물과 포화된 식염수로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 100% 헥산으로 용리한 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-3-시클로프로필-벤젠(2.20g, 81%)을 수득하였다.
헥산 중의(3.2 mL, 5.1 mmol) 1.6 M n-부틸리티움을 -78oC 에서 용액1-브로모-3-시클로프로필-벤젠에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 캐뉼라를 경류하여 250 mL플라스크에 옮겨 고체 카르본 디옥시드의 대략 1/4이 되도록 하고1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 잔사은 물로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 (3X)으로 세척하고, 1 N HCl 으로 pH ~ 2로 산화하고 에틸 아세테이트로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 3-시클로프로필-벤조익 (356 mg, 43%, 백색 고체)를 수득하기 위해 유기체 층을 물과 포화된 식염수로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 12.90 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
실시예 104
3- tert - 부톡시카보닐아미노 -벤조산
에틸-3-아미노벤조에이트(1g, 6.05 mmol) 이 있는 플라스크에 디-tert-부틸 디카보네이트(3.16 g, 14.5 mmol), 트리에틸 아민(500 mg, 4.94 mmol)와THF (10 mL)를 첨가하고 60oC에서 2시간 동안 교반하고 실내에서 밤새 교반하였다. THF는 진공상태에서 제거하고, 정제되지 않은 에스테르는 에틸 아세테이트과 물 사이로 분리하고, 포화된 식염수로 세착하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고 용매를 진공상태에서 제거하였다. 생성물은 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-tert-부톡실카보닐아미노-벤조산 에틸 에스테르 2g을 수득하였다(백색 슬러리).
정제되지 않은 3-tert-부톡시카보닐아미노-벤조산에 에틸 에스테르(~2.0g, 0.00754 mmol) 를 THF (15 mL)와 0.5M LiOH (15 mL)에 첨가하였다. 이 혼합물을75oC 에서 2시간 동안 열처리하였고 냉각시킨 후 THF를 진공상태에서에서 제거하였다. 침전물을 잔존 혼합물으로부터 여과하고 여액을 옮겨 깔대기로 분리하였다. 수성 층 디클로로메탄(3X)으로 세척하고 1M HCl 이용하여 pH ~5 으로 산화하였다. 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하고 물, 포화된 식염수, 무수로 세척하고 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 3-tert-부톡시카보닐아미노-벤조산 (백색 고체) 730mg 를 분리하였다. 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 9.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 1.49 (s, 9H)
실시예 105
3-아세틸-벤조산
6M 수산화 나트륨(25 mL)을 메탄올 중의(25 mL) 3-아세틸 벤조니트릴 (850 mg, 5.82 mmol)에 첨가하고 90oC에서 밤새 열처리 하였다. 이 반응 혼합물을 농축한 후, 수성 층 디클로로메탄으로 (2x) 세척하고, 12M HCl 으로 pH ~ 3으로 산화하였다. 무색의 기름과 같은 3-에틸벤조산을 수득하기 위해 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물과 포화된 식염수로 세척하고, 무수 술폰산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다.; 0.800g (92%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.70 (s, 2H), 8.33 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 2.70 (s, 3H).
실시예 106
2- 메틸 -이소니코틴산 하이드라지드
디클로로메탄(10mL) 을 2-메틸니코틴산 하이드로클로라이드 염(1.1g, 6.34 mmol)에 첨가하고 백색의 플라스트를 얼름에서 냉각하는 동안 옥살릴 클로리드 (6.95mL, 13.9mmol) 를 아르곤 아래 천천히 첨가하였다. 디메틸포르마미드 (2 drops)를 첨가하고 이 반응물을 실내에서 따뜻하게 하는 동안 밤새 교반하였다. 이 반응물을 농축하고 THF (10mL)을 플라스크에 첨가하고 이것을 얼름 위에 옮겼다. 메탄올 (5mL)을 첨가하고 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 잔사은 NaHCO3 (sat) 와 EtOAc 사이로 분리하였다. 생성물은 EtOAc으로 3회 추출하였다.이 복합 유기체 층을 식염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 선명한기름 같은 표제 화합물을 수득하기 위해 정제는 고체 상의 추출 튜브 (20% EtOAc/헥산)로써 행하였다. 1H NMR CDCl3 δ(ppm): 8.51 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
2-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르(316.5mg, 2.093mmol) 는 MeOH (7mL) 중의 아르곤 아래 용해하고 하이드라진 모노하이드레이트 98% (1mL, 20.93mmol) 를 첨가하였다. 이 반응물을 실내에서 아르곤 아래 18시간 동안 교반하였다. 백색 고체와 같은 표제 화합물 (271.9mg, 86%)을 수득하기 위해서 이 반응물을 농축하였다.. 1H NMR CDCl3 δ(ppm): 8.59 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.09 (br. s, 3H), 2.60 (s, 3H).
실시예 107
5- 클로로 -2- 플루오로 -벤조산 하이드라지드
1단계: 5-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르: 메탄올(20 ml)은 얼음에서 디클로로메탄(10 ml) 중의5-클로로-2-플루오로-벤조일 클로리드(1.2 g, 6.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 5-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르(1.17 g, 100%)를 수득하기 위해 이 반응 혼합물을 실내에서 따뜻하게 하고, 3시간 동안 교반하고 농축하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.93 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H). 단계 2: 5-클로로-2-플루오로-벤조산 하이드라지드: 에탄올(200ml) 중의 5-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르(1.17 g, 6.2 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트 (0.451 ml, 9.3 mmol)의 혼합물을 실내에서 밤새 교반하였다. 5-클로로-2-플루오로-벤조산 하이드라지드 (497 mg, 42%, 백색 고체)을 수득하기 위해 이 반응 혼합물을 농축고 잔사은 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 1H NMR (DMSO), δ(ppm): 9.66 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.58 (bs, 2H).
실시예 108 은 실시예 107와 유사하게 실시하였다.
실시예 108
3- 시아노 -벤조산 하이드라지드
디클로로메탄(5 mL)과 메탄올(20 mL) 중의 3-시아노-벤조일 클로리드(3g, 18.12 mmol)를 실내에서 밤새 교반하였다. 백색 고체 (3.76g)를 수득하기 위해 이 용매를 흡입기를 이용하여 제거하였다.. 1H NMR (DMSO) δ(ppm): 8.33 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 3.89 (d, 3H).
에탄올 중의(10 mL)3-시아노-벤조산 메틸 에스테르(2 g, 12 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트 (0.60 mL, 12 mmol)의 혼합물을 was 실내에서 밤새 교반하였다. 3-시아노-벤조산 하이드라지드 (1.02 g, 51%, pink 고체)를 수득하기 위해 이 반응 혼합물을 농축하고 잔사는 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 1H NMR (DMSO) (ppm): 10.31 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 4.50 (s, 1H).
실시예 109
2- 클로로 -이소니코틴산 하이드라지드
HOBt (823 mg, 6.09 mmol)와 EDCI (1.2 g, 6.09 mmol)를 아세토니트릴 중의(10.3 ml) 2-클로로-이소니코틴산 (800 mg, 5.08 mmol)의 부유물에 실내에서 첨가하였다. 2시간 후 아세토니트릴 중의(5.0 ml) 하이드라진 모노하이드레이트 (0.493 ml, 10.2 mmol) 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 2-클로로-이소니코틴산 하이드라지드 (493 mg, 57%, 노란 고체)를 수득하기 위해 30분 후, 용매를 흡입기를 이용하여 제거하고 잔사은 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 식히고, 술폰산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 1H NMR (DMSO) d (ppm): 10.21 (bs, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.69 (bs, 2H).
하기 화합물을 실시예 109와 유사하게 제조하였다.
Figure 112006056798207-PCT00045
하기 화합물을 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
Figure 112006056798207-PCT00046
하기 화합물을 실시예 31과 유사하게 제조하였다.
Figure 112006056798207-PCT00047
Figure 112006056798207-PCT00048
하기 화합물을 실시예 36와 유사하게 제조하였다.
Figure 112006056798207-PCT00049
Figure 112006056798207-PCT00050
실시예 169
5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-4-에틸-4H-[1,2,4]티아졸-3- 티올
3,5-디클로로-벤조산 (382 mg, 2 mmol)을 THF (6 ml) 중의 트리에틸아민 (606 mg, 3 mmol) 10 ℃에서 혼합하였다. 이소부틸 클로로포메이트(300 mg, 2.2 mmol) 을 첨가하고 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 4-메틸-3-티오세믹카르바지드(238.4 mg, 2 mmol) 에 혼합하였다. 실내에서 10분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 열처리 하였다. 표준을 하였다. 5-(3,5-디클로로-페닐)-4-에틸-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 46.4 mg (8.5 %)을 수득하기 위해서 생산물은 헥산 중의 25~30 % 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다.
다음 화합물을 실시예 169와 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00051
실시예 176
4-에틸-5- 메톡시메틸 -2,4- 디하드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티온
단계 1: N-에틸-2-(메톡시아세틸)하이드라진카보티오아미드: 디메틸포르마미드 (10 ml)중의 메톡시 아세트산 (360 mg, 3.99 mmol), 4-에틸-3- 티오세미카바지드(581 mg, 4.87 mmol), 디이소프로필카보디이미드(615 mg, 4.87 mmol)와 하이드록시벤조트리아졸 (69.6 mg, 0.51 mmol)를 혼합하고 아르곤 아래 대기상 실내에서19시간 교반하였다. 건조된 정제되지 않은 것을 증발 후에 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z 192 (M+1). 단계 2: 4-에틸-5-메톡시메틸-2,4-디하드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온:
N-에틸-2-(메톡시아세틸)하이드라진카보티오아미드 (760 mg crude, 4 mmol) 와 소디움 비카보네이트(560 mg, 6.6 mmol) 를 물에 (15 ml) 부유고 5시간 동안 환류하였다. 냉각과 여과한 후 여과물을 농축된 염산 로 산화하여, 에틸 아세테이트 로 추출하였다. After evaporation to 건조된 정제되지 않은 것을 증발한 후 에틸 아세테이트/헵탄 중에 재결정하였다. 표제 화합물325 mg (47%)을 수득하기 위해 여과하고 재결정하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 4.47 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).
다음 화합물은 실시예 176와 유사하게 실시하였다:
Figure 112006056798207-PCT00052
실시예 196
4-푸란-2- 일메틸 -4H-[1,2,4]티아졸-3- 티올
프리딘 (20 ml) 중의 포름산 하이드라지드 (439 mg, 7.809 mmol) 용액을 프리딘 (20ml) 중의 2-이소티오시아나토메틸-푸란 (1 g, 7.185 mmol)에 첨가하였다. 이 반응물을 실내에서 밤새 방치하고, 에탄올 (20 ml) 을 반응물에 바로 첨가하고 80℃에서 밤새 방치하였다. 용매를 증발하고 표제 화합물 (1.09 g, 83%) 은 헥산 중의 에틸 아세테이트500 ml 20%, 250 ml 25%, 250 ml 30%, 250 ml 35%, 250 ml 40%와 250 ml 50% 를 이용하여 SPE 크로마토그래피 실리카 젤에 의해 정제하여 수득하였다. 1H NMR (CD3OD), δ(ppm): 14.0 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (q, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.90 (s, 2H).
다음 화합물은 실시예 196와 유사하게 실시하였다:
Figure 112006056798207-PCT00053
실시예 199
4- 시크로프로필 -5-티오펜-2-일-2,4- 디하드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티온
iPrOH (25 ml) 중의티오펜-2-카르복실산 하이드라지드 (866 mg, 6.09 mmol) 의 슬러지를 이소티오시아나토-시크로프로판 (602 mg, 6.08 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 70 ℃ 에 72시간 동안 교반하고 실내에서 냉각하였다. 백색 침전물을 여과하고 MeOH:H2O (9:1, 40 ml) 중에 aq. NaOH (2%, 5 ml)와 함께 부유하였다. 이 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고 실내에서 냉각하였다. pH는 aq. HCl (1N)으로 약 4정도로 조정하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공상태(829 mg, 61%)에서 건조하였다. 1H NMR (CD3OD), δ(ppm): 7.67 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).
다음 화합물은 실시예 199와 유하하게 실시하였다:
Figure 112006056798207-PCT00054
실시예 208
4-에틸-5- 트리플루오로메틸 -4H-[1,2,4]티아졸-3- 티올
THF (30 ml) 중의 용액4-에틸-3-티오세미카바지드(2.38 g, 20 mmol) 와 트리에틸아민 (6.06 g, 60 mmol)에 트리플루오로아세틱 안하이드리드 (5.04 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실내에서 1시간 동안 교반하고 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 4-에틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 564g 엷은 갈색 고체를 수득하기 위해서 표준을 확인하고, 생산물은 헥산으로 분쇄하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 12.64 (w, 1H), 4.22 (q, 2H) and 1.44 (t, 3H).
실시예 209
4-에틸-3- 메탄술포닐 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸
표제 화합물을 Akerblom 등 (Med. Chem. 16, 312 (1973))과 같은 방법으로 합성하였다. 얼음 같은 아세트산 (20 ml) 중에 4-에틸-3-메틸아이술파닐-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸 (1.14 g, 5.06 mmol)을 용해하여 30% 하이드로겐 페록시드 (5 ml)를 첨가하였다. 대기상 실내에서 16시간 동안 교반한 후 30% 하이드로겐페록시드 (5 ml) 를 첨가하였다. 이 혼합물을 대기상 실내에서 3시간 동안 교반하고, 100 ℃ 에서 2.5시간 동안 교반하였다. 얼음/물에서 냉각시킨 후 이 반응물을 소디움 하이드록시드로 중화하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 표제 화합물 (0.78 g, 60%)을 수득하기 위해 이 유기체 층을 복합하고, 건조된 것을 증발하고 진공상태에서 건조하였다.. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.51 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.55 (t, 3H).
다음 화합물은 실시예 209과 같이 실시하였다:
Figure 112006056798207-PCT00055
실시예 211
4-(2- 하이드록시 -에틸)-5-티오펜-2-일-2,4- 디하드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티온
THF (8 ml) 중의 LAH (38.1 mg, 1.00 mmol)의 슬러지에 THF (4 ml) 중의 (3-티오펜-2-일-5-티옥소-1,5-디하드로-[1,2,4]트리아졸-4-yl)-아세트산 (101 mg, 0.42 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을2시간 동안 반응하고 포화된aq. Na2SO4 (10 ml)으로 식혔다. THF를 작은 압력으로 제거하고 잔여물은 aq. HCl (3N)으로 에시딕으로 만들고 EtOAc 와 물 사이로 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 ml)으로 추출하였. 이 복합 유기체 층을 식염수로 세척하고(15 ml), 건조하고(MgSO4) 작은 압력으로 농축하였다. 정제되지 않은 것은 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.1H NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 13.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H); 7.81 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.76 (app. q, 2H).
실시예 212
4-(4,5- 디멜틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 프리딘
860 ㎕ (10 mmol) 옥살일 클로리드를 20 ml CH2Cl2 중의 731 mg (10 mmol) N-메틸-아세타미드와 2.33 ml (20 mmol) 2,6-루티딘 용액에 0℃ 에서 첨가하하였다. 15분 후 1.37 g (10 mmol) 이소니코틴산 하이드라지드을 첨가하였다. 이 결정 혼합물을 실내에서 1시간 동안 교반하고 NaHCO3(sat)으로 중화하였다. 이 층을 물로 분리하고 CH2Cl2으로 추출하였다. 이 복합 유기체 층을 건조하고 농축하였다. 잔여물은 20 ml 아세트산 중에 용해하고 120℃에서 2시간 동안 열처리 하였다. 냉각시킨 후 용매를 제거하였다. 크로마토그래피로 (CH2Cl2/MeOH 10:1) 765 mg (44%) 회색/백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 2.52 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 7.58 (d, 2 H) 8.76 (d, 2 H).
실시예 213
메틸 -(4- 메틸 -5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
프리딘3ml 중의 1000 mg (4.35 mmol) N-아미노-N',N''-디멜틸-구아니딘 하이드리오디드(Henry; Smith; J.Amer.Chem.Soc.; 73; 1951; 1858) 와 이소니코티노일 클로리드하이드로클로리드774 mg (4.35 mmol) 의 혼합물을 극초단파로 160℃에서 5분 동안 열처리 하였다. K2CO3(sat) 을 첨가하고 이 혼합물을 CHCl3으로 4회 추출하였다. 유기체 층을 건조하고 농축하였다. 에탄올, 물와 EtOAc 으로부터 재결정체 노란 백색 고체216mg를 수득하였다. 1H NMR (DMSO), d (ppm): 2.85 (d, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.25 (d, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 8.67 (m, 2 H).
실시예 214
3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘
3 ml 프리딘 중의 750 mg (3.1 mmol) (1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-하이드라진 하이드로아이오디드 (ref. Krezel, Izabella; Pharmazie; EN; 49; 1; 1994; 27-31) 와 552 mg (3.1 mmol) 이소니코티노일 클로리드하이드로클로리드를 120 ℃에서 밤새 열처리 하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 K2CO3(sat)으로 희석하고 클로로폼 3x10 ml으로 추출하였다. 이 복합 유기체 추출물을 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 백색 고체83 mg (18%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 1.91 (m, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 4.13 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 8.65 (m, 2 H).
다음 화합물은 실시예 214과 유사하게 실시하였다:
Figure 112006056798207-PCT00056
실시예 216
4-에틸-5-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-2,4- 디하드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티온
단계 1: 6-클로로-피리다진-3-카르복실산: H2SO4 (10 ml) 중의 포타시움 디크로메이트(3.3 g, 11.2 mmol) 3-클로로-6-메틸-pyridazine (1.2 g, 9.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃ 교반 하였다. 이 반응물을 얼음 위에 놓고 이 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 표제 화합물 (840 mg, 57%)을 수득하기 위해서 이 복합 유기체 층을 건조하고 농축하였다.. LC-MS (M++1): 159와 161 (3:1). 단계 2: 6-클로로-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르: 티오닐 클로리드 (15 ml) 중의 6-클로로-피리다진-3-카르복실산 (700 mg, 4.53mmol) 용액을 3시간 동안 환류하였다. 이 반응물을 대기상 실내에서 냉각하고 증발하고. MeOH (20 ml) 중의 소디움 메톡시드 (244 mg, 4.53 mmol) 를 잔여물에 첨가하고 이 용액을 실내에서 교반하였다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 이 복합 유기체 층을 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc 1:1)로 표제 화합물560 mg (72%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 4.09 (s, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H).LC-MS (M++1): 173와 175 (3:1). 단계 3: 6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르: NaOMe중에 MeOH (1M, 10ml)중의 용액6-클로로-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르를 H2O 로 환류하였다. 유기체 층 1을 수득하기 위해 물을 첨가하고 이 혼합물을 DCM 으로 3회 추출하였다. 표제 화합물 (40 mg, 10%)을 수득하기 위해서 이 복합 유기체 층 1을 건조하고 농축하였다. 물 층을 농축된 염산으로 산화하고 DCM으로 3회 추출하여 유기체 층 1I를 수득하였다. 6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 (LC-MS (M++1): 155) (230 mg, 65%)을 수득하기 위해서 이 복합 유기체 층 1을 건조하고 농축하였다. 티오닐 클로리드 (6 ml) 중의 6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 용액을 3시간 동안 환류하였다. 이 반응물을 대기상 실내에서 냉각하고 증발하하였다. MeOH (10 ml)을 잔여물 첨가하고 이 용액을 실내에서 교반하였다. 포화된NaHCO3 (aq)을 첨가하고 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 표제 화합물 (253 mg, 100%)를 수득하기 위해서 이 복합 유기체 층을 건조하고 농축하였다. LC-MS (M++1): 169. 단계 4: 4-에틸-5-(6-메톡시-피리다진-3-일)-2,4-디하드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온: MeOH (6 ml)중의 NaOMe (86 mg, 1.6 mmol) 을 6-메톡시-피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(210 mg, 1.25 mmol)와 4-에틸-3-티오세미카바지드(190 mg, 1.6 mmol) 용액에 첨가하고 이 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 열처리 하였다. 이 반응물을 대기상 실냉에서 냉각하고 증발하였다. H2O (10 ml)은 잔여물에 첨가하고 이 혼합물을 농축된 염산으로 산화하고 표제 화합물 35 mg (12%)은 여과기로 모았다. LC-MS (M++1): 238.
실시예 217
4-에틸-5-(5- 메톡시 -피리딘-2-일)-2,4- 디하드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티온
단계 1: 5-메톡시-프리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르: 5-메톡시-2-메틸-피리딘 (700 mg, 5.69 mmol)을 H2O (20 ml)에 용해하고 80 ℃에서 열처리 하였다. KMnO4 (4 g, 25.3 mmol) 을 1시간 동안 첨가하였다. 80 ℃에서 5시간 동안 교반한 후 이 혼합물을 여과하고 여과물을 H2O (60 ℃)으로 세척하였다. 이 복합된 물 층을 농축하였다. DMF (20 ml), K2CO3 (785 mg, 5.7 mmol) MeI (540 ml, 8.6 mmol)을 잔존물에 첨가하고 이 혼합물을 80 ℃에서 열처리 하였다. 이 반응물을 대기상 실내에서 냉각하고H2O을 첨가하고 이 혼합물을 톨루엔으로 3회 추출하였다. 이 복합 유기체 층을 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피로 (SiO2, 헵탄/EtOAc 1:1) 210 mg (22%) 의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3):d ppm 3.93 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.23 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.40 (d, 1 H). 단계 2: 4-에틸-5-(5-메톡시-피리딘-2-일)-2,4-디하드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온: NaOMe (4 ml, 4.0 mmol, 1M)을 MeOH (10 ml) 중의 5-메톡시-프리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(200 mg, 1.2 mmol), 4-에틸-3-티오세미카바지드(145 mg, 1.2 mmol) 용액에 첨가하고 이 혼합물을 70℃에서 열처리 하였다. 이 반응물을 대기상 실내에서 냉각하고 증발하였다. H2O (10 ml)를 잔여물에 첨가하고 이 혼합물을 농축된 염산으로 산화하고 표제 화합물 50 mg (18%) 여과하여 수득하였다. LC-MS (M++1): 237.
다음 화합물은 실시예 10과 유사하게 합성하였다:
Figure 112006056798207-PCT00057
다음 화합물은 실시예 16과 유사하게 합성하였다:
Figure 112006056798207-PCT00058
실시예 241
3- 클로로메틸 -5-(2- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
2-클로로-5-메틸-벤조산 (1g, 5.8 mmol)를 5 ml 티오닐 클로리드와 함께 환류하여 2시간 동안 처리하였다. 티오닐 클로리드 초과량은 작은 압력으로 제거하였 다. 잔여물은 실내에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(638 mg, 5.8 mmol)의 부유물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (2.04 ml, 14.6 mmol) 을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로에 희석하고, 물과 식염수로 세척하고, 안하이드로우스 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 헥산 중의 10 -20% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 아시크릭 에스테르 460 mg 중간체를 수득하였다. DMF를 이 중간체에 첨가하고 옥사디아졸 효과를 내기 위해서 135℃에서 4시간 동안 열처리 하였다. 냉각시킨 후 이 반응 혼합물을 물(3 회)과 식염수로 세척하고, 안하이드로우스 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 정제는 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 젤에 컬럼 크로마토그래피로 백색 고체와 같은 표제 화합물 160 mg (12 % over 2 단계s)을 수득하였다. m/z 244 (GCMS).
다음 화합물은 실시예 241와 유사하게 합성하였다:
Figure 112006056798207-PCT00059
Figure 112006056798207-PCT00060
실시예 257
[3-(3- 클로로메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)- 페닐 ]-메탄올
3-하이드록시m에틸벤조산, Reed, G. A.; Dimmel, D.R.; Malcolm, E. W. J. Org. Chem. 1993, 58 (23), 6372-6376, (175 mg, 1.15 mmol), 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(125 mg, 1.15 mmol)와 HBTU 을 DMF (4 ml) 중의 용해하였다. 트리에틸아민 (0.48 ml, 3.5 mmol)을 첨가하고 이 반응물을 대기상 실내에서 밤새 교반하였다. 정제되지 않은 것을 디클로로메탄와 NaHCO3 (aq)으로 분리하고, 유기체 층을 건조하고(MgSO4) 디클로로메탄 진공상태에서 제거하였다. 결정물 DMF-용액을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하고 표제 화합물 (64 mg, 25%)을 헵탄 중의 25-50% 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 분리하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (t, 1H); 4.80 (d, 2H), 4.66 (s, 1H); 1.99 (br. t, 1H).
다음 화합물은 실시예 257과 유사하게 합성하였다:
Figure 112006056798207-PCT00061
실시예 261
1-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일]-에탄올
단계 1: 1-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에톡시}-1H-벤조트리아졸: 2-(1-클로로-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸 (109 mg, 0.45 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (76.4 mg, 0.56 mmol) and 포타시움 아이오디드(23.0 mg, 0.14 mmol)를DMF (2.5 ml)중에 용해하고 포타시움 카보네이트(74.0 mg, 0.53 mmol) 첨가하였다. 아르곤 아래 대기상 실내에서 24 시간 동안 교반한 후 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트으로 희석하고 2N 암모니움 클로리드 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트로 수성 층을 재추출한 후, 이 복합 유기체 층을 식염수로 세척하고 증발하였다. 표제 화합물 (129 mg, 84%)을 진공상태에서 건조시킨 후 헵탄 / 에틸 아세테이트= 4/1을 이용하여 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.94 (d, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.39-7.27 (m, 4 H), 5.98 (q, 1 H), 2.04 (d, 3 H). 단계 2: 1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디 아졸-2-일]-에탄올: 1-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에톡시}-1H-벤조트리아졸 (58.4 mg, 0.17 mmol) 은 아르곤 아래 THF (3 ml) 중에 용해하였다. 이 혼합물에 THF (5 ml, 0.5 mmol) 중의 사마리움 디이오디드를 20분 이상 천천히 첨가하였다. 80분 동안 교반한 후 첨가한 사마리움 디이오디드 용액(4 ml, 0.4 mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 식히고 Na2S2O3 액체에 15분 동안 교반하고, 디에틸 에테르에 희석하고 1 molare 액체 염산으로 세척하고, 황산 나트륨로 건조하고 증발하였다. 진공상태에서 건조시킨 후 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있도록 정제되지 않은 표제 화합물 (36.0 mg, 92%)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.98-7.75 (m, 2 H), 7.50-7.38 (m, 2 H), 5.25 (q, 1 H), 1.74 (d, 3 H).
다음 화합물은 실시예 261과 유사하게 합성하였다:
Figure 112006056798207-PCT00062
실시예 263
1-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-에탄올
25 ml 프리딘 중의 3.19 g (30.6 mmol) 2,N-디하이드록시-프로피온아미딘 용액을 0℃ 에서 4.3 ml (33.7 mmol) 3-클로로-벤조일 클로리드 첨가하였다. 냉각된 것을 제거하고 이 혼합물을 실내에서 25분 동안 교반하고 25분 동안 환류하였다. 냉각시킨 후 이 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기체 층을 건조하고 농축하였다. 재결정체헵탄/EtOAc으로부터 백색 고체 4.12 g (60%) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 1.68 (d, 3 H) 2.67 (m, 1 H) 5.09 (m, 1 H) 7.46 (t, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
실시예 264
[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-메탄올
단계 1: N-{4-[(Z)-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-오사디아졸-3-yl]메틸렌}(옥시도)아미노]페닐}-N,N-디메틸아민: 표제 화합물을 Palazzo등. J. Heterocycl. Chem. (1979) 16:1469의 방법에 따라 합성하였다. 1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]오사디아졸-3-일메틸]-피리디니움 클로리드(1.81 g, 5.87 mmol)을 물에 (20 ml)용해하였다. 이 용액에, 4-니트로소-N,N-디메틸아닐린 (0.88 g, 5.86 mmol)이 용해된 에탄올 중에 (50 ml)첨가하고 1 molar aq. 소디움 하이드록시드(5.9 ml, 5.9 mmol) 3 분이상 천천히 첨가하였다. 1시간 후 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 공기 중에 건조하여 표제 화합물 (2.08 g, wet)을 수득하여 다음 단계에서 즉시 사용할 수 있도록 하였다. MS (ESI) m/z 344 (M+1). 단계 2: [5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-메탄디올: N-{4-[(Z)-{[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-오사디아 졸-3-yl]메틸렌}(옥시도)아미노]페닐}-N,N-디메틸아민 (2.08 g wet) 를 디에틸 에테르 (30 ml)에 부유하고, 1 molar 액체 염산에 첨가하였다. 이 혼합물을 강하게20분 동안 교반하고, 깔대기로 분리하여 옮겨 디에틸 에테르와 1 molar 액체 염산에 희석하였다. 추출한 후, 수성 층을 디에틸 에테르 으로 2회 이상 추출하였다. 복합 유기체 층을, 마그네시움 술페티트에 건조하고 추출하고 진공상태에서 건조하여 42% 1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]오사디아졸-3-일메틸]-피리디니움 클로리드)으로부터 정제하지 않은 표제 화합물 (0.56 g, 45%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 227 (M+1). 단계 3: [5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-메탄올: 단계 3: [5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-메탄올: 1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]오사디아졸-3-일메틸]-피리디니움 클로리드(99.3 mg, 0.44 mmol)을 메탄올 중(4 ml) 용해하고 소디움 보로하이드리드(32 mg, 0.84 mmol)를 첨가하여. 소디움 보로하이드리드를 2시간 후에 첨가하고 이 반응물을 밤새 방치하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄와 aq. 암모니움 클로리드으로 희석하고 강하게 교반하였다. 이 층을 분리한 후 이 유기체 층을 식염수로 세척하고, 증발하여, 정제되지 않은 생산물을 수득하였다. 이것을 헵탄/에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (32.0 mg, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.11 (s, 1H), 8.00 (apparent d, 1H), 7.56 (apparent d, 1H), 7.46 (apparent t, 1H), 4.87 (d, 2H), 2.91 (t, 1H).
실시예 265
2- 클로로메틸 -5-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-[1,3,4] 옥사디아졸
2-플루오로-5-메틸-벤조산 하이드라지드 (320 mg, 1.9 mmol) and 2-클로로-1,1,1-트리에톡시-에탄 (1.9 ml) 을 유리병에 봉합하여 120℃에서 30분 동안 열처리 하였다. 이 반응 혼합물을 컬럼 (실리카 젤) 에 바로 놓고 헥산 중의 0~5% 에틸 아세테이트를 이용하여 2-클로로메틸-5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸 (284.5 mg, 66%)을 수득하기 위해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d ?(ppm): 7.89 (q, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
다음 혼합물은 실시예 265와 유사하게 합성하였다:
Figure 112006056798207-PCT00063
실시예 272
2-(1- 브로모 -에틸)-5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,3,4] 옥사디아졸
3-클로로-벤조산 하이드라지드 (170 mg, 1 mmol) 와 2-브로모-1,1,1-트리 에톡시프로판 (1 ml)을 120℃ 에서 유리병에 봉합하여 10분 동안 열처리 하였다. 이 반응 혼합물을 바로 컬럼(실리카 젤)에 옮기고 헥산 중의0 -50% 디클로로메탄을 이용하여 정제하였다. 생산물은 에틸 아세테이트:헥산:디클로로메탄(1:19:20) 혼합물을 이용하여 2-(1-브로모-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸 (93 mg, 32%, 무색의 기름)을 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d ?(ppm): 8.09 (t, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 2.21 (q, 3H).
다음 화합물은 실시예 272와 유사하게 합성하였다:
Figure 112006056798207-PCT00064
실시예 277
3-(1- 브로모 -에틸)-5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
2 ml THF 중의 396 mg (2.22 mmol) N-브로모수시니미드 용액을 0℃ 에서 2 ml THF 중의 583 mg (2.22 mmol) 트리페닐포스핀 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후 2 ml THF 중에 416 mg (1.85 mmol) 1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에탄올을 첨가하였다. 용매를 작은 압력으로 제거하기 전에 실내에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 6:1)로 168 mg (32%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 2.12 (d, 3 H) 5.21 (q, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
실시예 278
1-[5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이소자이졸 -3-일]-에탄올
단계 1 4-(3-클로로-페닐)-2,4-디옥소-부틸산 에틸 에스테르: 소디움 하이드리드 (60% 기름 분산, 1.24 g, 31.1 mmol)를 0℃ 에서 DMF (32 ml) 중의 3-클로로아세토페논(4.0 g, 25.9 mmol)와 디에틸 옥살에이트(4.54 g, 31.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실내에서 1시간 동안 교반하고 80℃에서 반 시간 동안 열처리 하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 3N HCl 와 함께 처리하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기체 층은 물 (3회)과 포화된 식염수로 세척하고, 안하이드로우스 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이 결정 잔여물은 헥산 중의 0 -10% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 실리카로 4-(3-클로로-페닐)-2,4-디옥소-부틸산 에틸 에스테르(4.43g, 67%, 노란 고체)를 수득하기 위해서 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 15.12 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.41 (m, 3H). 단계 2: 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복실산 에틸 에스테르: 메탄올 중의(60 ml) 4-(3-클로로-페닐)-2,4-디옥소-부틸산 에틸 에스테르(3.0 g, 11.8 mmol)와 하이드록실아민 하이드로클로리드(2.46 g, 35.4 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 열처리 하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 여과하고 차가운 메탄올로 세척하여 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(2.0 g, 71%, 백색 고체)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H). 메틸과 에틸 에스테르(mostly methyl)의 혼합물. 단계 3: 1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에탄: 메틸 마그네시움 아이오디드 (3M in 디에틸 에테르) (0.79 ml, 2.38 mmol), 톨루엔 (1 ml), 테트라하이드로푸란(0.39 ml, 4.77 mmol)와 트리에틸아민 (1 ml, 7.15 mmol)을 유리병에 첨가하였다. 0℃ 에서 냉각하고 톨루엔 (5 ml)중의 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(300 mg, 1.19 mmol)용액을 첨가하였다. 0℃에서 왼쪽으로 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N 염산 (액체, 6.5 ml, 6.5 mmol)으로 식히고, 톨루엔 (35 ml)으로 희석하고, 연속적으로 물 (50 ml), 포화된 소디움 비카보네이트(액체, 30 ml), 물 (50 ml)과 식염수(30 ml)로 세척하였다. 유기체 층을 진공상태에서 농축하였다. 이 분리된 잔여물을 메탄올 중의(8 ml) 20% 포타시움 하이드록시드 (액체, 1 ml)에 용해하였다. 이 혼합물을 45℃ 에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공상태에서 농축하였다. 이 분리된 잔여물을 톨루엔 (60 ml)중에 용해하고, 연속적으로 물로 (50 ml), 포화된소디움 비카보네이트(액체, 50 ml)과 물 (50 ml)로 세척하였다. 유기체 층을 진공상태에서 농축하였다. 백색 고체와 같은 (156 mg, 60%) 복합체를 수득하기 위해서 정제되지 않은 잔여물을 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 젤로 정제하였다. 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H). 단계 4: 1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에탄올: 1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에타논 (100 mg, 0.45 mmol), 소디움 보로하이드리드(34 mg, 0.90 mmol)와 메탄올(3 ml)을 유리병에 첨가하고 봉합하였다. 이 결정 혼합물을실내에서 3시간 동안 왼쪽으로 교반하였다. 반응물을 물 (30 ml)과 식염수 (30 ml)로 식히고, 디클로로메탄으로 (3X30 ml) 추출하였다. 백색 고체와 같은 1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에탄올 (110 mg)을 수득하기 위해서 복합된 유기체 층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하였다. 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H), 3.45 (bs, 1H), 1.58 (d, 3H).
다음 화합물은 실시예 278와 유사하게 실시하였다:
Figure 112006056798207-PCT00065
다음 화합물은 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 279의 합성 2단계)와 유사하게 실시하였다:
Figure 112006056798207-PCT00066
실시예 285
[5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이소자이졸 -3-일]-메탄올
리티움 아루미늄 하이드리드(320 mg, 8.4 mmol)를 실내에서 천천히 THF (100 ml) 중의 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르콕실산 에틸 에스테르(2.0 g, 8.4)에 첨가하였다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물을 물로 식히고 에틸 아세테이트로 추 출하였다. 유기체 층은 물과 포화된 식염수로 세척하고 안하이드로우스 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. [5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-메탄올(1.32g, 75%, 노란 고체)을 수득하기 위해 이 결정 잔여물은 헥산 중의 15-40% 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H).
다음 화합물은 실시예 285와 유사하게 합성하였다:
Figure 112006056798207-PCT00067
실시예 293
메탄술폰산 1-[5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이소자이졸 -3-일]-에틸 에스테르
1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에탄올 (110 mg, 0.49 mmol), 디클로로메탄(3 ml)와 트리에틸아민 (0.34 ml, 2.46 mmol)을 봉합된 유리병에 첨가하였 다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 이것을 메탄 술포닐 클로리드 (0.08 ml, 0.98 mmol)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실내에서 왼쪽으로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 소디움 비카보네이트(액체, 40 ml) 으로 식히고 디클로로메탄으로 (3X30 ml) 추출하였다. 갈색 기름과 같은 원하는 복합체를 수득하기 위해서 이 복합된 유기체 층을 식염수로 세척하고(40 ml), 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하였다.
다음 화합물은 실시예 293와 유사하게 합성되었다:
Figure 112006056798207-PCT00068
실시예 307
메탄술폰산 4- 클로로 -5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이소자이졸 -3- 일메틸 에스테르
술푸릴 클로리드 (1 ml)을 메탄술폰산 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일메틸 에스테르(200 mg, 0.70 mmol) 에 첨가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 메탄술폰산 4-클로로-5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일메틸 에스테르(219 mg,, 97%, 엷은 갈색 고체)을 수득하기 위해 이 반응 혼합물을 디클로로메탄과 희석하고, 포화된 소디움 비카보네이트로 세척하고, 안하이드로우스 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다.. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.07 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.16 (s, 3H).
실시예 308
3-(3- 클로로 - 페닐 )- 이소자이졸 -5- 카르복실산 메틸 에스테르
단계 1: 3-클로로-N-하이드록시-벤자미딘: 에탄올 (40 ml)중의 3-클로로벤잘데하이드 (3.35 ml, 0.030 mmol)용액을 하이드록실아민 하이드로클로리드(2.47 g, 0.036 mmol)와 물(20 ml)의 소디움 하이드록시드(1.42 g, 0.036) 에 첨가하고 실내에서 90oC에서 24시간 동안 열처리 하였다. 냉각시킨 후, 3-클로로-N-하이드록시-벤자미딘 (1.13 g, 93 %)을 수득하기 위해서 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물로 희석하고 침전물은 여과하고 건조하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H). 단계 2: 3-클로로-N-하이드록시-베지미도일 클로리드: N-클로로숙시니미드 (858 mg, 6.4 mmol)를 실 내에서 3-클로로-N-하이드록시-벤자미딘 (1 g, 6.4 mmol) 용액에 첨가하고 1 시간 교반하였다. 표제 화합물(1.13 g, 93 %)을 수득하기 위해 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 희석하고 물로 세척하고 (3X), 마그네시움 술페티트으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (m,1H).: 단계 3: 3-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-5-카르복실산 메틸 에스테르: 트리에틸 아민(0.73 ml, 5.3 mmol)을 얼음 중의 3-클로로-N-하이드록시-베지미도일클로리드 (1.0 g, 5.3 mmol)와 메틸 프로피오레이트 (2.2 ml, 25.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실내에서 따뜻하게 하고 밤새 왼쪽으로 교반하였다. 디클로로메탄에 희석한 후, 유기체 층은 물과 포화된 식염수로 세척하고, 안하이드로우스 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 중의 50% 헥산을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 재결정체 메탄올로 3-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(635 mg, 51%, 백색 고체)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.86 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (2H), 7.2 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
실시예 309
2- 브로모메틸 -5-(3- 클로로 - 페닐 )-o 자이졸
단계 1; 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-o자이졸: 아세토니트릴 중의(80 ml) Tl(OAc)3 (4.2 g, 11.1 mmol), 트리플루오로메탄술푼산 (5g, 33.3 mmol) 실내에서 용액에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 열처리하고 아세토니트릴(40 ml) 중의 1-(3-클로로-페닐)-에타논 (1.14 g, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 이 반응물을 디클로로메탄으로 식히고 소디움 비카보네이트로 포화하였다. 노란 기름과 같은 1.2 (83.9 %) g 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-o자이졸를 수득하기 위해서 이 유기체 층은 건조하고, 헥산 중의 5~19 % 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H) and 2.34 (s, 3H). 단계 2: 2-브로모메틸-5-(3-클로로-페닐)-o자이졸: 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-o자이졸 (580 mg, 3 mmol)를 실내에서 CCl4중의 NBS (531 mg, 3 mmol) 와 BPOA (36.3 mg, 0.15 mmol)혼합하였다. 이 반응 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 열처리 하고 물과 디클로로메탄로 식히고. 유기체 층은 건조하고 농축하고, 헥산 중의 2~5 % 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 노란 기름과 같은 2-브로모메틸-5-(3-클로로-페닐)-o자이졸을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35(m, 3H) and 4.56 (s, 2H).
실시예 310
2-(3- 클로로 - 페닐 )-o 자이졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르
[0808] DMF (100 ml) 중의 3-클로로벤조산(5.0 g, 31.9 mmol), 시린 메틸에스테르 하이드로클로리드 (6.1 g, 31.9 mmol)와 HOBt (4.31 g, 31.9 mmol) 의 혼합 물에 0℃에서 N-메틸l모르포린 (NMM) (7.0 ml, 63.8 mmol) 와 EDCI (4.97 g, 31.9 mmol)를 혼합하였다. 이 혼합물을 실내에서 따뜻하게 하고 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ml) 으로 희석하고 물로 세척하고 (3 x 250 ml) 식염수로 하였다. 엷은 노란 고체의 2-(3-클로로-벤조일아미노)-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스테르(7.2 g, 93%)를 수득하기 위해서 이 유기체 추출물을 Na2SO4 (anhydrous) 으로 건조하고 진공상태에서 농축하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.45, (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.25 (br, d, 1H), 4.82 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.19 (br, t, 1H).
CH2Cl2 중의 2-(3-클로로-벤조일아미노)-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스테르(7.2 g, 29.6 mmol) 를 -20℃에서 데옥솔플루어 (7.2 g, 32.6 mmol)첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반하고, BrCCl3 (3.6 g, 18.1 mmol)을 첨가하여 DBU (2.79g, 18.1 mmol)으로 하였다. 이 혼합물을 2-3℃ 에서 8시간 동안 교반하고 포화된NaHCO3으로 식히고 에틸 아세테이트 으로 추출하였다. 이 유기체 추출물을 식염수로 세척하고 건조(Na2SO4 )하였다. 정제는 이용하여 헥산 중의 에틸 아세테이트를 이용하여 용리체와 같은 노란색 고체와 같은2-(3-클로로-페닐)-o자이졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(4.1g, 59%)을 수득하기 위해서 실리카 젤에 컬럼 크로마토그래피로 행하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
실시예 311
2-(3- 클로로 - 페닐 )-o 자이졸 -4- 카르복실산 메틸 에스테르
[0812] DMF (100 ml) 중의 3-클로로벤조산(5.0 g, 31.9 mmol), 시린 메틸에스테르 하이드로클로리드 (6.1 g, 31.9 mmol) 와 HOBt (4.31 g, 31.9 mmol) 용액을 0℃ 에서 N-메틸l모르포린 (NMM) (7.0 ml, 63.8 mmol)와 EDCI (4.97 g, 31.9 mmol) 첨가하였다. 이 혼합물을 실내에서 따뜻하게 하고 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ml)으로 희석하고 물로 세척하고 (3 x 250 ml) 식염수로 하였다. 엷은 노란 고체와 같은 2-(3-클로로-벤조일아미노)-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스테르(7.2 g, 93%)를 수득하기 위해서 이 유기체 추출물을 Na2SO4으로 건조하고 (anhydrous) 진공상태에서 농축하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.45, (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.25 (br, d, 1H), 4.82 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.19 (br, t, 1H).
CH2Cl2 중의 2-(3-클로로-벤조일아미노)-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스테르(7.2 g, 29.6 mmol)을 -20℃ 에서 데옥솔플루어 (7.2 g, 32.6 mmol)에 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, BrCCl3 (3.6 g, 18.1 mmol) 을 DBU (2.79g, 18.1 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 2-3℃ 에서 8시간 동안 교반하고 포화된NaHCO3 으로 식히고 에틸 아세테이트추출하였다. 이 유기체 추출물을 식염수 로 세척하고 Na2SO4 (anhydrous)건조하였다. 노란색 고체와 같은 2-(3-클로로-페닐)-o자이졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(4.1g, 59%) 수득하기 위해 헥산 중의 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 젤에 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
실시예 312
1-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 이소자이졸 -3-일]-에탄올
단계 1: 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이소자이졸-3-카발데하이드: 50 ml플라스크에 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이소자이졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.78 g, 2.89 mmol)와 디클로로메탄(10 ml)를 첨가하였다. -78℃ 에서 냉각하고 디이소부틸알루미눔하이드리드 (1M 헥산, 5.3 ml, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 이 결정 혼합물을 -78℃ 에서 3시간 동안 왼쪽으로 교반하였다. 반응물을 소디움 술페티트 데카하이드레이트를 이용하여 식혔다. 이 결정 혼합물을 63℃ 에서 15분 도안 교반한 후 여과하고 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 이 여액을 진공상태에서 농축하여 회백색 고체를 분리하고 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 백색 고체와 같은 (0.55g, 84%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 10.2 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H). 단계 2: 1-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에탄올: 50 ml플라스크에 5-(5-클로로-2-플루오로-페 닐)-이소자이졸-3-카발데하이드 (0.55 g, 2.42 mmol)와 테트라하이드로푸란(6 ml)을 첨가하였다. 냉각 이 혼합물을 0℃에서 혼합하고 메틸 마그네시움 아이오디드 (3M in 디에틸 에테르, 3.23 ml, 9.67 mmol)를 첨가하였다. 이 결정 혼합물을 0℃ 에서 3시간 동안 왼쪽으로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염산 (1N, 액체, 10 ml)로 식히고, 디에틸 에테르 (3X50 ml)로 추출하였다. 이 복합된 유기체 층을 물 (50 ml)과 식염수 (50 ml)로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하였다. 정제되지 않은잔여물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 젤로 선명한 기름과 같은 원하는 화합물 (179 mg, 31%)을 수득하였다.
실시예 313
1-[3-(3- 클로로 - 페닐 )- 이소자이졸 -5-일]-에탄올
3-클로로-벤조하이드록시모일 클로리드 (e.g. Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57(24), 6649-50) (2.84 g, 14.8 mmol) 을 벤젠(50 ml) 중에 부유하고 0℃에서 냉각하였다. 3-부틴-2-올 (2.10 g, 29.9 mmol) 과 트리에틸아민 (1.89 ml, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃ 에서 1.5시간 동안 열처리하고, 벤젠으로 냉각하고 1N 액체 염산 희석하였다. 교반한 후, 분리된 벤젠 층을 증발하고 정제되지 않은 헵탄/에틸 아세테이트= 5/1 이용하여 진공상태에서 건조시킨 후 표제 화합물 (0.49 g, 15%)을 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.64 (d, 3 H), 5.07 (dq, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H)
실시예 314
[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 이소자이졸 -3-일]-메탄올
단계 1: (5-클로로-2-플루오로-페닐에티닐)-트리메틸-실란: 250 ml플라스크에 4-클로로-2-브로모-1-플루오로-벤젠(5 g, 23.9 mmol)을, 트리페닐포스핀 (250 mg, 0.10 mmol), (트리메틸실일)아세틸렌(5.2 ml, 36.5 mmol)와 트리에틸아민 (60 ml) 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 아래, 팔라디움(II) 아세테이트 (108 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 이 결정 혼합물을 왼쪽으로 아르곤 아래 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을을 에틸 아세테이트 이용하여 셀리트 패드를 통해 여과하고 여액은 진공상태에서 농축하였다. 이 분리된 잔여물을 실리카 젤에 흡수되고 헥산을 이용하여 여과하였다. 이 여액을 진공상태에서 농축하여 갈색 기름 (5.42 g)과 같은 표제 화합물을 수득하였다. 단계 2: 4-클로로-2-에티닐-1-플루오로-벤젠: 250 ml플라스크에 (5-클로로-2-플루오로-페닐에티닐)-트리메틸-실란 (5.42 g, 23.9 mmol), 포타시움 카보네이트(16.5 g, 120 mmol)와 메탄올(60 ml)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실내에서 1시간 동안 왼쪽으로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산 (200 ml)과 함께 희석하고 물로 (250 ml) 세척하였다. 이 액체 층을 헥산 (2X100 ml)으로 추출하였다. 디 복합된 유기체 층을 식염수로 세척하고(200 ml), 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하여 갈색 기름 (3.56 g)같은 원하는 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.47 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.36 (s, 1H). 단계 3: 클로로-하이드록시이미노-아세트산 에틸 에스테르: 1 L플라스크 아미노-아세트산 에틸 에스테르하이드로클로리드 (20 g, 143 mmol) 와 물 (30 ml)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 농축된 염산 (11.8 ml, 143 mmol)첨가로 냉각하고 물 (15 ml)중의 소디움 니트리트(9.89 g, 143 mmol) 용액을 첨가하였다. 10분 후 동량의 물 중의 농축된 염산과 소디움 니트리트 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 왼쪽으로 0℃에서 1시간 동안 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 에테르(4X100ml)으로 추출하였다. 복합된 유기체 층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하여 레몬 노란 고체를 수득하였다. 백색 고체 (11 g, 51%)를 수득하기 위해서 이 고체는 헥산으로부터 재결정체되었다. 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 9.98 (bs, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). 단계 4: 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이소자이졸-3-카르복실산 에틸 에스테르: 250 ml플라스크 4-클로로-2-에티닐-1-플루오로-벤젠(2 g, 12.9 mmol), 클로로-하이드록시이미노-아세트산 에틸 에스테르(3.92 g, 25.9 mmol), 소디움 비카보네이트(7.07 g, 84.1 mmol) 와 톨루엔 (50 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실내에서 48시간 동안 왼쪽으로 교반하고, 이것을 진공상태에서 농축한 후 잔여물을 에틸 아세테이트(200 ml) 중에 올렸다 연속적으로 물 (150 ml), 식염수 (150 ml)로 세척하고, 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 진공상태에서 농축하였다. 정제되지 않은 잔여물을 헥산 중의3% 아세톤를 이용하여 실리카 젤로 회백색 고체와 같은 표제 화합물 (1.56 g)를 수득 하였다. 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 8.00 (dd, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 1.47 (t, 3H). 단계 5: [5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이소자이졸-3-일]-메탄올: 50 ml플라스크에 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-이소자이졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.78 g, 2.89 mmol)와 테트라하이드로푸란(10 ml)를 첨가하였다. 이 교반된 용액에 테트라하이드리푸란(2 ml) 중의 리티움 아루미늄 하이드리드(0.12 g, 2.89 mmol)용액을 첨가하였다. 이 결정 혼합물을 실내에서 1시간 동안 왼쪽으로 교반하였다. 반응물을 소디움 술페티트 데카하이드레이트 이용하여 식혔다. 이 결정 혼합물을 63℃ 에서 15분 동안 교반하고 셀리트 패드를 통해 여과하였다. 이 여액을 진공상태에서 농축하여 노란 고체 (0.65 g, 99%)와 같은 표제 화합물을 수득하였다 . 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.73 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H).
실시예 315
3-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일]-프로피온산 하이드라지드
단계 1: 에틸 아세테이트(50 ml)중에 실내에서 15분 동안 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로피온산: 3-클로로-벤조산 하이드라지드 (3.4 g, 20 mmol)와 숙시닉 안하이드리드(2. g, 20 mmol)를 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 에테르에 희석하고 침전물을 4-[N'-(3-클로로-벤조일)-하이드라지노]-4-옥소-부틸산5.1 g을 수득하기 위해 여과하였다. 1H-NMR(CDCl3 + DMSO-d6) d(ppm): 10.01 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1H) 와 2.35 (m, 4H). 이 고체는 농축액 H2SO4 와 혼합하고 45분 동안 교반하고 이 반응 혼합물을 깨진 어름(400g)에 조심스럽게 첨가하였다. 이 침전물 백색 고체과 같은 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로피온산의 4.07 g (80.6 %) 여과하였다. 1H-NMR(DMSO-d6) d(ppm): 12.4 (w, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 3.15 (t, 2H) 와 2.82 (t, 2H). 단계 2: 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로피온산 하이드라지드: 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로피온산 (2.52 g, 10 mmol) 를 DMF (25 ml) 중의 아이오도메탄 (5.68 g, 40 mmol) 과 K2CO3 (5.52 g, 40 mmol) 실내에서 밤새 혼합하였다. 이 반응 혼합물을에틸 아세테이트로 희석하고 물(3회)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르 2.57 g를 수득하기 위해 농축하였다. 메틸 에스테르(2.54 g, 9.52 mmol)를 메탄올 중의(10 ml) 98% 하이드라진 하이트레이트(4.76 g, 95.2 mmol) 1시간 동안 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 백색 고체와 같은 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-프로피온산 하이드라지드 2.17 g (81.4 %)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3 + DMSO-d6) d(ppm): 8.75 (w, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 3.45 (w, 2H), 3.19 (t, 2H) and 2.68 (t, 2H).
실시예 316
3-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일]-부틸산 하이드라지드
단계 1: 2-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸}-말론산 디메틸에스테르: 2-(1-클로로-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸 (331 mg, 1.36 mmol)을 아세토니트릴 중의(3 ml) 디메틸 마론네이트 (360 mg, 2/76 mmol) 와 DBU (207 mg, 1.36 mmol)을 70 ℃ 밤새 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기체 층은 건조하고 농축하였다. 잔여물은 헥산 중의 5~20 % 에틸 아세테이트를 이용하여 357 mg (74.3 %) 2-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸}-말론산 디메틸에스테르를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) 와 1.51 (d, 3H). 2: 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-부틸산 메틸 에스테르: 2-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-에틸}-말론산 디메틸에스테르(352.8 mg, 1.0 mmol) 으로 혼합하였다h 소디움 클로리드 (76.3 mg, 1.3 mmol) and a drop of 물 in DMSO (1.5 ml) at 175 ℃ for an h. 이 반응 혼합물을물과 희석하고extracted with 디클로로메탄. 유기체 층은 물로 세척하고 and 농축하였다.. 잔여물은purified with 크로마토그래피 with 10~20 % 헥산 중의 에틸 아세테이트를 이용하여to give 215 mg (76.8 %)3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-부틸산 메틸 에스테르as 선명한기름. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H) 와 1.50 (d, 3H). 단계 3: 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-부틸산 하이드라지드: 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-부틸산 하이드라지드 (146 mg, %)을 실내에서 2.5시간 동안 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-부틸산 메틸 에스테르(215 mg, 0.766 mmol) 하이드라진 하이트레이트(0.74 ml)로부터 수득되었다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (w, 1H), 3.93 (w, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H) and 1.50 (d, 3H).
실시예 317
3-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]- 프로피오니미딘산 에틸 에스테르하이드로클로리드
단계 1: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피르피오나미드: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 (1.6 g, 6.33 mmol) 는 실내에서 밤새 SOCl2 (10 ml)와 반응하였다. 이 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하였다. 잔여물은 THF (20 ml)와 혼합되고 0 ℃ 에서 28 % NH3.H2O (5 ml)으로 식혔다. 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 유기체 층은 건조하고 농축하고 헥산으로 분쇄하여 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피르피오나미드1.21 g (76 %)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.60 (dw, 2H), 3.32 (t, 2H) 와 2.87 (t, 2H). 단계 2: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오니트릴: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피르피오나미드 (1.2 g, 4.77 mmol)를 디크로로로메탄 중의(25 ml) 프리딘 (0.829 g, 10.5 mmol)과 트리플루오로아세틱 안하이드리드 (1.2 g, 5.72 mmol)를 실내에서 2시간 동안 혼합하였다. 이 반응 혼합물을디클로로메탄으로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 유기체 층은 엷은-갈색 기름과 같은 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오니트릴1.1 g (98%)을 수득하기 위하여 건조하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.60 (dw, 2H), 3.35 (t, 2H) 와 3.01 (t, 2H). 단계 3: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오니미딘산 에틸 에스테르하이드로클로리드: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오니트릴 (1.1 g, 4.71 mmol) 밤새 에탄올 중의(8 ml) 24% HCl와 혼합하였다. 백색 고체 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오니미딘산 에틸 에스테르 하이드로클로리드 0.99 g (66 %)를 수득하기 위해 침전물을 여과하고 에테르로 건조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6) d(ppm): 11.70 (w, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.22 (t, 2H) and 1.28 (t, 3H).
실시예 318
3-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-프로피온산 하이드라지드
단계 1: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산: 3-클로로-N-하이드록시-벤자미딘 4.52 g, 26.5 mmol) DMF (5 ml) 중의 숙시닉 안하이드리드(2.65 mg, 26.5 mmol) 150℃ 1시간 동안 열처리 하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 유기체 액체를 물과 식염수로 세척하고, 진공상태로 농축하였다. 잔여물은 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트를 이용하여 분쇄하여 백색 고체와 같은 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 4.0 g (60 %)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 3.28 (t, 2H)와 3.04 (t, 2H). 단계 2: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 하이드라지드: 이 산을 DMF (5 ml) 중의 아이오도에탄 (1.6g, 10.5 mmol)와 K2CO3 (1.46 10.5 mmol)에 5분 동안 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 에틸 에스테르로 반응하였다. 이 에틸 에스테르를 에탄올 중의(5 ml) 37% 하이드라진 (2ml)과 함께 80 ℃ 에서 2시간 동안 처리하여 (3 단계의 65%) 회백색고체와 같은 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 하이드라지드 595 mg을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.00 (w, 1H), 3.95 (w, 2H), 3.34 (t, 2H) and 2.79 (t, 2H).
실시예 319
[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-아세트산 하이드라지드
단계 1: (N-하이드록시카바미미도일)-아세트산 에틸 에스테르: 에탄올 (40 ml) 시아노-아세트산 에틸 에스테르(9.9 g, 0.1 mol) 용액에, 이 혼합물을 물(40 ml)중의 소디움 하이드록시드(4 g, 0.1 mol)와 5 M 하이드록실아민 하이드로클로리드(20 ml) 첨가하고 이 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 농축한 후, 이 반응 혼합물을 물과 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기체 층은 건조하고 다시 농축하였다. 잔여물은 헥산 중의 30~70 % 에틸 아세테이트를 이용하여크로마토그래피로 정제하여 백색 고체와 같은 (N-하이드록시카바미미도일)-아세트산 에틸 에스테르3.32 g (22.7 %)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 5.04 (ws, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.19 (s, 2H) and 1.30 (t, 3H). 단계 2: [5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세트산 에틸 에스테르: 디클로로메탄 (10 ml) (N-하이드록시카바미미도일)-아세트산 에틸 에스테르(1.46 g, 10 mmol) 와 트리에틸아민에 3-클로로벤조일 클로리드(1.75 g, 10 mmol) 을 5 ℃에서 천천히 첨가하고 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DMF (8 ml)을 이 반응 혼합물을 첨가하고 135 ℃에서 2시간 동안 열처리 하였다. 표준으로 하여, 생산물은 디클로로메탄으로 정제하여 엷은-노란 기름과 같은 [5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세트산 에틸 에스테르1.2 g (45 %)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.168 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.91 (s, 2H) and 1.31 (t, 3H). 단계 3: [5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세트산 하이드라지드: 5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세트산 에틸 에스테 르(0.64 g, 2.4 mmol)을 에타놀 (10 ml)중의 37 % 하이드라진 (1.6 ml)에 80 ℃ 에서 4시간 동안 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 [5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세트산 하이드라지드0.51 g (83.3 %)를 수득하였다.
실시예 320
(R)-3-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-부틸산 하이드라지드
단계 1: (R)-3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부틸산 메틸 에스테르: (R)-2-메틸l숙신산 4-메틸 에스테르(2.2 g, 15 mmol)와 THF (30 ml) 중의 트리에틸아민 (4.54 g, 45 mmol), 이소부틸클로로포메이트(2.16 g, 15.8 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 3-클로로-N-하이드록시-벤자미딘 (2.56 g, 15 mmol) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실내에서 30분 교반하고 DMF 와 함께 135 ℃에서 45분 열처리 하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 이 유기체 층은 건조하고 농축하여 엷은-노란 기름 과 같은 (R)-3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부틸산 메틸 에스테르4.0 g (95 %) 수득하였다. 단계 2: (R)-3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부틸산 하이드라지드: (R)-3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부틸산 하이드라지드 (430 mg, 77%)를 (R)-3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부틸산 메틸 에스테르(461.4 mg, 2.0 mmol) 을 메탄올 중의(2 mL) 하이드라 진 하이트레이트(2mL) 65 ℃에서 1시간 동안 반응하여 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.98 (w, 1H), 3.93 (w, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H) and 1.59 (d, 3H).
다음 화합물을 실시예 320과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00069
실시예 322
3-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 오사디아졸 -3- 일메틸 ]-피페리딘-2-1
1.33 ml (3.32 mmol) n-BuLi (2.5 M 헥산 중의)을 5,3 ml THF 중의 157 mg (1.58 mmol) d-발로락톤와 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 400 mg (1.58 mmol) 3-클로로메틸-5-[3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸를 첨가하고 3시간 동안 계속 교반하였다. NH4Cl(sat) 를 반응물에 첨가하고 이 혼합물을 CH2Cl2으로 2회 추출하였다. 이 복합 유기체 층을 건조하고 농축하여 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EtOAc 1:8)로 노란-백색 고체 113 mg (25%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3):d ppm 1.80 (m, 1 H) 1.89 (m, 1 H) 2.00 (m, 1 H) 2.91 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.35 (m, 1 H) 3.52 (m, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 7.46 (t, 1 H) 7.55 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.00 (d, 1 H) 8.11 (s, 1 H).
다음 화합물을 실시예 322와 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00070
실시예 324
3- 클로로메틸 -5-(5- 클로로 -티오펜-3-일)-[1,2,4] 옥사디아졸와 1-[5-(5- 클로로 -티오펜-3-일)-[1,2,4] 오사디아졸 -3- yl메톡시 ]-1H- 벤조트리아졸
아르곤 아래 120 ℃에서 4시간 교반하기 전에 DMF (20 ml) 중의 2-클로로-N-하이도록시-아세타미딘(781 mg, 7.2 mmol), 5-클로로-티오펜-3-카르복실산 (1.4 g), HBTU (3.55 g)와 DIPEA (1.3 g)를 대기상 실내에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 제거하고 실리카 젤 크로마토그래피로 n-헵탄 중의 0-20% EtOAc을 이용하여 잔여물 시럽과 같은 3-클로로메틸-5-(5-클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸 38.5 mg을 수득하고, 백색 고체와 같은 1-[5-(5-클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]오사디아졸-3-yl메톡시]-1H-벤조트리아졸 65 mg를 수득하였다. 3-클로로메틸-5-(5-클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸: 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.01 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.63 (s, 2H). 1-[5-(5-클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]오사디아졸-3-yl메톡시]-1H-벤조트리아졸: 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.97 (m, 2H), 7.52 (dt, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 5.70 (s, 2H).
실시예 325
(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐 )- 아세토니트릴
4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (197 mg, 1.0 mmol), 클로로아세토니틸(95 ml, 1.5 mmol), 소디움 카보네이트(424 mg, 4 mmol)와 포타시움 아이오디드(332mg, 2.0 mmol)을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고 2시 후에 클로로아세토니트릴 (60ml, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 이 유기체 액체를 건조하고 여과하고 증발하였다. 실리카 젤 크로마토그래피롤 원하는 화합물150mg을 수득하였다(디클로로메탄:메탄올19:1).
실시예 326
2-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐 )-프로피온산
(R)-2-클로로-프로피온산 (500 mg, 4.6 mmol), 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (1.09 g, 5.58 mmol) 와 포타시움 카보네이트(1.94 g, 14.03 mmol) 을 실내에서 아세토니트릴(15 ml)에 용해였다. 2.5시간 동안 반응하고 에틸 아세테이트(350 ml)와 물 사이를 3회 분리하고, 1 M HCl와 포화된 식염수로 세척하고, 안하이드로두스 황산 나트륨 으로 건조하고, 여과하고 진공상태에서 농축하였다. 반응물은 완벽하지 않았고 정제되지 않은 것은 밤새 DMF (10 ml)중에 교반하였다. 추출을 다시 하고 정제하여 에틸 아세테이트 중의 300 ml 에틸 아세테이트, 100 ml 1% 와100 ml 3% 포믹산을 이용하여 SPE (고체 상 추출물) 크로마토그래피 실리카 젤로 표제 화합물(150.7 mg, 12%)을 수득하였다 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 7.52 (dd, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.21 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
다음 화합물은 실시예 326과 유사하게 실시하였다:
Figure 112006056798207-PCT00071
실시예 328
3-(3- 클로로 - 페닐 )-5-(4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술프닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸
표제 화합물 (2.08 g, 81.5 %)은 5-클로로메틸-3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (1.9 g, 8.29 mmol)을 DMF (19 ml) 중의 4-메틸-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (1.0 g, 8.71 mmol)와 K2CO3 (4.58 g, 33.2 mmol)을 실내에서 밤새 반응하여 수득하 였다. 1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.69 (s, 2H) and 3.64(s, 3H).
실시예 329
{3-[3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술프닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일-페닐}-카밤산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물은 아세토니트릴 중의(2.5 ml) 4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]티아졸-3-티올 (53 mg, 0.27 mmol), 3-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.24 mmol)와 포타시움 카보네이트(101 mg, 0.73 mmol)으로부터 준비되었다. 생산물은 헥산 중의 6 5% 에틸 아세테이트(88.0mg, 79%, 백색 고체) 이용하여 SPE 크로마토그래피로 정제되었다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
하기의 화합물을 실시예 41과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00072
Figure 112006056798207-PCT00073
Figure 112006056798207-PCT00074
Figure 112006056798207-PCT00075
Figure 112006056798207-PCT00076
Figure 112006056798207-PCT00077
Figure 112006056798207-PCT00078
Figure 112006056798207-PCT00079
Figure 112006056798207-PCT00080
Figure 112006056798207-PCT00081
Figure 112006056798207-PCT00082
Figure 112006056798207-PCT00083
Figure 112006056798207-PCT00084
Figure 112006056798207-PCT00085
Figure 112006056798207-PCT00086
Figure 112006056798207-PCT00087
Figure 112006056798207-PCT00088
Figure 112006056798207-PCT00089
Figure 112006056798207-PCT00090
Figure 112006056798207-PCT00091
Figure 112006056798207-PCT00092
Figure 112006056798207-PCT00093
Figure 112006056798207-PCT00094
Figure 112006056798207-PCT00095
Figure 112006056798207-PCT00096
Figure 112006056798207-PCT00097
Figure 112006056798207-PCT00098
Figure 112006056798207-PCT00099
Figure 112006056798207-PCT00100
Figure 112006056798207-PCT00101
Figure 112006056798207-PCT00102
Figure 112006056798207-PCT00103
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Figure 112006056798207-PCT00105
Figure 112006056798207-PCT00106
Figure 112006056798207-PCT00107
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Figure 112006056798207-PCT00109
Figure 112006056798207-PCT00110
Figure 112006056798207-PCT00111
Figure 112006056798207-PCT00112
Figure 112006056798207-PCT00113
Figure 112006056798207-PCT00114
Figure 112006056798207-PCT00115
Figure 112006056798207-PCT00116
Figure 112006056798207-PCT00117
Figure 112006056798207-PCT00118
Figure 112006056798207-PCT00119
Figure 112006056798207-PCT00120
Figure 112006056798207-PCT00121
Figure 112006056798207-PCT00122
Figure 112006056798207-PCT00123
Figure 112006056798207-PCT00124
Figure 112006056798207-PCT00125
Figure 112006056798207-PCT00126
Figure 112006056798207-PCT00127
Figure 112006056798207-PCT00128
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Figure 112006056798207-PCT00132
Figure 112006056798207-PCT00133
Figure 112006056798207-PCT00134
Figure 112006056798207-PCT00135
Figure 112006056798207-PCT00136
Figure 112006056798207-PCT00137
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Figure 112006056798207-PCT00139
Figure 112006056798207-PCT00140
Figure 112006056798207-PCT00141
Figure 112006056798207-PCT00142
Figure 112006056798207-PCT00143
Figure 112006056798207-PCT00144
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Figure 112006056798207-PCT00146
Figure 112006056798207-PCT00147
Figure 112006056798207-PCT00148
Figure 112006056798207-PCT00149
Figure 112006056798207-PCT00150
Figure 112006056798207-PCT00151
Figure 112006056798207-PCT00152
Figure 112006056798207-PCT00153
Figure 112006056798207-PCT00154
Figure 112006056798207-PCT00155
Figure 112006056798207-PCT00156
Figure 112006056798207-PCT00157
Figure 112006056798207-PCT00158
Figure 112006056798207-PCT00159
Figure 112006056798207-PCT00160
Figure 112006056798207-PCT00161
Figure 112006056798207-PCT00162
Figure 112006056798207-PCT00163
Figure 112006056798207-PCT00164
< 실시예 699>
{3-[3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술포닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]- 페닐 }-메탄올
[3-(3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄올 (32 mg, 0.14 mmol), 4-메틸-5-티오펜-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 (41 mg, 0.21 mmol) 및 탄산 나트륨 (29 mg, 0.21 mmol)을 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 질소 환경하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 NaHCO3 (aq)에 용해시키고, 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과 농축하였다. 디클로메탄중의3% 메탄올을 사용하는 플래쉬크로마토그래피에 의하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg, 80%). 1H NMR (CDCl3), δδ(ppm): 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.16 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (s, 1H).
하기 화합물을 실시예 699와 유사하게 제조하였다
Figure 112006056798207-PCT00165
Figure 112006056798207-PCT00166
실시예 704
3-(2,5- 디플루오로 - 페닐 )-5-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸
5-클로로메틸-3-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (23 mg, 0.10 mmol) 와 4-에틸-5-티오펜-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(23 mg, 0.11 mmol) 를 DMF (1 ml) 용해시키고 포타시움 카르보네이트 (21 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고 22시간 동안 반응시킨후, 그 혼합물을 식염수로 두번 세척하였고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 화합물(20 mg, 50%)은 헵탄과 에틸 아세테이트가 1:1하여 크로마토그래피로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.64 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
하기 화합물을 실시예 704와 유사하게 제조하였다
Figure 112006056798207-PCT00167
Figure 112006056798207-PCT00168
Figure 112006056798207-PCT00169
Figure 112006056798207-PCT00170
Figure 112006056798207-PCT00171
Figure 112006056798207-PCT00172
Figure 112006056798207-PCT00173
실시예 731
5-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(5-푸란-2-일-4-이소부틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸
표제 화합물은 Graybill 등((Tetrahedron lett. 2002 43, 5305-5309 from 푸란-2-카복시릭에시드 하이드라지드(55.2 mg, 0.44 mmol), 1-이소티오시아나토-2-메 틸-프로판(47ml, 0.38 mmol) 와 3-클로로메틸-5-3클로로-페닐) -[1,2,4]옥사디아졸(45.0 mg, 0.20 mmol) with P-BEMP (136 mg, 0.30 mmol))의 방법으로 합성되었다. 이를 크로마토그래피(33-66% EtOAc in heptane)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다(12.7 mg, 15.6%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.86 (d, 6H).
일반 방법: 티오펜-2-카르보하이드라진(1.5 equiv) 와 이소티오시아네이트 (1.3 equiv)를 DMF (1 ml)에 용해되었다. 폴리스틸렌에 2-te상온에서-부틸리미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-페르하이드로-1,3,2-디아자포스포린(1 당량) 를 첨가하였고 그 반응물을 미니블럭 위에 주위온도에서 1시간 동안 교반하였고 45 ℃ 에서 1시간 동안 더 교반하였다. 레신은 디옥산과 물을 1:1하여 여러번 세척하였다. 고리 끝은 디옥산과 물 1:1 희석액 85 ℃ 에서 48 시간 동안 실험하였다. 리신을 아세토니트릴 (2'2ml)에 세척하였다. The 3-(클로로메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 에 반응물을 첨가하였고 50℃ 에서 2시간동안 교반하였다. 이 생성물을 여과하였고 15분 이상 HPLC로 정제하였다.
하기 화합물을 실시예 731과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00174
실시예 740
5-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일옥시메 틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸
[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-메탄올 (28.0 mg, 0.13 mmol), 4-에틸-3-메탄술포닐-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸 (35.2 mg, 0.13 mmol) 와 세시움 카르보네이트(130 mg)는 디메틸포르마미드에 용해하였고 주위온도에서 46시간동안 아르곤 아래에서 휘져었다. 자연상태에서 증발시킨 후 12g 실리카(헵탄/에틸 아세테이트4/1 내지 2/1)로 크로마토그래피를 분석하였다. 적당한 크기를 모아 건조상태에서 증발시킨 후 진공 표제화합물(17.0 mg, 33%)에 건조시켰다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.13 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
하기 화합물을 실시예 731과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00175
수소화 나트륨가 기본이고 80oC 에서 열처리된 반응물을 제외한 실시예 740과 유사한 화합물은 다음과 같다:
Figure 112006056798207-PCT00176
실시예 747
5-(2- 메톡시 - 페닐 )-3-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-[1,2,4] 옥사디아졸
HBTU (171 mg, 0.45 mmol) 와 HOBT (8 mg, 0.06 mmol) 을 2-메톡시 벤조익 엑시드 (68 mg, 0.45 mmol)과 DIPEA (192 ml , 1.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 N-하이드록시-2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-아세타미딘 (100 mg, 0.37 mmol) 를 첨가하였다. 혼합 반응물을 상온에서에서 7시간, 110 ℃에서 하루동안 교반하였다. 이 혼합 반응물을 물에 희석하여 냉각시킨 후 CH2Cl2으로 추출하였다. 유기체는 건조하였고 농축하였다. 크로마토그래프(heptane/EtOAc 1:2)는 원하는 생성물을 (11%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), d (ppm): 7.99 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
하기 화합물을 실시예 747과 유사하게 제조하였다.
Figure 112006056798207-PCT00177
Figure 112006056798207-PCT00178
실시예 757
3-(3- 클로로 - 페닐 )-5-[1-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐 )-에틸]-[1,2,4] 옥사디아졸
DMF 을 2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-프로피오닉 엑시드(50 mg, 0.186 mmol), 1-(3-di메틸amino프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로이드(EDCI) (35.7 mg, 0.186 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) (28.5 mg, 0.186 mmol) 와 3-클로로-N-하이드록시-벤자미딘 (29.3 mg, 0.172 mmol)의 화합물에 상온에서 첨가하였고 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (75 ml)에 희석한 반응물을 물로써 3회, 1.0 M HCl (30 ml), NaHCO3 (30 ml) 와 식염수 (30 ml)에 한번 세척하였고 소디움 술파이트에 건조, 여과 와 진공상태에서 농축하였다. DMF (1 ml)을 잔여분에 첨가하였고 그 용액을 옥사디아졸에 고리화시키기 위해 135℃에 3시간동안 열처리하였다. 반응 화합물을 에틸 아세테이트(75 ml)에 희석하였고 냉각시킨후, 반응물을 물로써 3회, 1.0 M HCl (30 ml), NaHCO3 (30 ml) 와 식염수 (30 ml)에 한번 세척하였고 소디움 술파이트에 건조, 여과 와 진공상태에서 농축하였다. 표제화합물(46.5 mg, 66.9%)을 헥산에 50 ml 40%, 150 ml 50% 에틸 아세테이트을 이용하여 실리카 젤에서 SPE chromatography로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.03 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H), 4.99 (q, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.97 (d, 3H).
하기 화합물을 실시예 757과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00179
하기 화합물을 실시예 10과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00180
하기 화합물을 실시예 40과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00181
Figure 112006056798207-PCT00182
하기 화합물을 실시예 316과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00183
하기 화합물을 실시예 318과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00184
실시예 776
3-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-2,2-디메틸- 프로피오닉 엑시드 하이드라지드
3,3-디메틸-디하이드로-푸란-2,5-디온 (6.4g) 을 50℃ 에탄올 (150 mL)에 밤새 열처리하였다. 용매를 진공상태에서 제거하였고 잔여분은 수득하기 위해 정제하지 않은 2,2-디메틸-숙시닉 엑시드4-에틸 에스테르(4.66g)에 헥산과 함께 분말화하였다. t-부타놀(7.5 mL)을 마그네시움 술페이트(7.5 g)와 술푸릭 엑시트 농액축(0.85 mL)이 포함된 디클로로메탄(62 mL)에 2,2-디메틸-숙시닉 엑시드4-에틸 에 스테르(2.74g, 15.7mmol) 의 혼합물에 첨가하였고 밤새 상온에서 교반하였다. 소디움 비카르보네이트이 스며든 용액을 첨가하였고 생산물은 디클로로메탄에서 추출하였고 식염수 용액으로 세척하였고 건조시고 오일(1.89 g)로 수득하였다. 에틸 에스테르를 에탄올 (50 mL)과 물 (25 mL) 혼합액에 포타시움 하이드록시드와 함께 상온에서 2시간 동안 가수분해하였다. 이 반응물을 1N HCl (aq)을 이용하여 산화시키고 에테르에 건조시키고2,2-디메틸-숙시닉 엑시드1-tert-부틸 에스테르 (1.4g)에서 추출하였다. 이 산은 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-프로피오닉 엑시드tert-부틸 에스테르(1.9g) 를 수득하기 위해서 실시예 320 (단계 1)의 조건에서 처리하였다. 이 t-부 에스테르 50oC에서 20분안 포르믹 엑시드(19 mL)를 이용하여 탈보호 하였다. 가공하지 않은 생산물은 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-프로피오닉 엑시드(1.12g)를 수득하기 위해 에테르와 헥산의 혼합물과 함께 농축시키고 분쇄하였다. THF (9 ml)에 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-프로피오닉 엑시드(561 mg, 2 mmol)와 트리에틸아민 (1.1 mL, 8 mmol)을 용액을 첨가하였고, 이소부틸 클로로포메이트 (0.31 mL, 2.4 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 하이드라진 하이드레이트 (1 mL, 11 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 1시간동 교반하였고 농축시켰다. 작은 얼음 조각을 초과액 시약을 첨가하였고 표제화합물이 482 mg이 될때까지 침전시켰다.
하기 화합물을 실시예 320과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00185
실시예 778
3-(3- 클로로 - 페닐 )-5-[2-(4- 메틸 -5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸
단계 1: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닉 엑시드(에톡시-티오펜-2-일-메틸렌)-하이드라지드: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닉 엑시드하이드라지드 (266.69 mg, 1 mmol) 을 에탄올 (6 ml)에 티오펜-2-카르복시미딕 엑시드 에틸 에스테르(191.6 mg, 1mmol)와 함께 혼합하였고 상온에서 밤새 교반하였다. 이 반응물 물 속에서 식히고 에틸아세테이트와 추출하였고 건조시키고 진공에서 농축하였다. 정제되지 않은 생산물은 흰 고체와 같은 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닉 엑시드(에톡시-티오펜-2-일-메틸렌)-하이드라지드을 수득하기 위해 헥산과 함께 분쇄하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.99 (ws, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.41(m, 4H), 7.08 (dd, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (m, 4H) 와 1.41 (t, 3H). 단계 2: 3-(3-클로로-페닐)-5-[2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]옥 사디아졸: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닉 엑시드(에톡시-티오펜-2-일-메틸렌)-하이드라지드 (81 mg, 0.2 mmol) 를 에탄올(2 ml) 에 2M 메틸아민 (0.3 ml in THF)과 함께 70~80 ℃에서 밤새 혼합하였다. 이 혼합 반응물을 실리카 젤과 함께 농축하였고 54 mg의 (72.5 %) 3-(3-클로로-페닐)-5-[2-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]옥사디아졸을 얻기 위해 에틸 아세테이트에 0.5~2.0% 메탄올과 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, 2H), 3.38 (dd, 2H).
하기 화합물을 실시예 778과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00186
Figure 112006056798207-PCT00187
실시예 784
4-(5-{2-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-에틸}-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
단계 1: 이소니코티닉 엑시드 {4-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-에톡시-부틸리덴}-하이드라지드: 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오니미딕 엑시드 에틸 에스테르하이드로클로리드 (473.3, 1.5 mmol)를 에탄올 (8 ml)에서 이소니코티닉 엑시드 하이드라지드 (205.7 mg, 1.5 mmol)와 함께 60 ℃ 에서 1시간 동안 그리고 상온에서 2시간 동안 혼합하였다. 이 혼합 반응물을 디클로로메탄에 희석하였고 물에 세척하였다. 쌓인 유기체 층을 건조시키고 진공상태에서 농축하였고 잔여분은 흰 고체와 같은 490 mg (78.9 %)의 이소니코티닉 엑시드 {4-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-에톡시-부틸리덴부틸 리덴}-하이드라지드를 얻기 위해 에테르로 분쇄하였다.
단계 2: 흰 고체와 같은 4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (47.1 mg, 82 %)를 이소니코티닉 엑시드 {4-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1-에톡시-부틸 이덴}-하이드라지드 (60 mg, 0.15 mmol)에서 수득하기 위해 에탄올 (1 ml) 에서 2M 메틸아민 (0.45 ml, 0.9 mmol) 와 함께 60 ℃에서 밤새 반응하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.77 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58(d, 2H), 7.42 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (t, 2H) 와 3.38 (t, 2H).
하기 화합물을 실시예 784과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00188
실시예 787
4-(5-{2-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-프로필}-4- 시크로프로필 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
단계 1: N-시크로프로필-이소니코틴아미드: 이소니코티닉 엑시드 에틸 에스테르(3.0 g, 20 mmol)을 시크로프로필아민 (2 ml)과 함께 40시간 동안 120 ℃에서 혼합하였다. 이 혼합 반응물을 N-시크로프로필-이소니코틴아미드의 1.62 g(50%)를 수득하기 위해 에테르와 함께 분쇄하였다. 1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.73 (d, 2H), 7.60 (d, 2H) 와 6.55 (w, 1H), 2.92 (m, 1H), 0.90 (m, 2H) 와 0.66 (m, 2H). 단계 2: N-시크로프로필-이소니코티니미도일 클로리드 하이드로클로리드: N-시크로프로필-이소니코틴아미드(1.62 g, 10 mmol)을 SOCl2(12 g, 100 mol)와 함께 80 ℃에서 밤새 반응하였다. 이 혼합 반응물을 농축하였고 노란색 고첵와 같은 N-시크로프로필-이소니코티니미도일 클로리드 하이드로클로리드의 1.3 g (64%)을 수득하기 위해 디클로로메탄과 함께 분쇄하였다. 단계 3: 4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-4-시크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘: (R)-3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티릭 엑시드 하이드라지드 (56 mg, 0.2 mmol) 를 DMF (1 ml) 에서 N-시크로프로필- 이소니코티니미도일 클로리드 하이드로클로리드 (40.6 mg, 0.2 mmol) 와 K2CO3 (60 mg, 0.43 mmol) 함께 100 ℃ 에서 3시간 동안 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄에 희석하였고 물로 세척하였다. 쌓인 유기체는 농축하였고 표제 화합물 32 mg (39%) 을 수득하기 위해 에틸 아세테이트에서 5~6 % 메탄올과 함께 정제하였다. 1H-NMR(CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.73(d, 2H), 7.45(m, 2H), 4.15 (q, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.68 (d, 3H), 1.25 (m, 2H) 와 0.79 (m, 2H).
실시예 787과 유사한 화합물은 다음과 같다:
하기 화합물을 실시예 787과 유사하게 제조하였다:
몇몇 반응물은 메틸아미노 또는 시코프로필아민 그룹의 손실 또는 트리아졸 생산물과 함께 1,3,4-옥사디아졸 고리화 생산물를 제공한다고 알려져 있다.
Figure 112006056798207-PCT00189
Figure 112006056798207-PCT00190
Figure 112006056798207-PCT00191
Figure 112006056798207-PCT00192
실시예 802
(S)-1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아민
(S)-[1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-카르바믹 엑시드 tert -부틸 에스테르 (135 mg)를 96 % 포르믹 엑시드(1.3 mL)와 혼합하였고 50 oC에서 1 시간 동안 열처리하였다. 이 반응 혼합물을 진공상태로 농축하였다. 이 잔여물은 포화된 소디움 비카르보네이트와 함께 침전시키고 에틸아세테이트와 함께 추출하였다. 쌓인 유기체는 소디움 술페이트와 함께 건조시키고 농축하였다. 표제 화합물 106 mg를 얻기 위해 디클로로메탄에 2-3% (2 M 암모니아 메탄올) 와 함께 실리카 젤 헥산에 0-10% EA를 이용하여 크로마토그래피 의해 정제하였다. 1H NMR (CDCl3):d ppm 8.73 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 5.02 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.47 (br s, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)
실시예 803
(S)-[1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-디메틸-아민
소디움 시아노보로하이드리드 (0.1 mL, 1M in THF)를 96% 포르믹 엑시드(0.1 mL)와 37% 포르말린 용액 (0.1 mL)이 포함된 메탄올(0.8 mL)에 (S)-1-[3-(3-클로로 -페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아민 (30 mg)의 용액에 첨가하였다. 잔여물은 물과 함께 침전시켰고 에틸아세테이트로 추출하였다. 쌓인 유기체는 소디움 풀페이트와 함께 건조시켰고 농축하였다. 표제 화합물 22 mg를 얻기 위해 디클로로메탄에 3% (2 M 암모니아 메탄올) 와 함께 실리카 젤 헥산에 0-10% EA를 이용하여 크로마토그래피 의해 정제하였다.
1H NMR (CDCl3):d ppm 8.76 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.45 (br s, 6H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.79 (m, 1H)
실시예 804
8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
37 mg (0.25 mmol) Me3OBF4 는 2 ml CH2Cl2 이 있는 (0.21 mmol) 3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-피페리딘 -2-1의 용액 60 mg에 첨가하였다. 이 혼합물은 상온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2와 희석하였고, NaHCO3로 세척하였고, 건조시키고, 농축하였다. 잔여물은 에탄올에 용해시키고 22 mg (0.16 mmol) 이소니코티닉 하이드라지드를 첨가하였다. 이 용액을 120 ℃ 에서 10분 동안 열처리하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 휘발성을 제거하였다. 정제되지 않은 생산물은 원하는 생산물이 17 mg (20%) 이 될 때까지 HPLC를 이용하여 정제하였다. 1H NMR (CDCl3):d ppm 1.75 (m, 1 H) 1.99 (m, 1 H) 2.21 (m, 2 H) 3.16 (dd, 1 H) 3.73 (m, 1 H) 3.85 (dd, 1 H) 4.07 (m, 1 H) 4.19 (m, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.67 (m, 2 H) 8.01 (m, 1 H) 8.11 m, 1 H) 8.76 (d, 2 H).
하기 화합물을 실시예 804과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00193
실시예 807
5-(5- 브로모 -4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐메틸 )-3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
3-(3-클로로-페닐)-5-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4] 옥사디아졸를 30 ml 의 클로로폼/피리딘(25/1) 에 상온에서 혼합하였다. 클로로폼 (0.5 ml)에 브로민을 적가하였고 이 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 열처리하였다. 이 반응 혼합물을 클로로폼을 희석하였고 포화된 NH4Cl으로 두번 세척하였고 쌓인 유기체 층을 소디움 술페이트와 함께 건조하였고, 농축하였고, 잔여물은 표제 화합물을 얻기 위해 디에틸에테르 와 함께 분쇄하였다. 1H-NMR(CDCl3) d(ppm): 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.66 (s, 2H) 와 3.59 (s, 3H).
실시예 808
3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-페닐아민
디클로로메탄(3 ml)에 {3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)[1,2,4] 옥사디아졸 5-일-페닐}-카르바믹 엑시드 tert-부틸 에스테르 (88.0 mg, 0.19 mmol)를 0℃에서 TFA (1.5 ml)에 첨가하였고 1시간동안 교반하였다. 이 반응 화합물을 상온에서 따뜻하게 하였고, 용매는 진공상태에서 제거하였다. 디클로로메탄을 잔여 결과물에 첨가하였고 0℃에서 냉각시켜 혼합하였고 포화된 소디움 비카르보네이트을 pH ~ 8상태에서 교반되고 있는 용액에 첨가하였다.
이 반응물은 분리시키고 생산물을 디클로로메탄과 함께 추출하였고, 소디움 술페이트를 이용하여 건조시키고, 진공상태에서 농축하였다. 결과 잔여물은 에테르와 3-[3-(4-메틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사 디아졸-5-일]-페닐아민의 61.1mg (87%)과 함께 분쇄하였고 분리하였다(노란 고체). 1H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 7.81 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
하기 화합물을 실시예 98과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00194
하기 화합물을 실시예 93과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00195
실시예 812
4-(5-{1-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 에틸술파닐 }-4-에틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘-2- ol
HBr (1 ml) 와 HOAc (1 ml) 를 4-(5-{1-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에틸술파닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시-피리딘 (9 mg, 0.02 mmol)에 첨가하였고 반응물을 80 ℃에서 교반하였다. NaHCO3 (aq)를 이 반응물에 첨가하였고 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기체 층을 건조시키고 표제 화합물(8.5 mg, 99 %)을 얻기 위해 농축하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.37 (t, 3 H), 1.96 (d, 3 H), 4.10 (q, 2 H), 5.23 (q, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 7.49 (t, 2 H), 7.59 (m, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
실시예 813
4-(5-{2-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-프로필}-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
84 microl (0.21 mmol, 2.5 M) n-BuLi 을 2.1 ml THF at 0℃ 에서 (0.21 mmol) 4-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘의 37 mg에 적가하였다. 20분 후에 (0.21 mmol) 3-(1-브로모-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 60 mg 용액에 적가하였다. 이 반응 화합물을 상온에 방치하였고 밤새 교반하였다. NH4Cl(sat)을 첨가하였고 이 혼합물을 EtOAc으로 두회 추출하였다. 유기체 층을 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 20:1)를 이용하여 원하는 생산물 7.7 mg (10%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 1.57 (d, 3 H) 3.16 (m, 1 H) 3.38 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.84 (d, 1 H) 7.46 (t, 1 H) 7.55 (m, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.98 (m, 1 H) 8.10 (t, 1 H) 8.77 (d, 2 H)
실시예 814
[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
10 mg (0.4 mmol) NaH을 3 ml DMF에 (0.2 mmol) 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민의 38 mg에 대기상태에서 첨가하였다. 10분 후에 2 ml DMF 에 (0.22 mmol) 3-클로로메틸-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 50 mg 에 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후 NH4Cl(sat) 를 첨가하였고 이 혼합물을 CHCl3으로 2회 추출하였다. 유기체 층을 건조하였고 농축하였다. 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 20:1)를 이용하여 원하는 생산 41 mg (54%) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 3.07 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 7.45 (m, 1 H) 7.55 (m, 1 H) 7.62 (d, 2 H) 7.98 (d, 1 H) 8.09 (m, 1 H) 8.73 (d, 2 H).
실시예 815
8-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
32 mg (1.31 mmol) NaH 을 상온에서 10 ml DMF 에 (0.96 mmol) 3-피리딘-4- 일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 193 mg 에 첨가하였다. 10분 후에 (0.87mmol) 5-(3-클로로-페닐)-3-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸 200 mg 를 반응 혼합물에 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 상에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NH4Cl(sat)에 희석하였고 EtOAc 에 2회 추출하였다. 복합 유기체 층을 물에 세척하였고, 건조시고 농축하였다. 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 20:1)를 이용하여 흰 고체 111 mg (32%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 2.24 (m, 2 H) 3.57 (m, 2 H) 4.15 (m, 2 H) 5.01 (s, 2 H) 7.46 (t, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.62 (d, 2 H) 7.99 (d, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.70 (d, 2 H).
하기 화합물을 실시예 815과 유사하게 제조하였다:
Figure 112006056798207-PCT00196
Figure 112006056798207-PCT00197
실시예 821
3-(4-에틸-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-5-(1H-pyrrol-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸
3-클로로메틸-5-[1-(토루엔-4-술포닐)-1H-피롤-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸 (50 mg) 와 포타시움 하이드록시드 (50 mg)를 메탄올 (5 ml)에 2시간 동안 열처리 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml)에 희석하였고, 식염수에 세척하였고, MgSO4에 건조하였고 여과 와 농축하였다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 젤 크로마토그래피로 57%의 수득물을 분리하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 9.8 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
실시예 822
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘 1-옥시드
4-{5-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘과 젖은 57%-86% MCPBA (52.4 mg, 0.20-0.30 mmol)를 디클로로메탄(4 ml)에서 용해시키고 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 화합물은 표제 화합물(7.5 mg, 8%)을 얻기 위해서 역상 LC를 통해서 정제하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.33 (d, 2 H), 8.06 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.46 (겉보기 t, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H).
실시예 823
5-(3-클로로-페닐)-3-(2-푸란-2-일-3-메틸-3H-이미다졸-4-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸
2-푸란-2-일-3-메틸-3,5-디하이드로-이미다졸-4-1 (Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989) 6375-6386) (50 mg, 0.30 mmol) 는 디옥산(3 ml)에서 용해하였고 Lawesson 시약 (136 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 화합물을 밤새 열처리하였고 상온에서 방치하였고 DIPEA (212 ml, 1.22 mmol)과 3-클로로메틸-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (140 mg, 0.61 mmol) 를 첨가하였다. 혼합 결과물을 환류하기 위해 5시간 동안 열처리하였고 밤새 상온에 방치하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고 이 반응 혼합물을 식염수로 세척하였다. 유기체 층을 MgSO4으로 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물 (13 mg, 11%)을 클로로폼에 1% 메탄올을 이용하여 크로마토그래피로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) d (ppm): 7.96 (m, 1 H), 7.90 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
실시예 824
5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-[4-(2-플루오로-에틸)-5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸]-[1,2,4]옥사디아졸
2-{3-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-5-티오펜-2-일-[1,2,4]triazol-4-일}-에탄올 (46 mg, 0.11 mmol)의 용액을 THF (15 ml)에서 -15 ℃ 에 냉각시키고 DAST (32 ml, 0.24 mmol)에 적가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 상온에서 교반하였고 MeOH (1 ml)에 침전시켰다. 용매를 제거하였고 잔여물을 식염수와 EtOAc를 사이로 분리하였다. 물과 같은 층은 EtOAc (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 복합 유기체는 식염수(10 ml) 세척하였고, MgSO4으로 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피 (EtOAc:heptane 2:1)와 HPLC 를 이용하여 흰 고체와 같은 표제 화합물(11 mg, 22%)을 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.05 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.63 (m, 3H), 4.45 (m, 2H).
실시예 825
5-(5-클로로-티오펜-3-일)-3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸
표제 화합물은 2-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐]-1H-벤조이미다졸을 위한 방법으로 준비하였으며, 포타시움 카르보네이트 대신에 동량의 세시움 카르보네이트 사용하여 1-[5-(5-클로로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-1H-벤조트리아졸 (32.3 mg, 0.097 mmol)와 4-에틸-5-푸란-2-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온(23 mg)로부터 50% EtOAc 크로마토그래피를 이용하여 21 mg의 생산물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.95 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
실시예 826
3-[3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-하이드록시-벤조니트릴
표제 화합물은 일반적인 방법(Rogers et al., Tetrahedron Letters (2002) 43: 3585-3587)으로 준비하였다. 교반 중인 3-[3-(4-에틸-5-푸란-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-플루오로-벤조니트릴 (20mg, 0.050 mmol), 2-(메틸술포닐-에탄올) (9.38 mg, 0.075 mmol)와 DMF (0.05 M)를 0 ℃ 에서 NaH (5.8 mg, 0.150 mmol)에 첨가하였다. 20분 동안 교반하였고 얼음 위에 분리하였다. 20분 더 추가적으로 교반하였고 상온에서 따뜻하게 하였다. 이 반응 화합물을 1 N HCl용액과 침전시키고 에틸 아세테이트과 식염수 사이를 분리하였다. 유기체는 Na2SO4에 건지시키고, 여과시키고 농축하였다. 정제하지 않은 유기체는 표제 화합물(8.1 mg, 41%, 흰 고체)을 수득하기 위해 에틸 아세테이트에 5% 메탄올을 혼합한 에틸 아세테이트을 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.25 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
실시예 827
3-[4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘
Figure 112006056798207-PCT00198
KMnO4 (5g, 32 mmol) 를 H2O (40 mL)과 아세틱 엑시드 (100 mL)이 있는 3-[4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (6.0g, 29 mmol) 에 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하였고 이 반응물을 NaOH (4M)과 함께 염기화하였다. CHCl3를 첨가하였고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하였고 CHCl3에 세척하였다. 복합 유기체 층을 건조시키고 표제 화합물 3.67 g (53 %)를 수득하게 위해 농축하였다. 1H NMR: 3.59 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.52 (m, 1H) 8.02 (dt, 1H) 8.83 (dd, 1H) 8.91 (m, 1H)
다음 실시예들 3-[4-메틸-5-(메틸술포닐메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘과 유사하게 합성되었다.
Figure 112006056798207-PCT00199
실시예 831
4-메틸-3-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸
Figure 112006056798207-PCT00200
DCM (150 ml)에 4-메틸-3-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸 (4.15 g, 21. 0 mmol)를 0℃에서 mCPBA (57-86%, 15.1 g, 52.6 mmol)에 첨가하였다. 교반한 후 DCM (150 ml)를 첨가하였다. 혼합 결과물에서 표제 화합물 4.4 g (91%)을 수득하기 위해서 포화된 수성 NaHCO3, 포화된 수성 Na2S2O3와 식염수에 세척하였고, 건조시키고 증발시켰다. MS (M+-1) = 228.
다음 실시예는 4-메틸-3-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸과 유사하게 합성되었다.
Figure 112006056798207-PCT00201
중간체 화합물의 제조
실시예 834
3-[4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘
Figure 112006056798207-PCT00202
1 M NaOH (70 mL, 70 mmol)4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 혼합물에 에탄올(10 mL)의 MeI (2 mL, 32 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 한 시간 교반 후, DCM를 첨가하였고 층을 분리하였다. 표제 화합물 6.5g (98 %)를 얻기 위해서 수상을 DCM으로 세척하였고 복합 유기체 층을 건조시키고 농축하였다. 1H NMR: 2.76 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 7.43 (m, 1H) 7.99 (m, 1H) 8.71 (m, 1H) 8.86 (m, 1H)
다음의 실시예는 3-[4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘과 유사하게 합성되었다.
Figure 112006056798207-PCT00203
실시예 839
4-메틸-3-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸
Figure 112006056798207-PCT00204
TFA (46.7 ml)에 4-메틸티오세미카르바지드 (10.0 g, 95.09 mmol)를 환류하기 위해 열처리하였. 과량의 TFA 를 증발하여 제거하였다. 잔여물은 수성 1M NaOH (100 ml)에 용해하였고, EtOH (22 ml)에 CH3I (4.47 ml, 71.17 mmol)를 적가하였다. 혼합 결과물을 교반하여 유도된 결정체 용액을 증발시켰다. 고체를 물에 희석한 후 여과물을 모으고 표제 화합물 (5.2 g, 28%)을 건조한 후 얻었다. MS (M++1) 198
실시예 840
3-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸
Figure 112006056798207-PCT00205
5-(3,5-디플루오로페닐)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 합성에서 표제 화합물를 얻었다. 1H NMR (DMSO-D6): 2.66 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 7.43 - 7.52 (m, 3 H). MS (M++1) 242.
실시예 841
4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
Figure 112006056798207-PCT00206
니코티노하이드라지드 (10 g, 73 mmol)와 메틸 이소티오시아네이트(5.6 g, 76 mmol)을 2-프로파놀(150 ml)에 혼합하였고 70 ℃ 열처리 하였다. 이 반응물을 상온에서 냉각시키고 증발시켰다. H2O (180 mL) 와 NaHCO3 (12.8 g, 152 mmol)를 잔여물에 첨가하였고 이 혼합물을 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축된 하이드로클로릭 엑시드와 함께 산화시키고 표제 화합물, 13.1 g (93%)을 여과하여 모았다. LC-MS (M++1): 193
다음 실시예는 4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온과 유사하게 합성되었다
Figure 112006056798207-PCT00207
실시예 844
5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
Figure 112006056798207-PCT00208
피리딘 (50 ml)에 4-메틸티오세미카르바지드 (4.24g, 40.30 mmol)를 4-플루오로벤조일 클로리드(4.9 ml, 40. 00 mmol)에 적가하였고 혼합 결과물을 교반하였다. 피리딘은 증발되어 제거되고 잔여물은 수성 포화된 NaHCO3 에 열처리 되었다. 3.22 g (38%)을 수득하기 위해 냉각 후 생산물을 여과하여 모으고, 물로 세척하였고 진공상태에서 건조하였다. 1H NMR: 3.9 (m, 3 H) 6.98 (t, 2 H) 7.92 (m, 2 H).
실시예 845
N'-[(3-클로로벤조일)옥시]-2-하이드록시프로파니미다미드
Figure 112006056798207-PCT00209
6.45 g 정제하지 않은 N',2-di하이드록시프로파니미다미드을 THF (200 mL)에 23.5 mL DEA와 함께 얼음 위에서 냉각시킨다. 이 현탁액21.94 g을 3-클로로벤조일 클로리드에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 따뜻하게 하였고 2시간 동안 교반하였다. Et2O (200 mL)을 첨가하였고, 포화된 수성 NH4Cl으로 세척하였고 재추출로 복합물을 추출하였고 정제하지 않은 표제 화합물의 27.24 g을 진공상태에서 건조하였다. 에탄올을 다음 단계에서 바로 사용하기 위해서 1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]을 준비하였다. LC-MS (M++1): 243
실시예 846
3-클로로-N'-{[(2R)-2-하이드록시프로파노일]옥시}벤젠카르복시미다미드
Figure 112006056798207-PCT00210
DCM (50mL)와 DMF (15mL)에서 3-클로로-N'-하이드록시벤젠카르복시미다미드 3.82 g (22.4 mmol)와 (R)-락틱 엑시드 2.00 g (22.2 mmol)를 0℃ 에서 용해하였. 5분 후 DIC3.4 mL (33.2 mmol)와 HOBt3.50 g (25.9 mmol)를 첨가하였다. 15분 후 이 혼합물을 상온에서 따뜻하게 하게 3시간 동안 교반하였고, 여과하였고 DCM으로 여과하였. 여과는 진공상태에서 건조에 가깝게 증발시켰다. 물로써 수성 NaHCO3과 함께 세척하였고 2 M 수성 시트릭 엑시드가 되었다. The EA layer was 여과하였고over a 의 혼합물 Na2SO4 와 실리카의 혼합물을 여과하였다. 크로마토그래피(Hep/EA=4/1 to 2/1 to 1/2)으로 오일을 얻기 위해 표제 화합물의 4 g (75%)를 건조한 후 수득하기 위해서 Et2O과 함께 분쇄하였다. 1H NMR: 7.69 (t, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.50 (q, 1 H), 1.54 (d, 3 H)
실시예 847
N',2-di하이드록시프로파니미다미드
Figure 112006056798207-PCT00211
하이드록실아민 하이드로클로이드 44.2 g (0.64 mol) 와 소디움 하이드록시드 25.5 g (0.64 mol)를 에탄올 (500 mL)에 상온에서 용해하였고 3시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 2-하이드록시프로판닐트릴 8.11 g (0.11 mol)을 여과액에 첨가하였고, 4시간 동안 교반하였다. 표제 화합물이 건조되도록 농축한 후 다음 단계에서 사용할 수 있도록 얻었다. 1H NMR (DMSO-D6): 8.88 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.00 (q, 1 H), 1.19 (d, 3 H).
실시예 848
1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸메탄아민
Figure 112006056798207-PCT00212
EtOH (6 mL, 8 M, 48 mmol)에 MeNH2을 EtOH (20 mL)에 3-(크로로메틸)-5-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(1.5g, 6.5nmol)에 첨가하였다. 표제 화합물 1.47g (100%)을 수득하기 위해 용매를 20 시간 후에 증발시켰고 진공상태로 건조하였다. LC-MS (M++1): 224
다음 실시예는 1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸메탄아민과 유사하게 합성되었다
Figure 112006056798207-PCT00213
Figure 112006056798207-PCT00214
실시예 856
N-{[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]메틸}-N'-시크로프로필-N-메틸티오우레아
Figure 112006056798207-PCT00215
EtOH (20 mL)에 1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-메틸메탄아민 (1.47 g, 6.5 mmol)에 시크로프로필 이소티오시아네이트 (650 mg, 6.6 mmol) 첨가하였다. 표제 화합물 1.63g (78%)을 수득하기 위해 3시간 후에 여과시키고 차가운 EtOH 으로 세척하였다. LC-MS (M++1): 323.
다음 실시예는 N-{[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]메틸}-N'-시크로프로필-N-메틸티오우레아와 유사하게 합성되었다
Figure 112006056798207-PCT00216
Figure 112006056798207-PCT00217
실시예 864
1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-3-시크로프로필-1-메틸-티오우레아
Figure 112006056798207-PCT00218
클로로폼에 (5 mL)3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-메틸-아민 (415 mg, 1.85 mmol)을 시크로프로필이소티오시아네이트 (220 mg, 2.22 mmol)와 함께 상온에서 2시간 동안 혼합하였다. 표제 화합물 (406 mg, 67.9 %)을 수득하기 위해 반응 혼합물을 농축하였고 잔여물은 분쇄하였다. 1H-NMR: 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.00 (w, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.94 (m, 2H) 와 0.69 (m, 2H).
실시예 865
메틸 N-{[5(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]메틸}-N'-시크로프로필-N-메틸리미도티오카르바메이트
Figure 112006056798207-PCT00219
EtOH (20 mL)에 MeI (320 ㎕, 5.1 mmol)와 N-{[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]메틸}-N'-시크로프로필-N-메틸티오우레아 (1.59 g, 4.9 mmol)혼합하였고 70 ℃ 에서 2시간 동안 열처리하였다. 이 반응물을 상온에서 냉각시키고 pH가 10이 되도록 NaOH (1M)을 첨가하였다. EA를 첨가하였고 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 층을 분리하였고 수상은 EA와 함께 추출하였다. 유기체 층을 건조하였고 농축하였다. 이 생산물을 표제 화합물 960 mg (59%)을 수득하기 위해서 크로 마토그래피로 정제하였다(Hep-EA 1:1). LC-MS (M++1): 337
다음 실시예는 메틸 N-{[5(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]메틸}-N'-시크로프로필-N-메틸리미도티오카르바메이트와 유사하게 합성되었다
Figure 112006056798207-PCT00220
Figure 112006056798207-PCT00221
Figure 112006056798207-PCT00222
실시예 872
1-{1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-1-시크로프로필-2-에틸-3-메틸-이소티오우레아
Figure 112006056798207-PCT00223
MeOH (5 mL)에 1-{1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-1-시크로프로필-3-메틸-티오우레아(287 mg, 0.85 mmol)와 이오도에탄 (484 mg, 3.4 mmol)을 60 oC에서 밤새 혼합하였다 이 반응 혼합물을 농축하였고 basified with 포화된 소디움 카르보네이트와 함께 염화시키고, DCM으로 추출하였다. 표제 화합물 (298 mg, 96 %)를 수득하기 위해 유기체 층을 건조시키고 농축하였. 1H-NMR: 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 0.83 (m)
실시예 873
1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-2-에틸-1-이소프로필3-메틸-이소티오우레아
Figure 112006056798207-PCT00224
1-{1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-1-시크로프로필-2-에틸-3-메틸-이소티오우레아와 유사하게 합성된 표제 화합물. 1H-NMR: 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 1.35 (t, 3H) 와 1.23 (s, 6H)
실시예 874
메틸N-시크로프로필-N'-메틸리미도티오카르바메이트 하이드로이오디드
Figure 112006056798207-PCT00225
아세톤(10 ml)에 N-시크로프로필-N'-메틸티오우레아 (500 mg 3.8 mmol)에 MeI (265 ml, 4.2 mmol)을 첨가하였고 이 혼합물을 열처리하였다. 다음 단계에서 바로 사용할 수 있도록 정제하지 않은 표제 화합물 960 mg를 수득하기 위해 20분 열처리 동안 교반한 후 용매를 제거하였다.
실시예 875
N-시크로프로필-N'-메틸카르보노하이드라조닉 디아미드하이드로이오디드
Figure 112006056798207-PCT00226
에탄올에 정제하지 않은 메틸N-시크로프로필-N'-메틸리미도티오카르바메이트 하이드로이오디드 (960 mg, 3.5 mmol)와 하이드라진 하이드레이트 (240 ml, 3.9 mmol)를 혼합하였고 환류하기 위해 3시간 동안 열처리 하였다. 이 반응물을 다음 단계에서 사용할 정제하지 않은 표제 화합물 (0.9 g)를 수득하기 위해 12 시간 동안 7?를 유지시켰다.
실시예 876
5-(3,5-디플루오로페닐)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민
Figure 112006056798207-PCT00227
피리딘 (30 ml) 에 메틸 N,N'-di메틸리미도티오카르바메이트 하이드로이오디드 (5.0 g, 20.3 mmol) 용액을 3,5-디플루오로benzo하이드라지드 (3.5 g, 20.3 mmol)에 첨가하였고 이 혼합물을 환류하기 위해 24시간 동안 열처리하였다. 이 반응 혼합물을 상온에서 냉각 시킨 후 얼음물에 붓고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과물은CHCl3으로 추출하였고, 유기체 층을 건조하였고 농축하였다. 잔여물은 Et2O으로 세척하였고 CHCl3:MeOH = 99:1 to 10:1을 이용하여 크로마토그래피로써 정 제하였다. 표제 화합물(0.83 g, 18%)은 3-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸 (0.44 g, 9%)와 함께 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 2.83 (d, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 6.20 (d, 1 H) 7.35 (m, 3 H), MS (M++1) 225.
실시예 877
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
Figure 112006056798207-PCT00228
피리딘 (3 mL )에 1000 mg (4.35 mmol) N-아미노-N',N''-디메틸-구아니딘 하이드리오디드 (Henry; Smith; J.Amer.Chem.Soc.; 73; 1951; 1858)와 774 mg (4.35 mmol) 이소니코티노일 클로리드 하이드로클로리드 혼합물을 160℃에서 5분 동안 방사로써 열처리하였다.. 수성 포화된 K2CO3 을 이 혼합물에 첨가하였 CHCl3로 추출하였다. 유기체 층을 건조하였고농축하였다. 결정체 from EtOH, 물과 EA으로부터 표제 화합물 216 mg (26%) 르 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 2.85 (d, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.25 (d, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 8.67 (m, 2 H).
실시예 878
3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
Figure 112006056798207-PCT00229
3 ml 피리딘에 750 mg (3.1 mmol) (1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-하이드라진 하이드로이오디드 (Krezel, Izabella; Pharmazie; 1994; p. 27-31)와 552 mg (3.1 mmol) 이소니코티노일 클로리드 하이드로클로리드 용액을 120 ℃에서 열처리하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 수성 포화된 K2CO3 으로 희석하였고 클로로폼으로 추출하였다. 복합 유기체 추출물을 건조하였고 농축하였다. 표제 화합물83 mg (18%)를 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1)로 수득하였다. 1H NMR: 1.91 (m, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 4.13 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 8.65 (m, 2 H)
실시예 879
N,4-디메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민
Figure 112006056798207-PCT00230
피리딘 (10 mL)에 N-아미노-N',N''-디메틸-구아니딘 (500 mg, 2.17 mmol) [J. Amer. Chem. Soc.; 1951; p. 1858]와 니코티노일 클로리드 하이드로클로리드 (385 mg, 2.17 mmol)혼합물을 환류하였다. o.n. 수성 포화된 K2CO3 첨가하였고 이 혼합물을 CHCl3으로 추출하였다. 유기체 층을 건조하였고 농축하였다. 정제하지 않은 생산물240 mg (61%)을 다음 단계에서 사용하기 위해서 정제하였다. LC-MS (M++1): 190
실시예 880
N-시크로프로필-4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민
Figure 112006056798207-PCT00231
피리딘 (10 ml)에 이소니코티노일 클로리드 하이드로클로리드 (630 mg, 3.5 mmol)을 N-시크로프로필-N'-메틸카르보노하이드라조닉 디아미드하이드로이오디드 (900 mg 3.5 mmol)에 첨가하였고, 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 160℃ 방사선으로 10분 동안 열처리하였다. 물 (50 ml)를 첨가하였고 이 혼합물을 DCM 으로 추출하였다. 유기체를 건조시키고 농축하였고 원하는 생산물을HPLC를 이용하여 수득하였다. LCMS (M+ +1) 216
실시예 881
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민
Figure 112006056798207-PCT00232
티온일 클로리드에 (50 ml) 2-클로로이소니코티닉 엑시드(2.2 g, 13.8 mmol)를 5시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고 (톨루엔) 잔여물은 피리딘 (25 ml)에 용해하였고 N,N'-di메틸카르보노하이드라조닉 디아미드하이드로이오디드 (3.0 g, 13.0 mmol)에 첨가하였고 피리딘 (25 ml)에 용해하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 120℃으로 열처리하였고 용매에 물 (10 ml)과 여과물를 첨가하였고 증발시켰다. 잔여 용액 중간물 5-(2-chloropyridin-4-일)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 0.54 g (19%)을 수득하기 위해서 HPLC로 정제하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): 8.51 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.86 (d, 3 H). 이 중간물 (0.52g, 2.3 mmol) 을 MeOH (35 ml)에 용해하였고 소디움 메톡시드 (4.4 ml of a 30% solution in MeOH, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 식염수를 첨가하여 환류시키고 CHCl3으로 추출하였다. 복합 유기체 층을 건조시키고(MgSO4) 표제 화합물 (0.28 g, 55 %)을 수득하기 위해 농축하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.26 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.85 (d, 3H).
실시예 882
4-(4-시크로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure 112006056798207-PCT00233
옥사일 클로리드 (860 ml, 10 mmol)를 천천히 N-시크로프로필아세타미드 (1 g, 10 mmol) [ Bouzoubaa, Mohamed, J.Med.Chem.; 28; 7; 1985; 896-900]와 2,6-루티딘 (2.33 ml, 20 mmol)를 DCM (30 ml)에 상온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 이소니코티닉 엑시드 하이드라지드 (1.37 g, 10 mmol) 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 수성 sat 압력으로 제거하였고 소디움 카르보네이트 (15 ml) 첨가하였고 이 혼합물을 환류하기 위해 2시간 동안 열처리하였고 EA 에 추출하였다. 복합 유기체 층을 건조시키고 농축하였다. 표제 화합물 1.1 g 를 수거하기 위해서 결정 고체를 EA 에 다시 결정시켰다. 1H NMR: 0.7 (m, 2 H) 1.2 (m, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 3.3 (ddd, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 8.7 (d, 2 H)
다음 실시예는 4-(4-시크로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘와 유사하게 합성되었다
Figure 112006056798207-PCT00234
실시예 885
3-[3-시크로프로필-2-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-3H-이미다졸-4-일]-2-메틸-아크릴릭 엑시드 에틸 에스테르
Figure 112006056798207-PCT00235
3-시크로프로필-2-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-3H-이미다졸-4-카르발데하이 드 (1.48 g, 5.25 mmol), 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트 (1.46 ml, 6.83 mmol)와 DBU(1.02 ml, 6.83 mmol) 을 아세토니트릴 (20 ml)에 용해하였다. 78℃ 에서 교반한 후 이 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 에 희석하였고 DCM 에 추출하였다. 복합 유기체 층은 건조시키고(Na2SO4), 여과하였고 농축하였다 진공상태에서.정제하지 않은 것은purified 실리카 젤을 이용하여 6% EA in DCM, 와 분리된 잔여물was 분쇄하였다 with hex. 표제 화함물을 수득하기 위해(1.66 g, 86%). 1H-NMR: 7.86 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
실시예 886
3-[3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-아크릴릭 엑시드 에틸 에스테르
Figure 112006056798207-PCT00236
3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카르발데하이드 (500 mg, 2.06 mmol), 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.53 ml, 2.68 mmol) 와 DBU (0.40 ml, 2.68 mmol) were 용해하였다in 아세토니트릴 (5 ml). 교반한 후78℃ o.n. 이 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고., 에 희석하 (50 ml), 으로 추출하였다. 복합 유기체 층 건조(Na2SO4)하였고, 여과하였고 진공상태에서 농축하였다. 정제하지 않은 것은 표제 화합물 (471 mg, 73%)을 수득하기 위해서 헥산에 50% EA 을 사용하여 실리카 젤을 이용하여 정제하였다. 1H-NMR: 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
실시예 887
3-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-아크릴릭 엑시드 에틸 에스테르
Figure 112006056798207-PCT00237
아세토니트릴에 (4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올 (6.8 g, 31.4 mmol)과 MnO2 (40 g, 0.46 mol)을 2시간 동안 혼합하였고, 80 oC 에서 30분 동안 열처리하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과물을 2-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르(12.35 g, 51.8 mmol)와 DBU (7.17 g, 47 mmol) 에 80~90 oC에서 4시간 동안 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였고, EA용해하였고 식염수로 세척하였다. 표제 화합물 5.76 g (61 %)을 수득하기 위해서 유기체 층을 건조하였고, 농축하였고 헥산과 분쇄하였다. 1H-NMR: 8.78(d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.24 (m, 2H) 와 0.73 (m, 2H).
실시예 888
3-[3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-2-메틸-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르
Figure 112006056798207-PCT00238
아세토니트릴 (5 ml) 에 3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카르발데하이드 (475 mg, 1.96 mmol), 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트 (0.63 ml, 2.94 mmol) 와 DBU (0.44 ml, 2.94 mmol) 을 용해하였다. 78 ℃ 에서 교반한 후 이 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 물(50 ml)에 희석하였고 DCM 에 추출하였다. 3-[3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-2-메틸-아크릴릭 엑시드 에틸 에스테르를 수득하기 위해서 복합 유기체 층을 건조(Na2SO4)하였고, 여과하였고 농축하였다. 3-[3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-2-메틸-아크릴릭 엑시드 에틸 에스테르는 에탄올에 용해하였고 10% Pd/C (0.5 g) 에서 24시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트를 통하여 여과하였고 농축하였다. 실리카 젤 (EA/DCM=1/1) 에 정제시킨 후 분리된 생산물을 Et2O (10 ml)와 HCl (1N in Et2O, 4 ml)으로 용해하였다. 표제 화합물 (466 mg)을 수득하기 위해서 이 혼합 결과물을 농축하였고 분리된 잔여물 Et2O 에 분쇄하였다. 1H-NMR: 7.90 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.27 (m, 5H), 0.75 (m, 2H).
실시예 889
3-[2-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-2-메틸-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르
Figure 112006056798207-PCT00239
3-[3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-2-메틸-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르와 유사하게 합성되는 표제 화합물. 1H-NMR: 7.52 (dd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H) 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.27 (m, 6H).
실시예 890
3-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르
Figure 112006056798207-PCT00240
3-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-아클릴익 엑시드 에틸 에스테르(5.76 g, 19.3 mmol)은 10 % Pd / C (3.0 g) EtOH (100 ml)에 수소화하였다. 이 반응 혼합물을 여과하였고 건조하였고 농축하였다. 표제 화합물 3.1 g (53 %)을 수득하기 위해서 잔여물은 헥산과 함께 분쇄하였다. 1H-NMR: 8.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 4.14(m, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.88 (q, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (m, 2H) 와 0.73 (m, 2H).
다음 실시예 3-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르와 유사하게 합성되었다
Figure 112006056798207-PCT00241
실시예 893
3-(3-시크로프로필-2-피리딘-4-일-3H-이미다졸-4-일)-2-메틸-프로피오닉 엑시드
Figure 112006056798207-PCT00242
3-(3-시크로프로필-2-피리딘-4-일-3H-이미다졸-4-일)-2-메틸-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르(1.02 g, 3.40 mmol) 을 MeOH (8 ml)와 소디움 하이드록시드 (1N in 물, 5.1 ml, 5.10 mmol)에 혼합하였다. 혼합물을 왼쪽으로 상온에서5시간 동안 교반하였고, 진공상태에서농축하였다. 표제 화합물 (702 mg, 76%)을 수득하기 위해서 분리된 잔여물을 HCl (2N, 6 ml) 에 처리하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): 8.63 (dd, 2H), 7.74 (dd, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.56 (m, 2H).
실시예 894
3-[2-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-3H-미다졸-4-일]-2-메틸-프로피오닉 엑시드
Figure 112006056798207-PCT00243
표제 화합물은 3-(3-시크로프로필-2-피리딘-4-일-3H-이미다졸-4-일)-2-메틸- 프로피오닉 엑시드와 유사하게 합성되었다. 1H-NMR (DMSO-d6):7.52 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H) 2.89 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).
실시예 895
3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카르발데하이드
Figure 112006056798207-PCT00244
N-시크로프로필-4-메톡시-벤자미딘 (0.90 g, 4.75 mmol), 2-브로모-3-이소프로폭시-프로페날 (1.37 g, 7.12 mmol)와 K2CO3 (0.98 g, 7.12 mmol) 을 클로로폼 (10 ml)과 물 (1.2 ml)에 혼합하였고, 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 표제 화합물 (973 mg, 85%)을 수득하기 위해서 이 반응 혼합물(Na2SO4)을 건조한 후, 여과하고 진공상태에서 농축하였고, 정제하지 않은 잔여물 크로마토그래피(40% EA 헥산) 로 정제하였다. 1H-NMR: 9.83 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 1.13 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
다음 실시예는 3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카르발데하이드 유사하게 합성되었다
Figure 112006056798207-PCT00245
실시예 898
(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올
Figure 112006056798207-PCT00246
4-(4-시크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (6.85 g, 36.8 mmol)과 37 % 포르말데하이드 (30 mL)을 포장된 유리병에 혼합하였고 135 oC 에서 열처리하였다. 이 반응 혼합물을 실리카 젤과 농축하였고 MeOH과 혼합하였다. 이 혼합물을 여과하였고 MeOH 으로 세척하였다. 표제 화합물 (6.8 g, 85 %)을 수득하기 위해서 여과물을 실리카 젤으로 다시 농축하였고 DCM 에서 10 % MeOH (2 M NH3)으로 용출하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): 8.75(d, 2H), 7.84 (d, 2H), 5.63 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.66 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).
실시예 899
3-클로로-N'-하이드록시벤젠카르복시미다미드
Figure 112006056798207-PCT00247
에탄올(40 mL)에 있는 3.35 mL (30.0 mmol) 3-클로로벤조니트릴을 물(20 mL)에 있는2.47 g (35.5 mmol) 하이드록실아민 하이드로클로이드와 1.42 g (35.5 mmol) NaOH을 상온에서 첨가하였고 90℃에서 24시간 동안 열처리 하였다. 냉삭시킨 후, 표제 화합물1.13 g (93%)를 수득하기 위해서 이 반응 혼합물을 농축하였고, 이 잔여물을 물에 희석하였고, 여과하였고 건조하였다. 1H NMR: 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H).
실시예 900
N-시크로프로필-4-메톡시-벤자미딘
Figure 112006056798207-PCT00248
4-메톡시-벤지미딕 엑시드 에틸 에스테르하이드로클로리드 (1.25 g, 5.8 mmol), DCM (5 ml)와 시크로프로필아민 (0.92 ml, 13.3 mmol)을 혼합하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하였다. 잔여물은 수성 소디움 하이드록시드 (1M) 으로 냉각 처리하고 EA 으로 추출하였다. 표제 화합물 (0.90 g, 82%)을 수득하기 위해서 복합 유기체 층은 식염수로 세척하였고(Na2SO4), 여과하였고, 진공상태에서 농축하였다. 1H-NMR: 7.64 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.3 (bs, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
실시예 901
4-메톡시-N-메틸-벤자미딘
Figure 112006056798207-PCT00249
메틸아민 하이드로클로리드 (2.28 g, 33.8 mmol) 을 톨루엔(16 ml)에 부유하였다. 혼합 결과물을 0℃에 냉각시킨 후, 트리메틸알루미늄 (2M in toluene)을 Ar에 첨가하였고, 이 혼합물을 상온에서 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 톨루엔(16 ml)에 4-메톡시벤조니트릴 용액을 첨가하였고, 80℃ 에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 상온에서 냉각시켰고 CHCl3 (75 ml)에 실리카 젤 (10 g) 현탁액를 천천히 부었다. 이 현탁액은 상온에서 15분 동안 교반하고 MeOH 을 이용하여 여과하였다. 이 여과물 농축하였다. 분리된 잔여물을 물 (50 ml) 용해하였고 CHCl3에 추출하였다. 표제 화합물 (1.25 g)를 수득하기 위해서 이 복합 유기체 층을 식염수로 세척하였고, 건조하였고(Na2SO4), 여과하였고 건조하였고 진공상태에서 농축하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): 7.68 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 6.33 (br. s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
실시예 902
2,6-디클로로-N-시크로프로필-이소니코틴아미딘
Figure 112006056798207-PCT00250
2,6-디클로로 피리딘-4-카르보니트릴 (5 g, 28.9 mmol), 메탄올 (50 ml) 와 소디움 메톡시드 (0.66 ml, 2.89 mmol)을 혼합하였고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOH (24% w/w, 10 ml)에 HCl와 시크로프로필아민 (3 mL, 43.4 mmol) 0℃에서 첨가하였고, 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하였다. 분리된 잔여물은 수성 NaOH (1N, 75 ml)으로 냉각 처리하였고 EA 에 추출하였다. 이 복합 유기체 층을 연속적으로 수성 NaOH와 식염수로 세척하였고, 건조하였고(Na2SO4), 여과하였고 건조하였고 진공상태에서 농축하였다. 표제 화합물 (3.82 g)을 수득하기 위해서 분리된 잔여물 Et2O으로 분쇄하였다. 1H-NMR: 7.59 (br. s, 2H), 4.96 (br. s, 2H), 2.60 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
실시예 903
4-메톡시-벤지미딕 엑시드 에틸 에스테르하이드로클로리드
Figure 112006056798207-PCT00251
4-메톡시벤조니트릴와 24% 하이드로클로릭 엑시드를 EtOH에 0℃ 에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상온에서 왼쪽으로 교반하였고, 진공상태에서 농축하였다. 표제 화합물 (1.25 g)을 수득하기 위해서 분리된 잔여물을 Et2O으로 분쇄하였다. 1H-NMR: 12.3 (br. s, 1H), 11.6 (br. s, 1H), 8.43 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.91 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.61 (t, 3H).
실시예 904
2-브로모-3-이소프로폭시-프로페날
Figure 112006056798207-PCT00252
혼합물 2-브로모말론알데하디드, 파라-톨루엔술포닉 엑시드모노하이드레이 트, 2-프로파놀와 시크로헥산을 공비증류 조건으로 86℃ 에서 교반하였다. 증류물을 용매 부피의 40%만큼 제거하였다. 표제 화합물 (13.2 g)를 수득하기 위해서 이 혼합물을 0℃ 에서 냉각시켰고, 진공상태에서 농축하였다. 1H-NMR: 9.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 1.47 (d, 6H).
실시예 905
5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복시릭 엑시드에틸 에스테르
Figure 112006056798207-PCT00253
MeOH(60 mL)에 4-(3-클로로-페닐)-2,4-디오소-부티릭 엑시드에틸 에스테르(3.0 g, 11.8 mmol) 와 하이드록실아민 하이드로클로이드 (2.46 g, 35.4 mmol) 80℃에서 4시간 동안 열처리 하였다. 냉각시킨 후, 표제 화합물(2.0 g, 71%)을 수득하기 위해서 이 혼합물을 여과하였고 차가운 MeOH에 세척하였다. 1H NMR: 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H).
실시예 906
4-(4-시크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
Figure 112006056798207-PCT00254
EtOH(200 mL)에 4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온(11.11 g, 51 mmol) 을 레이니 니켈(90 g )에 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 oC에서 3.5시간 동안 열처리하였고 셀리트를 통하여 여과하였다. 표제 화합물 (6.85 g, 72.3 %)을 수득하기 위해서 여과물을 농축하였다. 1H-NMR: 8.76 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 3.75(m, 1H), 1.08 (m, 2H) 와 0.94 (m, 2H).
실시예 907
N-시클로프로필프로파나미드
Figure 112006056798207-PCT00255
벤젠(50 ml)에 프로피오닉 안하이드리드 (6.41 ml, 50.0 mmol)와 시크로프로필아민 (3.48 ml, 50.0 mmol)를 환류하기 위해 6시간 동안 열처리하였고 용매를 증발시켰다. EA/hex 로부터 재결정체는 표제 화합물 (1.45 g, 26%)을 수득하였다. 1H NMR: 0.48 (m, 2 H) 0.76 (m, 2 H) 1.13 (t, 3 H) 2.14 (q, 2 H) 2.69 (m, 1 H)
실시예 908
4-(3-클로로-페닐)-2,4-디오소-부티릭 엑시드에틸 에스테르
Figure 112006056798207-PCT00256
수소화 나트륨 (60% oil dispersion, 1.24 g, 31.1 mmol)을 DMF(32mL) 3-클로로아세토페논 (4.0 g, 25.9 mmol) 와 디에틸옥살레이트 (4.54 g, 31.1 mmol)에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였고 80℃에서 0.5시간 열처리하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 3N HCl 에 처리하였고 EA에 희석하였다. 유기체 층을 식염수로 세척하였고, 건조하였고(Na2SO4), 여과하였고 농축하였다. 표제 화합물 수득하기 위해서(4.43g, 67%) 이 결정 잔여물을 헥산에 0-10% EA를 이용하여 크로마토그래피 의해 정제하였다. 1H NMR: 15.12 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.41 (m, 3H).
실시예 909
1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에탄올
Figure 112006056798207-PCT00257
27.2 g 정제하지 않은 N'-[(3-클로로벤조일)옥시]-2-하이드록시프로파니미다미드은 에탄올 (250 mL) 용해하였고1시간 동안 환류하였고, 소디움아세테이트 14.0 g (170 mmol)을 물 (40 mL) 첨가하였다. 표제 화합물 6.45 g (25%)을 수득하기 위해서 상온에서 환류시킨 후, 상온에서 냉각시키고 물 (250 mL)을 첨가하고 이 혼합 물을 진공상태에서 부피가 2/1이 되도록 농축하였고, 이 결정체를 여과하였고 EA/Hep으로부터 재결정하였다. 1H NMR: 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 1.67 (d, 3 H)
실시예 910
1-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄올
Figure 112006056798207-PCT00258
표제 화합물은 1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에탄올과 유산하게 합성되었다. 1H-NMR: 8.12 (dd, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 5.12 (q, 1 H), 1.68 (d, 3 H)
실시예 911
1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]프로판-1-올
Figure 112006056798207-PCT00259
프로피오날데하이드 시아노하이드린 (9.62 g, 113 mmol) 을 하이드록실 아민(100 ml, 1.27 M in EtOH)에 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 정제하지 않은 (E/Z)-N',2-디하이드록시부타니미다미드 (9.1 g, 68%)을 수득하기 위해서 상온에서 3시간 동안 계속 교반하였고 이 반응 혼합물을 적은 압력으로 농축하였다. 피리딘 (350 ml) 에 정제하지 않은 (E/Z)-N',2-디하이드록시부타니미다미드 (8.0 g, 67.7 mmol) was 용해하였고 3-클로로벤조일 클로리드(8.72 ml, 67.7 mmol)를 0 ℃천천히 첨가하였다. 교반한 후 상온에서 1시간 동안 이 혼합물을 환류하기 위해 열처리하였다. 상온에서 냉각시킨 후 NaHCO3 를 첨가하였고 이 혼합물을 DCM 으로 추출하였다. 유기체 층을 식염수로 세척하였고, 건조하였고 농축하였다. 표제 화합물7.15 g (44 %)을 수득하기 위해 크로마토그래피 (hep/EA 4:1)를 사용하였다. 1H NMR: 1.04 (t, 3 H) 2.00 (m, 2 H) 2.35 (m, 1 H) 4.87 (m, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 8.02 (m, 1 H) 8.14 (m, 1 H)
실시예 912
(+)-(1R)-1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄올
Figure 112006056798207-PCT00260
에탄올 (50 mL)에 3.88 g (16.0 mmol) 3-클로로-N'-{[(2R)-2-하이드록시프로파노일]옥시}벤젠카르복시미다미드를 용해하기 위해서 물 (12 mL)에 1.53 g (18.6 mmol) 소디움아세테이트 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃ 에서 5.5시간 동안 열처리하였고 건조한 상태로 증발시켰고 표제 화합물3 g (65%)을 수득하기 위해 크로마토그래피(Hep/EA = 9/1)로 정제하였다. 1H NMR: 8.09 (t, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 5.15 (qd, 1 H), 2.57 (d, 1 H), 1.72 (d, 3 H)
실시예 913
3-[3-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤조니트릴
Figure 112006056798207-PCT00261
하이드록실아민 (50% 수성, 5.7 g, 172 mmol)을 물 (100 ml)의 하이드록시아세토니트릴 (55% 수성, 8.9 g, 156 mmol)용액을 적가하였고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물은 증발시켰고 잔여물은 EtOH 에 용해하였고 건조하였다(Na2SO4). THF (10 ml)의 3-시아노벤조일 클로리드 (9.5 g, 57.1 mmol) 을 0℃ 에서 THF (10 ml) 의 (1E)-N',2-디하이드록시에타니미다미드 (4.7 g, 51.9 mmol) 정제하지 않은 현탁액과 DEA (8.0 g, 62.3 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃ 에서 2시간 동안 교반하였고, Et2O (100 ml)으로 희석하였고 세척하였다 (NH4Cl 수성). 수상은 Et2O 으로 추출하였고 유기체 층은 건조시켰다 (Na2SO4). 수득된 정제하지 않은 (1E)-N'-[(3-시아노벤조일)옥시]-2-하이드록시에타니미다미드 (5.0 g, 22.8 mmol)를 EtOH (50 ml)에 용해하였다. NaOAc (2.8 g, 34.2 mmol)을 첨가하였고 이 혼합물을 환류하였다. 표제 화합물 (1.4 g)을 수득하기 위해서 이 반응 혼합물을 농축하였고 EtOH (10 ml) 으로부터 재결정하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.51 (m, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 5.78 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H).
실시예 914
(+)-(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에탄올
Figure 112006056798207-PCT00262
7.13 g (26.7 mmol) (+)-(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에틸 아세테이트와 2.33 g (56.7 mmol) 리티움 하이드록시드 모노하이드레이트 1:1 THF/물 (100mL)로 혼합하였고 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물의 감소된 부피는 진공상태에서 약 1/2이 되었고, 식염수로 희석하고 에틸아세테이트으로 추출하였다. 표제 화합물 5.8 g (97%)는 증발과 건조로써 수득되었다. 1H NMR: 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.42 (br s, 1 H), 1.67 (d, 3 H)
실시예 915
(+)-1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]프로판-1-올
Figure 112006056798207-PCT00263
표제 화합물은 (+)-(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에탄올과 유사하게 합성되었고 (+)-4-(5-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로폭시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘를 위한 다음 단계에서 바로 사용되었다.
실시예 916
(-)-(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에탄올
Figure 112006056798207-PCT00264
이 반응물로부터 분리된 표제 화합물은 (+)-(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)- [1,2,4]옥사디아졸-3-일]에틸아세테이트으로 합성되었다. 표제 화합물5 g (50%)을 수득하기 위해서 분리물을 크로마토그래피으로 용출하였다. 1H NMR: 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 1.67 (d, 3 H).
실시예 917
[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-메탄올
Figure 112006056798207-PCT00265
리티움 알루미늄 하이드리드 (320 mg, 8.4 mmol)을 THF (100 ml)에 있는 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복시릭 엑시드에틸 에스테르(2.0 g, 8.4)에 상온에서 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 물에 침전시키고 EA 에 추출하였다. 유기체 층을 식염수로 세척하였고, 건조하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 건조하였고 농축하였다. 표제 화합물 수득하기 위해서(1.32g, 75%,) 이 결정 잔여물은 헥산에 EA15-40% 를 이용하여 크로마토그래피으로 정제하였다. 1H NMR: 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H).
실시예 918
1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에탄올
Figure 112006056798207-PCT00266
단계 1: MeOH (60 ml)에 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복시릭 엑시드메틸 에스테르: 4-(3-클로로-페닐)-2,4-디오소-부티릭 엑시드에틸 에스테르(3.0 g, 11.8 mmol) 용액과 하이드록실아민 하이드로클로이드 (2.46 g, 35.4 mmol) 을 80℃ 에서 4시간 동안 열처리하였다. 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복시릭 엑시드메틸 에스테르(2.0 g, 71%)를 수득하기 위해서 냉각시킨 후, 이 혼합물을 여과하였고 차가운 메탄올에 세척하였다. 1H NMR: 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H). 단계 2: 1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에타논: 메틸마그네시움아이오디드(3M in Et2O) (0.79 ml, 2.38 mmol), 톨루엔(1 ml), 테트라하이드로푸란(0.39 ml, 4.77 mmol) 와 TEA (1 ml, 7.15 mmol)를 혼합하였다. 5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-카르복시릭 엑시드메틸 에스테르(300 mg, 1.19 mmol) 을 0℃ 에 냉각시킨 후 톨루엔(5 ml)에 첨가하였고, 0℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 aq, 1N HCl (6.5 ml, 6.5 mmol) 침전하였고 톨루엔(35 ml)에 희석하였고, 연속적으로 물, 포화된 수성 소디움 비카르보네이트, 식염수로 세척하였다. 유기체 층을 진공상태에서 농축하였다. 분리된 잔여물을 MeOH (8 ml) 용해하였고 20% 수성 KOH (1 ml) 첨가하였고, 45℃ 에서 30분 동안 교반하였고 진공상태에서 농축하였다. 잔여물은 톨루엔(60 ml)에 용해하였고, 연속적으로, 물, 포화된 수성 소디움 비카르보네이트로 세척하였고, 유기체 층을 진공상태에서 농축하였다. 원하는 화합물(156 mg, 60%)을 수득하기 위해서 정제하지 않은 잔여물을 헥산에 2%EA 이용하여 실리카 젤로 정제하였다. 1H-NMR: 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H). 단계 3: 1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에탄올: 1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에타논 (100 mg, 0.45 mmol), 소디움 보로하이드리드 (34 mg, 0.90 mmol) 와 MeOH (3 ml)를 혼합하였고, 상온에서 3시간 동안 교반하였고 식염수로 침전하였고, DCM 으로 추출하였다. 표제 화함물을 수득하기 위해 이 복합 유기체 층을 건조하였고(Na2SO4), 여과하였고 진공상태에서 농축하였다. 1H-NMR: 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H), 3.45 (br. s, 1H), 1.58 (d, 3H).
실시예 919
(+)-(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에틸아세테이트
Figure 112006056798207-PCT00267
톨루엔(750 mL)에 12.1 g (53.9 mmol) 1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에탄올와 1.60 g 노보자임 435® 첨가하였다. 5.0 mL (54.2 mmol) 비닐아세테이트을 첨가한 후 이 반응물을 상온에서 반응하였고, over 셀리트로 여과하였고 DCM 으로 세척하였다. 여과물을 DCM 을 이용하여 정제하여 표제 화합물 7.1 g (49%)를 수득하였다. 1H NMR: 8.13 (t, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 6.07 (q, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.69 (d, 3 H)
실시예 920
(+)-1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]프로필 아세테이트
Figure 112006056798207-PCT00268
70 ℃ 에서 6시간 동안 교반하여 표제 화합물을 (+)-(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에틸 아세테이트와 유사하게 실시하였다. 1H NMR: 1.00 (t, 3 H) 2.07 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 5.90 (t, 1 H) 7.46 (t, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.98 - 8.06 (m, 1 H) 8.13 (t, 1 H)
실시예 921
3-(1-클로로에틸)-5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00269
SOCl2 (150 mL)에 5 DMF을 1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에탄올 (12.3 g, 54.9 mmol) 첨가하였고 이 반응물을 70 ℃ 에서 5시간 동안 열처리 하였다. 과량의 SOCl2 을 증발시켰고 잔여물은 크로마토그래피 (Hep 100% to Hep/EA=5/1)를 이용하여 표제 화합물12.4 g (93 %)를 정제하였다. 1H NMR: 1.96 (d, 3H) 5.20 (q, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.59 (m, 1H) 8.04 (m, 1H) 8.17 (t, 1H)
다음 실시예는 3-(1-클로로에틸)-5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 과 유사하게 합성되었다.
Figure 112006056798207-PCT00270
실시예 924
5-(1- 클로로에틸 )-3-(3- 클로로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00271
DCM (100 mL)에서 1.80 g 3-클로로-N'-하이드록시벤젠카르복시미다미드와 3.7 mL DEA 를 용해하였고 얼음과 물에서 냉각시켰고, 2-클로로프로파노일클로리드를 첨가하였다. 상온에서 1시간 후 이 혼합물을 농축하였고 정제하지 않은 것을 DMF (120 mL)에 첨가하였고 120 ℃에서 2시간 동안 열처리 하였다. 이 혼합물을 셀리트 으로 농축하였고 크로마토그래피로 표제 화합물 (1.72 g, 67%) 정제하였다 (hep 100% to hep/EA = 7/3) . 1H NMR: 8.09 (t, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 2 H), 5.22 (q, 1 H), 2.02 (d, 3 H)
실시예 925
5- 클로로메틸 -3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00272
5-(1-클로로에틸)-3-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸와 유사한 표제 화합물 준비하였다. 1H NMR: 8.07 (t, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 4.74 (s, 2 H)
실시예 926
3-[5-( 클로로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 벤조니트릴
Figure 112006056798207-PCT00273
5-(1-클로로에틸)-3-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸과 유사하게 표제 화합물을 준비하였다. 1H NMR: 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.77 (s, 2H).
실시예 927
3-(1- 클로로 -에틸)-5-m- 톨릴 -[1,2,4] 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00274
2-클로로-N-하이드록시-프로피온아미딘 (218 mg, 1.78 mmol)와 트리에틸아민 (0.677 ml, 4.86 mmol) 를 DCM (10.0 ml) 에 있는 3-메틸-벤조일 클로리드 (250 mg, 1.62 mmol)에 0℃에서 첨가하였고 이 혼합 결과물을 20분 동안 교반하였다. 용액을 농축하였고 DMF (20 ml)을 잔여물에 첨가하였고 120℃에서 20번 동안 열처리 하였다. 생산물은 헥산에 10-20% EA를 이용하여 표제 화합물0.250 g 을 크로마토그래피로 정제하였다. GCMS (M/Z)=222.
실시예 928
3- 클로로메틸 -5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00275
단계 아시클릭 중간물는 DMF (40 mL)에 있는 3-클로로벤조익 엑시드 (2.82 g, 18 mmol), EDCl (3.46 g, 18 mmol), HOBt (2.76 g, 18 mmol)와 2-클로로-N-하이드록시-아세타미딘 (1.75 g, 16.2 mmol) [Chem. Ber. 1907, 40, 1639]으로부터 수득하였다. 단계 B: 아시클릭 화합물은 DMF (40 mL) 에서 열처리하여 수득하였고 2% 헥산에 아세톤을 이용하여 SPE 크로마토그래피으로 표제 화합물 (1.46 g, 39% 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR: 8.17 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.69 (s, 2H).
실시예 929
3-[5-( 클로로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일] 벤조니트릴
Figure 112006056798207-PCT00276
N'-(클로로아세틸)-3-시아노벤조하이드라지드 (795 mg, 3.34 mmol)와 P2O5 (4.7 g, 33.4 mmol) 을 DMF (6 ml)와 톨루엔(4 ml)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. K2CO3 (수성, 포화된)를 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하였고 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 이 복합 유기체 층을 건조시키고(Na2SO4)와 헥산에 0~100% EA을 이용하여 크로마토그래피로 표제 화합물 (209 mg, 29%)를 정제하였다. 1H NMR: 8.29 (m, 2 H), 7.82 (m, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 4.78 (s, 2 H).
실시예 930
3- 시아노벤조하이드라지드
Figure 112006056798207-PCT00277
3-시아노벤조일 클로리드 (4.8 g, 29.0 mmol) 를 DCM (20 ml) 에 용해하였고 0°C 에서 MeOH (40 ml) 첨가하였다. 이 혼합물을 0°C 에서 1시간 동안, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시켰고 정제하지 않은 메틸 에스테르는 EtOH (50 ml)에 용해하였고 하이드라진(24% 수성, 9 ml, 45 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하였고 용매는 물과 함께 증발하였다. 표제 화합물 (1.8 g, 39%)을 수득하기 위해 잔여물은 HPLC로 정제하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 9.98 (br s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 4.61 (br s, 2 H).
실시예 931
N ' -( 클로로아세틸 )-3- 시아노벤조하이드라지드
Figure 112006056798207-PCT00278
3-시아노벤조하이드라지드 (1.6 g, 10.0 mmol)를 THF (40 ml)와 DMF (10 ml)에 첨가하였다. TEA (1.4 ml, 10.0 mmol)는 0°C에 클로로아세틸 클로리드 (1.0 ml, 12.6 mmol)에 의해 첨가하였고 이 반응 혼합물을 0°C 에서 1시간 동안, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. THF는 증발시켰고, 물을 잔존 혼합물에 첨가하였고, 셀리트로 여과하고 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 10.62 (br s, 2 H), 8.28 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 4.22 (s, 2 H).
실시예 932
3-( 브로모메틸 )-5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00279
THF (50 ml)에 3-(클로로메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (1.38 g, 6.0 mmol)와 LiBr (0.90 g, 10.3 mmol) 를 니트로겐으로 환류하기 위해서 열처리 하였다. 상온에서 냉각시킨 후 EA 첨가하였고 이 유기체 층을 H2O 와 식염수로 세척하였고, 건조하였고 증발시켜 표제 화합물 (1.40 g, 85%)을 수득하였다. MS (M++1) 275.
실시예 933
3-( 브로모메틸 )-5-(3- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00280
표제 화합물은 3-(브로모메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 MS (M++1) 253와 유사하게 합성되었다.
실시예 934
3-(1- 브로모 -에틸)-5-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00281
THF (2 ml)에 NBS (396 mg, 2.22 mmol)를 THF (2 ml)에 트리페닐포스핀 (583 mg, 2.22 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 20분 동안 교반한 후 THF (2 ml)에 1-[5-(3-클로로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에탄올 (416 mg, 1.85 mmol) 를 첨가하였다. 상온에서 용매가 제거될 때 까지 계속 교반하였다. 크로마토그래피(hep/EA 6:1)으로 표제 화합물 168 mg (32%)을 수득하였다 . 1H NMR: 2.12 (d, 3 H) 5.21 (q, 1 H) 7.47 (t, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H)
실시예 936
3-(1- 브로모에틸 )-5-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00282
벤젠(30 mL)에 1.6 g 1-[5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄올을 용해하였고, 포스포로우스 트리브로미드0.6 mL을 첨가하였다. 90분 동안 환류를 위해 열처리한 후 물 (15 mL)을 첨가하였다. 고체 NaHCO3 를 첨가하였고, CHCl3으로 추출하였다. Na2SO4 으로 건조한 후 용매를 제거하고, 크로마토트론 (헵산 100% to hep/EA = 99/1)으로 표제 화합물 0.60 g(30%) 를 수득하였다.. 1H NMR: 8.15 (dd, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 2.13 (d, 3 H)
실시예 937
1-[5-(3- 클로로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]에틸 메타니술포네이트
Figure 112006056798207-PCT00283
메탄 술포닐 클로리드 (40 ml, 0.49 mmol)를 TEA (95 ml, 0.67 mmol)와 DCM (5 ml)에 있는 1-[5-(3-클로로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에탄올 (100 mg, 0.45 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 이 혼합물을 식염수로 세척하였고 건조하였고 농축하여 표제 화합물 (135 mg)을 수득하였다. 1H NMR: 1.9 (d, 3 H) 3.1 (s, 3 H) 5.9 (q, 1 H) 7.5 (t, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 8.0 (m, 1 H) 8.1 (t, 1 H)
다음 실시예는 1-[5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]에틸 메타니술포네이트와 유사하게 합성 되었다.
Figure 112006056798207-PCT00284
실시예 940
5-(3- 클로로페닐 )-N- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00285
하이드록시카르보니미딕 디브로미드 (2.21 g, 10.89 mmol) 을 1시간 동안 20분 동안 교반한 3-클로로벤조니트릴 (3.00 g, 21.29 mmol)와 NaHCO3 (2.9 g, 34.87 mmol) 혼합물에 90 ℃ 에 첨가하였다. 교반은 3시간 동안 계속 하였고 이 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, EA 으로 희석하였고 물로 세척하였다. 유기체 층을 건조하였고 농축하였다. 3-클로로벤조니트릴와 3-브로모-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 혼합물을 크로마토그래피(hex/EA 10:1)후에 수득하였고 이 혼합물1.0 g을 MeNH2 (4 ml, 8.5 M in EtOH)에 용해하였고 60 ℃ 엣 30분 동안 열처리 하였다. 휘발물을 적은 압력에서 제거하고 잔여물은 물로 용해하였고 CHCl3 로 추출하였다. 유기체 층을 건조하였고 농축하였다. EA 로부터 재결정체 표제 화합물 137 mg를 수득하였다. 1H NMR: 3.00 (d, 3 H) 4.35 (bs, 1 H) 7.43 (t, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 8.03 (s, 1 H)
실시예 941
5-(3- 클로로페닐 )-N-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00286
표제 화합물은 5-(3-클로로페닐)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-아민과 유사하게 합성되었다. 1H NMR: 1.28 (t, 3 H) 3.36 (q, 2 H) 7.43 (t, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H)
실시예 942
4-[5-( 클로로메틸 )-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]피리딘
Figure 112006056798207-PCT00287
DCM (8 ml)에 있는 술푸일 디클로리드(0.58 ml, 8.34 mmol)를 DCM (25 ml) 와 DMF (8 ml) 에 있는 4-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (454 mg, 2.61 mmol) 에 냉각상태에서(-10 ℃) 천천히 첨가하였고 이 용액을 2시간 동안 교반하다. NaHCO3 (포화된) 첨가하였고 이 혼합물을 EA 으로 추출하였다. 유기체 층을 건조하였고 농축하였다. EA 로부터 재결정체 표제 화합물124 mg (23%)를 수득하였다. 1H NMR: 3.83 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 8.82 (d, 2 H).
최종 화합물
실시예 943
4-(5-{2-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]프로필}-4- 시크로프로필 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure 112006056798207-PCT00288
-78℃ 의 THF (10 ml)에 4-(4-시크로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (80 mg, 0.4 mmol)에 n-BuLi (210 ml, 2.5 M in hex., 0.52 mmol) 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 3-(1-브로모-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (115 mg, 0.4 mmol)를 THF (2 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에 2시간 동안 교반하고 상온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 원하는 생산물20 mg 을HPLC를 이용하여 수득하였다. 1H NMR: 0.7 (m, 2 H) 1.2 (ddd, 2 H) 1.6 (d, 3 H) 3.2 (dd, 1 H) 3.3 (ddd, 1 H) 3.6 (dd, 1 H) 3.9 (m, 1 H) 7.5 (t, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 8.0 (m, 1 H) 8.1 (t, 1 H) 8.7 (m, 2 H)
다음 실시예는 4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로필}-4-시크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘와 유사하게 합성되었다.
Figure 112006056798207-PCT00289
Figure 112006056798207-PCT00290
Figure 112006056798207-PCT00291
실시예 950
3-(3- 클로로 - 페닐 )-5-{2-[3- 시크로프로필 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-에틸}-[1,2,4] 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00292
3-클로로-N'-하이드록시벤젠카르복시미다미드 (54.3 mg, 0.32 mmol), 3-[3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-프로피오닉 엑시드에틸 에스테 르(100 mg, 0.32 mmol) 와 소디움-te상온에서-부톡시드 (30.6 mg, 0.32 mmol)를 EtOH (1 ml)와 톨루엔(1 ml)에 혼합하였고 100℃ 에서 24시간 동안 교반하였다. 표제 화함물(27 mg)을 수득하기 위해 이 혼합물을 진공상태에서 농축하였고 잔여물은 헥산에 50% EA 이용하여 크로마토그래피로 정제하였고, 와 Et2O 으로 분쇄하였다. 1H-NMR: 8.1 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 1.06 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
실시예 951
3-(3- 클로로 - 페닐 )-5-{2-[3- 시크로프로필 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-1- 메틸 -에틸}-[1,2,4] 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00293
표제 화합물은 3-(3-클로로-페닐)-5-{2-[3-시크로프로필-2-(4-메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸와 유사하게 합성되었다. 1H-NMR: 8.1 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
실시예 952
4-(5-{2-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-프로필}-1- 시크로프로필 -1H- 이미다졸 -2-일)-피리딘
Figure 112006056798207-PCT00294
3-클로로-N-하이드록시-벤자미딘 (486 mg, 2.85 mmol), 3-(3-시크로프로필-2-피리딘-4-일-3H-이미다졸-4-일)-2-메틸-프로피오닉 엑시드(702 mg, 2.59 mmol), EDCl (546 mg, 2.85 mmol)와 HOBt hydrate (385 mg, 2.85 mmol)을 DMF (20 ml)에 혼합하였고 상온에서 교반하였다. 이 반응물을 물과 EA로 희석하여로 추출하였다. 이 복합 유기체 층은 포화된 수성 소디움 비카르보네이트, 식염수로 세척하였고, 건조하였고 (Na2SO4), 여과하였고 진공상태에서 농축하였다. 잔여물은 DMF (10 ml)에서 120℃에 2시간 동안 열처리 하였다. 이 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, EA (50 ml)으로 희석하였고, 물과 식염수로 세척하였고, 건조하였고 (Na2SO4), 여과하였고 진공상태에서 농축하였다. 정제하지 않은 것은 DCM 에 2% MeOH 를 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화함물(404 mg)을 수득하였다. 1H-NMR: 8.69 (dd, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
실시예 953
3-(3- 클로로 - 페닐 )-5-{2-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-1- 메틸 -에틸}-[1,2,4] 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00295
표제 화합물은 4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-1-시크로프로필-1H-이미다졸-2-일)-피리딘와 유사하게 합성되었다. 1H-NMR: 8.1 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.50 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) 3.54 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.57 (d, 3H).
실시예 954
(S)-4-(5-{2-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-프로필}-4- 시크로 프로필 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
Figure 112006056798207-PCT00296
3-클로로-N-하이드록시-벤자미딘 (0.7 g, 4.1 mmol) 을 n-프로파놀에 있는 포타시움-tert-부톡시드 (0.373 g, 3.33 mmol)에 80 oC 에서 10분 동안 혼합한 후, 3-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르(1.0g, 3.33 mmol)를 이 반응 혼합물에 첨가하였고 100 oC 에서 3시간 동안 열처리하였다. 라세믹4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-4-시크로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (0.8g, 59%)을 수득하기 위해서 이 반응 혼합물을 농축하였고, 포화된 암모니움클로리드와 함께 침전고 DCM 으로 추출하였다. 유기체 층을 MgSO4으로 건조하였고, 크로마토그래피으로 정제하였고 Et2O 으로 분쇄하였다. 표제 생산물 (10mg)을 EtOH:hex. (1:4)에 Chiracel OJ으로 분리하였다. 1H-NMR: 8.78(d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.25 (m, 2H) 와 0.78 (m, 2H).
실시예 955
4-(5-{(2S)-2-[5-(3- 클로로페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일]프로필}-4- 시크로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure 112006056798207-PCT00297
3-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로피오닉 엑시드에틸 에스테르(2.14 g, 7.1 mmol)을 에탄올에 있는 하이드라진 모노하이드레이트에 120 oC 2시간 동안 혼합하였다. 3-(4-시크로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메틸-프로피오닉 엑시드하이드라지드을 수득하기 위해서 이 반응 혼합물을 농축하였고 에테르로 분쇄하였다. 이 화합물 에탄올에 있는 3-클로로-벤지미딕 엑시드 에틸 에스테르하이드로클로리드 (0.722 g, 7.8 mmol)에 130 oC 에 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였고, 소디움 카르보네이트과 함께 침전하고, DCM 으로 추출하였다. 유기체 층을 건조하였고 라세믹4-(5-{2-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필}-4-시크로프로필-4H[1,2,4] 트리아졸-3-일)-피리딘 1.19 g ( 41.1 %)에 5 % 메탄올 (2M NH3 )로 크로마토그래피으로 정제 하였다. 1H-NMR: 8.77(d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47(t, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.24 (m, 2H) 와 0.79 (m, 2H).
실시예 956
4-(5-{(2R)-2-[5-(3- 클로로페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일]프로필}-4- 시크로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure 112006056798207-PCT00298
표제 화합물을 실시예 4-(5-{(2S)-2-[5-(3-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로필}-4-시크로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘에서 분리 키랄LC 으로부터수득하였다.
실시예 957
4-(5-{1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 에톡시 }-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure 112006056798207-PCT00299
[1.45 g (6.08 mmol) 4-[4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘, 1.73 g (7.70 mmol) 1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄올 와 4.03 g (12.3 mmol) 세시움 카르복네이트를 DMF (25 mL) 에서 Ar대기상태에서 용해하였고 30℃ 에서 3일동안 교반하하였다. 정제하지 않은 것을 건조한 상태로 여과와 증발하고 4mm 셀리카 크로마토트론으로 정제하였다. (DCM/MeOH = 100/0 to 90/10). 표제 화합물0.36 g (15%)을 수득하기위해 2 mm 셀리카 크로마토트론으로 정제하였다. (Hep/EA/MeOH = 15/15/1). 1H NMR: 8.75 (br s, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.39 (q, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H).
다음 실시예는 4-(5-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘와 유사하게 합성되었다.
Figure 112006056798207-PCT00300
Figure 112006056798207-PCT00302
Figure 112006056798207-PCT00303
Figure 112006056798207-PCT00304
실시예 966
(-)-4-(5-{1-[3-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일] 에톡시 }-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure 112006056798207-PCT00305
0.57 g (2.54 mmol) (+)-(1R)-1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄올, 0.64 g (2.68 mmol) 4-[4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피 리딘 와 0.90 g (2.76 mmol) 세시움 카르복네이트을 65℃에서6시간 동안 교반하였고, 물과 희석하였다. EA으로 추출, 수성 시트릭 엑시드으로 세척하였고, Na2SO4에 건조하였고, 라세믹4-(5-{1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 0.81 g (83%)을 수득하기 위해서 크로마토트론2mm (Hep/EA/MeOH=10/10/1)으로 정제하였다. 100% 2-프로파놀을 이용하여 키랄을 분리하여 표제 화합물0.25 g을 수득하였다. 1H NMR: 8.76 (d, 2 H), 8.07 (t, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 6.45 (q, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.99 (d, 3 H)
실시예 967
(+)-4-(5-{1-[3-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일] 에톡시 }-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure 112006056798207-PCT00306
표제 화합물 0.2 g은 실시예 (-)-4-(5-{1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘에서 키랄HPLC 분리하는 동 안 첫번째 이성체를 용출하여 수득하였다. 1H NMR: 8.77 (d, 2 H), 8.07 (t, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.68 (dd, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 6.45 (q, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.99 (d, 3 H)
실시예 968
4-(5-{1-[5-(3- 클로로 - 페닐 )- 이소자이졸 -3-일]- 에톡시 }-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
Figure 112006056798207-PCT00307
1-[5-(3-클로로-페닐)-이소자이졸-3-일]-에탄올 (63.4 mg, 0.28 mmol), DMF 와 수소화 나트륨 (60% 오일, 15.1 mg, 0.38 mmol)을 상온에서 혼합하고 1시간 동안 교반하였고, 4-[4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (45 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 24시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 상온에서 EA로 희석하여 냉각시키고, 연속적으로 물로 식염수로써 세척하였다. 유기체 층을 건조(Na2SO4), 여과하였고 진공상태에서 농축하였다. 표제 화합물(11.7 mg)을 수득하기 위해 이 정제하지 않은 잔여물은 EA에 5% MeOH 을 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다.. 1H-NMR: 8.81 (bs, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.36 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.94 (d, 3H).
실시예 969
N -{1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}- N ,4-디메틸-5-피리딘-3-일-4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00308
DMF (3 mL)에 있는 N,4-디메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (33 mg, 0.18 mmol)에 NaH (14 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후에 DMF (1 mL)에 3-(1-클로로에틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (80 mg, 0.18 mmol) 을 첨가하였고 이 혼합물을 60 ℃ 에서 교반하였다. 식염수를 첨가하였고 이 혼합물을 EA으로 추출하였다. 유기체 층을 건조하였고 농축하였다. 표제 화합물31 mg (43%)을 수득하기 위해서 생산물을 크로마토그래피로 정제하였다(DCM to DCM-MeOH 30:1). 1H NMR: 1.71 (d, 3H) 2.97 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 4.88 (q, 1H) 7.46 (m, 2H) 7.56 (d, 1H) 8.00 (d, 1H) 8.10 (d, 2H) 8.71 (bs, 1H) 8.92 (bs, 1H)
다음 실시예는 N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민와 유사하게 만들어졌다.
Figure 112006056798207-PCT00309
Figure 112006056798207-PCT00310
실시예 974
(+)- N -{1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-5-(3,5- 디플루오로페닐 )- N ,4-디메틸-4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00311
DMF (10 ml)에 5-(3,5-디플루오로페닐)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (0.47 g, 2.10 mmol)을 상온에서 니트로겐 아래 NaH (77 mg, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 DMF 10 ml 에 1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 메타니술포네이트 (0.70 g, 2.30 mmol) 첨가하였다. 3시간 후에 이 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 희석하였고 EA 으로 추출하였다. 유기체 층을 H2O 와 식염수으로 세척하였고, 건조하였고 증발시켰다. hex.:EA=1:1를 이용하여 실리카 젤 크로마토그래피로써 400 mg of the 라세믹N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-5-(3,5-디플루오로페닐)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 정제는 키랄HPLC Chiralpak AD (hex./2-프로파놀80/20 to 100% 2-프로파놀)으로 표제 화합물183 mg (21%)을 수득하였다. 1H NMR: 1.68 (d, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H) 4.79 (q, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.19 (d, 2 H) 7.40 (t, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 8.04 (s, 1 H)
실시예 975
(-)- N -{1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-5-(3,5- 디플루오로페닐 )- N ,4-디메틸-4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00312
186 mg 표제 화합물은 (+)-N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-5-(3,5-디플루오로페닐)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 실시예에서 키랄HPLC 분리하는 동안 첫번째 용출 이성체에서 분리하였다. 1H NMR: 1.68 (d, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H) 4.79 (q, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.19 (d, 2 H) 7.40 (t, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
실시예 976
(+)-8-{(1S)-1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리미딘
Figure 112006056798207-PCT00313
NaH (716 mg, 29.8 mmol)를 천천히 니트로겐 아래에서 DMF (250 ml)에 있는 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (5.0 g, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 10분 후 3-(1-클로로에틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (6.0 g, 24.8 mmol) in DMF (200 ml)용액을 첨가하였고, 상온에서 교반하였다. sat NH4Cl 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 EA와 DCM 으로 추출하였다. 이 복합 유기체 추출물 물과 식염수로 세척하였고, 건조하였고 농축하였다. EA 로부터 재결정체로 라세믹 생산물 8-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 2.24 g (22%)를 얻었다. Chiralpak AD (100% 2-프로파놀) 분리는 두번째 이성체를 용출한 표제 화합물를 얻었다. 1H NMR: 1.74 (d, 3 H) 2.17 (m, 2 H) 3.45 (m, 2 H) 4.10 (m, 2 H) 5.96 (m, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.97 (m, 1 H) 8.08 (m, 1 H) 8.67 (d, 2 H)
실시예 977
(-)-8-{(1R)-1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리미딘
Figure 112006056798207-PCT00314
표제 화합물은 (+)-8-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘의 실시예에서 키랄HPLC 분리를 분리하는 동안 첫번째 용출 이성체를 분리하였다. 1H NMR: 1.74 (d, 3 H) 2.17 (m, 2 H) 3.45 (m, 2 H) 4.10 (m, 2 H) 5.96 (m, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.97 (m, 1 H) 8.08 (m, 1 H) 8.67 (d, 2 H)
실시예 978
(-)-N-{1-[3-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피 리딘 -4-일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00315
Chiralpak AD (100% 2-프로파놀) 키랄HPLC는 마지막 용출 이성체인 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: 8.74 (s, 2 H), 8.05 (t, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.32 - 7.53 (m, 2 H), 5.03 (q, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 1.81 (d, 3 H)
실시예 979
(+)-N-{1-[3-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피 리딘 -4-일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00316
Chiralpak AD (100% 2-프로파놀) 키랄HPLC 첫번째 용출 이성체인 표제 화합 물을 수득하였다. 1H NMR: 8.74 (s, 2 H), 8.05 (t, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.32 - 7.53 (m, 2 H), 5.03 (q, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 1.81 (d, 3 H)
실시예 980
(-)-N-{(1S)-1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00317
라세믹N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민의Chiralpak AD (100% 2-프로파놀) 키랄 HPLC 는 마지막으로 용출된 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 981
(+)-N-{(1R)-1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00318
(-)-N-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 실시예에서 키랄HPLC 분리하는 동안 첫번째 용출 이성체인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 982
3-[5-(3-피리딘-4-일-6,7- 디하이드로 -5 H -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3- a ]피리미딘-8- 일메틸 )[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일] 벤조니트릴
Figure 112006056798207-PCT00319
3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (172 mg, 0.85 mmol)와 3-[5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조니트릴 (94 mg, 0.43 mmol)를 부타논(5 ml)에서 에 용해하였고 K2CO3 (118 mg, 0.85 mmol)와 KI (35 mg, 0.21 mmol) 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 K2CO3 (수성, 1M, 25 ml)에 용해하였고 DCM 으로 추출하였다. 복합 유기체 층을 건조하고(Na2SO4) 표제 화합물 (27 mg, 16%)을 수득하기 위해서 HPLC으로 정제하였다.: 8.75 (d, 2H), 8.30 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (dd, 2H), 5.57 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.99 (m, 2H).
다음 화합물은 3-[5-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조니트릴와 유사하게 실시하였다
Figure 112006056798207-PCT00320
실시예 986
3-{3-[(3-피리딘-4-일-6,7- 디하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리미딘-8(5 H )-일) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일} 벤조니트릴
Figure 112006056798207-PCT00321
[5-(3-시아노페니l)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸 메타니술포네이트 (0.278 g; 0.99 mmol) 와 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (0.220 g; 1.09 mmol) 을 부타논(20 ml)에 용해하였고 상온에서 포타시움 카르보네이트 (0.275 g; 1.99 mmol) 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 냉각시키기 전에 18시간 동안 환류하여 열처리 하였다. 이 혼합물을 진공상태에서 농축하였고 DCM (20 ml)을 첨가하였다. 표제 화합물 (5.4 mg)을 수득하기 위해서 이 혼합물을 물로 세척, 건조하였고 (Na2SO4), 증발시켰고 HPLC 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 1H NMR: 8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.56 (m, 2H) 5.51 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.19 (m, 2H).
실시예 987
3-(3-{[[5-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-4- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일]( 메틸 )아미노] 메틸 }-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 벤조니트릴
Figure 112006056798207-PCT00322
수소화 나트륨 (0.013 g, 0.53 mmol)을 0℃ 의 DMF (10 ml) 에 있는 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (0.086 g; 0.39 mmol) 첨가 교반하였다. 시아노페니l)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸 메타니술포네이트 (0.1 g; 0.36 mmol)을 DMF (1 ml) 에 첨가하기 전에 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 (30 ml)에 침전시키기 전에 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합 결과물을 EA (3 x 40 ml)으로 추출하였다. 정제하지 않은 것을 수득하기 위해서 이 유기체는 복합하였고, 건조하였고 (Na2SO4) 증발시켜 HPLC로 표제 화합물 (0.061 g; 42.3%)정제하였다. 1H NMR: 8.49 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
다음 실시예는 3-(3-{[[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일](메틸)아미노]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조니트릴와 유사하게 실시하였다.
Figure 112006056798207-PCT00323
Figure 112006056798207-PCT00324
실시예 991
3-{5-[(3-피리딘-4-일-6,7- 디하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-8(5H)-일) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3 yl } 벤조니트릴
Figure 112006056798207-PCT00325
3-[5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조니트릴 (98.2 mg, 0.447 mmol)와 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (62.2 mg, 0.309 mmol)을 아세토니트릴 (2 ml)와 이소프로파놀(2.4 ml)에 부유하였다. 45분 동안 교반한 후 포타시움 카르보네이트 (88.1 mg, 0.637 mmole)를 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (130℃) 30동안 열처리 하였다. 이 생산물 여과하였고 HPLC로 정제하여 표제 화합물29 mg를 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 8.72 (dd, 2H), 8.36 (br t, 1H), 8.30 (dt, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.68 (dd, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.02( t, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.71 (t, 2H).
실시예 992
3-{5-[3-(2- 하이드록시 -피리딘-4-일)-6,7- 디하이드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-8- 일메틸 ]-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일}- 벤조니트릴
Figure 112006056798207-PCT00326
표제 화합물은 3-{5-[(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3일}벤조니트릴와 유사하게 합성되었다. 1H NMR: 8.34 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 2.27 (m, 2 H).
실시예 993
N-{[3-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일] 메틸 }-N,4-디메틸-5-피리딘-4- 일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00327
1-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-1,2,3-트리메틸-이소티오우레아 (55 mg, 0.177 mmol) 와 이소니코티닉 하이드라지드 (29.1 mg, 0.212 mmol)를 85 oC 에탄올 (1 mL)에 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하였고 와 물로 세척하였다. 생산물은 EA에 5~7 % MeOH의 크로마토그래피로 정제하였고 Et2O 으로 분쇄하여 표제 화합물 (22.5 mg, 40 %)을 수득하였다. 1H-NMR: 8.80 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47(t, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
다음 실시예는 N-{[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민과 유사하게 합성되었다.
Figure 112006056798207-PCT00328
Figure 112006056798207-PCT00329
Figure 112006056798207-PCT00330
실시예 1002
N-{1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]-1- 메틸에틸 }-N,4-디메틸-5- 피리딘-4-일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00331
n-BuLi (132 ml 2.5 M in hex., 0.33 mmol)를 디이소프로필 아민 (55 ml, 0.39 mmol)에 첨가하였다. 0℃ 에서 20분 동안 교반한 후 이 혼합물을 -78℃ 에 냉각하였고 N-{1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (110 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에 메틸아이오디드(20 ㎕, 0.33 mmol)을 첨가하였고 온도를 상온으로 맞추어 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후 물을 5회 첨가하였다. 진공상태에서 잔여물을 제거한 후 정제하지 않은 것은 DCM에 녹였고, 물과 식염수로 세척하였고, 건조하였고 농축하였다. 원하는 생산물을HPLC를 이용하여 20 mg 을 수득하였다. 1H NMR: 1.7 (s, 6 H) 2.8 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 7.5 (t, 1 H) 7.6 (d, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 8.0 (d, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.8 (s, 2 H)
실시예 1003
4-(5-{1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]-1- 메틸에톡시 }-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Figure 112006056798207-PCT00332
0℃ 의 THF (3 ml)에 있는 디이소프로필아민 (55.0 ml, 0.39 mmol)을 nBuLi (2.5M, hex., 135 ml)엥 천천히 첨가하였다. 20분 후 이 혼합물을 -78℃ 으로 냉각시켰고 THF (2 ml) 의 (-)-4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (107 mg, 0.28 mmol) 첨가하였다. CH3I (22 ml, 0.34 mmol)를 첨가하기 전에 혼합 결과물을 45분 동안 교반하였고 이 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였고 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하였고 이 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기체 층을 H2O와 식염수으로 세척하였고, 건조하였고 증발시켰다. 잔여물은 CHCl3:MeOH 50:1를 이용하여 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 20%)을 HPLC로 수득하였다. 1H-NMR: 2.11 (s, 6 H) 3.63 (s, 3 H) 7.45 (d, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.98 (d, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.72 (d, 2 H)
실시예 1004
N-{(1S)-1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-4- 메틸 -5-피리딘-4-일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00333
N-{(1S)-1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸}-N,4-디메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (3.1 mg, 7.8 mmol)을 휴먼 마이크로좀 단백질(from individual with 70% 3A4)과 함께 50% 아세토니트릴 완충액에 pH 7.4에서 3시간동 배양하였고 농축하였다. 이 혼합물에서 CHCl3를 추출하였다. 유기체 추출물을 건조하였고 농축하였다. HPLC로 정제하여 제 화합물0.5 mg (16 %)을 수득하였다. 1H NMR: 1.77 - 1.83 (d, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 5.38 - 5.48 (m, 1 H) 7.48 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 8.01 (m, 1 H) 8.12 (m, 1 H) 8.74 (s, 2 H).
실시예 1005
5-(3- 클로로페닐 )-N- 메틸 -N-[(4- 메틸 -5-피리딘-4-일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00334
상온에서 DMF (3 ml)에 있는 5-(3-클로로페닐)-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-아민 (60 mg, 0.29 mmol) 용액에 NaH (7.0 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 5분 후 DMF (3 ml)에 4-[5-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (60 mg, 0.29 mmol)를 용해하였고 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 수성 포화된 NH4Cl 첨가하였고 이 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기체 층을 식염수로 세척하였고 건조하였고 농축하였다. 크로마토그래피(DCM/MeOH 20:1) 로써 표제 화합물60 mg(54%)을 수득하였다. 1H NMR: 3.12 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.94 (s, 2 H) 7.46 (t, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 7.95 (m, 1 H) 8.06 (t, 1 H) 8.79 (m, 2 H).
실시예 1006
5-(3- 클로로페닐 )-N-에틸-N-[(4- 메틸 -5-피리딘-4-일-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-아민
Figure 112006056798207-PCT00335
표제 화합물은 5-(3-클로로페닐)-N-메틸-N-[(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민와 유사하게 실시하였다. 1H NMR: 1.21 (t, 3 H) 3.53 (q, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.95 (s, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.95 (m, 1 H) 8.05 (m, 1 H) 8.77 (d, 2 H).
실시예 1007
에틸3 -피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리딘-8- 카르복실에이트
Figure 112006056798207-PCT00336
표제 화합물은 DCM (150 ml) 와 EtOH (16 ml)에 에틸2-옥소피페리딘-3-카르 복실에이트 (2.57 g, 15 mmol), Me3OBF4 (2.66 g, 18 mmol) 와 이소니코티닉 하이드라지드 (2.06 g, 15 mmol)으로부터 3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-필로로[2,1-c][1,2,4]트리아졸을 준비하였다. 재결정체를 EA으로부터 1.67 g (41%)을 수득하였다. 1H NMR: 1.29 (t, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 2.14 - 2.25 (m, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 4.16 - 4.27 (m, 4 H), 7.64 (d, 2 H), 8.74 (d, 2 H)
실시예 1008
3-(1- 클로로에틸 )-5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸
Figure 112006056798207-PCT00337
SOCl2 (150 mL)에1-[5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에탄올 (12.3 g, 54.9 mmol)에 DMF 를 5회 첨가하였고 이 반응물을 70 ℃ 에서 5시간 열처리 하였다. 표제 화합물12.4 g (93 %)를 수득하기 위해서 과량의 SOCl2 은 증발시켰고 잔여물은 크로마토그래피 (Hep to Hep-EA 5:1)로 정제하였다. 1H NMR: 1.96 (d, 3H) 5.20 (q, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.59 (m, 1H) 8.04 (m, 1H) 8.17 (t, 1H)
실시예 1009
에틸8 -{1-[5-(3- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리딘-8- 카르복실에이트
Figure 112006056798207-PCT00338
DMF (2 ml)에 있는에틸3-피에 리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르복실에이트 (182 mg, 0.67 mmol)를 DMF (2 ml)에 있는 혼합물 NaH (20 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 45 분 동안 DMF (1 ml) 중의 3-(1-클로로에틸)-5-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (180 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였고, 이 결정 용액을 65 ℃에 3시간 동안 교반하였고 상온에서 냉각시켰다. 수성 포화된 NH4Cl용액을 첨가하였고 이 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기체 층을 식염수로 세척하였고 건조하였고 농축하였다. 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20:1) 로 표제 화합물207 mg (65%)를수득하였다. 1H NMR: 1.27 (t, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.48 (d, 3 H), 1.55 (d, 3 H), 2.15 (m, 2 H), 2. 18 (m, 4 H), 2.61 (m, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 4.18 - 4.29 (m, 4 H), 4.30 - 4.40 (m, 2 H), 4.55 (q, 1 H), 4.65 (q, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.75 (d, 2H), 8.76 (d, 2 H)
약리학적 실시예
I군 수용체 길항제 활성도 분석
FLIPR 분석을 위하여, 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 살포하고, 살포 후 24 시간 동안 [Ca2 +]i의 이동성 분석을 수행하였다. 96-웰 플레이트중의 세포 배양액에 0.01 % 플루로닉(pluronic) 중의 형광 칼슘 인디케이터 플루오-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)의 아세톡시메틸 에스테르형 용액 4 μM를 적재하였다. 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 0.7 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 0.422 mg/ml NaHCO3, 2.4 mg/ml HEPES, 1.8 mg/ml 글루코스 및 1 mg/ml BSA 분획 IV (pH 7.4)를 함유한 완충액에서 모든 분석을 수행하였다.
0.800 W로 세팅된 레이저 및 셔터 속도 0.4 초의 CCD 카메라를 이용하여 각각 488 nm 및 562 nm의 여기 및 발산 파장으로 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험을 셀 플레이트의 각 웰에 완충제 160 ㎕를 제공하여 개시하였다. 길항제 플레이트로부터 40 ㎕를 가한 후, 효능제 플레이트로부터 50 ㎕ 를 가하였다. 첨가 후, 형광 신호를 1 초 간격으로 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 주기내에서의 반응 피크 높이로서 반응값을 측정하였다. 이중으로 수 행된 8-포인트 농도 반응 곡선(CRC)로부터 얻은 데이터로부터 EC50 / IC50 측정값을 얻었다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응값에 대한 모든 반응값을 스캐닝하여 효능제 CRC 생성시켰다. 효능제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트상의 14개 대조군 웰에서 효능제 공격의 평균 반응값에 대해 표준화하였다.
비손상 전체 세포에서 이노시톨 포스페이트 ( IP3 ) 회전율의 측정
인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는 GHEK를 1 μCi/웰의 [3H]미오-이노시톨 함유 배지에서 40 ×104 세포/웰 로 24-웰 폴리-L-라이신 코팅 플레이트상에 살포하였다. 세포를 밤새(16 시간) 배양한 후, 3 회 세척하고, 1 unit/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제 및 2 mM 피루베이트가 보충된 HEPES 완충제 염류(146 mM NaCl, 4.2 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 0.1% 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4)에서 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 세포를 HEPES 완충된 염류로 3회 세척하고, 10 mM LiCl 함유 HEPES 완충된 염류에서 10 분 동안 선행배양하였다. 화합물(효능제)을 가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 상기 시험 화합물을 15 분 동안 선행배양한 후, 글루타메이트(80 μM) 또는 DHPG(30 μM)의 존재하에 30 분 동안 배양하여 길항제 활성도를 측정하였다. 과염소산(5%)을 가하여 반응을 중단시키고, 4 ℃에서 30 분 이상 배양하였다. 시료를 15 mL 팔콘 튜브에 수집하고, 하기에 기술한 바와 같이 두웩스(Dowex) 컬럼을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.
그래비티 - 페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange Columns)을 이용한 이노시톨 포스페이트 분석
이온-교환 컬럼의 제조
이온교환 수지((Dowex AG1-X8 formate form, 200-400 mesh, BIORAD)를 증류수로 3회 세척하여 4 ℃로 보관하였다. 수지 1.6 mL를 각 컬럼에 가하고, 2.5 mM HEPES 3 mL, pH 7.4 0.5 mM EDTA로 세척하였다.
시료 처리
시료를 15 mL 팔콘 튜브에 수집하고, 0.375 M HEPES, 0.75 M KOH로 중화시켰다. HEPES / EDTA (2.5 / 0.5 mM, pH 7.4) 4 mL를 가하여 과염소산 칼륨을 침전시켰다. 상청액은 준비된 두웩스 컬럼에 가하였다.
이노시톨 포스페이트 분리
30 mM 암모늄 포스페이트 8 mL로 글리세로 포스파티딜 이노시톨을 용출시켰다. 700 mM 암모늄 포르메이트/100 mM 포름산 8 mL로 전체 이노시톨 포스페이트를 용출시키고, 용출액을 신틸레이션 바이알에 수집하였다. 신틸란트 8 mL와 혼합된 용출액을 계측하였다.
tlesr 에 대한 화합물의 활성 스크리닝
파블로프 슬링(Pavlov sling)에 서있도록 훈련시킨 래브라도 래트리버 성견 암, 수 한 쌍을 이용하였다. 점막에서 피부로 식도문합술(esophagostomies)을 수행하고, 임의의 실험이 완료되기 전에 상기 개들이 완전히 회복되도록 하였다
운동성 측정
간략하게, 물만 자유롭게 공급하고 대략 17 시간 동안 절식시킨 후, 식도문합술을 통해 멀티루멘 슬리브/사이드홀 어셈블리(multilumen sleeve/sidehole assembly)(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)를 도입하여 위, 하부 식도 괄약근(LES) 및 식도 압력을 측정하였다. 저-컴플라이언스 압력계 관류 펌프를 이용하여 어셈블리에 물을 관류시켰다. 공기-관류 튜브를 경구 방향으로 통과시켜 식도를 측정하고, 안티몬 전극은 LES 3 cm 위에서 pH를 모니터링하였다.
절식 위/LES 단계 III의 운동 활성이 없는 기본 측정값이 얻어졌을 때, 위약(0.9 % NaCl) 또는 시험 화합물을 앞다리 정맥에 정맥내 투여하였다(i.v. 0.5 mL/g).Y
정맥 주사한 지 10 분 후, 영양식(10% 펩톤, 5% 글루코스, 5% 인트라리피드, pH 3.0)을 100 mL/분으로 최종 뷰피가 30 mL/kg이 될 때까지 어셈블리의 중앙 루멘을 통해 위로 주입하였다. 영양식 주입에 이어, 500 mL/분의 속도로 10±1 mmHg의장내 압력이 얻어질 때까지 공기를 주입하였다. 이어서, 위에 추가로 공기를 주입하거나 배출시키기 위해 주입 펌프를 이용하여 압력을 실험 전체에 걸쳐 이 수준으 로 유지하였다. 영양식 주입에서 공기 흡입까지의 실험 시간은 45 분이었다. 이러한 공정은 TLESR을 유발시키는 신뢰성 있는 수단으로서 다양화할 수 있다.
TLESR은 하부 식도 괄약근 압력dl(위장 압력에 대하여) >1 mmHg/s의 속도로 감소되는 것으로 정의된다. 이완은 그의 개시 전에 인두(咽頭) 신호 <2s에 선행되어서는 안되며, 이 경우 이완은 식도-매개된 것으로 분류된다. LES와 위 사이의 압력차는 2 mmHg 미만이어야 하고, 완전 이완 지속 시간은 1 초 미만이어야 한다.
약어
BSA 소 혈청 알부민
CCD 전하결합소자(Charge Coupled Device)
CRC 농도 반응 곡선(Concentration Response Curve)
DHPG 3,5-디하이드록시페닐글리신
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
FLIPR 형광 이미징 플레이트 리더
GHEK GLAST-함유 인간 배아 신장
GLAST 글루타메이트/아스파르테이트 전달체
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (완충제)
IP3 이노시톨 트리포스페이트
결과
상기에서 기술한 분석에서 측정된 전형적인 IC50 값은 10 μM 미만이었다. 본 발명의 일 측면에 있어서, IC50 값은 2 μM 이하이다. 본 발명의 다른 일측면에 있어서, IC50 값은 0.2 μM 이하이다. 본 발명의 또다른 일측면에 있어서, IC50 값은 0.05 μM 이하이다.

Claims (18)

  1. 하기 표에 나타낸 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112006056798207-PCT00339
    Figure 112006056798207-PCT00340
    Figure 112006056798207-PCT00341
    Figure 112006056798207-PCT00342
    Figure 112006056798207-PCT00343
  2. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항에 따른 <화학식 I>의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께 포함하는 약제학적 제제.
  3. 제2항에 있어서, mGluR 5 수용체-매개 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 치료요법에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, mGluR 5 수용체-매개 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 질환이 신경학적 질환인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 질환이 정신의학적 질환인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 질환이 만성 및 급성 통증성 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 질환이 위장 질환인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머 질환, 노인성 치매, AIDS-매개성 치매, 파킨슨 질환, 아밀로트로픽 외측 경화, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 급성 불안증, 강박 신경증 질환, 안과학적 질환, 예를 들어, 망막증, 당뇨성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리적 질환, 예를 들어, 이명증, 화학요법 유발 신경장애, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군, 편두통, 염증성 통증, 신경성 통증성 질환, 예를 들어, 당뇨성 신경장애, 관절염 및 류머티즘성 질환, 요통, 수술후 통증 및 협심증, 후두부, 신장 또는 담낭 통증, 월경, 편두통 및 통풍과 관련된 통증, 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 상해, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. mGluR 5 수용체-매개 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  12. 치료를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에, 제1항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 mGluR 5 수용체-Z매개 질환의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환이 신경학적 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환이 정신의학적 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 질환이 만성 및 급성 통증성 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 질환이 위장 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머 질환, 노인성 치매, AIDS-매개성 치매, 파킨슨 질환, 아밀로트로픽 외측 경화, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 급성 불안증, 강박 신경증 질환, 안과학적 질환, 예를 들어, 망막증, 당뇨성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리적 질환, 예를 들어, 이명증, 화학요법 유발 신경장애, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군, 편두통, 염증성 통증, 신경성 통증성 질환, 예를 들어, 당뇨성 신경장애, 관절염 및 류머티즘성 질환, 요통, 수술후 통증 및 협심증, 후두부, 신장 또는 담낭 통증, 월경, 편두통 및 통풍과 관련된 통증, 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 상해, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. mGluR 5 수용체를 함유하는 세포를 유효량의 제1항에 따른 화합물로 처리하는 것을 포함하는, mGluR 5 수용체의 활성화를 억제하는 방법.
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