ES2352110T3 - Compuestos heteropolicíclicos adicionales y su uso como antagonistas del receptor metabotrópico del glutamato. - Google Patents

Compuestos heteropolicíclicos adicionales y su uso como antagonistas del receptor metabotrópico del glutamato. Download PDF

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ES2352110T3 ES05802855T ES05802855T ES2352110T3 ES 2352110 T3 ES2352110 T3 ES 2352110T3 ES 05802855 T ES05802855 T ES 05802855T ES 05802855 T ES05802855 T ES 05802855T ES 2352110 T3 ES2352110 T3 ES 2352110T3
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Abstract

Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos indicados en la siguiente tabla: **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente descripción se refiere a una nueva clase de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente descripción se refiere además al proceso para la preparación de dichos compuestos y a nuevos intermedios preparados con él. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El glutamato es el principal neurotransmisor de excitación en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales uniéndos a las mismas y activando así los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos clases principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, basados en las características estructurales de las proteínas del receptor, el medio por el que los receptores transducen las señales en la célula, y los perfiles farmacológicos.
Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) son receptores acoplados a la proteína G que activan una diversidad de sistemas de mensajeros secundarios intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluR en las neuronas intactas de mamífero provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; aumento en la hidrólisis de la fosfoinositida (PI); liberación de calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de adenilciclasa; aumentos o disminuciones en la formación de adenosinmonofosfato cíclico (cAMP); activación de guanidilciclasa; aumentos en la formación de guanosin-monofosfato cíclico (cGMP); activación de la fosfolipasa A2; aumentos en la liberación de ácido araquidónico; y aumentos o disminuciones en la actividad de los canales iónicos con apertura por voltaje o por ligandos. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci., 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int., 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol., 59:55
Por clonación molecular se han identificado ocho subtipos distintos de mGluR, denominados desde mGluR1 hasta mGluR8. Nakanishi, Neuron, 13:1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem., 38:1417 (1995). Se produce más diversidad de receptores por medio de la expresión de formas cortadas y empalmadas de forma alternativa de ciertos subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS, 89:10331 (1992); Minakami et al., BBRC, 199:1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci., 15:3970 (1995).
Los subtipos de receptor de glutamato metabotrópico pueden subdividirse en tres grupos, grupo I, grupo II y brupo III de mGluR, en base a la homología de la secuencia de aminoácidos, los sistemas de mensajeros secundarios utilizados por los receptores y por sus características farmacológicas. El mGluR del grupo I comprende mGluR1, mGluR5 y sus variantes cortadas y empalmadas de forma alternativa. La unión de los agonistas a estos receptores da como resultado la activación de la fosfolipasa C y la posterior movilización de calcio intracelular. Los documentos WO2004/014881 y WO2004/014370 describen compuestos que muestran actividad como receptores de glutamato metabotrópicos, en especial en el receptor mGluR5. El documento WO03/053922 describe compuestos de imidazol sustituidos con un resto heteroarilo, descritos como moduladores de mGluR5. El documento WO01/12627 describe compuestos descritos como activos en el receptor de glutamato metabotrópico.
Trastornos neurológicos, psiquiátricos y de dolor
Los intentos de elucidar los papeles fisiológicos de los mGluR del grupo I sugieren que la activación de estos receptores provoca excitación neuronal. Diversos estudios han demostrado que los agonistas de los mGluR del grupo I pueden producir excitación post-sináptica tras su aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo, así como en otras regiones del SNC. Existen pruebas de que esta excitación es debida a la activación directa de los mGluR post-sinápticos, aunque también se ha sugerido que tiene lugar la activación de los mGluR presinápticos, dando como resultado el aumento de liberación de neurotransmisores. Baskys, Trends Pharmacol. Sci., 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int., 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1(1995); Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci., 15:33 (1994).
Los receptores metabotrópicos de glutamato han sido implicados en una serie de procesos normales en el SNC de los mamíferos. La activación de los mGluR se ha demostrado que es necesaria para la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir et al., Nature, 363:347 (1993); Bortolotto et al., Nature, 368:740 (1994), Aiba et al., Cell, 79:365 (1994); Aiba et al., Cell, 79:377 (1994). Se ha demostrado también un papel de la activación del mGluR en la nocirrecepción y en la analgesia. Meller et al., Neuroreport, 4: 879 (1993); Bordi y Ugolini, Brain Res., 871:223 (1999). Además, se ha sugerido que la activación del mGluR juega un papel modulador en una diversidad de otros procesos normales, incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo neuronal, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sináptica, el aprendizaje espacial, la memoria olfativa, el control central de la actividad cardiaca, el despertar, el control motor y el control del reflejo vestibulo-ocular. Nakanishi, Neuron, 13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1; Knopfel et al., J. Med. Chem., 38:1417 (1995).
Además, se ha sugerido que los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I y en particular el mGluR5, desempeñan papeles en una variedad de procesos y trastornos patofisiológicos que afectan al sistema nervioso central (SNC). Estos incluyen ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, y dolor. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci., 14:13 (1993); Cunningham et al., Life Sci., 54:135 (1994); Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci., 17:31 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem., 38:1417 (1995); Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci., 22:331 (2001); Gasparini et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2:43 (2002); Neugebauer, Pain, 98:1 (2002). Muchas de las patologías en estas afecciones se piensa que son debidas a la excesiva excitación de las neuronas del SNC inducida por el glutamato. Debido a que los mGluR del grupo I parecen aumentar la excitación neuronal mediada por el glutamato por medio de mecanismos post-sinápticos y la potenciación de la liberación de glutamato pre-sináptica, su activación contribuye probablemente a la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del grupo I podrían ser terapéuticamente beneficiosos, de modo específico como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivos.
Avances recientes en la elucidación de los papeles neurofisiológicos de los receptores metabotrópicos de glutamato en general y del grupo I en particular, han definido estos receptores como dianas prometedoras de los fármacos en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos y trastornos del dolor crónicos y agudos. Debido a su importancia fisiológica y patofisiológica, existe la necesidad de nuevos agonistas y antagonistas de mGluR potentes que muestren una alta selectividad para los subtipos de mGluR, en particular el subtipo del receptor del grupo I, más en particular el subtipo mGluR5. Trastornos gastrointestinales
El esfínter esofágico inferior (LES) es propenso a relajarse de manera intermitente. Como consecuencia, puede pasar fluido del estómago al esófago ya que la barrera mecánica se pierde temporalmente en dichos momentos, un acontecimiento denominado en lo sucesivo como "reflujo G.I.".
La enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más general. La farmacoterapia actual ayuda a reducir la secreción de ácido gástrico o a neutralizar el ácido en el esófago. El mecanismo principal detrás del reflujo G.I. se ha considerado que depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway y Dent (1990), Gastroenterol. Clin. N. Amer., 19, pp. 517-535, han demostrado que la mayoría de los episodios de reflujo ocurren durante las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR), es decir, las relajaciones no desencadenadas por degluciones. También se ha demostrado que la secreción de ácido gástrico normalmente es normal en pacientes con GERD.
Se supone que los nuevos compuestos según la presente invención son útiles para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) y, por tanto, para el tratamiento del trastorno de reflujo gastro-esofágico (GERD).
El término "TLESR", relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, se define en este documento según Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995, Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology, 109, pp. 601-610.
La expresión "reflujo G.I." se define en este documento como el fluido del estómago que es capaz de pasar al esófago, ya que la barrera mecánica se pierde temporalmente en esos momentos.
El término "GERD", enfermedad de reflujo gastro-esofágico, se define en este documento según van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000, Diagnosis of reflux disease, Baillière's Clin. Gastroenterol., 14, pp. 759-774.
Debido a su importancia fisiológica y patofisiológica, existe la necesidad de nuevos agonistas y antagonistas de mGluR potentes que muestren una alta selectividad para los subtipos de mGluR, en particular el subtipo del receptor del grupo
I.
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que muestran una actividad en los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR), en especial en los receptores mGluR5. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona el contenido definido en la reivindicaciones adjuntas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A continuación se listan las definiciones de diversos términos y expresiones usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, debe entenderse que, en esta memoria descriptiva, cuando un grupo se califica como "definido anteriormente", "anteriormente definido" o "definido antes", dicho grupo incluye la primera definición y la más amplia, así como todas y cada una de las otras definiciones para este grupo.
Para evitar dudas, debe entenderse que, en esta memoria descriptiva, "C1-6 " significa un grupo de carbonos que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, "C" significa un átomo de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye un grupo alquilo de cadena lineal y ramificada, y puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neopentilo, n-hexilo o i-hexilo, t-hexilo. El término "alquilo C1-3" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono, y puede ser metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos cíclicos saturados opcionalmente sustituidos. El término "cicloalquilo "C3-7 " puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo lineales y ramificados. El término "alquenilo C2-6 " se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, y puede ser, aunque no está limitado a vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo y hexenilo.
En esta memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. El término alquinilo C2-6 tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces, y puede ser, aunque no está limitado a etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo y hexinilo.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monocílico
o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un anillo aromático insaturado. Los ejemplos y valores adecuados del término "arilo" son fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indilo e indenilo.
En esta memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O o S. Los ejemplos de "heteroarilo" pueden ser, aunque no se limitan a tiofeno, tienilo, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, piridonilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, piridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo.
En esta memoria, a menos que se indique lo contrario, los términos "alquilarilo", "alquilheteroarilo" y "alquilcicloalquilo" se refieren a un sustituyente que está unido por medio del grupo alquilo a un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos, además de anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden estar saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, aunque no se limitan a furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclohexenilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos, además de anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden estar saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, fenilo, ciclopropilo, aziridinilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo y ciclooctenilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, estando dicho grupo opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados independientemente de C, N, O o S, incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos, además de anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden estar saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a naftilo, norcarilo, cromilo, isocromilo, indanilo, benzoimidazol o tetralinilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo y benzotriazolilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, los términos "=NR5" y "=NOR5" incluyen grupos imino y oximo que portan un sustituyente R5 y que pueden ser, o pueden ser parte de grupos que incluyen, aunque no se limitan a iminoalquilo, iminohidroxi, iminoalcoxi, amidina, hidroxiamidina y alcoxiamidina.
En el caso de que un subíndice sea el número entero 0 (cero), el grupo al que se refiere el subíndice indica que el grupo está ausente, es decir, hay un enlace directo entre los grupos.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "enlace" es un enlace saturado. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo como se definió anteriormente, sustituido con uno o más halógenos. La expresión "haloalquilo C1-6 " puede incluir, aunque no se limita a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo y bromopropilo. La expresión "haloalquilo OC1-6 " puede incluir, aunque no se limita a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi y difluoroetoxi.
Las realizaciones específicas de la memoria descriptiva incluyen:
2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol, 5-(3-metoxifenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-[5-(1-metil-5-tiofen-2-il-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]benzonitrilo, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]traiazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil[1,2,4]oxadiazol, 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-benzoimidazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometilfenil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-metoxifenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 3-[4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol, 3-[5-(2-metiltiazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol, 3-[5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol, 3-[4-metil-5-(5-nitrofuran-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol, 4-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 3-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 2-cloro-5-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina, 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]benzooxazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol, 3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)piridina, 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-imidazo[4,5-b]piridina, 5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-metil-5-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 3-(4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 2-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 4-bencil-2-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]morfolina, 4-[4-metil-5-(5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiazol-4-il[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-nitrofenil)[1,2,4]oxadiazol, 2-metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 3-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-yodofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-etilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-[5-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol, 2-[5-(3-yodofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol, 3-(4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 2,6-dicloro-4-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina, 3-(4-metil-5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, dimetil-{3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]fenil}amina, 5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3trifluorometoxifenil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(5-ciclohexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(5-terc-butil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-bromofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-[5-(3-bromofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol, 5-(3-metoximetilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-[5-(3-metoximetilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol, 4-[5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]piridina, 2-{1-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-1-metil-1H-imidazo[4,5b]piridina,
2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1-metil-1H-imidazo[4,5b]piridina, 3-[1-metil-1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol, 3-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-furan-3-ilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol,
o sus sales.
Otras realizaciones específicas de la memoria descriptiva incluyen: 4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-{4-metil-5-[1-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-il)etilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-ciclopropil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-{3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2il[1,2,4]triazol-4-il}etanol, 4-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina, 3-(4-etil-5-furan-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfaniletil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol, éster metílico del ácido {3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]5-tiofen-2-il[1,2,4]triazol-4-il}acético, 5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[5-furan-2-il-4-(2-metoxietil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol, 3-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[3-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-(5-ciclopentil-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-{4-etil-5-[2-(4-metoxifenil)etil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil}[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-p-toliloximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(2-metoxietil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 3-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4-etil-5-metoximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-etil-5-metoximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-metoximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-metoximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 3-(4-alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-alil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-furan-2-il[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(4-metoxifenoximetil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-[4-etil-5-(4-metoxifenoximetil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, {5-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}metanol, 3-(3-clorofenil)-5-[4-etil-5-(2-metoxietil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-metilsulfanilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-(5-etoximetil-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, éster metílico del ácido 5-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico, 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-(4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-{1-[4-etil-5-(tetrahidro-furan-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridazina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3ilmetil)piridina, 5-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridin-2-ol, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)fenol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(4-metoxifenoximetil)-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-ciclopropil-5-(4-metoxifenoximetil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-metoximetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-[4-etil-5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-[1,2,4]tnazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-{1-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol, 4-{5-[3-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}pirimidina, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina, 3-(3-clorofenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-metilsulfanilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-[5-(3-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol, 5-(2,5-dimetilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-ciclopropilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[2-(3-clorofenil)oxazol-4-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-[4-metil-5-(5-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina, 4-{4-metil-5-[5-(3-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 2-metil-4-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 1-{3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]fenil}etanona, 4-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 2-metil-4-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-(4-butil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 3-(4-bencil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}2-metilpiridina, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 5-(3-clorofenil)-3-(5-tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-{5-[3-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{5-[3-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{5-[5-(5-bromo-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-{5-[5-(5-bromo-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil[1,2,4]oxadiazol, 3-{5-[5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-{5-[5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-[4-metil-5-(5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina, 3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol, 2-cloro-4-[3-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 2-cloro-4-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 2-cloro-4-[3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 4-[4-metil-5-(5-fenil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 2-cloro-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 4-{5-[3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 3-(3-fluorofenil)-5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-furan-2-ilmetil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 3-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-furan-2-ilmetil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-(4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 3-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 3-[3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-cloro-4-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]piridina, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 4-[4-etil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 3-[4-etil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-piridin-4-il[1,2,4]triazol-4ilamina, 4-{5-[5-(5-bromo-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil[1,2,4]oxadiazol, 4-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metoxipiridina, 3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 2-metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 4-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina, 5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-[3-(4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina, 3-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}benzonitrilo, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(3-clorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(4-clorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(2,5-diclorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(2,5-diclorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(2,5-diclorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-propil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-propil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol, 4-[4-metil-5-(3-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina, 5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol, 5-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]tiofen3-carbonitrilo, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(3-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(4-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 3-(5-benzo[b]tiofen-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(3-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol, 3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-piridin-4il[1,2,4]triazol-4-ilamina, 3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il[1,2,4]triazol4-ilamina, 3-piridin-4-il-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-[1,2,4]triazol-4-ilamina, 3-tiofen-2-il-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-[1,2,4]triazol-4-ilamina, 3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina, 5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-[4-etil-5-(5-tiofen-3-ilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 4-etil-3-furan-2-il-5-(5-tiofen-3-ilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(3,5-diclorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-m-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3-nitrofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(2,5-difluorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(3-clorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(4-clorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-[5-(3-clorofenil)oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 3-[5-(3-clorofenil)oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 5-(2-cloro-5-metilfenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 3-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 3-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 4-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(2,5-diclorotiofen-3-il)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(2,5-diclorotiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-etil-3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol, 4-etil-3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3il[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-3il[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2il[1,2,4]oxadiazol, 3-{3-[5-(3-clorotiofen-2-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5il}benzonitrilo, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 2-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(4-metoxi-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 4-[3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina, 3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-metoxifenil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-(3-metoxifenil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2il[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol, 3-[5-(3-clorofenil)oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol, 4-etil-3-(5-tiofen-3-ilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol, 4-{3-[5-(3-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}2-metilpiridina, 4-{3-[5-(3-clorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}2-metilpiridina, 4-{3-[5-(4-clorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}2-metilpiridina, 4-{3-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-5il}-2-metilpiridina, 4-[3-(4-etil-5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{4-etil-5-[5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(3,5-difluorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4metilfenol, 3-{1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 3-[5-(4-butoxifenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-metiltiazol-4-il)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 4-etil-3-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol, 4-(4-etil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-4-metilisoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 3-[5-(3-clorofenil)-4-metilisoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-metiltiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3-metiltiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(5-metiltiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[4-cloro-5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 3-[4-cloro-5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol, 2-cloro-4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol3-il}-6-metilpiridina, 3-[5-(5-bromofuran-2-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 2-cloro-4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina, 2-cloro-4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol3-il}-6-metoxipiridina, 2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4metilbenzonitrilo, 5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3-metoxitiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 3-[5-(5-clorotiofen-3-il)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-5fluorobenzonitrilo, 4-etil-3-(5-fenilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol, 4-metil-3-(5-fenilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol, 4-etil-3-furan-2-il-5-(5-fenilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol, 4-[4-etil-5-(5fenilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 4-[4-metil-5-(5-fenilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 2-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,3,4]oxadiazol, 4-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 4-[4-etil-5-(5-m-tolil[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]piridina, 4-{5-[5-(5-clorotiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 3-[3-(4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4fluorobenzonitrilo, 3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4fluorobenzonitrilo, 3-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4fluorobenzonitrilo, 3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 3-[5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]benzonitrilo, 3-[3-(4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-cloro-4-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]piridina, 2-cloro-4-[3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 2-(3-clorofenil)-5-[4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,3,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-(4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol, 4-{4-etil-5-[5-(4-metiltiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(4-metiltiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-{4-etil-5-[5-(3-nitrofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 2-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-nitrofenil)[1,3,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol, 5-(3-clorofenil)-3-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[1-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 3-[5-(4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]benzonitrilo, 3-[5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]benzonitrilo, 3-[5-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]benzonitrilo, 3-[5-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]benzonitrilo, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,3,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 2-(3-clorofenil)-5-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,3,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-[1-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,3,4]oxadiazol, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 2-cloro-4-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina, 4-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{4-ciclopropil-5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 2-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,3,4]oxadiazol, 2-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,3,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 3-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol, 3-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(5-furan-3-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-cloro-2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]fenol, 2-cloro-4-[5-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]piridina, 2-cloro-4-[5-(4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]piridina, 2-cloro-4-[5-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]piridina, 2-cloro-4-[5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]piridina, 2-cloro-4-{5-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,3,4]oxadiazol-2-il}piridina, 2-(3-clorofenil)-5-{1-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,3,4]oxadiazol, 4-{5-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina, 4-(5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(4-etil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(4-ciclopropilmetil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 2-(2-fluoro-5-metilfenil)-5-{1-[4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil]etil}-[1,3,4]oxadiazol, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-[1-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,3,4]oxadiazol, 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-{1-[4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil]etil}-[1,3,4]oxadiazol, 4-(4-ciclopropilmetil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)-2-metilpiridina, 4-(5-{1-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)-2-metilpiridina, 4-{5-[1-(4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2metilpiridina, 4-{5-[1-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-[1,3,4]oxadiazol2-il}-2-metilpiridina, 4-{5-[1-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2metilpiridina, 2-(3-clorofenil)-5-{1-[4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol, 3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{1-[5-(3-cloro-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)-2-metilpiridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 5-(3-clorofenil)-3-{1-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-{1-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil]etil}-[1,2,4]oxadiazol, 4-[5-(4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2metilpiridina, 4-[5-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]-2-metilpiridina, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-[5-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2metilpiridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-4-ciclopropilmetil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(4-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)-2-metilpiridina, 4-(5-{1-[5-(3-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)-2-metilpiridina, 3-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]-4-fluorobenzonitrilo, 4-cloro-2-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenol, 4-{4-ciclopropil-5-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{4-ciclopropil-5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{4-ciclopropil-5-[5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-[4-ciclopropil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina, 3-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo, 4-{4-ciclopropil-5-[5-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 4-{4-ciclopropil-5-[1-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-il)etilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-{5-[5-(2-cloro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 2-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]-4-metilfenol, 4-(5-{1-[5-(2-cloro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, {3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]fenil}metanol, 3-[5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]fenol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, (2-clorofenil)-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-isobutil-4H[1,2,4]triazol-3-il}metanol, 5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[5-tiofen-2-il-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 3-(2,5-difluorofenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-furan-3-il-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-(5-furan-3-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(5-furan-3-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}pirimidina, 4-{5-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}pirimidina, 3-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-clorotiofen-2-il)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-clorotiofen-2-il)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-clorotiofen-3-il)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3ilmetoxi}fenol, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi}fenol, 3-(2,5-difluorofenil)-5-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(2,5-difluorofenil)-5-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina, 2-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)5-metoxipirimidina, 2-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)pirimidina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)2-metoxipiridina, 5-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)2-metoxipiridina, 2-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)5-metoxipiridina, 3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)6-metoxipiridazina, 3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-{5-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 5-(3-clorofenil)-3-(5-furan-2-il-4-isobutil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-metilsulfanilpropil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-hexil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-fluorobencil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-metilbencil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(2-metilbutil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-metilbutil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-[4-(2-fluorobencil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-iloximetil)-[1,2,4]oxadiazol, 4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etoxi}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 5-(2-metoxifenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-furan-2-il-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol, éster metílico del ácido 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzoico, 5-(2-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-vinilfenil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-metoxitiofen-3-il)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(2-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,2,4]oxadiazol, -(5-{1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-[2-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-[1,3,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-[2-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-[1,3,4]oxadiazol, 2-(3-clorofenil)-5-[2-(4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil][1,3,4]oxadiazol, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metilpropil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 8-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 8-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 8-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 5-(5-bromo-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]fenilamina, 5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 2-metil-6-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridin-2-ol, 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)amina, 8-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-furan-2-il-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(1H-pirrol-3-il)[1,2,4]oxadiazol, 1-óxido de 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina, 5-(3-clorofenil)-3-(2-furan-2-il-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-[4-(2-fluoroetil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol, 5-(5-clorotiofen-3-il)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4hidroxibenzonitrilo, 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metiletil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]ciclopropil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, o 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1,1-dimetiletil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)piridina, 3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etoxi}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{1-[5-(2-cloro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 3-{3-[1-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-[1,2,4]oxadiazol-5il}benzonitrilo, 3-{3-[1-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-[1,2,4]oxadiazol5-il}benzonitrilo, 3-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}-5-piridin-4-il[1,2,4]triazol-4ilamina, 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metiletil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, cis-4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]ciclopropil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1,1-dimetiletil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-metilpropil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-metiletil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]ciclopropil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]ciclopropil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina, éster terc-butílico del ácido (S)-[1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]carbámico, (S)-1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)etilamina, (S)-[1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)etil]dimetilamina,
y sus sales. Otras realizaciones específicas de la memoria descriptiva incluyen: 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, 4-[5-(clorometil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina, 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-1,2,4oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina, 4-(5-{2-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol3-il)piridina, 4-(5-{2-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina, 4-(4-metil-5-{2-[5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(4-ciclopropil-5-{1-metil-2-[5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina,
3-(3-clorofenil)-5-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]etil}[1,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorofenil)-5-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metiletil}[1,2,4]oxadiazol, 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-1-ciclopropil-1H-imidazol-2il)piridina, 3-(3-clorofenil)-5-{2-[2-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1-metiletil}[1,2,4]oxadiazol, (S)-4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-propil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina, 4-(5-{(2S)-2-[5-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina, 4-(5-{(2R)-2-[5-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, 5-(3-clorofenil)-3-((1R)-1-{[4-metil-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)1,2,4-oxadiazol, 3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, 3-(5-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, 5-(3-clorofenil)-3-((1R)-1-{[5-(4-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)1,2,4-oxadiazol, 5-(3-clorofenil)-3-((1R)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)1,2,4-oxadiazol, (+)-4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, (-)-4-(5-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, (+)-4-(5-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol3-il)piridina, (-)-4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, (+)-4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina, N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4triazol-3-amina, 3-piridin-4-il-8-[1-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, N,4-dimetil-N-{[5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina, N-{[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, N-{[5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-N-ciclopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, (+)-N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil4H-1,2,4-triazol-3-amina, (-)-N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H1,2,4-triazol-3-amina, (+)-8-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, (-)-8-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, (-)-N-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina, (+)-N-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina, (-)-N-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, (+)-N-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, 3-[5-(3-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo, 3-{5-[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil][1,3,4]oxadiazol-2-il}benzonitrilo, 3-(5-{[metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}[1,3,4]oxadiazol2-il)benzonitrilo, 3-{5-[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil][1,2,4]oxadiazol-3-il}benzonitrilo, 3-{3-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4oxadiazol-5-il}benzonitrilo, 3-(3-{[[5-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-(metil)amino]metil}-1,2,4oxadiazol-5-il)benzonitrilo, 3-(3-{[metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5il)benzonitrilo, 3-(3-{[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]metil}1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo, N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina, 3-{5-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4oxadiazol-3-il}benzonitrilo, 3-{5-[3-(2-hidroxipiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil][1,2,4]oxadiazol-3-il}benzonitrilo, N-{[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina, N-{[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-4-ciclopropil-N-metil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, [3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]etil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol3-il)amina, [3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]etil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol3-il)amina, N-{[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N-isopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, N-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N-ciclopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, {1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)amina, [5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3il)amina, N-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-ciclopropil-N-metil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina, 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina, N-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina, 5-(3-clorofenil)-N-metil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2,4oxadiazol-3-amina, 5-(3-clorofenil)-N-etil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2,4oxadiazol-3-amina,
8-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxilato de etilo, y sus sales.
La presente memoria descriptiva se refiere al uso de los compuestos definidos en las reivindicaciones, así como sus sales. Las sales para su uso en formulaciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, aunque otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula I y Ia.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser, pero no se limitan a las sales clorhidrato, 4-aminobenzoato, antranilato, 4-aminosalicilato, 4-hidroxibenzoato, 3,4-dihidroxibenzoato, 3-hidroxi-2-naftoato, nitrato y trifluoroacetato. Otras sales farmacéuticamente aceptables y los métodos para preparar estas sales pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª edición, Mack Publishing Co.).
Algunos compuestos pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención incluye todos estos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos.
La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos.
Formulaciones farmacéuticas
Según un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de glutamato metabotrópico de subtipo 5 (mGluR5), según se listan a continuación.
La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como un comprimido, píldora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión intravenosa), como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como una pomada, parche o crema, o para la administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de una manera convencional usando uno o más excipientes, diluyentes farmacéuticos y/o vehículos inertes convencionales.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I para el tratamiento de un mamífero, que incluye al ser humano, son de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal para la administración peroral y de aproximadamente 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral. La dosis diaria típica de los principios activos varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diferentes factores tales como la indicación pertinente, la vía de administración, la edad, peso y sexo del paciente, y puede determinarla un médico. Uso médico
Se ha descubierto que los compuestos según la presente invención, o sus sales, muestran un alto grado de potencia y selectividad para los subtipos del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR) individuales. En particular, hay compuestos según la presente invención que son potentes y selectivos para receptores mGluR del grupo I, y más en particular para mGluR5. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados con la activación excitatoria de un receptor mGluR del grupo I, y para inhibir los daños neuronales provocados por la activación excitatoria de un receptor mGluR del grupo I, de modo específico cuando el receptor mGluR del grupo I es mGluR5. Los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de mGluR del grupo I, en especial mGluR5, en mamíferos, incluyendo el ser humano.
La mGluR5 se expresa con altos niveles en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Así, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y trastornos de dolor crónicos y agudos.
Otros trastornos son la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos tales como retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición tales como tinitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, incluyendo síndrome de X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Down.
Los compuestos también son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio y dolor asociado con diversos trastornos que incluyen angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota.
Otros trastornos son el ictus, traumatismos craneales, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia.
La dosis que se requiere para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad a tratar.
La invención se refiere a compuestos según se definen en las reivindicaciones, para su uso en terapia.
La invención se refiere a compuestos según se definen en las reivindicaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos neurológicos.
La invención se refiere a compuestos según se definen en las reivindicaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos psiquiátricos.
La invención se refiere a compuestos según se definen en las reivindicaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de dolor crónico y agudo.
La invención se refiere a compuestos según se definen en las reivindicaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5.
La invención se refiere a compuestos según se definen en las reivindicaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos tales como retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición tales como tinitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, síndrome de X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Down.
La invención se refiere a compuestos según se definen en las reivindicaciones, para su uso para la prevención y/o el tratamiento de dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio y dolor asociado con diversos trastornos que incluyen angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota.
La invención se refiere a compuestos según se definen en las reivindicaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento del ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de las reivindicaiones para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
Otra realización de la invención se refiere al uso de un compuesto de las reivindicaciones, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento de GERD, para la prevención de reflujo G.I., para el tratamiento de la regurgitación, el tratamiento del asma, el tratamiento de la laringitis, el tratamiento de la enfermedad pulmonar y para el tratamiento del retraso en el crecimiento.
La presente invención se refiere además al uso de un compuesto según se define en las reivindicaciones, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por el receptor del mGluR5 y cualquier otro trastorno enumerado anteriormente.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye el tratamiento así como la prevención, a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente " deberían interpretarse en consecuencia.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "antagonista" significa un compuesto que puede bloquear, parcial o completamente, por cualquier medio, la vía de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando.
El término "trastorno", a menos que se indique lo contrario, significa cualquier afección o enfermedad asociada con la actividad del receptor metabotrópico de glutamato. Uso no médico
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I, o sus sales, son también útiles como herramientas farmacológicas para el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Farmacología
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden analizar usando ensayos convencionales para la actividad funcional. Los ejemplos de ensayos del receptor de glutamato se conocen bien en la técnica según se describen, por ejemplo, en Aramori et al., Neuron, 8:757 (1992); Tanabe et al., Neuron, 8:169 (1992); Miller et al., J. Neuroscience 15:6103 (1995); Balazs, et al., J. Neurochemistry,
69:151 (1997). La metodología descrita en estas publicaciones se incorpora en este documento como referencia. De manera conveniente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de un ensayo que mide la movilización del calcio intracelular, [Ca2+]i en células que expresan mGluR5.
Se midió la movilización del calcio intracelular detectando los cambios en la fluorescencia de células cargadas con el indicador fluorescente fluo-3. Se midieron las señales fluorescentes utilizando el sistema FLIPR (Molecular Devices). Se utilizó un experimento de doble adición que podría detectar compuestos que activan o bien antagonizan el receptor.
Para el análisis FLIPR, las células que expresan el mGluR5d humano se sembraron en placas de 96 pocillos de fondo transparente revestidas con colágeno con los lados negros, y el análisis de la movilización de [Ca2+]i se hizo 24 horas después de la siembra.
Los experimentos FLIPR se hicieron usando un equipo láser de 0,800 W y una velocidad de obturación de cámara CCD de 0,4 segundos. Cada experimento FLIPR se inició con 160 µl de tampón presente en cada pocillo de la placa celular. Después de cada adición del compuesto, la señal de fluorescencia se muestreó 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Se midieron las respuestas como la altura del pico de la respuesta dentro del periodo de la muestra.
Las determinaciones de EC50 e IC50 se hicieron a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta de 8 puntos de concentración (CRC) llevadas a cabo por duplicado. Se generaron agonistas CRC escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la estimulación agonista se normalizó a la respuesta promedio de la estimulación agonista en 14 pocillos de control en la misma placa.
Se ha validado un ensayo funcional secundario para mGluR5d basado en la renovación o recambio del fosfato de inositol (IP3). La acumulación de IP3 se mide como un índice del movimiento de la fosfolipasa C mediado por el receptor. Las células GHEK que expresan de forma estable los receptores mGluR5d humanos, se incubaron con [3H] mioinositol toda la noche, se lavaron tres veces en disolución salina tamponada con HEPES y se preincubaron durante 10 min con LiCl 10 mM. Se añadieron los compuestos (agonistas) y se incubaron durante 30 minutos a 37 ºC. Se determinó la actividad antagonista preincubando los compuestos de ensayo durante 15 minutos, y después incubando en presencia de glutamato (80 µM) o DHPG (30 µM) durante 30 minutos. Se terminaron las reacciones mediante la adición de ácido perclórico (5%). Se recogieron muestras y se neutralizaron, y se separaron los fosfatos de inositol usando columnas de intercambio iónico alimentadas por gravedad.
Un protocolo detallado para ensayar los compuestos de la invención se proporciona en los ejemplos farmacéuticos que aparecen a continuación.
Abreviaturas Métodos de preparación
FLIPR
Lector de placa de formación de imágenes fluorométrico
CCD
Mecanismo acoplado de carga
CRC
Curva de respuesta de concentración
GHEK
Riñon embriónico humano que expresa el transportador de glutamato
HEPES
Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico (tampón)
IP3
Inositol trifosfato
DHPG
3,5-dihidroxifenilglicina
BSA
Albúmina de suero bovino
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
Otro aspecto de la presente memoria descriptiva proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, o su sal.
A lo largo de la siguiente descripción de dichos procedimientos se entiende que, cuando sea apropiado, se añadirán grupos protectores adecuados y se eliminarán posteriormente de los diversos reactantes y compuestos intermedios de una manera que será entendida con facilidad por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Se describen procedimientos convencionales para usar dichos grupos protectores, además de ejemplos de grupos protectores adecuados, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999. También debe comprenderse que una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente por manipulación química puede llevarse a cabo sobre cualquier intermedio o producto final en la vía sintética hacia el producto final, en que el posible tipo de transformación se limita solo por incompatibilidad inherente de otras funcionalidades que tiene la molécula en esa etapa de las condiciones o los reactivos empleados en la transformación. Dichas incompatibilidades inherentes, y los modos de evitarlas mediante la realización de transformaciones apropiadas y etapas sintéticas en un orden adecuado, serán entendidos fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Se dan más adelante ejemplos de transformaciones, y hay que entender que las transformaciones descritas no se limitan solo a los grupos o sustituyentes genéricos para los que se ejemplifican las transformaciones. Se dan referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas en "Comprehensive Organic Transformations -A Guide to Functional Group Preparations", R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Se describen referencias bibliográficas y descripciones de otras reacciones adecuadas en los libros de texto de química orgánica, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", marzo, 4ª ed., McGraw Hill (1992), u "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Las técnicas para la purificación de intermedios y productos finales incluyen por ejemplo, cromatografía en fase directa o inversa en columna o placa rotatoria, recristalización, destilación y extracción líquido-líquido o sólido-líquido, que serán entendidas fácilmente por los expertos en la técnica. Las definiciones de sustituyentes y grupos son como en la fórmula I excepto cuando se defina de manera diferente. Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura ambiental" significarán, a menos que se indique lo contrario, una temperatura entre 16 y 25 ºC.
A menos que se indique lo contrario P, Q, X1, X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, M1, M2, m y n se definen como en la fórmula I.
Todos los materiales de partida están comercialmente disponibles o han sido descritos anteriormente en la bibliografía.
Los espectros 1H y 13C RMN se registraron en espectrómetros Bruker 300, Bruker DPX400 o Varian +400 que operan a 300, 400 y 400 MHz para 1H RMN respectivamente, usando TMS o la señal residual de disolvente como referencia, en cloroformo deuterado como disolvente a menos que se indique lo contrario. Todos los desplazamientos químicos presentados están en ppm en la escala delta, y el desdoblamiento fino de las señales como aparecen en los registros (s: singulete, d: doblete, t: triplete, q: cuadruplete, m: multiplete).
La analítica en separaciones de cromatografía líquida en línea seguida por detecciones de espectros de masas, se registraron en un Waters LCMS que consiste en un Alliance 2795 (LC) y un espectrómetro de masas de un único cuadropolo ZQ. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de iones por electropulverizador operado en un modo de ion positivo y/o negativo. El voltaje de pulverización de iones fue ±3 kV y el espectrómetro de masas se exploró de m/z 100-700 a un tiempo de exploración de 0,8 s. A la columna, X-Terra MS, Waters, C8, 2,1 x 50 mm, 3,5 µm, se le aplicó un gradiente lineal del 5% al 100% de acetonitrilo en acetato de amonio 10 mM (ac.), o en TFA al 0,1% (ac.).
La cromatografía preparativa en fase inversa se realizó en una HPLC autopreparativa Gilson con un detector de matriz de diodos usando una XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 7 µm como columna.
La cromatografía preparativa en fase inversa activada por MS se realizó sobre un sistema de LC-MS de autopurificación Waters con un detector de matriz de diodos y un detector de masas ZQ, empleando una XTerra MS C8, 19 x 100 mm, 5 µm como columna.
La purificación por un cromatotrón se llevó a cabo en láminas de vidrio revestidas de gel de sílice/yeso rotatorias (Merck, 60 PF-254 con sulfato de calcio), con capa de recubrimiento de 1, 2 ó 4 mm usando un cromatotrón TC Research 7924T.
La purificación de los productos se hizo también usando columnas de extracción de elución química (Varian, nº de catálogo 1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica), SPE Columns (Varian, nº de catálogo 12256018; 12256026; 12256034), o mediante cromatografía de resolución rápida en columnas de vidrio rellenas de sílice.
El calentamiento por microondas se llevó a cabo en una cavidad de microondas de modo sencillo del sintetizador Smith, produciendo una irradiación continua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia).
Abreviaturas:
atm
atmósfera
ac.
acuoso
CDI
N,N'-carbonildiimidazol
d
día(s)
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC
N,N-diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DEA
N,N-diisopropiletilamina
DIC
N,N'-diisopropilcarbodiimida
DMAP
N,N-dimetil-4-aminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EA
acetato de etilo
BOPA
peróxido de benzoílo
EDCl
clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida
EtOH
etanol
Et2O
éter dietílico
h
hora(s)
Hep
heptano
Hex
hexano(s)
P-BEMP
2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2
diazafosforina unida a poliestireno
Deoxofluor
trifluoruro de [bis-(2-metoxietil)amino]azufre
DAST
trifluoruro de (dietilamino)azufre
EDCI
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBt
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
Et
etilo
Ac
acetilo
DIBAL
hidruro de diisobutilaluminio
M, N
molar y normal
MeOH
metanol
HBTU
hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'
tetrametiluronio
Boc
terc-butoxicarboniloxi
HMDS
hexametildisilazida
Ms
mesilato o metansulfonilo
min
minutos
NADPH fosfato de nicotinamida-adenina dinucleótido, reducido
nBuLi 1-butil-litio
NBS N-bromosuccinimida
Novozyme 435® nombre comercial para la lipasa de Candida antartica soportada por polímero
t.n. toda la noche prep pPreparativo T.A., ta, t.a. temperatura ambiente sat. saturado TEA trietilamina LDA diisopropilamina de litio LHA hidruro de litio y aluminio MCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico SPE extracción en fase sólida Reactivo de Lawesson [2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro TFA ácido trifluoroacético Ts tosilo o para-toluensulfonilo
Síntesis general para los compuestos de fórmula V.
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Un compuesto de fórmula V, en la que R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en M1-(R2)n-P-(R1)m1, M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, y M2-(R3)n-G, en las que G es un grupo saliente o un grupo que posteriormente puede transformarse en un grupo saliente, puede prepararse mediante la ciclación de un compuesto de fórmula IV formado a partir de un compuesto activado de forma adecuada de fórmula III, en la que LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula II. El compuesto de fórmula II puede prepararse a partir de un nitrilo adecuado mediante la adición de hidroxilamina en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, agua o sus mezclas, utilizando una báse apropiada, tal como hidróxido, carbonato o acetato.
El compuesto de fórmula III puede activarse como sigue: i) como el cloruro de ácido formado a partir del ácido utilizando un reactivo adecuado, tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo; ii) como un anhídrido o un anhídrido mixto formado a partir del tratamiento con un reactivo, tal como cloroformiato de alquilo; iii) utilizando métodos tradicionales para activar ácidos en reacciones de acoplamiento de amida, tal como EDCI con HOBt o sales de uronio, como HBTU; iv) como un éster alquílico cuando la hidroxiamidina se desprotona utilizando una base fuerte, tal como tercbutóxido; v) mediante cualquier otro método adecuado de activación para el sustrato deseado.
La formación del éster puede realizarse utilizando un disolvente aprótico apropiado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o tolueno, opcionalmente con una base orgánica apropiada, tal como trietilamina, diisopropiletilamina y similares, o una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio.
La ciclación del éster para formar un oxadiazol puede realizarse sobre el éster bruto, con evaporación y sustitución del disolvente por un disolvente con un punto de ebullición mayor, tal como DMF, o con extracción acuosa para proporcionar un material semipurificado o con material purificado mediante métodos cromatográficos convencionales. La ciclación puede realizarse calentando de modo convencional o mediante irradiación de microondas (100-180 ºC), en un disolvente adecuado, tal como piridina o N,N-dimetilformamida, o utilizando un método a temperatura más baja empleando reactivos tales como fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, o mediante cualquier otro método de la bibliografía conocido adecuado.
Otros grupos funcionales no reactivos compatibles protegidos de forma adecuada también pueden estar presentes en los sustratos.
Otros ejemplos de las reacciones descritas anteriormente pueden encontrarse en Poulain et al., Tetrahedron Lett. (2001), 42, 1495-1498; Ganglott et al., Tetrahedron Lett. (2001), 42, 1441-1443, que se incluyen en este documento como referencia.
Síntesis de nitrilos y ácidos para su uso en la preparación de compuestos de fórmula II y III
Los arilnitrilos pueden conseguirse mediante una diversidad de métodos, incluyendo la cianación de un triflato o haluro de arilo con catálisis de paladio o níquel, utilizando una fuente de cianuro apropiada, tal como cianuro de cinc, en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida. El correspondiente ácido puede conseguirse a partir del nitrilo mediante hidrólisis bajo condiciones ácidas o básicas, en un disolvente apropiado, tal como alcoholes acuosos. Los ácidos de arilo también pueden conseguirse a partir de una diversidad de otras fuentes, incluyendo intercambio de yodo-o bromo-litio, seguido de un atrapamiento con CO2 para producir directamente el ácido.
El ácido puede convertirse en la amida primaria utilizando cualquier método compatible para activar el ácido, incluyendo a través del cloruro de ácido o anhídrido mixto, seguido de un atrapamiento con cualquier fuente de amoniaco, incluyendo cloruro de amonio, en presencia de una base adecuada, hidróxido de amonio, amoniaco metanólico o amoniaco en un disolvente aprótico, tal como dioxano. Este intermedio de amida puede convertirse en el nitrilo utilizando una diversidad de reactivos de deshidratación, tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. Esta secuencia de reacción para convertir un ácido en un nitrilo también puede aplicarse a ácidos no aromáticos, incluyendo derivados de aminoácidos protegidos de modo adecuado. Un grupo protector adecuado para una amina, en un aminoácido o en un una posición remota de cualquier otro material de partida ácido, puede ser cualquier grupo que elimine la basicidad y la nucleofilicidad de la funcionalidad amina, incluyendo grupos protectores de carbamato, tales como Boc.
Algunos ácidos se preparan con más facilidad aprovechando análogos disponibles en el mercado. Por ejemplo, el ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico se preparar mediante la descloración del ácido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxílico. Ciertos tipos de fluorobenzonitrilos y ácidos benzoicos sustituidos están disponibles a partir de bromodifluorobenceno mediante el desplazamiento de un grupo flúor con un nucleófilo adecuados, tal como imidazol, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente compatible, tal como N,N-dimetilformamida a temperaturas elevadas (80-120 ºC) durante periodos de tiempo extensos. El grupo bromo puede elaborarse posteriormente para producir el ácido o el nitrilo como se indicó anteriormente.
Pueden prepararse benzonitrilos y ácidos benzoicos 1,3-disustituidos y 1,3,5-trisustituidos aprovechando los derivados de ácido isoftálico disponibles con facilidad. La monohidrólisis del diéster permite la reacción selectiva del ácido con una diversidad de reactivos, de manera más típica agentes activantes, tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o cloroformiato de isobutilo y similares. A partir del ácido activado están disponibles una serie de productos. Además de la amida primaria utilizada para formar el nitrilo mediante deshidratación, como se mencionó anteriormente, la reacción del análogo de hidroximetilo puede realizarse en el anhídrido mixto o cloruro de ácido utilizando una diversidad de agentes reductores, tales como borohidruro de sodio, en un disolvente compatible, tal como tetrahidrofurano. El derivado de hidroximetilo posteriormente puede reducirse hasta el análogo de metilo utilizando hidrogenación catalítica con una fuente apropiada de catalizador, tal como paladio o carbono, en un disolvente apropiado, tal como etanol. El grupo hidroximetilo también puede utilizarse en cualquier reacción adecuada para alcoholes bencílicos, tal como acilación, alquilación, transformación al halógeno y similares. Los ácidos halometilbenzoicos de este tipo también pueden obtenerse a partir de la bromación del derivado de metilo cuando no esté disponible en el mercado. Los éteres obtenidos mediante la alquilación de los derivados de hidroximetilo también pueden obtenerse a partir de los derivados de benzoato de halometilarilo mediante una reacción con el alcohol apropiado utilizando una base apropiada, tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o el alcohol. Cuando otros sustituyentes están presente, éstos también pueden emplearse en reacciones de transformación convencionales. El tratamiento de una anilina con un ácido y nitrito de sodio puede producir una sal de diazonio, que puede transformarse en un haluro, tal como fluoruro, utilizando ácido tetrafluorobórico. Los fenoles reaccionan en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, con agentes alquilantes para formar éteres aromáticos.
Formación de compuestos de fórmula IX
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Un compuesto de fórmula IX, en la que R7 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en M1-(R2)n-P-(R1)m1, M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, y M2-(R3)n-G, en 5 las que G es un grupo saliente o un grupo que posteriormente puede transformarse en un grupo saliente, puede prepararse mediante una cicloadición 1,3-dipolar entre los compuestos de fórmula VI y VII bajo condiciones básicas, utilizando una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio o trietilamina, a temperaturas adecuadas (0 ºC-100 ºC) en disolventes tales como tolueno. La síntesis de compuestos de tipo VI se 10 han descrito previamente en la bibliografía, por ejemplo, Kim, Jae Nyoung, Ryu, Eung K., J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-6650. La cicloadición 1,3-dipolar con acetilenos de tipo VII también pueden efectuarse usando nitrometanos sustituidos de tipo VIII por medio de la activación con un reactivo electrófilo, tal como PhNCO, en presencia de una base, tal como trietilamina a temperaturas elevadas (50-100 ºC). Li, C.-S.,
15 Lacasse, E., Tetrahedron Lett. (2002), 43, 3565 -3568. Diversos compuestos de tipo VII están disponibles en el mercado, o pueden sintetizarse por métodos convencionales tal como saben los expertos en la técnica. Como alternativa, los compuestos de fórmula X que están disponibles por medio de una condensación de Claisen de una metil cetona y un éster usando
20 condiciones básicas, usando bases tales como hidruro sódico o terc-butóxido de potasio, pueden dar compuestos de fórmula IX por medio de condensación y posterior ciclación usando hidroxilamina, por ejemplo en forma de la sal del ácido clorhídrico, a temperaturas elevadas (60-120ºC).
Se entiende que, para ambos métodos, las posteriores transformaciones de grupos funcionales pueden ser necesarias. En el caso de un grupo éster, estas transformaciones pueden incluir, aunque no están limitadas a cualquiera de los siguientes tres procedimientos: a) reducción completa usando un agente reductor
5 adecuado, tal como LAH en disolventes tales como THF, b) reducción parcial usando un agente reductor selectivo adecuado, tal como DIBAL, seguido por alquilación con un haluro de alquilo, c) alquilación usando un reactivo alquilmetálico, tal como haluro de alquilmagnesio, en disolventes tales como tolueno o THF, seguido de una reducción con, por ejemplo, borohidruro de sodio en metanol.
10 Formación de compuestos de fórmula XIV
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Un compuesto de fórmula XIV, en la que R7 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en M1-(R2)n-P-(R1)m1, M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, y M2-(R3)n-G, en las que G es un grupo saliente o un grupo que posteriormente puede transformarse en
15 un grupo saliente, puede prepararse a partir de compuestos de tetrazol de tipo XI mediante acilación utilizando un compuesto aislable de tipo III, tal como un anhídrido o cloruro de ácido, o un compuesto de tipo III en el que el grupos saliente (LG) puede formarse in situ, por ejemplo a partir de una activación de un ácido utilizando un reactivo tal como DCC o EDCI, seguido de una redisposición para producir el
20 1,3,4-oxadiazol. Jursic, B.S., Zdravkovski, Z., Synth. Commun. (1994), 24, 1575-1582. Como alternativa, los compuestos de fórmula XIV también pueden prepararse a partir de una acil hidrazida de tipo XII calentando en presencia de compuestos de
fórmula XIII o III, en las que LG es un grupo saliente tal como cloruro o alcóxido, a temperaturas elevadas (60-130 ºC) en una etapa. La reacción de compuestos de fórmula XIII puede realizarse en forma pura o utilizando un disolvente aprótico apropiado, tal como benceno o xileno, o un disolvente prótico tal como etanol o n5 butanol, y puede verse facilitada por la presencia de una base, tal como KOtBu o un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido acético. Véase la referenciaa: Saunders, J., Cassidy, M., Freedman, S.B., Harley, E.A., Iversen, L.L., J. Med. Chem. (1990), 33, 1128-1138; Peet, N.P., Sunder, S., J. Heterocycl. Chem. (1984), 21, 18071816. Para los compuestos de fórmula III puede utilizarse un agente deshidratante, tal
10 como pentóxido de fósforo, para aumentar la ciclación del intermedio de reacción formado que ha sido descrito previamente, por ejemplo, en Kakefuda, Akio, et al., Bioorg. Med. Chem. (2002), 10, 1905-1912. Formación de compuestos de fórmula XVI
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Un compuesto de fórmula XVI, en la que R8 según se definió anteriormente se selecciona independientemente de un grupo que consiste en M1-(R2)n-P-(R1)m1, M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, y M2-(R3)n-G, en las que G es un grupo saliente o un grupo que
20 posteriormente puede transformarse en un grupo saliente, puede prepararse mediante la reacción de compuestos de fórmula XVa y XVb en presencia de T1(OTf)3 generado in situ bajo condiciones ácidas según el procedimiento de Lee y Hong, Tetrahedron Lett. (1997), 38, 8959-8960. Como alternativa, los compuestos de fórmula III y XVII se hacen reaccionar
25 como se describió anteriormente para la fórmula V para proporcionar un intermedio de fórmula XVIII. Este intermedio puede producir el oxazol requerido mediante ciclodeshidratación para genera la oxazolina, seguido de una deshidrogenación utilizando BrCCl3 en el mismo recipiente de reacción. Phillips, A.J., Uto, Y., Wipf, P., Reno, M.J. y Williams, D.R., Organic Letters (2000), 2, 1165-1168.
Formación del enlace entre X4 y M2 o Q y M2 a través del desplazamiento nucleófilo de un grupo saliente
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Puede utilizarse un compuesto de fórmula XX para desplazar el grupo saliente LG en los compuestos de fórmula XIX (R7 es M1-(R2)n-P-(R1)m1). Cuando X4 representa un heteroátomo, tal como N y S, la reacción se realiza en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio,
10 trietilamina o similares, que puede facilitar la reacción mediante desprotonación del resto X4 y evitar la formación de cualquier exceso de ácido que podría generarse por la reacción en ausencia de una base. La reacción puede realizarse utilizando cualquier disolvente apropiado, tal como acetonitrilo o DMF, y puede realizarse a temperatura ambiente o a temperatura elevada (35-100 ºC) para acelerar la reacción.
15 Estas condiciones pueden utilizarse con las modificaciones apropiadas del equipo empleado para la síntesis en paralelo, utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
De manera similar, estas condiciones de reacción pueden llevarse a cabo para los compuestos de fórmula XX cuando X4 = enlace y el anillo Q es un biciclo 20 condensado que contiene un heteroátomo, tal como N según se definió anteriormente. En este último caso o en el caso descrito anteriormente con X4 = N, se prefiere NaH en DMF según se describe en los precedentes de la bibliografía, por ejemplo Murdoch, Robert, Tully, W., Roger, Westwood, Robert, J. Heterocycl. Chem. (1986), 23, 833
841.
25 Para los compuestos de fórmula XX que contienen X4 = C es necesario emplear una base más fuerte para lograr la desprotonación, tal como por ejemplo LDA, n-butil-litio o cualquier otra base de alquilo metálico en disolventes apróticos apropiados, tales como THF, hexano o tolueno, a temperaturas en general por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo a -78 ºC o 0 ºC.
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Un procedimiento alternativo para la síntesis del tipo descrito anteriormente de tiometiloxadiazol es formar un éster acíclico IVa y IVb a partir de la combinación de una hidroxiamidina sustituida de forma apropiada y un compañero de acoplamiento de
5 ácido activado también sustituido de modo adecuado. El desplazamiento del cloruro utilizando el nucleófilo de tiol puede producirse inmediatamente antes de la ciclación utilizando uno de los métodos de formación de oxadiazol descritos anteriormente. El desplazamiento también puede realizarse sobre los materiales de partida de clorometilhidroxiamidina o ácido de clorometilo, seguido por la esterificación y ciclación
10 en dos etapas como anteriormente. Las condiciones descritas pueden utilizarse con las modificaciones apropiadas del equipo empleado para la síntesis en paralelo, utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Formación de 4-alquiltriazoltioles/tionas
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15 Cualquier agente acilante adecuado, tal como un cloruro de ácido o un ácido activado, o el correspondiente ácido bajo condiciones de acoplamiento de amida como se mencionó anteriormente, se hace reaccionar con una 4-alquil-3-tiosemicarbazida adecuada en presencia de una base, tal como piridina o aminas no nucleófilas, para formar el compuesto intermedio acíclico de fórmula XXV, en la que R4 es como se
20 definió anteriormente. El mismo intermedio también puede conseguirse a través de la reacción de una hidrazida de acilo con un isotiocianato de alquilo. La ciclación para producir un compuesto de fórmula XXVI se realiza con facilidad mediante un tratamientocon una base inorgánica apropiada, tal como hidróxido o bicarbonato, a temperatura elevada en un disolvente apropiado, tal como agua, agua-dioxano, un alcohol acuoso o sus mezclas.
5 Estas condiciones pueden utilizarse con las modificaciones apropiadas del equipo empleado cuando se emplea una base en fase sólida en lugar de las que se mencionaron anteriormente, como por ejemplo P-BEMP para la síntesis en paralelo utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula XXV reacciona a través de su forma tautómera bajo 10 las condiciones descritas anteriormente para los compuestos de fórmula XIX para producir los compuestos de S-alquilación de fórmula Ia.
Las triazoltionas XXIX y XXXI alquiladas sobre los otros átomos de nitrógeno del anillo (1 y 2) pueden conseguirse mediante procedimientos similares. La 2-alquiltriazoltiona XXVIII puede obtenerse mediante un tratamiento de un isotiocianato
15 de aroílo con una alquil hidrazina en tolueno a temperaturas elevadas, por ejemplo 85 ºC, seguido de un calentamiento con bicarbonato acuoso. El mismo producto también puede obtenerse mediante el tratamiento del análogo de 2-alquil-3-tiosemicarbazida con un ácido activado en presencia de una base adecuada, tal como piridina o trietilamina, seguido del cierre del anillo alcalino de una manera similar al cierre del
20 anillo alcalino que produce el producto XXVI anterior.
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Las 1-alquiltriazoltionas XXXI pueden prepararse mediante la reacción de una N-alquil-N-acilhidrazida apropiada con tiocianato de potasio en presencia de un ácido, tal como HCl u otro ácido fuerte compatible, a través del intermedio de 1-acil-1-alquil3-tiosemicarbazida que se somete a un cierre del anillo alcalino de una manera similar al cierre del anillo alcalino que produce los compuestos de fórmula XXVI anterior.
Formación de compuestos de fórmula XXXIII
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Puede prepararse un compuesto de fórmula XXXIII mediante la alquilación de tioureas cíclicas de fórmula XXXIIa, en la que n se define como 0,1 ó 2, produciendo el compuesto de fórmula XXXIIb, por ejemplo 2-metiltio-1,4,5,6-tetrahidropirimidina en el caso de n = 1. La alquilación, por ejemplo con yoduro de metilo como agente
10 alquilante, puede realizarse en varios disolventes (DMF, acetona, CH2Cl2, etc.) a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, y producirá el producto en forma de su sal yodhidrato, como ha sido descrito previamenteo por Kennedy, Kevin J., Simandan, Tiberiu L., Dix, Thomas A., Synth. Commun. (1998), 24, 741-746. Las tioureas cíclicas pueden obtenerse con facilidad a través de una síntesis, como
15 conocen los expertos en la técnica, o de fuentes comerciales. Los compuestos de fórmula XXXIIc resultan de la hidrazinolisis de los correspondientes compuestos de tipo XXXIIb. La hidrazinolisis se realiza preferiblemente en EtOH a reflujo con
hidrazina hidrato, como ha sido descrito previamente por Krezel, Izabella, Pharmazie, (1994), 94, 27-31. Por último, los triazoles condensados de fórmula XXXIII pueden formarse a través de la acilación térmica y de una reacción de condensación entre los compuestos de fórmula XXI, en la que LG es un grupo saliente, como por ejemplo un 5 haluro, y los compuestos de fórmula XXXIIc. Estas reacciones pueden realizarse en piridina o en EtOH o tolueno, en presencia de una base. Puede utilizarse un calentamiento normal o irradiación con microondas. De forma similar, XXXIII puede prepararse en presencia de una base, tal como metóxido de sodio, en un disolvente apropiado, tal como metanol o etanol, a temperaturas elevadas, en que XXI también
10 puede ser un éster o un ácido carboxílico. Las tioureas acíclicas de fórmula XXXIId, en la que R8 se define como en el esquema, y R3 y R4 son como se define en la fórmula I, también pueden emplearse utilizando un método similar para obtener compuestos de fórmula XXXIIIa, en la que la introducción de la porción de hidrazina puede realizarse utilizando hidrazina seguida
15 de acilación, o utilizando una acil hidrazina preformada.
Formación de compuestos de fórmula XXXV
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Los compuesos de fórmula XXXIVb pueden prepararse utilizando métodos similares a los anteriores, por ejemplo mediante la activación de XXXIVa para producir 20 el correspondiente cloruro de imidoílo, utilizando cloruro de oxalilo o pentaclorofosfina en la presencia opcional de una base, tal como trietilamina. El intermedio puede utilizarse in situ o puede aislarse antes del atrapamiento mediante un compuesto de fórmula XXIII tal como se ha utilizado anteriormente. El posterior producto puede ciclarse bajo condiciones ácidas o básicas en un disolvente adecuado, tal como DMF,
para proporcionar los compuestos de fórmula XXXV. XXXV puede ser un intermedio utilizado en la formación de los compuestos de fórmula I, o puede ser el compuesto bioactivo final de fórmula I.
Un compuesto de fórmula XXXV, en la que R8 se selecciona
5 independientemente de un grupo como se indicó anteriormente, también puede prepararse a través de la reacción de compuestos de fórmula XXXVIa (el imidoato de etilo aparece como ejemplo) y XXXVIb seguido de una ciclación a temperaturas elevadas(40-80 ºC) en presencia de una amina, en la que la amina preferiblemente debería tener, aunque no se limita a un punto de ebullición bajo, de tal forma que
10 pueda utilizarse en exceso y simplificar el procedimiento de procesamiento. Los ejemplos de dichas aminas pueden ser, pero no se limitan a metilamina o etilamina, que pueden utilizarse como disoluciones, por ejemplo en metanol, THF o diclorometano. Formación de compuestos de fórmula XXXVIa y XXXVIb
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Un compuesto de fórmula XXXVIa, en la que R8 se selecciona independientemente de un grupo como se indicó anteriormente, puede prepararse a través de una reacción de un nitrilo de fórmula XXXVIe en un alcohol, tal como etanol, en presncia de un ácido prótico, por ejemplo ácido clorhídrico. El nitrilo puede
20 obtenerse a partir de un ácido XXXVId como se describió anteriormente. Los compuestos de fórmula XXXVId también pueden utilizarse para preparar acil hidrazidas de fórmula XXXVIb, en la que R8 se selecciona independientemente de un grupo como se indicó anteriormente. Este tipo de sustancia XXXVIb también puede formarse directamente a partir de un ácido. Puede haber ventajas en hacer reaccionar un éster intermedio de tipo XXXVIf con hidrazina pura, una sal de hidrazina en presencia de una base, o hidrazina hidrato, para facilitar un procesamiento más sencillo. Sin embargo, la vía directa a través del ácido que emplea la activación in situ puede ser ventajosa en sustratos sensibles a un ataque nucleófilo y también produce el producto en una secuencia más corta de etapas .
Formación de compuestos de fórmula XXXVId y XXXVIf
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Los compuestos de fórmula XXXVId y XXXVIf, en las que R7 es un grupo que consiste en M1-(R2)n-P-(R1)m, pueden preparars mediante cualquiera de los métodos 10 no limitantes: a) una reacción de los compuestos de acil hidrazida de fórmula XII con un anhídrido cíclico o un diácido monoesterificado, seguido de la ciclación del intermedio formado, que conduce a 1,3,4-oxadiazoles de tipo XXXVId y XXXVIf respectivamente (X1 = O, X2 y X3 = N); b) una reacción y ciclación de una hidroxiamidina de fórmula II con un anhídrido cíclico o con el diácido monoesterificado 15 puede utilizarse para proporcionar los análogos de 1,2,4-oxaziazol XXXVId y XXXVIf en los que X1 y X2 = N, X3 = O; c) una reacción de un compuesto de tipo III con un compuesto de tipo hidroxamidina, con la excepción del derivado de succinilo, puede emplearse para proporcionar los análogos de 1,2,4-oxaziazol XXXVIf en los que X1 y X3 = N, X2 = O. Los compuestos XXXVId y XXXVIf pueden interconvertirse
20 independientemente de la naturaleza de X1, X2 o X3 como se describió anteriormente.
Formación de compuestos de fórmula Ib
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Un compuesto de fórmula Ib, en la que R7 se selecciona del grupo M1-(R2)n-P(R1)m1 puede prepararse a partir de compuestos de fórmula XXXVII, generados a partir 5 de XIV como se describe a continuación, a través de una O-alquilación selectiva utilizando Me3OBF4 o sulfato de dimetilo (según se describe en los precedentes de la bibliografía, por ejemplo: a) Sheu, Jennline, Smith, Michael B., Oeschger, Thomas R., Satchell, Jacqueline, Org. Prep. Proced. Int. (1992), 24, 147-158; o b) Hutchinson, Ian S., Matlin, Stephen A., Mete, Antonio, Tetrahedron Lett. (2001), 42, 1773-1776). El 10 grupo metoxi entonces puede ser desplazado por una acil hidrazida de tipo XXIII, seguido de una condensación de cierre del anillo para formar el heterociclo de triazol. Esto puede realizarse en etanol, tolueno, DMF o piridina bajo condiciones térmicas con calentamiento habitual o irradiación con microondas, como ha sido descrito previamente, por ejemplo, en Lawson, Edward C., Hoekstra, William J., Addo, Michael
15 F., Andrade-Gordon, Patricia, Damiano, Bruce P., Kauffman, Jack A., Mitchell, John A., Maryanoff, Bruce E., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11; 2619-2622. Otro subconjuto preferido de compuestos de fórmula Ib son los que tienen la fórmula g y pueden fabricarse según el siguiente esquema:
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Los compuestos de fórmula b pueden generarse a través de la O-alquilación selectiva de una lactama cíclica a utilizando Me3OBF4 o sulfato de dimetilo (según se describe en los precedentes de la bibliografía, por ejemplo: a) Sheu, Jennline, Smith, Michael B., Oeschger, Thomas R., Satchell, Jacqueline, Org. Prep. Proced. Int. (1992), 24, 147-158; o b) Hutchinson, Ian S., Matlin, Stephen A., Mete, Antonio, Tetrahedron Lett. (2001), 42, 1773-1776). El grupo metoxi entonce puede ser desplazado por hidrazina para formar el intermedio c que puede acilarse para producir el intermedio d. Como alternativa, el grupo metoxi puede desplazarse utilizando una acil hidrazida para producir d directamente. La condensación de cierre del anillo para formar el heterociclo de triazol e puede realizarse en etanol, tolueno, DMF or piridina bajo condiciones térmicas con calentamiento habitual o irradiación con microondas, como ha sido descrito previamente, por ejemplo, en Lawson, Edward C., Hoekstra, William J., Addo, Michael F., Andrade-Gordon, Patricia, Damiano, Bruce P., Kauffman, Jack A., Mitchell, John A., Maryanoff, Bruce E., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11, 26192622.
Un compuesto de fórmula g, en la que R7 se selecciona del grupo M1-(R2)n-P(R1)m1 puede prepararse a partir de compuestos de fórmula e, mediante desprotonación y reacción con los compuestos de fórmula f. Aunque esto puede realizarse utilizando una base fuerte, debido a la estabilización del anillo de triazol aromático, la reacción se ve facilitada cuando R es un grupo que proporciona una mayor estabilización de los carbaniones resultantes, tal como un éster, nitrilo o sulfona.
Los compuestos de tipo XXXVII pueden prepararse mediante la reacción de amidas cíclicas, lactamas, que pueden alquilarse con facilidad en la posición-� con respecto al carbonilo mediante un tratamiento satisfactorio con 2 equivalentes de una base fuerte, por ejemplo n-BuLi para genera el dianión, seguido de la adición de 1 equivalente de un compuesto de fórmula XIX, en un disolvente aprótico, tal como THF, como ha sido descrito previamente, por ejemplo, en Grieco, Paul A., Kaufman, Michael D., J. Org. Chem. (1999), 64, 6041-6048). Como alternativa, puede utilizarse una lactama N-protegida, y sólo se necesita 1 equivalente de la base, por ejemplo LDA, para generar el anión para la alquilación, como ha sido descrito previamente, por ejemplo, en Padwa, Albert, Beall, L. Scott, Heidelbaugh, Todd M., Liu, Bing, Sheehan, Scott M., J. Org. Chem. (2000), 65, 2684-2695.
Síntesis general para los compuestos de fórmula Ic
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Un compuesto de fórmula Ic, en la que R7 consiste en M1-(R2)n-P-(R1)m1, puede prepararse mediante la reacción, con posterior ciclación, de compuestos de fórmula
5 XXXVIII, con un compuesto de fórmula XXXIX. El compuesto de fórmula XXXIX puede prepararse a partir de una amida secundaria adecuada utilizando cloruro de oxalilo o pentaclorofosfina en la presencia opcional de una base, tal como trietilamina, y puede utilizarse in situ o como un material aislado, como se describió anteriormente para XXXIVa.
10 Los compuestos de fórmula XXXVIII pueden prepararse a partir del correspondiente alcohol haciéndolos reaccionar con fosgeno o preferiblemente un análogo de fosgeno, tal como carbonildiimidazol, seguido de un acoplamiento a una hidrazina.
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15 Otros medios para sintetizar un compuesto de fórmula Ic o Id, en la que X4 = O, y en la que R7 es M1-(R2)n-P-(R1)m1, pueden ser mediante la O-alquilación de compuestos de tipo XL con compuestos de tipo XLI en los que el grupo saliente puede consistir en un grupo tosilo, mesilo, halógeno o cualquier otro grupo adecuado, en una base adecuada, tal como carbonato de cesio o potasio, hidruro de sodio en
20 disolventes, tales como DMF o DMSO. Los compuestos de tipo XLI pueden sintetizarse como se indicó con el triazol XXVI mediante la alquilación o arilación del grupo azufre utilizando un reactivo
alquilante o arilante apropiado, seguido de una doble oxidación del grupo tio para producir la correspondiente sulfona utilizando oxidantes tales como MCPBA, peróxido de hidrógeno en ácido acético o permanganato de potasio. Esta secuencia se ha descrito previamente, por ejemplo en Åkerblom et al., J. Med. Chem., 16, 312 (1973).
5 Como alternativa, los haluros de triazol pueden sintetizars como se ha descrito previamente en la bibliografía, por ejemplo, en Ashton, W.T. et al., J. Med. Chem., 36, 591 (1993).
Los alcoholes pueden preparse directamente tras la síntesis de la parte de oxadiazol o isoxazol, según se describió anteriormente en la síntesis general de los 10 compuestos de fórmula V. Como alternativa, pueden prepararse a partir de una unidad de oxadiazol o isoxazol con un grupo saliente apropiado, tal como un haluro, por ejemplo cloruro, utilizando una secuencia en tres etapas, como se describe en Palazzo et al., J. Heterocycl. Chem. (1979), 16:1469, seguido de un protocolo de reducción convencional del aldehído resultante (o su hidrato) empleando, por ejemplo,
15 borohidruro de sodio en metanol.
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Otro método puede implicar la reacción de un compuesto con una unidad de estructura XIV que contiene un grupo saliente apropiado, tal como un haluro, por ejemplo cloruro, con hidroxibenzotriazol, en presencia de una base adecuada, tal
20 como carbonato de potasio o trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, acetonitrilo, acetona, DMF, para producir los compuestos de tipo XLa. Como alternativa, XLa puede obtenerse si está presente hidroxibenzotriazol durante la ciclación al oxadiazol, como coactivador con EDCI o como resultado de un subproducto procedente de un reactivo de acoplamiento, tal como HBTU como se
25 describió anteriormente en la reacción de los compuestos de fórmula II-V. XLa puede convertirse en el alcohol mediante la adición de diyoduro de samario, preferiblemente a lo largo de un periodo de tiempo largo (5-360 minutos) en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, metanol, agua o sus mezclas, siendo THF un disolvente preferido, a una temperatura apropiada (-75ºC -+75ºC).
30 La ruptura del enlace de N-O puede realizarse, de modo alternativo, utilizando métodos de hidrogenación que se emplean habitualmente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como níquel-Raney, tal como saben los expertos en la técnica. En los compuestos de fórmula XLa la funcionalidad oxobenzotriazol también puede actuar como grupo saliente. Por tanto, los compuestos XLa pueden reaccionar con los compuestos XX como se describió anteriormente.
Formación de compuestos de tipo Ie
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Un compuesto de fórmula Ie, en la que R7 es M1-(R2)n-P-(R1)m1, puede prepararse a través de una sustitución nucleófila de los compuestos de tipo XLIIIb con los compuestos de tipo XIX como se describió anteriormente. Los compuestos de tipo
10 XLIIIb pueden prepararse mediante la reacción de sus oxoanálogos XLIIIa utilizando P2S10 o reactivo de Lawesson bajo condiciones térmicas. La síntesis de compuestos de tipo XLIIIa ha sido descrita por Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989), 45, 6375-6386 Introducción de una sustitución en el anillo Q
15 Si se desea una sustitución sobre el anillo Q se puede elegir un aril-o heteroariltiol apropiado para emplearlo en la reacción de desplazamiento. Esto mismo también es válido para otros reactivos nucleófilos, que sean distintos de los aril-o heteroariltioles sustituidos o no sustituidos, que actúen para sustituirlos en los compuestos finales. Si el resto arilo o heteroarilo tienen un resto reactivo susceptible,
20 introducido directamente o como resultado de una reacción de desprotección, que incluye, pero no se limita a un sitio NH libre como en la anilina, imidazol, benzimidazol, indol y similares, un compuesto de fórmula If (R7 es M1-(R2)n-P-(R1)m1) puede sustituirse con R4 utilizando una base adecuada, tal como un alquil-litio o un hidróxido
o hidruro de metal alcalino, para desprotonar el resto NH, seguido de la adición de un
25 reactivo electrófilo adecuado, tal como haluros de alquilo, anhídridos o cloruros de ácido, cloroformiatos, cloruros de carbamoílo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos y similares, para proporcionar el producto sustituido de fórmula Ia.
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Introducción del sustituyente o sustituyentes M2 y del sustituyente o sustituyentes X4
Cuando la mayoría de los protones ácidos están colocados sobre el átomo
5 adyacente a X4, o sobre el propio X4, puede lograrse la sustitución mediante la desprotonación de un compuesto de fórmula Ia con una base fuerte, tal como un alquil-litio o un hidruro de metal alcalino, en un disolvente no ácido aprótico adecuado, tal como THF o éter dietílico, seguido del atrapamiento del anión resultante con un electrófilo adecuado, tal como haluros de alquilo, anhídridos o cloruros de ácido,
10 cloroformiatos, cloruros de carbamoílo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos y similares. Cuando se emplea un exceso de base y electrófilo, y la reacción se deja durante un tiempo suficiente, dos hidrógenos pueden ser reemplazados por el electrófilo como se ilustra a continuación, para la introducción de dos sustituyentes R3 (M2 se ejemplifica como un carbono). También pueden introducirse en consecuencia
15 dos o más sustituyentes, iguales o diferentes, mediante posteriores desprotonaciones y reacciones con electrófilos apropiados, para producir compuestos de fórmula Ig.
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Oxidación del átomo de S de la cadena (cuando X4 es S) o átomos de N sobre sustituyentes
20 La oxidación del átomo de azufre para producir sulfonas (Y = O) y sulfóxido (Y = ":", es decir, una pareja solitaria) puede lograrse mediante la oxidación directa utilizando cualquier agente oxidante adecuado, incluyendo peroxiácidos, tales como MCPBA. En el caso de la oxidación de MCPBA, es posible obtener una mezcla de productos a partir de una única reación y separarlos mediante una cromatografía en
25 columna convencional, o se puede obtener de forma selectiva el sulfóxido o la sulfona controlando la estequiometría y la temperatura de la reacción.
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Si uno de los sustituyentes, por ejemplo R4 contiene uno o más átomos de nitrógeno, como por ejemplo un resto piridina o cualquier otro sustituyente como se definió anteriormente, entonces puede producirse la oxidación de este nitrógeno en la anterior reacción de Ia con un oxidante, tal como MCPBA, para producir el correspondiente N-óxido. Los expertos en la técnica entenderán que estos productos pueden obtenerse mediante una separación a través de una cromatografía en columna convencional o cualquier otro protocolo de purificación convencional, incluso en el caso de mezclas que contienen, por ejemplo Ih y N-óxido. Los expertos en la técnica también entenderán que la formación de los N-óxidos puede reducirse eligiendo unas condiciones de reacción apropiadas, tales como la utilización de un medio ácido para proteger la amina básica.
Otros tipos de reacciones
Cuando los compuestos intermedios contienen una funcionalidad reactiva adecuada, tal como un triflato o haluro de alquilo, la funcionalidad pueden emplearse para elaborar aún más el producto. Por ejemplo, cuando está presente 3-halofenilo en P-(R1)m1, es posible utilizar unas condiciones de Suzuki convencionales para acoplar un ácido arilborónico para producir un producto de acoplamiento de diarilo. Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A., Synth.Commun. (1981),11, 7, 513-520.
Otras funcionalidades, tales como un alcohol alifático, pueden convertirse, por ejemplo en un grupo flúor mediante el uso de un agente fluorante, tal como DAST, o otros grupos haluro, mediante el uso, por ejemplo, de trifenilfosfina y yodo, N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida. Estos haluros pueden actuar como grupos salientes para la posterior elaboración, o pueden permanecer como sustituyentes en los compuestos activos de fórmula Ia.
De una manera similar, los alcoholes pueden transformarse en grupos salientes, tales como los ejemplos no limitantes mesilo o tosilo, empleando el haluro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo apropiados, en presencia de una base no nucleófila junto con el alcohol para obtener el derivado de éster sulfónico.
Otras funcionalidades que pueden elaborarse aún más se muestran en el siguiente ejemplo no limitante (R7 is M1-(R2)n-P-(R1)m1 ), en el que la halogenación puede realizarse sobre un átomo de carbono de la unidad de oxazol empleando un agente clorante, tal como cloruro de sulfurilo.
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Otras reacciones para la preparación de compuestos intermedios y finales
5 A continuación se muestran tipos de reacciones más específicas útiles para la preparación de compuestos de fórmula I y sus intermedio, en los esquemas sintéticos y sus correspondientes descripciones. Las definiciones en la siguiente fórmula son como se definieron en la fórmula a menos que se indique lo contrario. Otros materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse por medio de
10 métodos descritos en la bibliografía.
Compuestos intermedios
Alquilsulfonil[1,2,4]triazoles
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Haciendo referencia al esquema 1, pueden prepararse
15 alquilsulfonil[1,2,4]triazoles a partir de las correspondientes [1,2,4]triazoltionas por alquilación inicial del átomo de azufre con haluros de alquilo primarios, tales como Mel y EtI (alquilo es Me y Et, respectivamente) en MeOH, EtOH, THF, acetona o similares, de -30 a 100 ºC, seguido de la oxidación del átomo de azufre usando, por ejemplo, KMnO4 en mezclas de agua y ácido acético, o mCPBA en DCM, de -20 a 120 ºC, o
20 usando cualquier otro oxidante adecuado. Las [1,2,4]triazoltionas se preparan, por ejemplo, mediante N-acilación de una tiosemicarbazida, utilizando cualquier agente acilante adecuado, tal como cloruros de ácido (LG es Cl) en, por ejemplo, piridina, o ácidos (LG es OH), que son activados mediante el tratamiento con reactivos de activación convencionales como se describe a continuación en este documento, en DMF, THF, DCM o similares, de -20 a 120 ºC, seguido del cierre del anillo del intermedio acíclico inicialmente formado, de manera espontánea bajo condiciones de acilación o calentando de 50 a 150 ºC en piridina o en disolventes acuosos en presencia de una base, tal como NaHCO3 o Na2CO3, con o sin codisolventes, tales como dioxano, THF, MeOH, EtOH o DMF. Este intermedio acíclico puede formarse también por tratamiento de la acilhidrazida adecuada con un isotiocianato adecuado en, por ejemplo, 2-propanol, DCM, THF o similares de -20 a 120 ºC.
Amino[1,2,4]triazoles
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10 Haciendo referencia al esquema 2, los amino[1,2,4]triazoles se obtienen tratando diamidas carbonohidrazónicas con un agente acilante apropiado que porta un grupo saliente LG en un disolvente apropiado, tal como THF, piridina o DMF de -20 a 100 ºC. La reacción conduce inicialmente a un intermedio abierto que forma un anillo triazol de forma espontánea o puede hacerse que se haga calentando de 50 a 200 ºC
15 en, por ejemplo, piridina o DMF. El grupo saliente LG puede ser cloro o cualquier otro grupo saliente adecuado, como por ejemplo generado por tratamiento in situ del ácido correspondiente (LG es OH) con reactivos de activación convencionales, como se describe a continuación en este documento. Las diamidas carbonohidrazónicas pueden generarse a partir de isotioureas, en las que el resto S-alquilo (por ejemplo, S
20 Me o S-Et) actúa como un grupo saliente tras un tratamiento con hidrazina en disolventes tales como piridina, metanol, etanol, 2-propanol, THF o similares, de -20 a 180 ºC. El intermedio abierto puede generarse también directamente por tratamiento de isotioureas con acilhidrazinas bajo las mismas condiciones que las descritas para la reacción con hidrazina. Las isotioureas se obtienen mediante S-alquilación de las
25 correspondientes tioureas con, por ejemplo, MeI o EtI en acetona, EtOH, THF, DCM o similares, de -100 a 100 ºC.
[1,2,4]triazoles sustituidos con carbono
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Haciendo referencia al esquema 3, los cloruros de imidoílo reaccionan con acil hidrazidas en disolventes adecuados, tales como THF, piridina o DMF de -20 a 100 ºC 5 para formar inicialmente un intermedio abierto que forma un anillo de triazol de modo espontáneo o puede hacerse que lo haga calentando de 50 a 200 ºC en, por ejemplo piridina, DMF o agua, con o sin la presencia de una base, tal como NaHCO3 o Na2CO3. A su vez, los cloruros de imidoílo pueden obtenerse a partir de las correspondientes amidas mediante métodos convencionales, tales como mediante un tratamiento con
10 cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo.
Imidazol-4-carbaldehídos y [1,2,4]-triazolcarbaldehídos
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Haciendo referencia al esquema 4, los imidazol-4-carbaldehídos (X5 es C) se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar amidinas sustituidas de forma apropiada, 15 con 2-bromo-3-isopropoxiacrilaldehído en, por ejemplo, mezclas bien agitadas de un disolvente orgánico, tal como cloroformo, DCM, o tolueno y agua, en presencia de una base, tal como un carbonato, de 10 a 100 ºC. El material de partida de amidina puede prepararse utilizando métodos convencionales a partir del correspondiente nitrilo a través del éster imidato (alquilo es, por ejemplo, Me o Et), mediante un tratamiento 20 con, por ejemplo, una disolución de ácido clorhídrico en el correspondiente disolvente
alcohólico, seguido de un tratamiento con una amina sustituida con el grupo R5, o directamente a partir del correspondiente nitrilo haciendo reaccionar la misma amina junto con trimetilaluminio. Los [1,2,4]-triazolcarbaldehídos (X5 es N) pueden prepararse oxidando los correspondientes alcoholes primarios utilizando, por ejemplo, MnO2 o
5 cualquier otro oxidante convencional para este tipo de transformación. Estos alcoholes, a su vez, pueden prepararse mediante hidroximetilación de los correspondientes triazoles C-sustituidos utilizando, por ejemplo, formalina a temperatura elevada. Los triazoles C-sustituidos se preparan, por ejemplo, a través de una desulfurización convencional de [1,2,4]-triazoltionas con Ni-Raney.
10 Esteres del ácido isoxazol-5-carboxílico
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Haciendo referencia al esquema 5, los isoxazoles se forman por reacción y ciclación in situ de derivados de éster dioxobutírico con clorhidrato de hidroxilamina en disolventes tales como etanol, 2-propanol o DMF a temperaturas de 40 a 140 ºC. Los
15 ésteres dioxobutíricos se forman a través de la reacción de acetofenonas con oxolatos de dialquilo (alquilo es, por ejemplo, Me o Et) en presencia de una base fuerte, tal como hidruro sódico, en disolventes tales como DMF o tolueno a temperaturas de -20 a 120 ºC. [1,2,4]oxadiazoles sustituidos con carbono
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Haciendo referencia al esquema 6, los [1,2,4]oxadiazoles con un carbono-alfa al heterociclo, en el que G1, G2 y G3 se definen como se describe en el esquema 6, se
forman por ciclación de aciloxiimidamidas G1-y G2-sustituidas en disolventes tales como piridina, DMF, o sus mezclas que contienen agua, de 40 a 140 ºC, de manera alternativa en disolventes alcohólicos acuosos en presencia de acetato de sodio a temperaturas de 40 a 140 ºC, prefiriéndose el último método si uno de los grupos G1 o 5 G2 contiene un estereocentro quiral. Las aciloxiimidamidas se forman por acoplamiento con un agente acilante adecuado que tiene un grupo saliente LG, con una hidroxiamidina G1 sustituida. El grupo saliente LG puede ser cloro o cualquier otro grupo saliente adecuado como por ejemplo, generado por tratamiento in situ del ácido correspondiente (LG es OH) con reactivos de activación convencionales como se
10 describe a continuación en este documento. Las hidroxamidinas G1-sustituidas se forman por reacción del nitrilo correspondiente con la base libre de la hidroxilamina, o clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina o carbonato sódico, en disolventes tales como etanol, agua o piridina a temperaturas de -20 a 120 ºC
15 Amino[1,2,4]oxadiazoles
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Haciendo referencia al esquema 7, los amino[1,2,4]oxadiazoles se obtienen a partir de los correspondientes bromo[1,2,4]oxadiazoles mediante una reacción con un exceso de alquilamina en disolventes tales como metanol o etanol a temperaturas
20 elevadas. Los bromo[1,2,4]oxadiazoles intermedios se obtienen mediante una reacción de los derivados de benzonitrilo con dibromuro hidroxicarbonimídico en presencia de una base, tal como NaHCO3, en disolventes tales como tolueno o DMF a temperaturas elevadas.
[1,3,4]oxadiazoles sustituidos con carbono
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Haciendo referencia al esquema 8, a partir de hidrazidas ácidas, el
acoplamiento con un derivado de cloruro de ácido alifático en THF, DMF, tolueno o
5 similares, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o un
carbonato, conduce a la formación de un derivado de acilbenzohidrazida, que se cicla
a temperaturas elevadas en presencia de un agente deshidratante, tal como pentóxido
de fósforo en disolventes tales como tolueno o DMF o sus mezclas, para dar el
producto [1,3,4]oxadiazol. De manera alternativa, los [1,3,4]oxadiazoles pueden 10 prepararse directamente a partir de hidrazida ácida usando trialquilortoésteres solos o
en disolventes tales como tolueno o xilenos a elevadas temperaturas.
Transformaciones del grupo funcional
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Haciendo referencia al esquema 9, los alcoholes alifáticos pueden convertirse,
15 por ejemplo por métodos convencionales, en los haluros correspondientes mediante el uso de, por ejemplo, trifenilfosfina en combinación con yoduro, N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida, o de manera alternativa, por tratamiento con tribromofosfina o
cloruro de tionilo. De una manera similar, los alcoholes pueden transformarse a otros grupos salientes, tales como mesilatos o tosilatos, empleando el haluro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo apropiado en presencia de una base no nucleófila junto con el alcohol para obtener los sulfonatos correspondientes. Los cloruros o sulfonatos 5 pueden convertirse a los bromuros o yoduros correspondientes por tratamiento con sales de bromuro, por ejemplo LiBr, o sales de yoduro. Otros métodos convencionales para obtener alcoholes incluyen la reducción de los correspondientes grupos que contienen carbonilo, tales como ésteres de metilo o etilo, aldehídos (R3 es H) o cetonas (R3 no es H), empleando agentes reductores comunes tales como boranos, 10 borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio o hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como complejos de, por ejemplo, rutenio o iridio,
o como alternativa, paladio sobre carbón.
Preparacion estereoselectiva de alcoholes secundarios quirales
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15 Los productos enantioméricamente puros o enriquecidos, según se muestra en el esquema 10 (R3 es Me o Et) se obtienen mediante resolución cinética de alcoholes secundarios racémicos o escalémicos empleando una acetilación catalizada por enzimas con, por ejemplo, lipasa de Candida antarctica unida a polímeros (Novozyme 435®) u otras esterasas, por ejemplo de Candida rugosa o Pseudomonas fluorescens,
20 en disolventes orgánicos, tales como tolueno, terc-butil metil éter, terc-butanol o DCM, a temperaturas de 0 a 90 ºC, utilizando reactivos de acetilación, tales como acetato de vinilo, otros acetatos de alquilo sustituidos, acetato de pentafluorofenilo o acetatos de nitro-o halofenilo, que producen el (R)-acetato enriquecido y el (S)-alcohol enriquecido. El (R)-acetato puede hidrolizarse para producir el correspondiente alcohol con, por ejemplo, hidróxido de litio, en mezclas de THF y agua, o mediante cualquier otro método según se describe a continuación en la presente, para producir el alcohol puro o enantioméricamente enriquecido opuesto.
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5 Las isotioureas, según se muestran en el esquema 11, pueden obtenerse mediante la sustitución de un grupo saliente LG (LG es, por ejemplo, Cl, Br o OMs) mediante una amina R4-sustituida, en disolventes tales como MeOH o EtOH, a temperaturas de 0 a 150 ºC. El producto se añade a un isocianato sustituido con R5 en disolventes tales como cloroformo, etanol, metanol o DMF, a temperaturas de -20 a
10 100 ºC, produciendo un intermedio de tiourea, que puede alquilarse con un agente alquilante, tal como yoduro de metilo o etilo o cualquier otro sulfonato o haluro de alquilo primario adecuado, en disolventes tales como metanol, etanol, acetonitrilo o acetona, en presencia o en ausencia de una base, tal como trietilamina o carbonato de potasio.
15 Derivados del ácido propiónico
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Los derivados del ácido propiónico, tales como los ésteres de alquilo saturados, los ácidos carboxílicos libres saturados o las acil hidrazidas saturadas, pueden prepararse como se muestra en el esquema 12. Los ácidos carboxílicos se obtienen
20 tras la hidrólisis de los correspondientes ésteres, por ejemplo bajo condiciones ácidas, tales como hidróxido de sodio en metanol o cualquier otro método conocido por los expertos en la técnica. Los ésteres de alquilo saturados correspondientes, a su vez, pueden obtenerse a partir del éster insaturado mediante la reducción del doble enlace carbono-carbono utilizando hidrógeno a presión atmosférica o a presiones elevadas de hasta 100 bares, en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón o cualquier otro agente reductor selectivo adecuado para este tipo de compuestos, tal como conocen los expertos en la técnica. Durante la mencionada hidrogenación, cualquier sustituyente haluro unido a los grupos aromáticos R6 será retirado mediante hidrodeshalogenación. Los ésteres insaturados, a su vez, pueden obtenerse mediante una reacción de olefinación, tal como de tipo Wittig o HomerWadsworth-Emmons, haciendo reaccionar un aldehído o una cetona en presencia de una base adecuada, tal como n-BuLi o DBU, con iluros de fósforo o fosfonatos sustituidos de modo apropiado, tales como trietil-2-fosfonopropionato, o éster etílico del ácido 2-(dietoxifosforil)propiónico, en disolventes adecuados, tales como acetonititrilo o THF, a temperaturas de -90 a 100 ºC. Las acil hidrazidas pueden obtenerse a partir de los correspondientes ésteres mediante una reacción con hidrazina, o a partir de los ácidos carboxílicos libres mediante una activación como se describe en la presente a continuación y un acoplamiento con hidrazina.
Preparación de compuestos finales
Varios métodos no limitantes para preparar los compuestos finales se ilustran y ejemplifican mediante los dibujos en los que los grupos genéricos, u otros elementos estructurales de los intermedios, se corresponden con los de la fórmula I. Debe entenderse que un intermedio que contiene cualquier otro grupo genérico o elemento estructural distinto de los de fórmula I puede usarse en las reacciones ejemplificadas, con tal que este grupo o elemento no dificulte la reacción y que pueda convertirse químicamente al grupo o elemento correspondiente de fórmula I en una etapa posterior conocida por los expertos en la técnica.
Mediante conexión con X4 nucleofílico
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Haciendo referencia al esquema 13, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante la formación de un enlace a través de una sustitución nucleófila de un grupo saliente (LG) en el que X4 actúa como nucleófilo. X4 puede ser un átomo de carbono o nitrógeno en su forma aniónica, generado mediante el tratamiento del
5 correspondiente átomo neutro protonado con bases en disolventes adecuados, tales como LDA o nBuLi en THF, éter dietílico o tolueno, o NaH en, por ejemplo, DMF, o K2CO3 en acetonitilo o cetonas, tales como 2-butanona, a una temperatura de -100 a 150 ºC. Cuando X4 es carbono, LG es preferiblemente bromo, y cuando X4 es nitrógeno, los ejemplos de grupos salientes adecuados LG son cloro, bromo, OMs y
10 OTs. Cuando X4 es N, la reacción también puede realizarse de una manera estereoselectiva empleando materiales de partida enantioméricamente puros o enriquecidos, en los que el grupo saliente LG está unido al estereocentro. Opcionalmente, pueden estar presentes en la reacción cantidades catalíticas o estequiométricas de un yoduro de metal alcalino, tal como LiI, para facilitarla a través
15 del desplazamiento in situ del grupo saliente por yodo. Mediante conexión con el oxígeno nucleofílico
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Haciendo referencia al esquema 14, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante la formación de un enlace a través de la sustitución nucleófila de 20 un grupo saliente (LG), en el que un alcohol actúa como O-nucleófilo, bajo condiciones básicas para facilitar la reacción. Como base se utiliza, por ejemplo NaH o Cs2CO3, prefiriéndose el último para obtener productos enantioméricamente puros, a unas temperaturas de 0 a 100 ºC, en disolventes apróticos polares, tales como DMF o acetonitrilo. Los ejemplos de grupos salientes adecuados son los sulfonatos, tales
25 como Oms, y halógenos, tales como cloro.
Mediante alfa-alquilación con relación al anillo Q
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Haciendo referencia al esquema 15, los compuestos de fórmula I no sustituidos
con un grupo R3 puede mono-o dialquilarse en la posición alfa al anillo Q. La
5 dialquilación puede realizarse secuencialmente para la introducción de dos grupos R3
iguales o diferentes. Preferiblemente, se emplean haluros de alquilo primarios,
mesilatos o tosilatos como reactivos alquilantes (R3-LG) en la reaccion con un
nucleófilo carbaniónicos intermedio generado tras el tratamiento de los compuestos de
fórmula I, sustituidos o no con un grupo R3, con bases fuertes, tales como NaH, LDA o 10 HMDS, sales de metal alcalino en disolventes, como por ejemplo THF, éter dietílico,
hexanos o tolueno, a una temperatura de -100 a 50 ºC.
Mediante la formación de un anillo de triazol
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Haciendo referencia al esquema 16, los intermedios que portan un grupo 15 saliente LG1, tal como SMe o SEt, pueden sufrir una reacción con hidrazina en disolventes tales como piridina, metanol, etanol, 2-propanol, THF o similares, de -20 a 180 ºC. La posterior acilación con un agente acilante que porta un grupo saliente LG2 en un disolvente adecuado, tal como THF, piridina o DMF de 0 a 100 ºC, conduce a un intemedio abierto que forma un anillo de triazol de modo espontáneo o puede hacerse que lo haga calentando de 50 a 200 ºC, dando como resultado la formación de un 5 compuesto de fórmula I. LG2 puede ser cloro o cualquier otro grupo saliente adecuado, como por ejemplo generado mediante el tratamiento in situ del correspondiente ácido (LG2 = OH) con reactivos de activación convencionales, tales como DCC, DIC, EDCI o HBTU, con o sin la presencia de correactivos, tales como HOBt o DMAP, en disolventes adecuados, tales como DMF, DCM, THF, o acetonitrilo, a una temperatura
10 de -20 a 100 ºC. Como alternativa, las acil hidrazinas pueden hacerse reaccionar directamente con intermedios que portan un grupo saliente LG1 bajo las condiciones descritas anteriormente para producir los compuestos de fórmula I. Mediante la formación del anillo Q
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15 Haciendo referencia al esquema 17, el anillo Q de los compuestos de fórmula I puede formarse mediante una reacción de los ésteres (G es, por ejemplo, OMe o OEt)
o los derivados de ácido activado, tales como cloruros de ácido (G es Cl) o generados tras el tratamiento de los correspondientes ácidos (G es OH) con reactivos de activación convencionales como se describió en la presente anteriormente, con
20 N-hidroxiamidinas. Cuando se emplean ésteres, las condiciones adecuadas incluyen el uso de disolventes como 1-propanol, 2-propanol, EtOH o tolueno, junto con una cantidad estequiométrica de una base, tal como terc-butóxido de potasio, de 0 a 180 ºC. Cuando se emplean derivados de ácidos activados, la reacción puede realizarse, por ejemplo, en DMF, DCM, THF, piridina o similares, de -20 a 120 ºC. El intermedio acíclico inicialmente formado puede cerrar su anillo de modo espontáeno para formar un [1,2,4]oxadiazol, o puede calentarse en piridina, DMF, EtOH, MeOH o sus mezclas acuosas, con o sin aditivos, tales como acetato de sodio, de 50 a 200 ºC. Tras la reacción de las acil hidrazidas (G es NHNH2) con ésteres de imidato (alquilo es, por ejemplo, Me o Et), o las correspondientes sales, en MeOH, EtOH, THF, DMF o similares de 0 a 150 ºC, se generan los compuestos de fórmula I en los que el anillo Q es [1,3,4]oxadiazol.
Mediante N-alquilación de aminas heterocíclicas
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10 Haciendo referencia al esquema 18, los compuestos de fórmula I se preparan mediante la formación de un enlace a través de la sustitución nucleófila de un grupo saliente (LG), en el que el átomo de nitrógeno al cual está unido el grupo R3 está actuando como nucleófilo. La reacción se ve facilitada por la desprotonación de este átomo de nitrógeno para generar un nucleófilo más potente mediante el tratamiento
15 con bases en disolventes adecuados, tales como LDA, sales de metales alcalinos de HMDS o nBuLi en THF, éter dietílico o tolueno, o NaH en, por ejemplo, DMF a una temperatura de -100 a 150 ºC. Los grupos salientes adecuados incluyen, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, OMs o OTs. Los intermedios útiles para portar dicho grupo saliente pueden prepararse, por ejemplo, mediante halogenación del correspondiente
20 compuesto en que LG es hidrógeno. Por ejemplo, los alfa-clorotriazoles (LG es Cl y X5 es N) pueden prepararse mediante un tratamiento con SO2Cl2 en disolventes tales como DCM y DMF. Mediante desalquilación mediada por el citocromo P450 Los compuestos de fórmula I en la que X4 es nitrógeno y R4 es alquilo,
25 preferiblemente metilo, pueden convertirse en los correspondientes compuestos en los que R4 es hidrógeno mediante una incubación con la proteína microsómica de hígado humano, u otras fuentes de isoenzimas de citocromo P450, incluyendo preferiblemente la isoenzima 3A4, a 35-40ºC en, por ejemplo tampón fosfato acuoso en presencia de NADPH.
Mediante separación cromatográfica de los enantiómeros
Pueden obtenerse los enantiómeros prácticamente puros (>95%) de los compuestos de fórmula I mediante separación cromatográfica de las correspondientes mezclas racémicas o escalémicas utilizando, por ejemplo, Chiralpak AD® o Chiracel OJ® como fase estacionaria y, por ejemplo, 2-propanol o etanol, y mezclas de hexanos y etanol, respectivamente, como eluyentes. Ejemplos
La realizaciones adecuadas de la invención se ilustrarán a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Las medidas de RMN se realizaron en la escala delta (�).
Los compuestos preparados según los ejemplos 1 a 39 y 100 a 328 son intermedios.
Los compuestos preparados según los ejemplos 40 a 99 y 329 a 794 son productos finales. Todos los ejemplos que no están incluidos en las reivindicaciones adjuntas no son parte de la invención y deben entenderse como ejemplos de referencia. Intermedios Ejemplo 1 Ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico
Un balón relleno de hidrógeno se fijó a un matraz que contenía ácido 2-cloro-6metilpiridin-4-carboxílico (2 g, 12,0 mmol), paladio al 10% en peso sobre carbono activado (0,5 g), trietilamina (4,8 ml) y etanol (24 ml) y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano y después se filtró para producir el ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico como un sólido blanco; 1,05 g (66%). 1H RMN (MeOD) � (ppm): 8,62 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 2,55 (s, 3H). Ejemplo 2 1-ciano-3-etilbenceno
Se burbujeó argón en una disolución de 1-bromo-3-etilbenceno (2,5 g, 13,5 mmol) en DMF (37 ml) durante 10 min y después se añadió cianuro de cinc (1,75 g, 14,9 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,56 g, 1,35 mmol). Después de agitar a 80 ºC durante la noche la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (35 ml) y después se filtró a través de Celite para eliminar el precipitado. El filtrado se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna utilizando acetato de etilo al 2% en hexano para producir un líquido incoloro (1,42 g). GC-MS (M+): 131,18.
Ejemplo 3 Ácido 3-etilbenzoico
Se añadió hidróxido de sodio 6 M (25 ml) a 1-ciano-3-etilbenceno (1 g, 7,62 mmol) en metanol (25 ml) y después se calentó a 100 ºC durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción, la capa acuosa se lavo con diclorometano (2 x), y después se acidificó hasta un pH de aproximadamente 3 con HCl 12 M. El precipitado se extrajo con acetato de etilo, después se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el ácido 3-etilbenzoico como un aceite incoloro; 0,770 g (28% de rendimiento en 2 etapas). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,76 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,19 (t, 3H). Ejemplo 4 Ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico
Se añadió HCl concentrado (30 ml) a una suspensión enfriada (-5 ºC) de 5-aminoisoftalato de dimetilo (20 g, 95,6 mmol) en agua (75 ml), seguido de la adición discontinua de NaNO2 (7,5 g, 109 mmol). La mezcla de reacción entonces se agitó durante 15 min, tras lo cual se añadió HBF4 (18 ml, 100 mmol, disolución acuosa al 48%). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min y el precipitado formado se recogió mediante filtración y se lavó con metanol frío (60 ml) y éter (60 ml). El residuo entonces se descompuso calentando en un baño de aceite (aproximadamente 110 ºC). La mezcla enfriada entonces se diluyó con éter, se concentró sobre gel de sílice, y se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida con acetato de etilo al 5% y hexano como eluyente para producir 9,0 g (44%) del producto como un sólido plumoso blanco. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,57 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 3,97 (s, 6H),.
Una suspensión del éster dimetílico del ácido 5-fluoroisoftálico (1,7 g, 8,0 mmol) en metanol (41 ml) se trató con hidróxido de sodio 1,0 N (7,2 ml, 7,2 mmol). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar la disolución, el residuo se disolvió en agua y se trasladó a un embudo de separación. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 veces) y después se acidificó con HCl 1,0 N hasta pH 2. Se empleó acetato de etilo para extraer el precipitado, que entonces se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente al vacío, se aisló un total de 1,3 g (83%) del éster monometílico del ácido 5-fluoroisoftálico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO), � (ppm): 8,31 (t, 1H), 7,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H).
Se añadió trietilamina (2,2 ml, 16,0 mmol) y cloroformiato de isobutilo (1,0 ml, 8,0 mmol) a una disolución enfriada en hielo del éster monometílico del ácido 5-fluoroisoftálico (1,3 g, 6,7 mmol) en diclorometano (20 ml) y después se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y después se añadió gota a gota borohidruro de sodio (1,1 g, 29,02 mmol) en agua (3 ml). Después de 1 h, la reacción se extinguió con metanol y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Una cromatografía de resolución rápida en columna sobre gel de sílice que emplea acetato de etilo al 30% en hexanos produjo 667 mg (54%) del éster metílico del ácido of 3-fluoro-5-hidroximetilbenzoico como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Se añadió etanol (2 ml) a un matraz de fondo redondo que contenía éster metílico del ácido 3-fluoro-5-hidroximetilbenzoico (667 mg, 3,6 mmol) y paladio (al 10% en peso sobre carbono activado, 300 mg) bajo una atmósfera de argón. El matraz se sometió al vacío utilizando un aspirador de agua y despues se rellenó con hidrógeno de un balón. Después de agitar durante 2 h, el paladio sobre carbono se retiró mediante una filtración a través de Celite. El filtrado entonces se concentró para producir 520 mg (87%) del éster metílico del ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Se añadio hidróxido de litio 0,5 N (7,4 ml, 3,7 mmol) a una disolución del éster metílico del ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico (520 mg, 3,1 mmol) en tetrahidrofurano (7,4 ml). La reacción se agitó a 75 ºC durante 2 h y después el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y después se acidificó (pH de aproximadamente 2) mediante la adición de HCl al 10% (ac.). Tras la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica entonces se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir 469 mg (98%) de ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO), � (ppm): 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 5 Ácido 3-metoximetilbenzoico
Una mezcla del éster metílico del ácido 3-bromometilbenzoico (556 mg, 2,4 mmol) y carbonato de potasio (670 mg, 4,9 mmol) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se calentó a 55 ºC durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Después de secar al vacío, se aisló el éster metílico del ácido 3-metoximetilbenzoico (436 mg, cuantitativo) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,41 (s, 3H).
Se añadio hidróxido de sodio 1 N (3,6 ml, 3,6 mmol) al éster metílico del ácido 3-metoximetilbenzoico (436 mg, 2,4 mmol) en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). La reacción se agitó a 70 ºC durante 30 min y después el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y después se acidificó (pH de aproximadamente 2) mediante la adición de HCl 1 N (ac.). Tras la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica entonces se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir 395 mg (98%) de ácido 3-metoximetilbenzoico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO), � (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,31 (s, 3H). Ejemplo 6 N-hidroxi-3-metoxibenzamidina
Utilizando el procedimiento general de Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989), 26:125-128), se añadió clorhidrato de hidroxilamina (22 ml, 5 M, 110 mmol) e hidróxido de sodio (11 ml, 10 M, 110 mmol) a una disolución de 3-metoxibenzonitrilo (11,5 ml, 94 mmol) en etanol (130 ml). La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo (80 ºC) durante 12 h. Después de enfriar la mezcla, la mayor parte del disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó al vacío. Una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 35-50% en hexano produjo el compuesto del título (8,05 g, 52%). Los ejemplos 7-9 se prepararon con un método análogo al procedimiento del ejemplo 6.
Ejemplo 7 N-hidroxibenzamidina
Se obtuvo N-hidroxibenzamidina (4,83 g, 91%, sólido blanco) a partir de benzonitrilo (4 g, 38,9 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (8,89 ml, 44,0 mmol) e hidróxido de sodio (4.49 ml, 45,0 mmol) en etanol (30 ml). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,81 (pico ancho, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 4,91 (s, 2H). Ejemplo 8 N-hidroxi-3-metilbenzamidina
Se obtuvo N-hidroxi-3-metilbenzamidina (3,65 g, 94%, sólido blanco) a partir de m-tolunitrilo (3 g, 26,0 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (5,9 ml, 29,6 mmol) e hidróxido de sodio (3,0 ml, 29,9 mmol) en etanol (20 ml). 1H RMN (CDCl3), � (ppm):
8.25 (pico ancho, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 9 3-ciano-N-hidroxibenzamidina
Se obtuvo 3-ciano-N-hidroxibenzamidina (1,32 g, 52%, sólido blanco) a partir de isoftalonitrilo (2 g, 15,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3,12 ml, 5 M, 15,6 mmol) e hidróxido de sodio (15,6 ml, 1 M, 15,6 mmol) en etanol (20 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna utilizando acetato de etilo al 20-50% en hexanos. 1H RMN (DMSO), � (ppm): 9,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,01 (sa, 2H). Ejemplo 10 5-clorometil-3-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,72 ml, 9,03 mmol) y trietilamina (1,50 ml, 10,23 mmol) a N-hidroxi-3-metoxibenzamidina (1 g, 6,02 mmol) en diclorometano (12,0 ml) a 0 ºC y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Para realizar la ciclación para producir el oxadiazol, la disolución se concentró y se añadió DMF (20 ml) al residuo y se calentó a 120 ºC durante 5 h. El producto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexano para producir 0,90 g (66% rendimiento en 2 etapas) del compuesto del título (aceite amarillo). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Los ejemplos 11-14 se prepararon con un método análogo al procedimiento del ejemplo 10.
Ejemplo 11 5-clorometil-3-fenil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-clorometil-3-fenil[1,2,4]oxadiazol (1,62 g, 57% rendimiento en 2 etapas, aceite amarillo) a partir de cloruro de cloroacetilo (1,76 ml, 22,05 mmol) y trietilamina (3,32 ml, 24,99 mmol) con N-hidroxibenzamidina (2 g, 14,7 mmol) en diclorometano (29,3 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando acetato de etilo al 10% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,08 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 4,76 (s, 2H). Ejemplo 12 5-clorometil-3-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-clorometil-3-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (1,75 g, 62% rendimiento en 2 etapas, aceite amarillo) a partir de cloruro de cloroacetilo (1,59 ml, 20,0 mmol) y trietilamina (3,00 ml, 22,7 mmol) con N-hidroxi-3-metilbenzamidina (2 g, 13,3 mmol) en diclorometano (26,6 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando acetato de etilo al 10% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). Ejemplo 13 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzonitrilo
Se obtuvo 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzonitrilo (3,57 g, 43%) a partir de 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (4,05 g, 37,4 mmol) y cloruro de 3-cianobenzoílo (6,2 g, 37,4 mmol) en diclorometano (60 ml) con trietilamina (6,5 ml, 46,7 mmol). La purificación se realizó mediante una cromatografía en gel de sílice. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,47 (sa, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,70 (s, 2H); GC-MS (M+): 219. Ejemplo 14 3-(5-clorometil[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzonitrilo
3-(5-clorometil[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzonitrilo (1,2 g, 87%, sólido marrón claro): 3-ciano-N-hidroxibenzamidina (1,0 g, 6,2 mmol), trietilamina (1,5 ml, 10,6 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,74 ml, 9,3 mmol) en diclorometano (12 ml). La purificación se realizó mediante una decoloración con gel de sílice. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 4,77 (s, 2H). Ejemplo 15 3-clorometil-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se añadió cloruro de 3-metilbenzoílo (0,80 ml, 6,1 mmol) a una disolución de 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (440 mg, 4,1 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Entonces se añadió trietilamina (0,62 ml, 4,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. El producto se repartió en diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente y una cromatografía de resolución rápida sobre sílice (acetato de etilo al 10-20% en hexanos) produjo el intermedio de éster acíclico (814 mg). Una disolución de este intermedio en DMF (10 ml) se calentó a 135 ºC durante 4 h. El producto se repartió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente y una cromatografía de resolución rápida sobre sílice (acetato de etilo al 5% en hexanos) produjo 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (469 mg, 54% en 2 etapas, sólido blanco). 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 16 3-clorometil-5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se añadió DMF (10 ml) a una mezcla de ácido 3-fluorobenzoico (710 mg, 5,07 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (972 mg, 5,07 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt) (685 mg, 5,07 mmol) y 2-cloro-Nhidroxiacetamidina (500 mg, 4,61 mmol) a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se añadió DMF (14 ml) al residuo y la disolución resultante se calentó a 135 ºC durante 3,5 h para realizar la ciclación para producir el oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo 3-clorometil-5-(3fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (383 mg, 35% rendimiento en 2 etapas, aceite amarillo) mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,96 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,68 (s, 2H).
Los ejemplos 17-30 se prepararon con un método análogo al procedimiento del ejemplo 16. Ejemplo 17 3-clorometil-5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol (197 mg, 20% rendimiento en 2 etapas, sólido blanco) a partir del ácido 3-tiofencarboxílico (700 mg, 4,96 mmol), EDCI (950 mg, 4,96 mmol), HOBt (670 mg, 4,96 mmol) y 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (538 mg, 5,46 mmol) en DMF (10 ml). El producto acíclico se purificó mediante un cromatografía de resolución rápida en columna, eluyendo con diclorometane:hexano:acetato de etilo 2:1,2:0,8. El compuesto del título se purificó mediante un cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,28 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48 (m, 1H).
Ejemplo 18 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metilpiridina
Se obtuvo 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metilpiridina (25 mg, 4% rendimiento en 2 etapas) a partir del ácido 5-metilnicotínico (472 mg, 3,44 mmol), EDCI (652 mg, 3,44 mmol), HOBt (465 mg, 3,44 mmol) y 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (340 mg, 3,13 mmol) en DMF (10 ml). El intermedio acíclico se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 100%. También se aislaron 200 mg (30%) del éster acíclico como subproducto. Ejemplo 19 3-clorometil-5-(3-nitrofenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-nitrofenil)-[1,2,4]oxadiazole (335 mg, 30% rendimiento en 2 etapas, sólido amarillo) a partir de ácido 3-nitrobenzoico (847 mg, 5,07 mmol), EDCI (972 mg, 5,07 mmol), HOBt (685 mg, 5,07 mmol) y 2-cloro-Nhidroxiacetamidina (500 mg, 4,61 mmol) en DMF (10 ml). El intermedio acíclico se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 100%. La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 9,03 (t, 1H), 8,50 (t, 2H), 7,79 (t, 1H), 4,71 (s, 2H). Ejemplo 20 4-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metilpiridina
Se obtuvo 4-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metilpiridina (316 mg, 28% rendimiento en 2 etapas, aceite amarillo) a partir de ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico (800 mg, 5,8 mmol), EDCI (1,12 g, 5,8 mmol), HOBt (788 mg, 5,8 mmol) y 2-cloro-Nhidroxiacetamidina (575 mg, 5,3 mmol) en DMF (10 ml) más trietilamina (536 mg, 5,3 mmol). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 30% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,75 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo 21 3-clorometil-5-(3-etilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-etilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (446 mg, 52% rendimiento en 2 etapas, aceite amarillo) a partir de ácido 3-etilbenzoico (770 mg, 3,81 mmol), EDCI (803 mg, 4,19 mmol), HOBt (566 mg, 4,19 mmol) y 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (454 mg, 4,19 mmol) en DMF (10 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando 5% acetato de etilo en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,96 (t, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,28 (m, 3H). Ejemplo 22 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]dimetilamina
Se obtuvo 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]dimetilamina (40 mg, 4% rendimiento en 2 etapas, sólido amarillo) a partir de ácido 3-(dimetilamino)benzoico (656 mg, 3,97 mmol), EDCI (761 mg, 3,97 mmol), HOBt (536 mg, 3,97 mmol) y 2-cloroN-hidroxiacetamidina (500 mg, 3,6 mmol) en DMF (10 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando 5% acetato de etilo en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,46 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,04 (s, 6H). Ejemplo 23 3-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (406 mg, 43% rendimiento en 2 etapas, sólido blanco) a partir de ácido 3-clorobenzoico (708 mg, 4,52 mmol), EDCI (866 mg, 4,52 mmol), HOBt (611 mg, 4,52 mmol) y 2-cloro-Nhidroxiacetamidina (446 mg, 4,11 mmol) en DMF (10 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando 5% acetato de etilo en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,17 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,68 (s, 2H). Ejemplo 24 3-clorometil-5-(3-trifluorometoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-trifluorometoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol (707 mg, 55% rendimiento en 2 etapas, aceite amarillo claro) a partir de ácido 3-trifluorometoxibenzoico (1,05 g, 5,07 mmol), EDCI (972 mg, 5,07 mmol), HOBt (685 mg, 5,07 mmol) y 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (500 mg, 4,61 mmol) en DMF (10 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,10 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,69 (s, 2H).
Ejemplo 25 5-(3-bromofenil)-3-clorometil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(3-bromofenil)-3-clorometil[1,2,4]oxadiazol (707 mg, 55% rendimiento en 2 etapas, sólido blanco) a partir de ácido 3-bromobenzoico (1,05 g, 5,07 mmol), EDCI (972 mg, 5,07 mmol), HOBt (685 mg, 5,07 mmol) y 2-cloro-Nhidroxiacetamidina (500 mg, 4,61 mmol) en DMF (10 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando 5% acetato de etilo en hexano. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,10 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,69 (s, 2H). Ejemplo 26 3-clorometil-5-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol (202 mg, 20%, sólido blancuzco) a partir de ácido tiofen-2-carboxílico (649 mg, 5,1 mmol), 2-cloro-Nhidroxiacetamidina (500 mg, 4,6 mmol), EDCI (972 mg, 5,1 mmol) y HOBt (684 mg, 5,1 mmol) en DMF (5 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 5% in hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 4,13 (s, 2H) Ejemplo 27 3-clorometil-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (312 mg, 46%, aceite incoloro) a partir de ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico (469 mg, 3,0 mmol), 2-cloroN-hidroxiacetamidina (363 mg, 3,3 mmol), EDCI (641 mg, 3,3 mmol) y HOBt (452 mg, 3,3 mmol) en DMF (5 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). Ejemplo 28 3-clorometil-5-tiazol-4-il[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-tiazol-4-il[1,2,4]oxadiazol (37 mg, 5%, sólido amarillo) a partir de ácido tiazol-4-carboxílico (500 mg, 3,9 mmol), 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (462 mg, 4,3 mmol), EDCI (817 mg, 4,3 mmol) y HOBt (575 mg, 4,3 mmol) en DMF (5 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 9,02 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 4,70 (s, 2H).
Ejemplo 29 3-clorometil-5-(3-yodofenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-yodofenil)-[1,2,4]oxadiazol (2,9 g, 44%, sólido blanco) a partir de ácido 3-yodobenzoico acid (5,0 g, 20,2 mmol), 2-cloro-Nhidroxiacetamidina (2,4 g, 22,2 mmol), EDCI (4,3 g, 22,2 mmol) y HOBt (3,0 g, 22,2 mmol) en DMF (10 ml). El intermedio de éster acíclico se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 50-80% en hexanos. El compuesto del título se purificó mediante un cromatografía SPE (de resolución rápida), utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos. 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 8,52 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 4,68 (s, 2H).
Ejemplo 30 3-clorometil-5-(3-metoximetilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-metoximetilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (193 mg, 34%, aceite amarillo claro) a partir de ácido 3-metoximetilbenzoico (395 mg, 2,4 mmol), 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (284 mg, 2,6 mmol), EDCI (501 mg, 2,6 mmol) y HOBt (353 mg, 2,6 mmol) en DMF (5 ml). La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,14 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,44 (s, 3H). Ejemplo 31 5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se añadió cloruro de 2-furoílo (0,76 ml, 7,66 mmol) gota a gota a una disolución de 4-metil-3-tiosemicarbazida (732 mg, 6,96 mmol) y piridina (7 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se lavó sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en bicarbonato de sodio (70 ml, 69,6 mmol, agua 1 M) y se dejó en agitación a 100 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC, y después se llevó a pH de aproximadamente 6 utilizando ácido clorhídrico (70 ml, agua 1 N). El compuesto del título (298 mg) se recogió mediante filtración como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 11,4 (sa, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H).
Los ejemplos 32-35 se prepararon con un método análogo al procedimiento del ejemplo 31.
Ejemplo 32 4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se obtuvo 4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (478 mg, sólido blancuzco) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (732 mg, 6,96 mmol) y piridina (7 ml) con cloruro de benzoílo (0,89 ml, 7,66 mmol). Entonces se añadió bicarbonato de sodio (70 ml, 69,6 mmol, agua 1 M) a 100 ºC durante la noche y el compuesto del título se recogió mediante filtración. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 12,3 (sa, 1H), 7,55 (m, 5H), 3,65 (s, 3H). Ejemplo 33 4-metil-5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se obtuvo 4-metil-5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (44 mg, sólido verdoso) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (537 mg, 5,11 mmol) y piridina (7 ml) con clorhidrato de cloruro de 2-piridincarbonilo (1,00 g, 5,62 mmol). Entonces se añadió bicarbonato de sodio (51 ml, agua 1 M) a 100 ºC durante la noche y el compuesto del título se recogió utilizando extracción y evaporación. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 11,1 (sa, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H). Ejemplo 34 5-(4-bencilmorfolin-2-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se obtuvo (83,3 mg, sólido amarillo sucio) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (346 mg, 3,29 mmol) y piridina (7 ml) con clorhidrato de cloruro de 4-bencil-2morfolincarbonilo (1,00 g, 3,62 mmol). Entonces se añadió bicarbonato de sodio (33 ml, agua 1 M) a 100 ºC durante la noche y el compuesto del título se recogió utilizando extracción y evaporación. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 9,48 (sa, 1H), 7,25 (m, 5H), 4,68 (dd, 1H), 3,86 (dAb, 1H), 3,68 (tAB, 1H), 3,59-3,64 (m, 5H), 3,07 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,37 (dt, 1H). Ejemplo 35 5-terc-butil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se obtuvo 5-terc-butil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (2i21 g, 83%, sólido blancuzco) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (1,80 g, 17,2 mmol) y piridina (20 ml) con cloruro de trimetilacetilo (1,92 ml, 15,6 mmol). Entonces se añadió hidróxido de sodio (200 ml, agua al 5%) y dejó en agitación a 60 ºC durante la noche y el compuesto del título se recogió utilizando extracción y evaporación. 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 11,7 (sa, 1H), 3,72 (s, 3H) 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 36 4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Una disolución de 4-metil-3-tiosemicarbazida (902 mg, 8,58 mmol), ácido nicotínico (960 mg, 7,80), EDCI (1,64 g, 8,58 mmol), HOBt (1,16 g, 8,58 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico (50 ml, al 10% acuoso), agua (50 ml), carbonato de sodio saturado (50 ml, acuoso), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se agitó en hidróxido de sodio (53,4 ml, 66,7 mmol, al 5% acuoso) a 60 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se llevó cuidadosamente a pH de aproximadamente 6 utilizando ácido clorhídrico (agua 1 N). La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio sólido, y después se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). La fase orgánica reunida se lavó con salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío (180 mg, sólido blancuzco). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 11,6 (sa, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,83 (dd, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H).
Los ejemplos 37-39 se prepararon con un método análogo al procedimiento del ejemplo 36. Ejemplo 37 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se obtuvo 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (693 mg, sólido blanco) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (902 mg, 8,58 mmol), ácido 3-tiofencarboxílico (1 g, 7,80 mmol), EDCI (1,64 g, 8,58 mmol), HOBt (1,16 g, 8,58 mmol) en DMF (10 ml). Entonces se añadió hidróxido de sodio (88 ml, 110 mmol, al 5% acuoso) a 60 ºC durante la noche y el compuesto del título se recogió mediante extracción y evaporación. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 11,4 (sa, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H). Ejemplo 38 4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se obtuvo 4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (71,2 mg, aceite amarillo pegajoso) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (902 mg, 8,58 mmol), 4-carboxitiazol (1,01 g, 7,80), EDCI (1,64 g, 8,58 mmol), HOBt (1,16 g, 8,58 mmol) en DMF (10 ml). Entonces se añadió hidróxido de sodio (43 ml, 54 mmol, al 5% acuoso) a 60 ºC durante la noche y el compuesto del título se recogió mediante extracción y evaporación.
Ejemplo 39 5-ciclohexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se obtuvo 5-ciclohexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (403 mg, sólido beige) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (1,80 g, 17,2 mmol), ácido ciclohexancarboxílico (2 g, 15,6 mmol), EDCI (2,99 g, 17,2 mmol) y HOBt (2,10 g, 17,2 mmol) en DMF (20 ml); después se añadió hidróxido de sodio (195 ml, 244 mmol, al 5% acuoso) a 60 ºC durante la noche. Ejemplo 40 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol
Se añadió 1H-benzoimidazol-2-tiol (150 mg, 1 mmol) a una disolución de 3-clorometil-5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol (30 mg, 0,13 mmol) y carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se obtuvo mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando acetato de etilo al 20-100% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,71 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (t, 1M, 7,18 (solapante, m, 3H), 4,52 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Los ejemplos 41-92 se prepararon con un método análogo al procedimiento del ejemplo 40. Ejemplo 41 5-(3-metoxifenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-clorometil-5-(3-metoxifenil)[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,22 mmol), carbonato de potasio (92,4 mg, 0,67 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (52,8 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 30-40% en hexanos para producir 76 mg (90%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,68 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). LC-MS (M+1)+ 386,3. Ejemplo 42 3-[5-(1-metil-5-tiofen-2-il-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3l]benzonitrilo
Se obtuvo 3-[5-(1-metil-5-tiofen-2-il-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzonitrilo (39 mg, 47%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-3(5-clorometil[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzonitrilo (50 mg, 0,22 mmol), carbonato de potasio (92,4 mg, 0,67 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (52,8 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo 50-70% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). LS-MS (ES+barrido completo, C17H12N6OS2) M+ calc. 380,05, encontrado (M+1)+ 381,04.
Ejemplo 43 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]traiazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]traiazol-3-ilsulfanilmetil)-5fenil[1,2,4]oxadiazol (41,2 mg, 44%, sólido blancuzco) a partir de 3-clorometil-5fenil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,26 mmol), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (60,8 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,09 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,17 (dd, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). Ejemplo 44 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-benzoimidazol
Se obtuvo 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1Hbenzoimidazol (75,5 mg, 70,5%, espuma blanca) a partir de 3-clorometil-5-(3metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol (82 mg, 0,365 mmol), carbonato de potasio (210 mg, 1,520 mmol), 2-tiol-5-metil-1H-benzoimidazol (50 mg, 0,305 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida SPE utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos seguido de una trituración con acetato de etilo. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 11,95 (sa, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Ejemplo 45 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (76 mg, 85%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (99,4 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (56,7 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 50-70% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,89 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 46 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometilfenil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3trifluorometilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (84 mg, 86%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil5-(3-trifluorometilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (60 mg, 0,23 mmol), carbonato de potasio (95 mg, 0,69 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (54 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 40-60% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). Ejemplo 47 3-(3-metoxifenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(3-metoxifenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (74,3 mg, 88%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (53,3 mg, 0,27 mmol), 5-clorometil-3-(3-metoxifenil)[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,22 mmol), y carbonato de potasio (92,6 mg, 0,67 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 40-70% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). LC-MS (MH+): 386,06. Ejemplo 48 5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3fenil[1,2,4]oxadiazol (79,9 mg, 87%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-tiol (86,8 mg, 0,44 mmol), 5-clorometil-3-fenil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,26 mmol), y carbonato de potasio (152,0 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 40-70% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,02 (d, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,18 (t, 1H).
Ejemplo 49
5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-mtolil[1,2,4]oxadiazol (71,8 mg, 91%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-tiol (78,9 mg, 0,40 mmol), 5-clorometil-3-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol) y carbonato de potasio (138,2 mg, 1,0 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 45-65% en hexano. 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 7,82 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). LC-MS (NM): 370,06.
Ejemplo 50 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]benzonitrilo
Se obtuvo 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo (130 mg, 75%) a partir de 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzonitrilo (100 mg, 0,45 mmol) con K2CO3 (189 mg, 1,36 mmol) y 4-metil-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-tiol (110 mg, 0,54 mmol) en acetonitrilo a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando acetato de etilo al 50% en diclorometano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,38 (sa, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,18 (dd, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,75 (s, 3H); LC-MS (M+H)+: 381. Ejemplo 51 3-[4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-[4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (82,8 mg, 90%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (61 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (EDCl3), � (ppm): 7,96 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Ejemplo 52 3-[5-(2-metiltiazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-[5-(2-metiltiazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (89 mg, 99%, sólido blancuzco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmol), 5-(2-metiltiazol-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol (57.3 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,97 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 53 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2il[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-2il[1,2,4]oxadiazol (80 mg, 88%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-tiofen-2il[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,25 mmol), carbonato de potasio (103 mg, 0,75 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (59 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 50-70% en hexanos. 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 7,89 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,50 (t, 2H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 54 3-[5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-[5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5m-tolil[1,2,4]oxadiazol (54,2 mg, 57%, sólido blancuzco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmol), 5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (65,1 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,88 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (d, 6H). Ejemplo 55 3-[4-metil-5-(5-nitrofuran-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-[4-metil-5-(5-nitrofuran-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (77,9 mg, 81%, sólido amarillo) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-(5-nitrofuran-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (65,1 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80%. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,90 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 56 4-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina
Se obtuvo 4-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]piridina (66 mg, 75%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (55,3 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,79 (dd, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Ejemplo 57 3-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-[5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]-oxadiazol (100 mg, 99%, sólido blanco ceroso) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmol), 5-(4-terc-butilfenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (71,1 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,89 (m, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Ejemplo 58 2-cloro-5-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina
Se obtuvo 2-cloro-5-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]piridina (53,8 mg, 56%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmol), 5-(6-cloropiridin-3-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (65,2 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,67 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Ejemplo 59 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]benzooxazol
Se obtuvo 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]benzooxazol (138 mg, 62%) a partir de 3-clorometil-5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol (225,9 mg, 1,11 mmol), benzooxazol-2-tiol (167 mg, 1,00 mmol), carbonato de potasio (180 mg, 1,3 mmol) en DMF (4,5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,67 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Ejemplo 60 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3il[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3il[1,2,4]oxadiazol (73,6 mg, 73%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-tiol (61 mg, 0,31 mmol), 3-clorometil-5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,28 mmol), y carbonato de potasio (115 mg, 0,83 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 50-70% en hexano. 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 8,20 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 61 3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (51,0 mg, 76%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (40,0 mg, 0,19 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0,58 mmol), 5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (41,7 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,88 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Ejemplo 62 5-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (75,4 mg, 83%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (51 mg, 0,26 mmol), 3-clorometil-5-(3-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), y carbonato de potasio (98 mg, 0,71 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 55-60% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,89 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 63 2-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)piridina
Se obtuvo 2-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)piridina (27,3 mg, 96,5%) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (20,8 mg, 0,1 mmol) con piridin-2-tiol (12,2 mg, 0,11 mmol) y carbonato de potasio en DMF (0,8 ml) a temperatura ambiente durante 15 h. La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,47 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,51 (dt, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). Ejemplo 64 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-imidazo[4,5-b]piridina
Se obtuvo 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-imidazo[4,5b]piridina (74,5 mg, 96%) a partir de 3-clorometil-5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol (51,2 mg, 0,25 mmol), 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-tiol (37,5 mg, 0,23 mmol) y carbonato de potasio (80 mg, 0,58 mmol) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 25-50% en diclorometano. 1H RMN (DMSO-d6), � (ppm): 8,24 (sa, 1H), 7,88 (sa, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). Ejemplo 65 5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(3-fluoro-5-metilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (58 mg, 68%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5(3-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,22 mmol), carbonato de potasio (91,5 mg, 0,66 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (52,2 mg, 0,26 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 40-100% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 66 3-metil-5-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina
Se obtuvo 3-metil-5-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina (19,0 mg, 43%, sólido amarillo claro) a partir de 4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (26 mg, 0,13 mmol), 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5il)-5-metilpiridina (25 mg, 0,12 mmol) y carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 100%. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 9,13 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,19 (t, 1H) 4,57 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). Ejemplo 67 3-(4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (55,8 mg, 67%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (48,4 mg, 0,23 mmol), carbonato de potasio (96 mg, 0,70 mmol), 4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (44,4 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,89 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Ejemplo 68 2-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina
Se obtuvo 2-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]piridina (42,8 mg, 51%, sólido blancuzco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (48,4 mg, 0,23 mmol), carbonato de potasio (96 mg, 0,70 mmol), 4-metil-5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (44,6 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Ejemplo 69 4-bencil-2-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]morfolina
Se obtuvo 4-bencil-2-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]morfolina (95,8 mg, 83%, aceite transparente) a partir de 3-clorometil5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (59,9 mg, 0,29 mmol), carbonato de potasio (119 mg, 0,86 mmol), 5-(4-bencilmorfolin-2-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (83,3 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando metanol al 10% en acetato de etilo. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,88 (m, 2H), 7,31 (m, 7H), 4,75 (dd, 1H), 4,47 (dd, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,59 (sa, 5H), 3,20 (d, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (dt, 1H).
Ejemplo 70 4-[4-metil-5-(5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina
Se obtuvo 4-[4-metil-5-(5-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]piridina (24 mg, 34%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-tiofen-3il[1,2,4]oxadiazol (40 mg, 0,20 mmol), carbonato de potasio (82,5 mg, 0,60 mmol), 4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (38,3 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando metanol al 10% en acetato de etilo. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,80 (sa, 2H), 8,20 (dd, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). Ejemplo 71 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiazol-4il[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiazol-4il[1,2,4]oxadiazol (44 mg, 67%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-tiofen-2il[1,2,4]oxadiazol (37 mg, 0,18 mmol), carbonato de potasio (75,3 mg, 0,54 mmol), 4metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (43 mg, 0,22 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 50-100% en hexanos. 1H RMN (DMSO), � (ppm): 9,37 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). Ejemplo 72 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-nitrofenil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3nitrofenil)-[1,2,4]oxadiazol (21,1 mg, 13%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (91 mg, 0,46 mmol), 3-clorometil-5-(3-nitrofenil)[1,2,4]oxadiazol (100 mg, 0,42 mmol) y carbonato de potasio (173 mg, 1,25 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 60% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,96 (s, 1H), 8,44 (t, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 73 2-metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina
Se obtuvo 2-metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]piridina (59,2 mg, 66%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (51 mg, 0,26 mmol), 4-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2metilpiridina (50 mg, 0,24 mmol) y carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 100%. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,71 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). Ejemplo 74 3-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3il]piridina
Se obtuvo 3-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]piridina (30 mg, sólido blancuzco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (46,1 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando metanol al 5% en acetato de etilo. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,90 (sa, 1H), 8,76 (sa, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Ejemplo 75 3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (60 mg, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (47.3 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en diclorometane. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,87 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 76
3-(4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (30 mg, sólido blancuzco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol), 4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (47,5 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60% en diclorometano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Ejemplo 77 5-(3-yodofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(3-yodofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (725 mg, 97%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5(3-yodofenil)-[1,2,4]oxadiazol (500 mg, 1,56 mmol), carbonato de potasio (647 mg, 4,68 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (369 mg, 1,87 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,44 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). Ejemplo 78 5-(3-etilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(3-etilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol (28,1 mg, 27%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-tiol (59 mg, 0,30 mmol), 3-clorometil-5-(3-etilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (60 mg, 0,27 mmol) y carbonato de potasio (111 mg, 0,80 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 50% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,90 (t, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 1,26 (t, 3H). Ejemplo 79 2-[5-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol
Se obtuvo 2-[5-(2-metilpiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1Hbenzoimidazol (46,0 mg, 59%, sólido blanco) a partir de 2-mercaptobenzimidazol (41 mg, 0,27 mmol), 4-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metilpiridina (50 mg, 0,24 mmol) y carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 100% y se trituró con éter. 1H RMN (DMSO-d6), � (ppm): 8,72 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 80 2-[5-(3-yodofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol
Se obtuvo 2-[5-(3-yodofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol (36 mg, 51%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-(3-yodofenil)-[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,16 mmol), carbonato de potasio (65 mg, 0,47 mmol), 1H-benzoimidazol-2-tiol (23 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 50-100% en hexanos, seguido de una trituración con acetato de etilo. 1H RMN (DMSO), � (ppm): 12,73 (sa, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 4,78 (s, 2H). Ejemplo 81 3-(4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (54,3 mg, 80%, aceite transparente) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (40 mg, 0,19 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0,58 mmol), 4-metil-5-triflurometil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (35,1 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,87 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). Ejemplo 82 2,6-dicloro-4-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]piridina
Se obtuvo 2,6-dicloro-4-[4-metil-5-(5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]piridina (51,4 mg, 62%, sólido blancuzco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (40 mg, 0,19 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0,58 mmol), 5-(2,6-dicloropiridin-4-il)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (50,1 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,87 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 83 3-(4-metil-5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (57,8 mg, 81%, sólido blancuzco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (40 mg, 0,19 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0,58 mmol), 4-metil-5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (39,4 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,88 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,42 (d, 6H). Ejemplo 84 Dimetil-{3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenil}amina
Se obtuvo dimetil-{3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenil}amina (28,0 mg, 85%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (18 mg, 0,093 mmol), 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol5-il)fenil]dimetilamina (20 mg, 0,084 mmol), y carbonato de potasio (35 mg, 0,25 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 70% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,49 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,00 (s, 6H). Ejemplo 85 5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (76,8 mg, 90%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (47 mg, 0,24 mmol), 3-clorometil-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,22mmol), y carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 70% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 86
3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometoxifenil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3trifluorometoxifenil)[1,2,4]oxadiazol (144,0 mg, 91%, sólido blanco) a partir de 4-metil5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (78 mg, 0,39 mmol), 3-clorometil-5-(3trifluorometoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol (100 mg, 0,36 mmol) y carbonato de potasio (149 mg, 1,08 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 55% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,04 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). Ejemplo 87 3-(5-ciclohexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(5-ciclohexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (10,5 mg, aceite transparente) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (165 mg, 1,20 mmol), 5-ciclohexil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (94,6 mg, 0,48 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando amoniaco al 2% (metanol 2 N) en diclorometano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,88 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,42 (d, 3H), 1,74 (m, 7H), 1,34 (m, 3H). Ejemplo 88 3-(5-terc-butil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-(5-terc-butil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (56,8 mg, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol), 5-terc-butil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (41 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60 ºC durante la noche. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,89 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,43 (m, 3H), 1,45 (s, 9H). Ejemplo 89 5-(3-bromofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(3-bromofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (83,4 mg, 86%, sólido blanco) a partir de 4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (47 mg, 0,24 mmol), 5-(3-bromofenil)-3clorometil[1,2,4]oxadiazol (60 mg, 0,22 mmol), y carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 60% en hexano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,25 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 90 2-[5-(3-bromofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol
Se obtuvo 2-[5-(3-bromofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1Hbenzoimidazol (71,1 mg, 84%, sólido blanco) a partir de 2-mercaptobenzimidazol (35 mg, 0,23 mmol), 5-(3-bromofenil)-3-clorometil[1,2,4]oxadiazol (60 mg, 0,22 mmol) y carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 35% y se trituró con éter. 1H RMN (DMSO-d6), � (ppm): 12,78 (s ancho, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,77 (s, 2H). Ejemplo 91 5-(3-metoximetilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 5-(3-metoximetilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (76 mg, 90%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5(3-metoximetilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,21 mmol), carbonato de potasio (87 mg, 0,63 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (50 mg, 0,25 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 40-70% en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,43 (s, 3H). Ejemplo 92 2-[5-(3-metoximetilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol
Se obtuvo 2-[5-(3-metoximetilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1Hbenzoimidazol (62 mg, 84%, sólido blanco) a partir de 3-clorometil-5-(3metoximetilfenil)-[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,21 mmol), carbonato de potasio (87 mg, 0,63 mmol), 1H-benzoimidazol-2-tiol (32 mg, 0,21 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 40-100% en hexanos. 1H RMN (DMSO), � (ppm): 8,09 (d, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,46 (sa, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo 93 4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]piridina
Una disolución de cloruro de isonicotinoílo (2,0 g, 11,2 mmol) en diclorometano se trató con 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (1,58 g, 14,6 mmol), seguido de la adición de trietilamina (4,67 ml, 33,6 mmol) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, una extracción con acetato de etilo utilizando lavados de agua y salmuera produce el intermedio de oxiacilo (que se emplea sin más purificación, 150 mg, 0,7 mmol). Una disolución del producto bruto en acetonitrilo (2 ml) y DMSO (2 ml) con K2CO3 (292 mg, 2,1 mmol) y 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (140 mg, 0,7 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, seguido de 1,5 h a 120 ºC (tubo sellado). Un tratamiento acuoso convencional con acetato de etilo utilizando lavados de agua y salmuera, seguido de una cromatografía en gel de sílice produjo el compuesto del título (110 mg, 44%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,41 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,74 (s, 3H); LC-MS (M+H)+: 357.
El ejemplo 94 se preparó con un método análogo al procedimiento del ejemplo
93.
Ejemplo 94 4-[5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]piridina
Se obtuvo 4-[5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina (12 mg, 5%) a partir de N-hidroxiisonicotinamidina (200 mg, 1,4 mmol) con cloruro de cloroacetilo (0,11 ml, 1,4 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,5 mmol); un tratamiento acuoso produjo el intermedio (150 mg, 0,7 mmol), que se trató con K2CO3 (292 mg, 2,1 mmol), y 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (140 mg, 0,7 mmol). La purificación se realizó mediante una cromatografía en gel de sílice y una recristalización. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,76 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); LC-MS (M+H)+: 357.
Ejemplo 95
2-{1-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-1-metil-1H-imidazo[4,5b]piridina y 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1-metil-1Himidazo[4,5-b]piridina
Se añadió THF (3 ml) a una mezcla de hidruro de sodio (al 60%, 8 mg, 0,2 mmol) y 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-imidazo[4,5b]piridina (24,6 mg, 0,072 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante aproximadamente 15 min. Se añadió yoduro de metilo (20 µl, 0,32 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 2 h. La reacción se extinguió mediante la adición de diclorometano (10 ml) y agua (2 ml). Después de una agitación vigorosa, los extractos orgánicos (10 ml, más 3 x 5 ml) se eluyeron a través de una columna de extracción Chem Elut (Varian, nº de catálogo 1219-8002). Una purificación utilizando una cromatografía SPE (5 g de sílice) utilizando acetato de etilo/diclorometano/hexano de 25/25/50 a 50/25/25 produjo dos productos. El primer producto en eluir fue la 2-{1-[5(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (6 mg, 23%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,46 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 5,67 (q, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,01 (d, 3H).
El segundo producto en eluir fue la 2-[5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (12 mg, 47%). 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 8,44 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Los ejemplos 96-97 se prepararon con un método análogo al procedimiento del ejemplo 95. Ejemplo 96 3-[1-metil-1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-[1-metil-1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (13 mg, 47%) a partir de 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (25,5 mg, 0,069 mmol) con hidruro de sodio al 60% (37 mg, 0,92 mmol) y yoduro de metilo (0,10 ml, 1,6 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante una SPE con acetato de etilo al 20-40% en diclorometano:hexano
1:1. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,83 (sa, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
Ejemplo 97
3-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se obtuvo 3-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (6,1 mg, 17%) a partir de 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (33,8 mg, 0,091 mmol) con hidruro de sodio al 60% (17 mg, 0,42 mmol) y yoduro de metilo (20 µl, 0,32 mmol) en THF (2,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con diclorometano y se purificó mediante una SPE con acetato de etilo al 25-40% en cloroformo:hexano 1:1. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,89 (sa, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,89 (q, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,90 (d, 3H). Ejemplo 98 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol y 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
Se añadió diclorometano (2,5 ml) a una mezcla de ácido 3-clorobencencarboperoxoico (al 57-85%, 49,5 mg, 0,16-0,25 mmol) y 3-(4-metil-5-tiofen-2-il4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (45 mg, 0,12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de diclorometano (10 ml) e hidróxido de sodio 1 M (3 ml). Después de una agitación vigorosa, los extractos orgánicos (10 ml, más 3 x 5 ml) se eluyeron a través de una columna de extracción Chem Elut (Varian, nº de catálogo 1219-8002). La purificación se realizó mediante una cromatografía SPE (5 g de sílice) utilizando acetato de etilo al 10-30% en diclorometano:hexano 1:1, produciendo dos productos. El primer producto en eluir fue el 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3sulfonilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (12,3 mg, 25%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,83 (sa, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,36 (d, 3H).
El segundo producto en eluir fue el 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3sulfinilmetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol (33,2 mg, 71%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,87 (sa, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,05 (dAB, 1H), 4,90 (dAB, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,39 (d, 3H). Ejemplo 99 5-(3-furan-3-ilfenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Al 5-(3-yodofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol (50 mg, 0,10 mmol) en un vial se le añadió ácido 3-furanborónico (17 mg, 0,16 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg, 0,0052 mmol), etilenglicol dimetil éter (1 ml) y carbonato de sodio 2 M (1 ml). El vial entonces se selló y se calentó a 90 ºC durante 1 h con agitación vigorosa. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 70% en hexanos. Otra purificación mediante trituración con una mezcla de éter dietílico y hexanos, y después una filtración, produjo el compuesto del título como un sólido beige, 25 mg (57%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Intermedios Ejemplo 100 Ácido pirimidin-4-carboxílico
Se sometieron a reflujo 3-metilpirimidina (9,41 g, 100 mmol), permanganato de potasio (26,9 g) y carbonato de sodio (10,6 g) en agua (100 ml) durante 72 h, seguido de una filtración a través de Celite. El filtrado se lavó con varias porciones de DCM y EtOAc antes de una acidificación con HCl conc. El precipitado formado se recogió y se lavó con agua para producir 1,37 g del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) � (ppm): 13,94 (sa, 1H), 9,37 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H). Ejemplo 101 Ácido 5-clorotiofen-3-carboxílico
Se sometieron a reflujo ácido tiofen-3-carboxílico (17,51 g, 136,6 mmol) y 1-cloropirrolidin-2,5-diona (237 g) en ácido acético (200 ml) durante 4 h bajo una atmósfera de argón antes de verter en agua (700 ml). Una extracción repetida con varias porciones pequeñas de DCM, seguido de una retroextracción a partir de las fases orgánicas reunidas con varias porciones pequeñas de hidróxido de sodio acuoso 2 M, produjo una disolución acuosa alcalina reunida que se lavó con DCM antes de acidificarse con HCl conc. para precipitar el material bruto. Este precipitado recristalizó en agua para producir 14,98 g del compuesto del título como un sólido gris contaminado con aproximadamente 20% mol de un subproducto diclorado, según se considera a partir de MS y 1H RMN. 1H RMN (DMSO-d6) � (ppm): 8,15 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
Ejemplo 102 Ácido 3-metilsulfanilbenzoico
Se añadió yoduro de metilo (0,972 ml) a una mezcla de ácido 3-mercaptobenzoico (601 mg, 3,9 mmol) y carbonato de potasio (2,7 g, 19,5 mmol) en DMF (8 ml) en un baño de hielo. Después de calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el éster metílico del ácido 3-metilsulfanilbenzoico (684 mg, 96%, aceite amarillo). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
El éster metílico del ácido 3-metilsulfanilbenzoico (684 mg, 3,8 mmol) y NaOH 1 N (5,6 ml, 5,6 mmol) en metanol (8 ml) y THF (8 ml) se calentaron a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y después el residuo se diluyó con agua. Después de una acidificación con HCl 1 N hasta un pH de aproximadamente 2, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir ácido 3-metilsulfanilbenzoico (616 mg, 97%, sólido blanco). 1H RMN (DMSO), � (ppm): 13,1 (sa, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 2,52 (s, 3H). Ejemplo 103 Ácido 3-ciclopropilbenzoico
Se añadió dietilcinc 1,0 M en hexanos (27,3 ml, 27,3 mmol) a una disolución de 2,4,6-triclorofenol (5,4g, 27,3 mmol) en diclorometano (100 ml) a -40 ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió diyodometano (2,2 ml, 27,3 mmol) a -40 ºC y se agitó durante 15 minutos más. Entonces se añadió 1-bromo-3-vinilbenceno (2,5 g, 13,7 mmol) a la mezcla de reacción, se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente, y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 1 N (2 x), bicarbonato de sodio saturado (2 x), sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio 1 N, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Una GC-MS reveló que la mezcla de reacción contenía 1-bromo-3-ciclopropilbenceno y 1-bromo-3-vinilbenceno.
Para eliminar el bromo-3-vinilbenceno, la mezcla bruta se hizo reaccionar con permanganato de potasio. Se añadió gota a gota una disolución de permanganato de potasio/agua (1,5 g/20 ml) a una disolución de la mezcla bruta (aproximadamente 3,5 g) en THF (40 ml) a 0 ºC y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Después de una 1 hora, la reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Una purificación mediante una cromatografía de resolución rápida en columna eluida con 100 hexanos produjo 1-bromo-3-ciclopropilbenceno (2,20 g, 81%).
Se añadió gota a gota n-butil-litio 1,6 M en hexanos (3,2 ml, 5,1 mmol) a una disolución de 1-bromo-3-ciclopropilbenceno a -78 ºC y se agitó durante 1 hora. Esta mezcla de reacción entonces se trasladó a través de una cánula a un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra agitadora aproximadamente ¼ lleno de dióxido de carbono sólido y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y después el residuo se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x), se acidificó con HCl 1 N hasta un pH de aproximadamente 2, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir ácido 3-ciclopropilbenzoico (356 mg, 43%, sólido blanco). 1H RMN (DMSO), � (ppm): 12,90 (sa, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 0,99 (m, 2H), 0,70 (m, 2H). Ejemplo 104 Ácido 3-terc-butoxicarbonilaminobenzoico
A un matraz que contenía etil-3-aminobenzoato (1 g, 6,05 mmol) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,16 g, 14,5 mmol), trietilamina (500 mg, 4,94 mmol), y THF (10 ml) y se dejó en agitación a 60 ºC durante dos horas y después durante la noche a temperatura ambiente. El THF se retiró al vacío y el éster bruto se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó al vacío. El producto entonces se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 15% en hexano para producir 2 g del éster etílico del ácido of 3-tercbutoxicarbonilaminobenzoico (suspensión blanca).
Al éster etílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilaminobenzoico bruto (aproximadamente 2,0 g, 0,00754 mmol) se le añadió THF (15 ml), y LiOH 0,5 M (15 ml). La mezcla se calentó durante dos horas a 75 ºC y el THF se eliminó al vacío después de enfriar. El precipitado se filtró de la mezcla remanente y el filtrado se trasladó a un embudo de separación. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x) y se acidificó hasta pH de aproximadamente 5 con HCl 1 M. La producto entones se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se aislaron 730 mg de ácido 3-tercbutoxicarbonilaminobenzoico (sólido blanco). 1H RMN (DMSO-d6) � (ppm): 9,58 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 105 Ácido 3-acetilbenzoico
Se añadió hidróxido de sodio 6 M (25 ml) a 3-acetilbenzonitrilo (850 mg, 5,82 mmol) en metanol (25 ml) y después se calentó a 90 ºC durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción, la capa acuosa se lavo con diclorometano (2 x), y después se acidificó hasta un pH de aproximadamente 3 con HCl 12 M. El precipitado se extrajo con acetato de etilo, después se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el ácido 3-etilbenzoico como un aceite incoloro; 0,800 g (92%). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,70 (s, 2H), 8,33 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 7,64 (t, 1H), 2,70 (s, 3H). Ejemplo 106 Hidrazida del ácido 2-metilisonicotínico
Se añadió diclorometano (10 ml) a la sal clorhidrato del ácido 2-metilnicotínico (1,1 g, 6,34 mmol) y cloruro de oxalilo (6,95 ml, 13,9 mmol) lentamente bajo una atmósfera de argón mientras el matraz se enfriaba en hielo. Se añadió dimetilformamida (2 gotas) y se dejó la reacción en agitación durante la noche durante la cual se calentó hasta la temperatura ambiente. La reacción se concentró y se añadió THF (10 ml) al matraz y se colocó en un baño de hielo. Se añadió metanol (5 ml) y la reacción se dejó en agitación durante una hora. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre NaHCO3 (sat.) y EtOAc. El producto se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron Na2SO4, se filtrarion y se concentraron. La purificación se realizó mediante un tubo de extracción en fase sólida (EtOAc al 20%/hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite transparente. 1H RMN CDCl3, � (ppm): 8,51 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Se disolvió el éster metílico del ácido 2-metilisonicotínico (316,5 mg, 2,093 mmol) en MeOH (7 ml) bajo una atmósfera de argón y se añadió hidrazina monohidrato al 98% (1 ml, 20,93 mmol). La reacción se dejó en agitación bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró para producir el compuesto del título (271,9 mg, 86%) como un sólido blanco. 1H RMN CDCl3, � (ppm): 8,59 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,09 (sa, 3H), 2,60 (s, 3H).
Ejemplo 107 Hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico
Etapa 1: Éster metílico del ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico: Se añadió metanol (20 ml) a una disolución de cloruro de 5-cloro-2-fluorobenzoílo (1,2 g, 6,2 mmol) en diclorometano (10 ml) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 3 h y después se concentró para producir el éster metílico del ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico (1,17 g, 100%). 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 7,93 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 3,96 (s, 3H). Etapa 2: Hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico: Una mezcla del éster metílico del ácido 5-cloro-2fluorobenzoico (1,17 g, 6,2 mmol) e hidrazina monohidrato (0,451 ml, 9,3 mmol) en etanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y después el residuo se trituró con éter dietílico para producir la hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico (497 mg, 42%, sólido blanco). 1H RMN (DMSO), � (ppm): 9,66 (sa, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,58 (sa, 2H).
El ejemplo 108 se preparó de una manera análoga al ejemplo 107. Ejemplo 108 Hidrazida del ácido 3-cianobenzoico
Se agitó cloruro de 3-cianobenzoílo (3 g, 18,12 mmol) en diclorometano (5 ml) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó utilizando un evaporador rotatorio para producir un sólido blanco (3,76 g). 1H RMN (DMSO), � (ppm): 8,33 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 3,89 (d, 3H).
Una mezcla del éster metílico del ácido 3-cianobenzoico (2 g, 12 mmol) e hidrazina monohidrato (0,60 ml, 12 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y después el residuo se trituró con éter dietílico para producir la hidrazida del ácido 3-cianobenzoico (1,02 g, 51%, sólido rosa). 1H RMN (DMSO), � (ppm): 10,31 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 4,50 (s, 1H). Ejemplo 109 Hidrazida del ácido 2-cloroisonicotínico
Se añadió HOBt (823 mg, 6,09 mmol) y EDCI (1,2 g, 6,09 mmol) a una suspensión de ácido 2-cloroisonicotínico (800 mg, 5,08 mmol) en acetonitrilo (10,3 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h se añadió gota a gota una disolución de hidrazina monohidrato (0,493 ml, 10,2 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) a 0 ºC. Después de 30 min, el disolvente se retiró utilizando un evaporador rotatorio y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se extinguió con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir la hidrazida del ácido 2-cloroisonicotínico (493 mg, 57%, sólido amarillo). 1H RMN (DMSO), � (ppm): 10,21 (sa, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,69 (sa, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo 5 109:
Ejemplo nº
1) Nombre
110
Hidrazida del ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico
111
Hidrazida del ácido pirimidin-4-carboxílico
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo 6:
Ejemplo nº
Nombre
112
3-fluoro-N-hidroxibenzamidina
113
N-hidroxitiofen-3-carboxamidina
114
2-cloro-N-hidroxipropionamidina
115
3,N-dihidroxibenzamidina
116
N-hidroxi-2-metilbenzamidina
117
N-hidroxi-2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil)acetamidina
118
3-cloro-N-hidroxibenzamidina
119
N-hidroxi-2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil)acetamidina
120
2,5-difluoro-N-hidroxibenzamidina
10
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
31:
Ejemplo nº
Nombre
121
4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
122
4-butil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
123
4-(3-metoxipropil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
124
4-bencil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
125
4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Ejemplo nº
Nombre
126
5-tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
127
4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
128
4-furan-2-ilmetil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
129
4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
130
4-etil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
131
4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
132
4-furan-2-ilmetil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
133
4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
134
4-etil-5-(3-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
135
4-etil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
136
5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
137
4-etil-5-(3-metiltiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
138
4-etil-5-(5-metiltiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
139
5-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
140
5-(5-bromofuran-2-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
141
4-etil-5-(3-metoxitiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
142
4-etil-5-(tetrahidrofuran-2-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
143
éster metílico del ácido 4-etil-5-tioxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3carboxílico
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
36:
Ejemplo nº
Nombre
144
5-(2-cloropiridin-4-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
145
5-(2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
146
4-etil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
147
4-propil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
148
4-etil-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
149
4-etil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
150
3-(5-mercapto-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)benzonitrilo
151
5-(3-clorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
152
5-(4-clorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Ejemplo nº
Nombre
153
5-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
154
5-(3-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
155
5-(4-fluorofenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
156
5-benzo[b]tiofen-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
157
5-(3-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
158
5-(4-metoxifenil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
159
4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
160
5-(3,5-difluorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
161
5-(2,6-difluorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
162
5-(4-butoxifenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
163
5-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
164
4-etil-5-pirimidin-5-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
165
4-etil-5-furan-3-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
166
4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3tiona
167
5-ciclopentil-4-etil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
168
4-etil-5-[2-(4-metoxifenil)etil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
Ejemplo 169
5-(3,5-diclorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se mezcló ácido 3,5-diclorobenzoico (382 mg, 2 mmol) con trietilamina
5 (606 mg, 3 mmol) en THF (6 ml) a 10 ºC. Entonces se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (300 mg, 2,2 mmol) y se agitó durante 45 min. A la mezcla de reacción se le añadió 4-metil-3-tiosemicarbazida (238,4 mg, 2 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta 70 ºC durante la noche. Se realizó el tratamiento convencional. El producto se purificó
10 mediante una cromatografía en columna con acetato de etilo al 25-30% en hexanos para producir 46,4 mg (8,5%) de 5-(3,5-diclorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
169:
Ejemplo nº
Nombre
170
5-(3-metilfenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
171
5-(4-metilfenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
172
4-etil-5-(3-nitrofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
173
5-(2,5-difluorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
174
5-(3-clorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
175
5-(4-clorofenil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Ejemplo 176
4-etil-5-metoximetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
Etapa 1: N-etil-2-(metoxiacetil)hidrazincarbotioamida: Se mezcló ácido
5 metoxiacético (360 mg, 3,99 mmol), 4-etil-3-tiosemicarbazida (581 mg, 4,87 mmol), diisopropilcarbodiimida (615 mg, 4,87 mmol) e hidroxibenzotriazol (69,6 mg, 0,51 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 19 h. Después de la evaporación hasta la sequedad, el producto bruto se empleó directamente en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z 192 (M+1).
10 Etapa 2: 4-etil-5-metoximetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona: Se suspendió N-etil-2(metoxiacetil)hidrazincarbotioamida (760 mg brutos, 4 mmol) y bicarbonato de sodio (560 mg, 6,6 mmol) en agua (15 ml) y se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriar y de una filtración, el filtrado se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, seguido de una extracción con acetato de etilo. Después de la evaporación hasta la
15 sequedad, el producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/heptano. La filtración y la recristalización del licor madre produjo un rendimiento combinado de 325 mg (47%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 4,47 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,38 (t, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
20 176:
Ejemplo nº
Nombre
177
4-metil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
178
4-alil-5-furan-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
179
4-etil-5-(4-metoxifenoximetil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
180
4-etil-5-fenoximetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
181
4-etil-5-hidroximetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
Ejemplo nº
Nombre
182
4-etil-5-(2-metoxietil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
183
4-etil-5-metilsulfanilmetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
184
5-etoximetil-4-etil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
185
5-furan-3-il-4-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
186
4-metil-5-pirimidin-4-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
187
4-etil-5-piridazin-4-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
188
4-etil-5-piridin-4-ilmetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
189
4-etil-5-(6-hidroxipiridin-3-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
190
4-etil-5-(4-hidroxifenil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
191
4-etil-5-p-toliloximetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
192
4-etil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
193
4-etil-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
194
4-etil-5-pirimidin-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
195
4-etil-5-(5-metoxipirimidin-2-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
Ejemplo 196
4-furan-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Una disolución de hidrazida del ácido fórmico (439 mg, 7,809 mmol) en piridina
5 (20 ml) se añadió a una disolución de 2-isotiocianatometilfurano (1 g, 7,185 mmol) en piridina (20 ml). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante la noche, y se añadió etanol (20 ml) directamente a la reacción y se colocó en un baño a 80 ºC durante la noche. El disolvente se evaporó y se obtuvo el compuesto del título (1,09 g, 83%) a partir de una purification mediante una cromatografía SPE en gel de sílice con
10 acetato de etilo 500 ml al 20%, 250 ml al 25%, 250 ml al 30%, 250 ml al 35%, 250 ml al 40%, y 250 ml al 50% en hexanos. 1H RMN (CD3OD), � (ppm): 14,0 (sa, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,52 (q, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,90 (s, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
196:
15
Ejemplo nº
Nombre
197
4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
198
4-ciclopropilmetil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Ejemplo 199
4-ciclopropil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
A una suspensión de la hidrazida del ácido tiofen-2-carboxílico (866 mg, 6,09 mmol) en iPrOH (25 ml) se le añadió isotiocianatociclopropano (602 mg, 6,08 5 mmol). La mezcla se agitó a 70 ºC durante 72 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado blanco se retiró mediante filtracion y se suspendió en MeOH:H2O (9:1, 40 ml), junto con NaOH ac. (al 2%, 5 ml). La mezcla se agitó a 70 ºC durante la noche y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El pH se ajustó a aproximadamente 4 con HCl ac. (1 N). El precipitado blanco formado se
10 retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío (829 mg, 61%). 1H RMN (CD3OD), � (ppm): 7,67 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,86 (m, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
199:
15
Ejemplo nº
Nombre
200
5-furan-2-il-4-(2-metoxietil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
201
4-ciclopropil-5-furan-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
202
éster metílico del ácido (3-tiofen-2-il-5-tioxo-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol4-il)acético
203
4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
204
4-(2-metoxietil)-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
205
tiofen-2-il-4-(2,2,2-trifluoroetil)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
206
4-ciclopropil-5-pirimidin-4-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
207
4-ciclopropil-5-piridin-3-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
Ejemplo 208
4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
A una disolución de 4-etil-3-tiosemicarbazida (2,38 g, 20 mmol) y trietilamina
20 (6,06 g, 60 mmol) en THF (30 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (5,04 g, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se calentó a 60 ºC durante la noche. El tratamiento convencional, el producto se trituró con hexanos para producir 564 g de 4-etil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol como un sólido marrón pálido. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 12,64 (w, 1H), 4,22 (q, 2H) y 1,44
25 (t, 3H).
Ejemplo 209
4-etil-3-metansulfonil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol
El compuesto del título se sintetizó según el método descrito en Åkerblom et al., J. Med. Chem., 16, 312 (1973). Se disolvió 4-etil-3-metilsulfanil-5-tiofen-2-il-4H5 [1,2,4]triazol (1,14 g, 5,06 mmol) en ácido acético glacial (20 ml), seguido de la adición de peróxido de hidrógeno al 30% (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 se añadió más peróxido de hidrógeno al 30% (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se calentó hasta 100 ºC durante 2,5 h. Después de enfriar en un baño de hielo/agua, la reacción se neutralizó con hidróxido
10 de sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (0,78 g, 60%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,60 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,51 (q, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,55 (t, 3H). El siguiente compuesto se preparó de una manera análoga al ejemplo 209:
15
Ejemplo nº
Nombre
210
4-(5-metansulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina
Ejemplo 211
4-(2-hidroxietil)-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
A una suspensión de LAH (38,1 mg, 1,00 mmol) en THF anhidro (8 ml) se le
20 añadió gota a gota ácido (3-tiofen-2-il-5-tioxo-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-il)acético (101 mg, 0,42 mmol) en THF anhidro (4 ml). La mezcla se hizo reaccionar durante 2 h y después se extinguió con Na2SO4 ac. saturado (10 ml). El THF se retiró a presión reducida y el residuo se hizo ácido con HCl ac. (3 N) y se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se
25 lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación. 1H RMN (DMSO-d6), � (ppm): 13,94 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 5,09 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,76 (q ap., 2H).
Ejemplo 212 30 4-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina
Se añadieron lentamente 860 µl (10 mmol) de cloruro de oxalilo a una disolución de 731 mg (10 mmol) de N-metilacetamida y 2,33 ml (20 mmol) de 2,6-lutidina en 20 ml de CH2Cl2 a 0 ºC. Después de 15 min se añadieron 1,37 g (10 mmol) de hidrazida del ácido isonicotínico en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se neutralizó con NaHCO3 (sat.). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en 20 ml de ácido acético y se calentó a 120 ºC durante 2 h. Después de enfriar se eliminó el disolvente. Una cromatografía de resolución rápida (CH2Cl2/MeOH 10:1) produjo 765 mg (44%) de un sólido gris/blanco. 1H RMN (CDC13), � (ppm): 2,52 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 7,58 (d, 2H), 8,76 (d, 2H).
Ejemplo 213 Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)amina
Una mezcla de 1000 mg (4,35 mmol) de yodhidrato de N-amino-N',N"dimetilguanidina (Henry, Smith, J. Amer. Chem. Soc., 73, 1951, 1858) y 774 mg (4,35 mmol) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo en 3 ml de piridina se calentó en un horno microondas durante 5 min a 160 ºC. Se añadió K2CO3 (sat.) y la mezcla se extrajo 4 veces con CHCl3. La fase orgánica se secó y se concentró. Una recristalización en etanol, agua y EtOAc produjo 216 mg (26%) de un sólido blanco amarillento. 1H RMN (DMSO), � (ppm): 2,85 (d, 3H), 3,45 (s, 3H), 6,25 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,67 (m, 2H). Ejemplo 214 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
Una disolución de 750 mg (3,1 mmol) de yodhidrato de (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)hidrazina (ref. Krezel, Izabella, Pharmazie, EN; 49, 1, 1994, 27-31) y 552 mg (3,1 mmol) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo en 3 ml de piridina se calentó a 120 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con K2CO3 (sat.) y se extrajo con 3 x 10 ml de cloroformo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron. Una cromatografía de resolución rápida (CH2Cl2/MeOH 10:1) produjo 83 mg (18%) de un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 1,91 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 8,65 (m, 2H).
El siguiente compuesto se preparó de una manera análoga al ejemplo 214:
Ejemplo nº
Nombre
215
3-furan-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
Ejemplo 216 4-etil-5-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
Etapa 1: Ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico: Se añadió dicromato de potasio (3,3 g, 11,2 mmol) en porciones a una disolución de 3-cloro-6-metilpiridazina (1,2 g, 9,3 mmol) en H2SO4 (10 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó a 50 ºC. La reacción se vertió en hielo y la mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (840 mg, 57%). LC-MS (M++1): 159 y 161 (3:1). Etapa 2: Éster metílico del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico: Una disolución de ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (700 mg, 4,53 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml) se sometió a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió metóxido de sodio (244 mg, 4,53 mmol) en MeOH (20 ml) al residuo y la disolución se agitó a temperatura ambiente (ta). Se añadió H2O y la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. Una cromatografía de resolución rápida (SiO2, heptano/EtOAc 1:1) produjo 560 mg (72%) del compuesto del título.1H RMN (CDCl3), � (ppm): 4,09 (s, 3H), 7,69 (d, 1H), 8,18 (d, 1H). LC-MS (M++1): 173 y 175 (3:1). Etapa 3: Éster metílico del ácido 6-metoxipiridazin-3-carboxílico: Una disolución del éster metílico del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en NaOMe en MeOH (1 M, 10 ml) se sometió a reflujo. Se añadó H2O y la mezcla se extrajo tres veces con DCM para producir la fase orgánica I. Las fases orgánicas reunidas I se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (40 mg, 10%). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo tres veces con DCM para producir la fase orgánica II. Las fases orgánicas reunidas II se secaron y se concentraron para producir ácido 6metoxipiridazin-3-carboxílico (LC-MS (M++1): 155) (230 mg, 65%). Una disolución de ácido 6-metoxipiridazin-3-carboxílico en cloruro de tionilo (6 ml) se sometió a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió MeOH (10 ml) al residuo y la disolución se agitó a ta. Se añadió NaHCO3 saturado (ac.) y la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (253 mg, 100%). LC-MS (M++1): 169. Etapa 4: 4-etil-5-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,4dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona: Se añadió NaOMe (86 mg, 1,6 mmol) a una disolución del éster metílico del ácido 6-metoxipiridazin-3-carboxílico (210 mg, 1,25 mmol) y 4-etil-3tiosemicarbazida (190 mg, 1,6 mmol) en MeOH (6 ml) y la mezcla se calentó hasta 70 ºC durante 72 h. La reacción se enfrio hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió H2O (10 ml) al residuo y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se recogió el compuesto del título, 35 mg (12%), mediante filtración. LC-MS (M++1): 238.
Ejemplo 217
4-etil-5-(5-metoxipiridin-2-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona
5 Etapa 1: Éster metílico del ácido 5-metoxipiridin-2-carboxílico: Se disolvió 5-metoxi-2-metilpiridina (700 mg, 5,69 mmol) en H2O (20 ml) y se calentó hasta 80 ºC. Se añadió KMnO4 (4 g, 25,3 mmol) en porciones a la disolución a lo largo de 1 h. Después de agitar a 80 ºC durante 5 h, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con H2O (60 ºC). La fase acuosa reunida se concentró. Se añadió DMF (20 ml), K2CO3 (785 mg,
10 5,7 mmol), seguido de MeI (540 ml, 8,6 mmol) al residuo remanente y la mezcla se calentó hasta 80 ºC. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió H2O, y la mezcla se extrajo tres veces con tolueno. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. Una cromatografía de resolución rápida (SiO2, heptano/EtOAc 1:1) produjo 210 mg (22%) del compuesto del título.1H RMN (CDCl3):
15 � ppm 3,93 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,23 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,40 (d, 1H). Etapa 2: 4-etil-5-(5-metoxi-piridin-2-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona: Se añadió NaOMe (4 ml, 4,0 mmol, 1 M) a una disolución del éster metílico del ácido 5-metoxipiridin-2carboxílico (200 mg, 1,2 mmol), 4-etil-3-tiosemicarbazida (145 mg, 1,2 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla se calentó hasta 70 ºC. La reacción se enfrió hasta la
20 temperatura ambiente y se evaporated hasta la sequedad. Se añadió H2O (10 ml) al residuo y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se recogió el compuesto del título, 50 mg (18%), mediante filtración. LC-MS (M++1): 237. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
10:
25
Ejemplo nº
Nombre
218
5-clorometil-3-fenil[1,2,4]oxadiazol
219
5-clorometil-3-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
220
5-clorometil-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
221
5-clorometil-3-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol
222
5-clorometil-3-tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol
223
3-(5-clorometil[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenol
224
5-clorometil-3-o-tolil[1,2,4]oxadiazol
225
5-clorometil-3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
226
5-clorometil-3-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
16:
Ejemplo nº
Nombre
227
3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzonitrilo
228
2-cloro-4-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)piridina
229
3-clorometil-5-(2,5-dimetilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
230
3-clorometil-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
231
3-clorometil-5-(2,5-diclorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
232
3-clorometil-5-(2-fluoro-5-bromofenil)-[1,2,4]oxadiazol
233
3-clorometil-5-(3-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
234
3-clorometil-5-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
235
3-clorometil-5-(3-metilsulfanilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
236
3-clorometil-5-(3-ciclopropilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
237
éster terc-butílico del ácido 3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5il)fenil]carbámico
238
1-[3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]etanona
239
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-clorometil[1,2,4]oxadiazol
240
2-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-metilfenol
5
Ejemplo 241
3-clorometil-5-(2-cloro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
Se trató ácido 2-cloro-5-metilbenzoico (1 g, 5,8 mmol) con 5 ml de cloruro de tionilo a reflujo durante 2 h. El exceso de cloruro de tionilo se retiró a presión reducida. 10 El residuo se añadió a una suspensión de 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (638 mg, 5,8 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se añadió trietilamina (2,04 ml, 14,6 mmol) y se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Una cromatografía de 15 resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexano, produjo 460 mg del intermedio de éster acíclico. Se añadió DMF a este intermedio y después se calentó a 135 ºC durante 4 h para realizar la ciclación para producir el oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Una purificación mediante
una cromatografía de resolución rápida en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos produjo el compuesto del título, 160 mg (12% en 2 etapas) como un sólido blanco. m/z 244 (GCMS).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo 5 241:
Ejemplo nº
Nombre
242
3-clorometil-5-(2,5-diclorotiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol
243
3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzonitrilo
244
3-clorometil-5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
245
3-clorometil-5-(2-metiltiazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
246
3-clorometil-5-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
247
5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-clorometil[1,2,4]oxadiazol
248
3-clorometil-5-(4-metiltiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol
249
5-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)tiofen-3-carbonitrilo
250
2-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-metilbenzonitrilo
251
3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-fluorobenzonitrilo
252
3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-fluorobenzonitrilo
253
4-cloro-2-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenol
254
3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
255
3-(1-cloroetil)-5-(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
256
3-(1-cloroetil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
Ejemplo 257
[3-(3-clorometil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]metanol
El ácido 3-hidroximetilbenzoico, descrito en Reed, G. A., Dimmel, D.R.,
10 Malcolm, E.W., J. Org. Chem., 1993, 58 (23), 6372-6376 (175 mg, 1,15 mmol), 2-cloroN-hidroxiacetamidina (125 mg, 1,15 mmol) y HBTU se disolvieron en DMF anhidra (4 ml). Se añadió trietilamina (0,48 ml, 3,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se repartió entre diclorometano y NaHCO3 (ac.), la fase orgánica se secó (MgSO4) y el diclorometano se retiró al vacío.
15 La disolución de DMF resultante se calentó a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el compuesto del título (64 mg, 25%) se aisló mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando acetato de etilo al 25-50% en heptano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,15 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 4,80 (d, 2H); 4,66 (s, 1H); 1,99 (ta, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
257:
Ejemplo nº
Nombre
258
3-clorometil-5-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-[1,2,4]oxadiazol
259
3-clorometil-5-furan-3-il[1,2,4]oxadiazol
260
3-clorometil-5-(5-clorotiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol
5 Ejemplo 261 1-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etanol
Etapa 1: 1-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etoxi}-1H-benzotriazol: Se disolvieron 2-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol (109 mg, 0,45 mmol), hidroxibenzotriazol (76,4 mg, 0,56 mmol) y yoduro de potasio (23,0 mg, 0,14 mmol) en
10 DMF (2,5 ml), seguido de la adición de carbonato de potasio (74,0 mg, 0,53 mmol). Después de agitar bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución de cloruro de amonio 2 N. Después de la reextracción de la capa acuosa con acetato de etilo, las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se evaporaron hasta la
15 sequedad. Una cromatografía en columna con 12 g de sílice utilizando heptano/acetato de etilo = 4/1 produjo, después de secar al vacío, el compuesto del título (129 mg, 84%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,94 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39-7,27 (m, 4 H), 5,98 (q, 1H), 2,04 (d, 3H). Etapa 2: 1-[5-(3clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etanol: Se disolvió 1-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol
20 2-il]etoxi}-1H-benzotriazol (58,4 mg, 0,17 mmol) bajo una atmósfera de argón en THF seco (3 ml). A esta mezcla se le añadió lentamente una disolución 0,1 molar de diyoduro de samario en THF (5 ml, 0,5 mmol) a lo largo de 20 min. Después de agitar durante 80 min se añadió más disolución de yoduro de samario (4 ml, 0,4 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se extinguió después de 15 min más de
25 agitación con Na2S2O3 acuoso, se diluyó con éter dietílico y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 molar, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. Después de secar al vacío, se obtuvo el compuesto del título bruto (36,0 mg, 92%) que se empleó en la siguiente etapa sin más purificación. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,98-7,75 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 2H), 5,25 (q, 1H), 1,74 (d, 3H).
30 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
261:
Ejemplo nº
Nombre
262
[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metanol
Ejemplo 263
1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol
A una disolución de 3,19 g (30,6 mmol) de 2,N-dihidroxipropionamidina en
5 25 ml de piridina se le añadieron 4,3 ml (33,7 mmol) de cloruro de 3-clorobenzoílo a 0 ºC. Se retiró el enfrimiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 min y a reflujo durante 25 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con CH2Cl2. La fase orgánica se secó y se concentró. Una recristalización en heptano/EtOAc produjo 4,12 g (60%) de un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3), �
10 (ppm): 1,68 (d, 3H), 2,67 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). Ejemplo 264 [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metanol Etapa 1: N-{4-[(Z)-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3
15 il]metilen}(óxido)amino]fenil}-N,N-dimetilamina: El compuesto del título se sintetizó según el método descrito en Palazzo et al., J. Heterocycl. Chem. (1979), 16:1469. Se disolvió cloruro de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piridinio (1,81 g, 5,87 mmol) en agua (20 ml). A esta disolución se le añadió 4-nitroso-N,N-dimetilanilina (0,88 g, 5,86 mmol) disuelta en etanol (50 ml), seguido de la adición lenta de hidróxido
20 de sodio ac. 1 molar (5,9 ml, 5,9 mmol) a lo largo de un periodo de 3 min. Después de 1 h, el precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para producir el compuesto del título (2,08 g, húmedo) que se empleó inmediatamente en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z 344 (M+1). Etapa 2: [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]metandiol: Se suspendió N-{4-[(Z)-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3
25 il]metilen}(óxido)amino]fenil}-N,N-dimetilamina (2,08 g, húmedo) en éter dietílico (30 ml), seguido de la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 molar. La mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min, se trasladó a un embudo de separación y se diluyó con éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso 1 molar. Después de la extracción, la capa acuosa se extrajo dos veces más con éter dietílico. Se reunieron las capas orgánicas,
30 se secaron sobre sulfato de magnesio, seguido de una evaporación hasta la sequedad y un secado al vacío, y se produjo el compuesto del título como un producto bruto (0,56 g, 42% a partir de cloruro de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piridinio). MS (ESI) m/z 227 (M+1). Etapa 3: [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metanol: Etapa
3: [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metanol: Se disolvió cloruro de 1-[5-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piridinio (99,3 mg, 0,44 mmol) en metanol (4 ml), seguido de la adición de borohidruro de sodio (32 mg, 0,84 mmol). Se añadió más borohidruro de sodio después de 2 h y se dejó que la reacción se desarrollase durante 5 la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y cloruro de amonio ac. y se agitó vigorosamente. Después de la separación de las capas y del lavado de la capa orgáncia con salmuera, seguido de una evaporación hasta la sequedad, se obtuvo el producto bruto. Éste se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando heptano/acetato de etilo, que produjo el compuesto del título
10 (32,0 mg, 32%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,11 (s, 1H), 8,00 (d aparente, 1H), 7,56 (d aparente, 1H), 7,46 (t aparente, 1H), 4,87 (d, 2H), 2,91 (t, 1H). Ejemplo 265 2-clorometil-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol Se calentó la hidrazida del ácido 2-fluoro-5-metilbenzoico (320 mg, 1,9 mmol) y
15 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (1,9 ml) en un vial sellado a 120 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se colocó directamente sobre una columna de resolución rápida (gel de sílice) y se purificó utilizando acetato de etilo al 0-5% en hexanos para producir 2-clorometil-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol (284,5 mg, 66%). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,89 (q, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
20 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
265:
Ejemplo nº
Nombre
266
2-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol
267
4-(5-clorometil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metilpiridina
268
2-clorometil-5-m-tolil[1,3,4]oxadiazol
269
3-(5-clorometil[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzonitrilo
270
2-cloro-4-(5-clorometil[1,3,4]oxadiazol-2-il)piridina
27l
2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-clorometil[1,3,4]oxadiazol

Ejemplo 272 25 2-(1-bromoetil)-5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol
Se calentó la hidrazida del ácido 3-clorobenzoico (170 mg, 1 mmol) y 2-bromo1,1,1-trietoxipropano (1 ml) en un vial sellado a 120 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se colocó directamente en una columna de resolución rápida (gel de sílice) y se purificó utilizando diclorometano al 0-50% en hexanos. El producto se repurificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando una mezcla de acetato de etilo:hexanos:diclorometano (1:19:20) para producir 2-(1-bromoetil)-5-(3clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol (93 mg, 32%, aceite incoloro). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,09 (t, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 5,30 (m, 1H), 2,21 (q, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
272:
Ejemplo nº
Nombre
273
2-(1-bromoetil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol
274
4-[5-(1-bromoetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metilpiridina
275
2-(1-bromoetil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol
276
2-(1-bromoetil)-5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol
10 Ejemplo 277 3-(1-bromoetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol Se añadió gota a gota una disolución de 396 mg (2,22 mmol) de N-bromosuccinimida en 2 ml de THF a una disolución de 583 mg (2,22 mmol) de trifenilfosfina en 2 ml de THF a 0 ºC. Después de agitar durante 20 min se añadieron
15 416 mg (1,85 mmol) de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol en 2 ml de THF. Se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente antes de eliminar el disolvente a presión reducida. Una cromatografía de resolución rápida (heptano/EtOAc 6:1) produjo 168 mg (32%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 2,12 (d, 3H), 5,21 (q, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).
20 Ejemplo 278 1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanol Etapa 1: Éster etílico del ácido 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutírico: Se añadió hidruro de sodio (al 60% en dispersión en aceite, 1,24 g, 31,1 mmol) en porciones a una disolución de 3-cloroacetofenona (4,0 g, 25,9 mmol) y oxalato de dietilo (4,54 g,
25 31,1 mmol) en DMF (32 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a 80 ºC durante media hora. Después de enfriar, la mezcla se trató con HCl 3 N y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (3 x) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó entonces por
30 cromatografía de columna de resolución rápida en sílice usando acetato de etilo al 0-10% en hexanos para dar el éster etílico del ácido 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutírico (4,43 g, 67%, sólido amarillo). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 15,12 (sa, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 1,41 (m, 3H). Etapa
2: Éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico: Una disolución del éter etílico del ácido 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutírico (3,0 g, 11,8 mmoles) y clohidrato de hidroxilamina (2,46 g, 35,4 mmol) en metanol (60 ml) se calentó a 80 ºC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se lavó con metanol frío para dar el éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (2,0 g, 71%, sólido blanco). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,03 (s, 3H). Mezcla del éster metílico y etílico (mayoritariamente metilo). Etapa 3: 1-[5-(3clorofenil)isoxazol-3-il]etanona: A un vial con tapa roscada equipado con una barra de agitación se le añadió yoduro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico) (0,79 ml, 2,38 mmol), tolueno (1 ml), tetrahidrofurano (0,39 ml, 4,77 mmol) y trietilamina (1 ml, 7,15 mmol). La disolución se enfrió hasta 0 ºC y se le añadió una disolución del éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (300 mg, 1,19 mmol) en tolueno (5 ml). Se deja la mezcla resultante en agitación a 0 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se extinguió con ácido clohídrico 1 N (aqueous, 6,5 ml, 6,5 mmol), se diluyó con tolueno (35 ml), se lavó secuencialmente con agua (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 30 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo aislado se disolvió en metanol (8 ml) e hidróxido de potasio al 20% (acuoso, 1 ml). La mezcla se agitó a 45 ºC durante 30 min. En este momento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo aislado se disolvió en tolueno (60 ml), se lavó secuencialmente con agua (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 2% en hexanos para aislar el compuesto deseado como un sólido blanco (156 mg, 60%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,69 (s, 3H). Etapa 4: 1-[5-(3clorofenil)isoxazol-3-il]etanol: A un vial de cierre roscado equipado con una barra agitadora se le añadió 1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanona (100 mg, 0,45 mmol), borohidruro de sodio (34 mg, 0,90 mmol) y metanol (3 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se extinguió con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica reunida se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío para aislar 1-[5-(3clorofenil)isoxazol-3-il]etanol como un sólido blanco (110 mg). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,69 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,07 (q, 1H), 3,45 (sa,
1H), 1,58 (d, 3H). El siguiente compuesto se preparó de una manera análoga al ejemplo 278:
Ejemplo nº
Nombre
279
1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-il]etanol
Los siguiente compuestos se prepararon de una manera análoga al éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (etapa 2 en la síntesis del ejemplo 279):
Ejemplo nº
Nombre
280
éster metílico del ácido 5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3carboxílico
281
éster metílico del ácido 5-tiofen-3-ilisoxazol-3-carboxílico
282
éster metílico del ácido 5-fenilisoxazol-3-carboxílico
283
éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)-4-metilisoxazol-3-carboxílico
284
éster metílico del ácido 5-(5-clorotiofen-3-il)isoxazol-3-carboxílico
10 Ejemplo 285 [5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]metanol Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (320 mg, 8,4 mmoles) a una disolución del éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (2,0 g, 8,4) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se
15 extinguió con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó entonces por cromatografía en columna de resolución rápida usando acetato de etilo al 15-40% en hexano para dar [5-(3clorofenil)isoxazol-3-il]metanol (1,32 g, 75%, sólido amarillo). 1H RMN (CDCl3) �
20 (ppm): 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,84 (d, 2H), 2,23 (t, 1H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
285: A un vial de cierre roscado equipado con una barra agitadora se le añadió
Ejemplo nº
Nombre
286
[2-(3-clorofenil)oxazol-4-il]metanol
287
[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il]metanol
288
5-(tiofen-3-il-isoxazol-3-il)metanol
289
[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-il]metanol
290
(5-fenilisoxazol-3-il)metanol
291
[5-(3-clorofenil)-4-metilisoxazol-3-il]metanol
292
[5-(5-clorotiofen-3-il)isoxazol-3-il)]metanol

Ejemplo 293 Éster 1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etílico del ácido metansulfónico
5 1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanol (110 mg, 0,49 mmol), diclorometano (3 ml) y trietilamina (0,34 mg, 2,46 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 0 ºC y se le añadió cloruro de metansulfonilo (0,08 ml, 0,98 mmol). Se dejó la mezcla de reacción en agituación a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La fase
10 orgánica reunida se lavó con salmuera (40 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío para aislar el compuesto deseado como un aceite marrón. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
293:
Ejemplo nº
Nombre
294
éster 2-(3-clorofenil)oxazol-4-ilmetílico del ácido metansulfónico
295
éster 3-(3-clorofenil)isoxazol-5-ilmetílico del ácido metansulfónico
296
éster 5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
297
éster fenil)isoxazol-5-il]etílico del ácido metansulfónico
298
éster 5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
299
éster 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
300
éster 5-tiofen-3-ilisoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
301
éster 5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
302
éster 5--fenilisoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
303
éster 5-(3-clorofenil)-4-metilisoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
304
éster 5-(5-clorotiofen-3-il)isoxazol-3-ilmetílico metansulfónico del ácido
305
éster 1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-il]etílico metansulfónico del ácido
306
éster 1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-il]etílico metansulfónico del ácido

Ejemplo 307 Éster 4-cloro-5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
Se añadió cloruro de sulfurilo (1 ml) al éster 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetílico
5 del ácido metansulfónico (200 mg, 0,70 mmol) y después se agitó a 60 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el éster 4-cloro-5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (219 mg, 97%, sólido marrón claro). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,07 (m, 1H), 7,92 (m,
10 1H), 7,50 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,16 (s, 3H).
Ejemplo 308 Éster metílico del ácido 3-(3-clorofenil)isoxazol-5-carboxílico
Etapa 1: 3-cloro-N-hidroxibenzamidina: Una disolución de 3-clorobenzaldehído (3,35 ml, 0,030 mmol) en etanol (40 ml) se le añadió a una disolución de clorhidrato de 15 hidroxilamina (2,47 g, 0,036 mmol) e hidróxido de sodio (1,42 g, 0,036) en agua (20 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a 90 ºC durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua y después el precipitado se filtró y se secó para producir 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (1,13 g, 93%). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,11 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 20 (m, 1H), 7,36 (m, 1H). Etapa 2: Cloruro de 3-cloro-N-hidroxibenzimidoílo: Se añadió N-clorosuccinimida (858 mg, 6,4 mmol) a una disolución de 3-cloro-Nhidroxibenzamidina (1 g, 6,4 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y después se lavó con agua (3 x), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para producir el 25 compuesto del título (1,13 g, 93%). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,03 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,43 (m, 1H). Etapa 3: Éster metílico del ácido 3-(3-clorofenil)isoxazol-5-carboxílico: Se añadió trietilamina (0,73 ml, 5,3 mmol) gota a gota a una disolución de cloruro de 3-cloro-N-hidroxibenzimidoílo (1,0 g, 5,3 mmol) y propiolato de metilo (2,2 ml, 25,3 mmol) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se
calentó hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante la noche. Después de diluir la reacción con diclorometano, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Una purificación mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, eluyendo con hexanos al 50% en acetato de etilo y después recristalizando con metanol, produjo el éster metílico del ácido 3-(3-clorofenil)isoxazol-5-carboxílico (635 mg, 51%, sólido blanco). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,86 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,46 (2H), 7,2 (s, 1H), 4,05 (s, 3H).
Ejemplo 309 2-bromometil-5-(3-clorofenil)oxazol
Step 1: 5-(3-clorofenil)-2-metiloxazol: A una disolución de Tl(OAc)3 (4,2 g, 11,1 mmol) en acetonitrilo (80 ml), se le añadió gota a gota ácido trifluorometansulfúrico (5 g, 33,3 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción entonces se calentó hasta 80 ºC y se añadió 1-(3-clorofenil)etanona (1,14 g, 7,4 mmol) en acetonitrilo (40 ml). Después de una hora, la reacción se extinguió con diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó, se purificó mediante una cromatografía en columna con acetato de etilo al 5-19% en hexanos para producir 1,2 g (83,9%) de 5-(3-clorofenil)-2metiloxazol como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), y 2,34 (s, 3H). Etapa 2: 2-bromometil-5-(3clorofenil)oxazol: Se mezcló 5-(3-clorofenil)-2-metiloxazol (580 mg, 3 mmol) con NBS (531 mg, 3 mmol) y BPOA (36,3 mg, 0,15 mmol) en CCl4 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 75 ºC durante 2 h y después se extinguió con agua y diclorometano. La capa orgánica se secó, se concentró, se purificó mediante una cromatografía en columna con acetato de etilo al 2-5% en hexanos para producir 562 mg (68,3%) de 2-bromometil-5-(3-clorofenil)oxazol como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), y 4,56 (s, 2H). Ejemplo 310 Éster metílico del ácido 2-(3-clorofenil)oxazol-4-carboxílico
A una mezcla de ácido 3-clorobenzoico (5,0 g, 31,9 mmol), metil éster clorhidrato de serina (6,1 g, 31,9 mmol) y HOBt (4,31 g, 31,9 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió N-metilmorfolina (NMM) (7,0 ml, 63,8 mmol) y EDCI (4,97 g, 31,9 mmol) a 0 ºC. La mezcla se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y después se lavó con agua (3 x 250 ml), seguida de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 (anhidro) y después se concentró al vacío para producir el éster metílico del ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-3-hidroxipropiónico (7,2 g, 93%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45, (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,25 (a, d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,19 (a, t, 1H).
A una disolución del éster metílico del ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-3hidroxipropiónico (7,2 g, 29,6 mmol) en CH2Cl2 a -20 ºC se le añadió gota a gota Deoxofluor (7,2 g, 32,6 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, se añadió gota a gota BrCCl3 (3,6 g, 18,1 mmol), seguido de DBU (2,79 g, 18,1 mmol). La mezcla entonces se agitó a 2-3 ºC durante 8 h y después se extinguió con NaHCO3 saturado, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico después se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 (anhidro). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos como eluyente para producir el éster metílico del ácido 2-(3-clorofenil)oxazol-4-carboxílico (4,1 g, 59%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 3,96 (s, 3H). Ejemplo 311 Éster metílico del ácido 2-(3-clorofenil)oxazol-4-carboxílico
A una mezcla de ácido 3-clorobenzoico (5,0 g, 31,9 mmol), metil éster clorhidrato de serina (6,1 g, 31,9 mmol) y HOBt (4,31 g, 31,9 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió N-metilmorfolina (NMM) (7,0 ml, 63,8 mmol) y EDCI (4,97 g, 31,9 mmol) a 0 ºC. La mezcla se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y después se lavó con agua (3 x 250 ml), seguida de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 (anhidro) y después se concentró al vacío para producir el éster metílico del ácido 2(3-clorobenzoilamino)-3-hidroxipropiónico (7,2 g, 93%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45, (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,25 (a, d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,19 (a, t, 1H).
A una disolución del éster metílico del ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-3hidroxipropiónico (7,2 g, 29,6 mmol) en CH2Cl2 a -20 ºC se le añadió gota a gota Deoxofluor (7,2 g, 32,6 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, se añadió gota a gota BrCCl3 (3,6 g, 18,1 mmol), seguido de DBU (2,79 g, 18,1 mmol). La mezcla entonces se agitó a 2-3 ºC durante 8 h y después se extinguió con NaHCO3 saturado, seguido de una extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico entonces se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 (anhidro). La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos como eluyente para producir el éster metílico del ácido 2-(3-clorofenil)oxazol-4-carboxílico (4,1 g, 59%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 312 1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-il]etanol
Etapa 1: 5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-carbaldehído: A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación y un tubo de secado se le añadió el éster etílico del ácido 5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-carboxílico (0,78 g, 2,89 mmol) y diclorometano (10 ml). La disolución se enfrió hasta -78 ºC y a esta disolución agitada se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (hexanos 1 M, 5,3 ml, 5,3 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a -78 ºC durante 3 h. La reacción se extinguió utilizando sulfato de sodio decahidrato. La mezcla resultante se agitó a 63 ºC durante 15 min, tras lo cual se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró al vacío para aislar un sólido blancuzco, que se trituró con hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido blanco (0,55 g, 84%). 1H RMN (CDCl3),
� (ppm): 10,2 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (d, 1H). Etapa 2: 1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-il]etanol: A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora se le añadió 5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3carbaldehído (0,55 g, 2,42 mmol) y tetrahidrofurano (6 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0 ºC y se le añadió yoduro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico, 3,23 ml, 9,67 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a 0 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se extinguió con ácido clorhídrico (1 N, acuoso, 10 ml), y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). La fase orgánica reunida se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para aislar el compuesto deseado como un aceite transparente (179 mg, 31%).
Ejemplo 313 1-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il]etanol
Se suspendió cloruro de 3-clorobenzohidroximoílo (por ejemplo, Kim, Jae Nyoung, Ryu, Eung K., J. Org. Chem. (1992), 57(24), 6649-6650) (2,84 g, 14,8 mmol) en benceno (50 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió 3-butin-2-ol (2,10 g, 29,9 mmol) y trietilamina (1,89 ml, 26,7 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 ºC durante 1,5 horas, se enfrió y se diluyó con benceno y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Después de agitar, la capa de benceno separada se evaporó hasta la sequedad y el producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida sobre sílice, utilizando heptano/acetato de etilo = 5/1, para producir, después de secar al vacío, el compuesto del título (0,49 g, 15%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 1,64 (d, 3H), 5,07 (dq, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,79 (m, 1H).
Ejemplo 314 [5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-il]metanol
Etapa 1: (5-cloro-2-fluorofeniletinil)trimetilsilano: A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo se le añadió 4-cloro-2-bromo-1-fluorobenceno (5 g, 23,9 mmol), trifenilfosfina (250 mg, 0,10 mmol), (trimetilsilil)acetileno (5,2 ml, 36,5 mmol) y trietilamina (60 ml). La mezcla de reacción se purgó con argón, seguido de la adición de acetato de paladio(II) (108 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a reflujo bajo una atmósfera de argón durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite utilizando acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. El residuo aislado se absorbió sobre gel de sílice y se filtró utilizando hexanos. El filtrado se concentró al vacío para aislar el compuesto del título como un aceite marrón (5,42 g). Etapa 2: 4-cloro-2-etinil-1-fluorobenceno: A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra agitadora se le añadió (5-cloro-2fluorofeniletinil)trimetilsilano (5,42 g, 23,9 mmol), carbonato de potasio (16,5 g, 120 mmol) y metanol (60 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con hexanos (200 ml) y se lavó con agua (250 ml). La fase acuosa se extrajo con hexanos (2 x 100 ml). La fase orgánica reunida se lavó con salmuera (200 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío para aislar el compuesto deseado como un aceite marrón (3,56 g).1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,47 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,36 (s, 1H). Etapa 3: Éster etílico del ácido clorohidroxiiminoacético: A un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con una barra agitadora se le añadió clorhidrato del éster etílico del ácido aminoacético (20 g, 143 mmol) y agua (30 ml). La disolución se enfrió hasta 0 ºC, seguido de la adición secuencial de ácido clorhídrico concentrado (11,8 ml, 143 mmol) y la adición gota a gota de una disolución de nitrito de sodio (9,89 g, 143 mmol) en agua (15 ml). Después de 10 min se añadió otro equivalente de cada uno del ácido clorhídrico concentrado y disolución de nitrito de sodio en agua. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con éter (4 x 100 ml). La fase orgánica reunida se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío para aislar un sólido amarillo limón. El sólido se recristalizó en hexanos para aislar un sólido blanco (11 g, 51%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 9,98 (sa, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). Etapa 4: Éster etílico del ácido 5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-carboxílico: A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación se le añadió 4-cloro-2-etinil-1fluorobenceno (2 g, 12,9 mmol), éster etílico del ácido clorohidroxiiminoacético (3,92 g, 25,9 mmol), bicarbonato de sodio (7,07 g, 84,1 mmol) y tolueno (50 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 h, tras lo cual se concentró al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo (200 ml), se lavó secuencialmente con agua (150 ml), salmuera (150 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice, utilizando acetona al 3% en hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido blancuzco (1,56 g). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,00 (dd, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,51 (q, 2H), 1,47 (t, 3H). Etapa 5: [5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3il]metanol: A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación y un tubo de secado se le añadió el éster etílico del ácido 5-(5-cloro-2fluorofenil)isoxazol-3-carboxílico (0,78 g, 2,89 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml). A esta disolución agitada se le añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio (0,12 g, 2,89 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extinguió utilizando sulfato de sodio decahidrato. La mezcla resultante se agitó a 63 ºC durante 15 min, tras lo cual se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró al vacío para aislar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,65 g, 99%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,73 (dd, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,45 (sa, 1H).
Ejemplo 315 Hidrazida del ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]propiónico
Etapa 1: Ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]propiónico: Se mezcló la hidrazida del ácido 3-clorobenzoico (3,4 g, 20 mmol) y anhídrido succínico (2 g, 20 mmol) en acetato de etilo (50 ml) a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con éter y el precipitado se filtró para producir 5,1 g de ácido 4[N'-(3-clorobenzoil)hidrazino]-4-oxobutírico. 1H RMN (CDCl3 + DMSO-d6) d (ppm): 10,01 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), y 2,35 (m, 4H). Este sólido se mezcló con H2SO4 conc. y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y la mezcla de reacción se añadió cuidadosamente a hielo triturado (400 g). El precipitado se filtró para producir 4,07 g (80,6%) del ácido 3-[5-(3clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]propiónico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12,4 (w, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 3,15 (t, 2H), y 2,82 (t, 2H). Etapa 2: Hidrazida del ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]propiónico: Se mezcló el ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]propiónico (2,52 g, 10 mmol) con yodometano (5,68 g, 40 mmol) y K2CO3 (5,52 g, 40 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua 3 veces, se secó con MgSO4 y se concentró para producir 2,57 g del éster metílico del ácido 3-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]propiónico. El éster metílico (2,54 g, 9,52 mmol) se mezcló con hidrazina hidrato al 98% (4,76 g, 95,2 mmol) en metanol (10 ml) durante una hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se filtró para producir 2,17 g (81,4%) de la hidrazida del ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]propiónico como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3 + DMSO-d6) d (ppm): 8,75 (w, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,45 (w, 2H), 3,19 (t, 2H), y 2,68 (t, 2H).
Ejemplo 316 Hidrazida del ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]butírico
Etapa 1: Éster dimetílico del ácido 2-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]etil}malónico: Se mezcló 2-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol (331 mg, 1,36 mmol) con malonato de dimetilo (360 mg, 2/76 mmol) y DBU (207 mg, 1,36 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 70 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgáncia se secó y se concentró. El residuo se purificó con acetato de etilo al 5-20% en hexanos para producir 357 mg (74,3%) del éster dimetílico del ácido 2-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etil}malónico como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,03 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), y 1,51 (d, 3H). Etapa
2: Éster metílico del ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]butírico: Se mezcló el éster dimetílico del ácido 2-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]etil}malónico (352,8 mg, 1,0 mmol) con cloruro de sodio (76,3 mg, 1,3 mmol) y una gota de agua en DMSO (1,5 ml) a 175 ºC durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó con una cromatografía en columna con acetato de etilo al 10-20% en hexanos para producir 215 mg (76,8%) del éster metílico del ácido 3-[5-(3clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]butírico como un aceite transparente. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), y 1,50 (d, 3H). Etapa 3: Hidrazida del ácido 3-[5-(3clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]butírico: Se obtuvo la hidrazida del ácido 3-[5-(3clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]butírico (146 mg,%) a partir del éster metílico del ácido 3-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]butírico (215 mg, 0,766 mmol) que se hace reaccionar con hidrazina hidrato (0,74 ml) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 h. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,23 (w, 1H), 3,93 (w, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), y 1,50 (d, 3H).
Ejemplo 317 Clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]propionimídico
Etapa 1: 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propionamida: Se hizo reaccionar el ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico (1,6 g, 6,33 mmol) con SOCl2 (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se mezcló con THF (20 ml) y se extinguió con NH3 al 28%.H2O (5 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y se trituró con hexanos para producir 1,21 g (76%) de 3-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propionamida. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,60 (dw, 2H), 3,32 (t, 2H), y 2,87 (t, 2H). Etapa 2: 3-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propionitrilo: Se mezcló 3-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propionamida (1,2 g, 4,77 mmol) con piridina (0,829 g, 10,5 mmol) y anhídrido trifluoroacético (1,2 g, 5,72 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó para producir 1,1 g (98%) de 3-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propionitrilo como un aceite marrón pálido. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,60 (dw, 2H), 3,35 (t, 2H), y 3,01 (t, 2H). Etapa 3: Clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propionimídico: Se mezcló 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]propionitrilo (1,1 g, 4,71 mmol) con HCl al 24% en etanol (8 ml) durante la noche. El precipitado se filtró y se lavó con éter para producir 0,99 g (66%) del clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propionimídico como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 11,70 (w, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 4,41 (q, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), y 1,28 (t, 3H).
Ejemplo 318 Hidrazida del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico
Etapa 1: Ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico: Se calentó 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (4,52 g, 26,5 mmol) con anhídrido succínico (2,65 mg, 26,5 mmol) en DMF (5 ml) a 150 ºC durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo al 20% en hexanos para producir 4,0 g (60%) de ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 3,28 (t, 2H), y 3,04 (t, 2H). Etapa 2: Hidrazida del ácido 3-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico: Este ácido se hizo reaccionar con yodoetano (1,6 g, 10,5 mmol) y K2CO3 (1,46, 10,5 mmol) en DMF (5 ml) durante 5 min para formar el éster etílico del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico. El éster etílico entonces se trató con hidrazina al 37% (2 ml) en etanol (5 ml) a 80 ºC durante 2 h para producir 595 mg (65% en 3 etapas) de la hidrazida del ácido of 3-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico como un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,00 (w, 1H), 3,95 (w, 2H), 3,34 (t, 2H), y 2,79 (t, 2H). Ejemplo 319 Hidrazida del ácido [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acético
Etapa 1: Éster etílico del ácido (N-hidroxicarbamimidoil)acético: A una disolución en etanol (40 ml) del éster etílico del ácido cianoacético (9,9 g, 0,1 mol), se añade una mezcla de una disolución de hidróxido de sodio (4 g, 0,1 mol) en agua (40 ml) y clorhidrato de hidroxilamina 5 M (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. Después de concentrarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgáncia se secó y se concentró de nuevo. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con acetato de etilo al 30-70% en hexanos para producir 3,32 g (22,7%) del éster etílico del ácido (N-hidroxicarbamimidoil)acético como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 5,04 (ws, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,19 (s, 2H), y 1,30 (t, 3H). Etapa 2: Éster etílico del ácido [5-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acético: A una disolución en diclorometano (10 ml) del éster etílico del ácido (N-hidroxicarbamimidoil)acético (1,46 g, 10 mmol) y trietilamine, se le añadió lentamente cloruro de 3-clorobenzoílo (1,75 g, 10 mmol) a 5 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió DMF (8 ml) a la mezcla de reacción y se calentó hasta 135 ºC durante 2 h. El tratamiento convencional, el producto se hizo pasar a través de una columna con diclorometano para producir 1,2 g (45%) del éster etílico del ácido [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acético como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,168 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 4,26 (q, 2H), 3,91 (s, 2H), y 1,31 (t, 3H). Etapa 3: Hidrazida del ácido
5 [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acético: Se mezcló el éster etílico del ácido 5-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acético (0,64 g, 2,4 mmol) con hidrazina al 37% (1,6 ml) en etanol (10 ml) a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua. El precpitado se filtró, y se lavó con agua para producir 0,51 g (83,3%) de la hidrazida del ácido [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acético.
10 Ejemplo 320 Hidrazida del ácido (R)-3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]butírico Etapa 1: Éster metílico del ácido (R)-3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]butírico: A una disolución del éster 4-metílico del ácido (R)-2-metilsuccínico (2,2 g, 15 mmol) y trietilamina (4,54 g, 45 mmol) en THF (30 ml), se le añadió gota a gota
15 cloroformiato de isobutilo (2,16 g, 15,8 mmol) a 0 ºC. Después de agitar durante 30 min, se añadió 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (2,56 g, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más y después se calentó hasta 135 ºC con DMF durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para
20 producir 4,0 g (95%) del éster metílico del ácido (R)-3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]butírico como un aceite amarillo pálido. Etapa 2: Hidrazida del ácido (R)-3-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]butírico: Se obtuvo la hidrazida del ácido (R)-3-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]butírico (430 mg, 77%) a partir del éster metílico del ácido (R)-3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]butírico (461,4 mg, 2,0 mmol) que se
25 hace reaccionar con hidrazina hidrato (2 ml) en metanol (2 ml) a 65 ºC durante 1 h. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 6,98 (w, 1H), 3,93 (w, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H), y 1,59 (d, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
320:
Ejemplo nº
Nombre
321
Hidrazida del metilbutírico ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3
Ejemplo 322
3-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piperidin-2-ona
Se añadieron gota a gota 1,33 ml (3,32 mmol) de n-BuLi (2,5 M en hexanos) a una disolución de 157 mg (1,58 mmol) de d-valerolactona en 5,3 ml de THF a 0 ºC. 5 Después de agitar durante 2 h a 0 ºC, se añadieron 400 mg (1,58 mmol) de 3-clorometil-5-[3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol en una porción y se continuó la agitación durante 3 h. Se añadió NH4Cl (sat.) para extinguir la reacción y la mezcla se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. Una cromatografía de resolución rápida (SiO2, heptano/EtOAc 1:8) produjo 113 mg
10 (25%) de un sólido blanco amarillento. 1H RMN (CDCl3) d ppm: 1,80 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,55 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,11 (s, 1H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
322:
15
Ejemplo nº
Nombre
323
3-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piperidin-2-ona
Ejemplo 324 3-clorometil-5-(5-clorotiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol y 1-[5-(5-clorotiofen-3-il)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1H-benzotriazol
20 Una disolución de 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (781 mg, 7,2 mmol), ácido 5-clorotiofen-3-carboxílico (1,4 g), HBTU (3,55 g) y DIPEA (1,3 g) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de calentarse a 120 ºC durante 4 h bajo una atmósfera de argón. La eliminación del disolvente al vacío, seguido de una cromatografía en gel de sílice del residuo obtenido utilizando EtOAc al 0-20% en
25 n-heptano, produjo 38,5 mg del 3-clorometil-5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol, de elución más rápida, como un jarabe, seguido de 65 mg del 1-[5-(5-clorotiofen-3-il)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1H-benzotriazol, de elución más lenta, como un sólido blanco. 3-clorometil-5-(5-clorotiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol: 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,01 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,63 (s, 2H). 1-[5-(5-clorotiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3
30 ilmetoxi]-1H-benzotriazol: 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,97 (m, 2H), 7,52 (dt, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 5,70 (s, 2H).
Ejemplo 325
(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)acetonitrilo
Se agitaron juntos 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (197 mg, 1,0 mmol), cloroacetonitrilo (95 ml, 1,5 mmol), carbonato de sodio (424 mg, 4 mmol) y
5 yoduro de potasio (332 mg, 2,0 mmol) a 100 ºC durante 3 h con la adición de más cloroacetonitrilo (60 ml, 0,5 mmol) después de 2 h. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La disolución orgánica se secó, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 19:1) produjo 150 mg del compuesto deseado.
10 Ejemplo 326 Ácido 2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propiónico Se disolvieron ácido (R)-2-cloropropiónico (500 mg, 4,6 mmol), 4-metil-5-tiofen2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (1,09 g, 5,58 mmol) y carbonato de potasio (1,94 g, 14,03 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a temperatura ambiente. La reacción se desarrolló
15 durante 2,5 h y se repartió entre acetato de etilo (350 ml) y agua 3 veces, se lavó con HCl 1 M, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La reacción no se completó en esta etapa y el producto bruto se agitó en DMF (10 ml) durante la noche. Se repitió la extracción y se realizó una purificación mediante una cromatografía SPE (extracción en fase sólida) sobre gel
20 de sílice utilizando 300 ml de acetato de etilo, 100 ml al 1%, y 100 ml al 3% de ácido fórmico en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (150,7 mg, 12%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,52 (dd, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,21 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,64 (d, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
25 326:
Ejemplo nº
Nombre
327
Ácido 2-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propiónico
Ejemplo 328 3-(3-clorofenil)-5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol
El compuesto del título (2,08 g, 81,5%) se obtuvo a partir de 5-clorometil-3-(3
clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (1,9 g, 8,29 mmol) que se hace reaccionar con 4-metil-4H
[1,2,4]triazol-3-tiol (1,0 g, 8,71 mmol) y K2CO3 (4,58 g, 33,2 mmol) en DMF (19 ml) a temperatura ambiente durante la noche. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,21 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,69 (s, 2H), y 3,64(s, 3H).
Ejemplo 329 Éster terc-butílico del ácido {3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-35 ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilfenil}carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-tiol (53 mg, 0,27 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-(3-clorometil[l,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]carbámico (75 mg, 0,24 mmol) y carbonato de potasio (101 mg, 0,73 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml). El producto se purificó mediante
10 una cromatografía SPE (de resolución rápida) utilizando acetato de etilo al 65% en hexano (88,0 mg, 79%, sólido blanco). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo 15 41:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
330
4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(2,5difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol3-il]etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol3-il)piridina 8,88 (d, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,42 (q, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,98 (d, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,79 (m, 2H).
331
4-(5-{1-[5-(3-metoxifenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil]4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,69 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,93 (q, 1H), 3,78 (t, 3H), 3,55 (s, 3H), 1,86 (d, 3H).
332
4-{4-metil-5-[1-(5-mtolil[1,2,4]oxadiazol-3il)etilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina 8,71 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 4,94 (q, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (d, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
333
5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3o-tolil[1,2,4]oxadiazol 2,58 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). 370,0
334
5-(3-clorofenil)-3-(4-ciclopropil5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 0,87 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 3,47 (ddd, J = 6,95, 3,41, 3,28 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,04 (d, 2H). 415,9
335
2-{3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2il[1,2,4]triazol-4-il}etanol 2,36 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,81 (d, 1H). 417,9
336
4-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}pirimidina 1,38 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,66 (m, 4 H), 7,19 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 9,28 (s, 1H). 398,0
337
3-(4-etil-5-furan-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol 1,34 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,36 (ddd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (d, 2H). 386,0
338
éster metílico del ácido {3-[5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2il[1,2,4]triazol-4-il}acético 2,36 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,86 (m, 1H). 445,9
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
339
5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[5furan-2-il-4-(2-metoxietil)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 2,26 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73 (d, 1H). 416,0
340
3-(4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol 0,87 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,39 (dt, 1H), 4,71 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (s, 1H). 398,0
341
3-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 0,32 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 1,14 (d, 1H), 4,00 (d, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,16 (ddd, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,99 (dd, 1H). 448,1
342
4-{5-[3-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina 1,40 (t, 3H), 4,63 (q, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,26 (s, 1H). 417,8
343
3-(5-ciclopentil-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5m-tolil[1,2,4]oxadiazol 1,29 (t, 3H), 1,66 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,01 (s, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). 370,2
344
3-(3-clorofenil)-5-{4-etil-5-[2-(4metoxifenil)etil]-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil}[1,2,4]oxadiazol 1,18 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,72 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (s, 1H). 456,1
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
345
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-ptoliloximetil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 1,23 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,04 (m, 2H). 442,1
346
5-(3-clorofenil)-3-[4-(2metoxietil)-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 3,14 (s, 3H), 3,57(t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 8,03 (d, 2H). 433,9
347
3-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4etil-5-metoximetil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 7,98 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (t aparente, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). 384,9
348
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4etil-5-metoximetil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,05 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,21 (t aparente, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). 384,9
349
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5metoximetil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,07 (s aparente, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (t aparente, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). 366,9
350
3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5metoximetil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,02 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (t aparente, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). 366,9
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
351
4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 1,82 (d, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,93 (q, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,63 (d, 2H). 399,1
352
3-(4-alil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol 4,6 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H). 399,95
353
3-(4-alil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol 4,5 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (m, 1H). 371,98
354
5-(4-alil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3furan-2-il[1,2,4]oxadiazol 4,7 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,5 (dt, 2H), 7,1 (dd, 2H), 7,6 (dd, 2H). 356,01
355
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(4metoxifenoximetil)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 1,4 (t, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H). 457,91
356
3-(3-clorofenil)-5-[4-etil-5-(4metoxifenoximetil)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 1,4 (t, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H). 457,97
357
{5-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}metanol 1,4 (t, 3H), 4,2 (d, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H). 352,09
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
358
3-(3-clorofenil)-5-[4-etil-5-(2metoxietil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 1,3 (t, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 3,9 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (ddd, 1H), 7,9 (dt, 1H), 8,0 (t, 1H). 380,12
359
3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5metilsulfanilmetil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 1,4 (t, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (ddd, 1H), 7,9 (dt, 1H), 8,0 (t, 1H). 382,07
360
3-(3-clorofenil)-5-(5-etoximetil4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol ,2 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 3,5 (q, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (ddd, 1H), 7,9 (dt, 1H), 8,0 (t, 1H). 379,13
361
éster metílico del ácido 5-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-carboxílico
362
2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol 1,4 (t 3H), 4,2 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,6 (dd, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (ddd, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H). 406,07
363
2-(3-clorofenil)-5-(4-ciclopropil5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol 0,9 (m, 2H), 1,2 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 1H). 399,86
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
364
5-(3-clorofenil)-3-{1-[4-etil-5(tetrahidro-furan-2-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,2,4]oxadiazol 1,3 (t, 3H), 1,9 (d, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H). 406,04
365
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridazina 1,4 (t, 3H), 1,9 (d, 3H), 4,1 (m, 2H), 5,2 (q, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,4 (m, 1H), 9,5 (s, 1H). 414,12
366
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3ilmetil)piridina 1,0 (t, 3H), 1,9 (d, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,0 (q, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (m, 2H). 427,06
367
5-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridin-2-ol 1,3 (t, 3H), 1,9 (d, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 13,1 (s, 1H). 429,1
368
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenol 1,2 (t, 3H), 1,9 (d, 3H), 3,9 (q, 2H), 5,1 (q, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 10,2 (s, 1H). 428,08
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
369
5-(3-clorofenil)-3-[5-(4metoxifenoximetil)-4(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 1,54 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 3,71 (m, 4 H), 3,79 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,60 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,07 (s, 1H).
370
5-(3-clorofenil)-3-[4-ciclopropil-5-(4-metoxifenoximetil)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 1,14 (m, 4 H), 3,10 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
371
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 1,38 (t, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,06 (m, 1H).
372
3-(4-etil-5-metoximetil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5m-tolil[1,2,4]oxadiazol 1,29 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,99 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,87 (m, 2H). 346
373
3-[4-etil-5-(tetrahidro-furan-2-il)4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol 1,30 (t, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,88 (s, 1H). 372
374
2-(3-clorofenil)-5-{1-[4-etil-5-(4metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil]etil}-[1,3,4]oxadiazol 1,18 (m, 3H), 1,95 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (q, 2H), 5,15 (q, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 7,92 (m, 1H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
375
4-{5-[3-(2,5-difluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina 1,43 (t, 3H), 4,64 (q, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,89 (d, 1H), 9,30 (d, 1H). 402,1
376
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina 4,12 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,30 (d, 1H). 404,1
377
3-(3-clorofenil)-5-(4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). 390,96
378
5-(3-metilsulfanilfenil)-3-(4metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
379
2-[5-(3-metilsulfanilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-1Hbenzoimidazol
380
5-(2,5-dimetilfenil)-3-(4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 7,87 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 4,56 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
381
5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-(4metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 7,83 (dd, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). 388,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
382
5-(3-ciclopropilfenil)-3-(4-metil5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 7,87 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,77 (m, 2H).
383
4-{5-[2-(3-clorofenil)oxazol-4ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,80 (d, 2H), 8,02 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
384
4-[4-metil-5-(5-tiofen-2il[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,82 (sa, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
385
4-{4-metil-5-[5-(3metilsulfanilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,81 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,55 (3H).
386
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,83 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,64 ( m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (t, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
387
2-metil-4-[3-(4-metil-5-piridin-4il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,82 (d, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
388
1-{3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenil}etanona 8,67 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
389
4-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,81 (dd, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). 383,09
390
2-metil-4-[4-metil-5-(5-mtolil[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,68 (dd, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,52 (sa, 1H), 7,4 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,44 (s, 3913H).
391
3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-5-tiofen2-il-4H-[1,2,4]triazol 7,76 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
392
4-{5-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
393
3-(4-butil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol 8,07 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,17 (dd, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
394
5-(3-clorofenil)-3-[4-(3metoxipropil)-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,01 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,90 (m, 2H).
395
3-(4-bencil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol 8,09 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,06 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 4,57 (s, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
396
5-(3-clorofenil)-3-(4-furan-2ilmetil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,10 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,32 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). 457,02
397
3-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,93 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
398
5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,11 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
399
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}-2-metilpiridina 8,69 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
400
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,08 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). 409,00
401
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (d, 2H), 8,08 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). 404,07
402
3-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,92 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
403
5-(3-clorofenil)-3-(5-tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmetil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol (CD3OD como disolvente): 8,05 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 4,51 (s, 2H).
404
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (CD3OD como disolvente): 8,08 (m, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 1,29 (m, 3H). 405,10
405
3-{5-[3-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,90 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
406
4-{5-[3-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,81 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
407
4-{5-[5-(5-bromo-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). 448,02
408
3-{5-[5-(5-bromo-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,92 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
409
5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(4metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,23 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). 452,90
410
5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3fenil[1,2,4]oxadiazol 8,06 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (m, 5H), 4,68 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
411
3-{5-[5-(3-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
412
4-{5-[5-(3-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
413
5-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-5tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
414
3-[4-metil-5-(5-tiofen-3il[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,91 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
415
3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol 8,22 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
416
2-cloro-4-[3-(4-metil-5-piridin-3il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,04 (t, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
417
2-cloro-4-[3-(4-metil-5-piridin-4il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,82 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
418
2-cloro-4-[3-(4-metil-5-tiofen-3il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,64 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
419
4-[4-metil-5-(5fenil[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,82 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
420
3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5fenil[1,2,4]oxadiazol 8,11 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
421
5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(4metil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol (CD3OD como disolvente): 8,21 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
422
3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2il-4H-[1,2,4]triazol (CD3OD como disolvente): 7,84 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). 404,05
423
2-cloro-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,64 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). 392,00
424
4-{5-[3-(3-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,83 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
425
3-(3-fluorofenil)-5-(4-metil-5tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 7,84 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
426
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5m-tolil[1,2,4]oxadiazol (CD3OD como disolvente): 7,89 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). 384,13
427
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol (CD3OD como disolvente): 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). 402,09
428
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-furan-2-ilmetil4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina (CD3OD como disolvente): 8,75 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,30 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). 452,10
429
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,80 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 1,36 (m, 3H).
430
3-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina (CD3OD como disolvente): 8,87 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,26 (m, 3H). 400,12
431
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol (CD3OD como disolvente): 7,79 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,30 (t, 3H). 405,07
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
432
3-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-furan-2-ilmetil4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina (CD3OD como disolvente): 8,86 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). 452,12
433
3-(4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-5-mtolil[1,2,4]oxadiazol (CD3OD como disolvente): 7,87 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 6,31 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). 436,16
434
5-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-(4furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol (CD3OD como disolvente): 7,75 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,36 (s, 3H). 454,12
435
5-(3-clorofenil)-3-(4-furan-2ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,23 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). 375,09
436
3-[3-(4-metil-5-piridin-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo 8,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). 376,20
437
3-[3-(4-metil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo 8,82 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,64 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). 376,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
438
3-[3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
439
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,08 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 1,39 (t, 3H). 423,12
440
2-cloro-4-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,64 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). 406,00
441
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol 8,23 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). 376,10
442
3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5m-tolil[1,2,4]oxadiazol 7,93 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 384,10
443
4-[4-etil-5-(5-mtolil[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,80 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). 379,20
444
3-[4-etil-5-(5-mtolil[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina (CD3OD como disolvente): 8,87 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,35 (t, 3H). 379,20
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
445
3-(4-etil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol 7,88 (dd, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
446
4-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,80 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 398,20
447
3-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,87 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 2,39 (q, 2H), 1,35 (t, 3H).
448
3-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-5-piridin-4il[1,2,4]triazol-4-ilamina (DMSO-D6 como disolvente): 8,75 (dd, 2H), 8,05 (m, 4H), 7,79 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,65 (s, 2H). 387,05
449
4-{5-[5-(5-bromo-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,81 (dd, 2H), 8,24 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,29 (m, 3H). 464,02
450
5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol 7,75 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
451
3-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). 395,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
452
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5fenil[1,2,4]oxadiazol 8,13 (d, 2H), 7,49 (ma, 5H), 7,20 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). 370,09
453
4-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metoxipiridina 8,36 (d, 1H), 7,51 (ma, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,42 (t, 3H).
454
3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,06 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
455
4-{5-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 399,10
456
2-metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-3il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,51 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
457
4-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina 8,73 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).
458
5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol 7,78 (d, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,41 (t, 3H). 376,00
459
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (d, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,41 (t, 3H). 418,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
460
4-[3-(4-etil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina 8,82 (d, 2H), 8,75 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 1,41 (t, 3H).
461
3-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}benzonitrilo 8,11 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,63(m, 3H), 7,50 (t, 1H), 4,63 (s, 2H), y 3,68 (s, 3H).
462
5-(3-clorofenil)-3-[5-(3clorofenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,67(m, 1H), 7,50 (m, 5H), 4,61 (s, 2H), y 3,66 (s, 3H).
463
5-(3-clorofenil)-3-[5-(4clorofenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 6H), 4,61 (s, 2H), y 3,64 (s, 3H).
464
4-{5-[5-(2,5-diclorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,80 (dd, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 1,32 (m, 3H).
465
5-(2,5-diclorofenil)-3-(4-etil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,06 (dd, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
466
5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-etil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,80 (dd, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 406,10
467
4-{5-[5-(2,5-difluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 7,80 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,40 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
468
5-(2,5-diclorofenil)-3-(4-etil-5tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,07 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,49 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 1,38 (t, 3H).
469
5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-etil-5tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 7,80 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 1,37 (t, 3H). 406,10
470
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-propil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,80 (dd, 2H), 8,11 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,48 (t, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 1,72 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
471
4-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-propil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,80 (dd, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (q, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
472
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol 7,91 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 1,38 (t, 3H). 376,10
473
3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
474
4-[4-metil-5-(3-tiofen-3il[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,82 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
475
5-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol 8,05 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
476
5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol 8,05 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). 376,10
477
5-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiofen-3carbonitrilo 8,18 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 401,00
478
5-(3-clorofenil)-3-[5-(2fluorofenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,52(m, 4H), 7,34 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), y 3,54 (s, 3H).
479
5-(3-clorofenil)-3-[5-(3fluorofenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,52(m, 5H), 7,27 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), y 3,66 (s, 3H). 403,00
480
5-(3-clorofenil)-3-[5-(4fluorofenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,59(m, 4H), 7,49 (t, 1H), 7,22 (m, H), 4,61 (s, 2H), y 3,64 (s, 3H). 403,10
481
3-(5-benzo[b]tiofen-2-il-4-metil4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87(m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), y 3,85 (s, 3H).
482
5-(3-clorofenil)-3-[5-(3metoxifenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,59(dd, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), y 3,65 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
483
5-(3-clorofenil)-3-[5-(4metoxifenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,59(m, 3H), 7,49 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), y 3,63 (s, 3H). 415,00
484
3-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol 7,86 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,58 (q, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,37 (t, 3H). 386,10
485
3-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5m-tolil[1,2,4]oxadiazol 7,91 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,10 (q, 1H), 6,58 (q, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 368,20
486
3-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol 7,97 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,72 (d, 2H), 4,16 (m, 2H), 2,41 (d, 3H), 1,37 (m, 3H).
487
3-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-5-piridin-4il[1,2,4]triazol-4-ilamina (CD3OD como disolvente): 8,72 (m, 2H), 8,17 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
488
3-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2il[1,2,4]triazol-4-ilamina (CD3OD como disolvente): 8,05 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
489
3-piridin-4-il-5-(5-mtolil[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-[1,2,4]triazol-4ilamina (CD3OD como disolvente): 8,73 (dd, 2H), 8,17 (dd, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,389 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
490
3-tiofen-2-il-5-(5-mtolil[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-[1,2,4]triazol-4ilamina (CD3OD como disolvente): 8,05 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (q, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
491
3-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol 8,23 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 360,10
492
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-furan2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,11 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 389,00
493
4-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina 8,73 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).
494
5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-etil-5furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 7,80 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 390,09
495
4-[4-etil-5-(5-tiofen-3-ilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol-3-il]piridina 8,81 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 371,00
496
4-etil-3-furan-2-il-5-(5-tiofen-3ilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H[1,2,4]triazol 7,77 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 359,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
497
5-(3-clorofenil)-3-[5-(3,5diclorofenil)-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,60(d, 1H), 7,54 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), y 1,36 (t, 3H).
498
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-ptolil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (q, 3H), 2,45 (s, 1H), y 1,32 (t, 3H).
499
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-mtolil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,29-7,50 (m, 5H), 4,66 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,45 (s, 1H), y 1,32 (t, 3H).
500
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3nitrofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (dd, 2H), 7,76(t, 1H),7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), y 1,41 (t, 3H).
501
4-{5-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 7,80 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
502
5-(3-clorofenil)-3-[5-(2,5difluorofenil)-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,96 (q, 2H), y 1,27 (t, 3H).
503
5-(3-clorofenil)-3-[5-(3clorofenil)-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,04 (q, 2H), y 1,34 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
504
5-(3-clorofenil)-3-[5-(4clorofenil)-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,3 (m, 6H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), y 1,34 (t, 3H).
505
4-{5-[5-(3-clorofenil)oxazol-2ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,78 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,29 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,04 (q, 2H), y 1,34 (t, 3H).
506
3-[5-(3-clorofenil)oxazol-2ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2il-4H-[1,2,4]triazol 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), y 1,35 (t, 3H). 404,00
507
3-[5-(3-clorofenil)oxazol-2ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il4H-[1,2,4]triazol 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), y 1,33 (t, 3H). 388,00
508
5-(2-cloro-5-metilfenil)-3-(4-etil5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 7,83 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
509
4-{5-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,80 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 1,36 (t, 3H).
510
3-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5ilmetilsulfanil]-4-etil-5-tiofen-2il-4H-[1,2,4]triazol 7,78 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,36 (t, 3H). 404,00
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
511
3-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il4H-[1,2,4]triazol 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). 388,10
512
4-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina
513
5-(2,5-diclorotiofen-3-il)-3-(4etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol (DMSO-D6 como disolvente): 7,82(dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
514
4-{5-[5-(2,5-diclorotiofen-3-il)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,78 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).
515
4-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5metilfenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,81 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
516
4-etil-3-[5-(2-fluoro-5metilfenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol 7,71 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).
517
4-etil-3-[5-(2-fluoro-5metilfenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol 7,72 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
518
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,72(s, 2H), 4,12 (q, 2H), y 1,42 (t, 3H). 391,00
519
3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,83(s, 2H), 4,13 (q, 2H), y 1,44 (t, 3H).
520
3-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol 8,23 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), y 1,41 (t, 3H).
521
5-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3tiofen-3-il[1,2,4]oxadiazol 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), y 1,43 (t, 3H).
522
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 8,12 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
523
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(4fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 1,30 (t, 3H).
524
3-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol 7,91 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), y 1,41 (t, 3H).
525
3-{3-[5-(3-clorotiofen-2-il)-4-etil4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol5-il}benzonitrilo 8,35 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 1,27 (t, 3H).
526
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 9,93 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 400,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
527
2-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-furan2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 389,00
528
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(4metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,51 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
529
5-(3-clorofenil)-3-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-4-furan-2-ilmetil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
530
4-[3-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina 8,74 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,69 (s, 1H), y 1,42 (t, 3H).
531
3-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol 7,70 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), y 1,41 (t, 3H).
532
5-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol 7,63 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), y 1,42 (t, 3H).
533
5-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), y 1,42 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
534
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,07 (dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), y 1,42 (t, 3H).
535
3-[3-(4-etil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo 8,40 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), y 1,42 (t, 3H). 381,10
536
3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-5trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol 7,75 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), y 1,40 (t, 3H).
537
3-[5-(3-clorofenil)oxazol-2ilmetilsulfanil]-4-etil-5trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,32 (d, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), y 1,39 (t, 3H).
538
4-etil-3-(5-tiofen-3-ilisoxazol-3ilmetilsulfanil)-5-trifluorometil4H-[1,2,4]triazol 7,78 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), y 1,39 (t, 3H).
539
4-{3-[5-(3-fluorofenil)-4-metil4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol5-il}-2-metilpiridina 8,73 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
540
4-{3-[5-(3-clorofenil)-4-metil4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol5-il}-2-metilpiridina 8,74 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
541
4-{3-[5-(4-clorofenil)-4-metil4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol5-il}-2-metilpiridina 8,73 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
542
4-{3-[5-(4-metoxifenil)-4-metil4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol5-il}-2-metilpiridina 8,73 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
543
4-[3-(4-etil-5-p-tolil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpiridina 8,74 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
544
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(3-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (DMSO-D6 como disolvente): 7,93 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,24 (t, 3H). 388,10
545
4-{4-etil-5-[5-(3-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,78 (sa, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 383,10
546
5-(3-clorofenil)-3-[5-(3,5difluorofenil)-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 1,35 (t, 3H).
547
5-(3-clorofenil)-3-[5-(2,6difluorofenil)-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
548
2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4metilfenol 9,89 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,37 (t, 3H). 399,90
549
3-{1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3il]etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il4H-[1,2,4]triazol 7,73 (sa, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 6,59 (m, 2H), 5,05 (q, 1H), 4,13 (q, 2H), 1,91 (d, 3H), 1,27 (t, 3H). 401,10
550
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,8 (dd, 2H), 7,74 (sa, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 5,15 (q, 1H), 4,05 (q, 2H), 1,95 (d, 3H), 1,34 (t, 3H).
551
3-[5-(4-butoxifenil)-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,02 (q, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,01 (t, 3H).
552
3-(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-etil4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
553
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(2-metiltiazol-4-il)[1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,37 (t, 3H). 391,90
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
554
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (DMSO-D6 como disolvente): 8,21(m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
555
4-etil-3-{1-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-isoxazol-3il]etilsulfanil}-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol 7,71 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,06 (q, 1H), 4,13 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,91 (d, 3H), 1,28 (t, 3H).
556
4-(4-etil-5-{1-[5-(2-fluoro-5metilfenil)isoxazol-3il]etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,79 (dd, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,15 (q, 1H), 4,01 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,94 (d, 3H), 1,30 (t, 3H). 410,10
557
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3metil-3H-imidazol-4-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).
558
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(1metil-1H-imidazol-2-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,56 (q, 2H), 4,12 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
559
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(1metil-1H-imidazol-4-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,36 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
560
4-{5-[5-(3-clorofenil)-4metilisoxazol-3-ilmetilsulfanil]4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina 8,81 (sa, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
561
3-[5-(3-clorofenil)-4metilisoxazol-3-ilmetilsulfanil]4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol 7,70 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
562
3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(4-metiltiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol 7,61 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,16 (q, 2H),2,32 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
563
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3metiltiofen-2-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,97 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
564
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(5metiltiofen-2-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).
565
4-{5-[4-cloro-5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,81 (d, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
566
3-[4-cloro-5-(3clorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il4H-[1,2,4]triazol 7,99 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
567
2-cloro-4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}-6-metilpiridina 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
568
3-[5-(5-bromofuran-2-il)-4-etil4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).
569
2-cloro-4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,59 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).
570
2-cloro-4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}-6metoxipiridina 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). 464,10
571
2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4metilbenzonitrilo 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).
572
5-(3-clorofenil)-3-[4-etil-5-(3metoxitiofen-2-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,94 (1H), 4,67 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
573
3-[5-(5-clorotiofen-3-il)isoxazol3-ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2il-4H-[1,2,4]triazol 7,61 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 393,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
574
3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-5fluorobenzonitrilo 8,21 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
575
4-etil-3-(5-fenilisoxazol-3ilmetilsulfanil)-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol 7,77 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), y 1,39 (t, 3H).
576
4-metil-3-(5-fenilisoxazol-3ilmetilsulfanil)-5-tiofen-3-il-4H[1,2,4]triazol 7,77 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), y 3,67 (s, 3H).
577
4-etil-3-furan-2-il-5-(5fenilisoxazol-3-ilmetilsulfanil)4H-[1,2,4]triazol 7,77 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), y 1,38 (t, 3H).
578
4-[4-etil-5-(5-fenilisoxazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,82 (w, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), y 1,39 (t, 3H).
579
4-[4-metil-5-(5-fenilisoxazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,81 (w, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), y 3,68 (s, 3H).
580
2-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5m-tolil[1,3,4]oxadiazol 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,35(m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 368,10
581
4-[4-metil-5-(5-mtolil[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,81 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). 365,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
582
4-[4-etil-5-(5-mtolil[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,81 (d, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). 379,10
583
4-{5-[5-(5-clorotiofen-3-il)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,80 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). 405,90
584
3-[3-(4-etil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4fluorobenzonitrilo 8,79 (sa, 2H), 8,46 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
585
3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4fluorobenzonitrilo 8,45 (dd, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 397,10
586
3-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4fluorobenzonitrilo 8,45 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
587
3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo 8,41 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 379,10
588
3-[5-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzonitrilo 8,36 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 379,10
589
3-[3-(4-metil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo 8,41 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
590
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4metil-5-trifluorometil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,08 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). 394,90
591
2-cloro-4-[3-(4-etil-5-furan-2-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,63 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). 390,00
592
2-cloro-4-[3-(5-furan-2-il-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,63 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
593
2-(3-clorofenil)-5-[4-metil-5-(2metiltiazol-4-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,3,4]oxadiazol 7,98 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).
594
2-(3-clorofenil)-5-(4-metil-5tiazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol 8,91 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
595
2-(3-clorofenil)-5-(5-furan-2-il-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,60 (d of d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
596
2-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).
597
4-{4-etil-5-[5-(4-metiltiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,79 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,32 (d, 3H), 1,37 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
598
3-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(4-metiltiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol 7,67 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 374,00
599
3-(3-clorofenil)-5-(4-etil-5-furan2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,02 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (t, 3H).
600
4-{5-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,79 (dd, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
601
4-{4-etil-5-[5-(3-nitrofenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,87 (m, 3H), 8,42 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 1,45 (t, 3H).
602
2-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(3-nitrofenil)-[1,3,4]oxadiazol 8,87 (t, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 1,78 (s, 2H), 1,41 (t, 3H).
603
4-{5-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,79 (d, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,27 (m, 1H), 1,20 (q, 2H), 0,83 (m, 2H). 411,00
604
3-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-5-(4metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,97 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). 428,20
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
605
5-(3-clorofenil)-3-[1-(4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil)etil]-[1,2,4]oxadiazol 8,08 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 4,93 (q, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,91 (d, 3H). 404,92
606
5-(3-clorofenil)-3-[1-(4-etil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil)etil]-[1,2,4]oxadiazol 8,1(d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,51 (m,4H), 7,17 (t, 1H), 5,11 (q, 1H), 4,11 (q, 2H), 1,93 (d, 3H), 1,34 (t, 3H) 418,90
607
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,79 (dd, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,46 (t, 1H), 5,05 (q, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,94 (d, 3H) 400,07
608
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,79 (dd, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,47 (t, 1H), 5,20 (q, 1H), 4,06 (q, 2H), 1,96 (d, 3H), 1,33 (t, 3H). 414,05
609
3-[5-(4-etil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo 8,84 (s, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).
610
3-[5-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo 8,27 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).
611
3-[5-(4-metil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo 8,83 (d, 2H), 8,31 (m, 2H), 7,84 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
612
3-[5-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]benzonitrilo 8,82 (s, 2H), 8,33 (m, 2H), 7,86 (t, 3H), 7,67 (t, 1H), 4,91 (d, 2H), 1,24 (m, 3H), 0,88 (m, 2H). 402,20
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
613
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina (CD3OD como disolvente): 8,80 (sa, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
614
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina (CD3OD como disolvente): 8,75 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). 412,16
615
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 7,80 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). 430,11
616
2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-[4etil-5-(4-metoxifenil)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,3,4]oxadiazol 8,02 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).
617
4-{5-[5-(5-cloro-2-fuorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,83 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
618
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (sa, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
619
2-(3-clorofenil)-5-[4-etil-5-(4metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,3,4]oxadiazol 8,01 (d de d colapsado, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
620
2-(3-clorofenil)-5-[1-(4-etil-5furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil)etil]-[1,3,4]oxadiazol 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,59 (d de d, 1H), 5,16 (q, 1H), 4,17 (q, 2H), 2,02 (d, 3H), 1,28 (t, 3H).
621
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-[1-(4metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,2,4]oxadiazol 8,06 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 4,93 (q, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,91 (d, 3H).
622
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,79 (dd, 2H), 8,07 (dd, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,07 (q, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,95 (d, 3H). 418,10
623
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]etilsulfanil}-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,79 (dd, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 5,21 (q, 1H), 4,08 (q, 2H), 1,97 (d, 3H), 1,35 (t, 3H).
624
2-cloro-4-[3-(4-ciclopropil-5piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]piridina 8,83 (m, 2H), 8,65 (m, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,76 (t, 2H), 4,82 (2H), 3,31 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 2H).
625
4-{5-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,83 (t, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,61 (d, 1H).
626
4-{4-etil-5-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,82 (d, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (t, 3H). 397,08
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
627
4-{4-ciclopropil-5-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,80 (s, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,12 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,39 (d, 3H),1,21 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). 409,15
628
2-(4-etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,3,4]oxadiazol 7,77 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,37 (d, 3H), 1,23 (t, 3H).
629
2-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5(2-fluoro-5-metilfenil)[1,3,4]oxadiazol 7,81 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,37 (d, 3H), 1,31 (t, 3H). 426,15
630
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil4H-[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,82 (dd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 1,37 (t, 3H). 417,02
631
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)isoxazol-3il]etilsulfanil}-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,81 (dd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,20 (q, 1H), 4,05 (q, 2H), 1,95 (d, 3H), 1,34 (t, 3H). 431,10
632
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina 8,82 (dd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H). 403,10
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
633
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)isoxazol-3il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,81 (dd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,06 (q, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,93 (d, 3H). 417,10
634
4-{5-[5-(5-cloro-2fluorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,27 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 0,82 (m, 2H). 429,10
635
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)isoxazol-3il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,78 (dd, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (dd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,40 (q, 1H), 3,24 (m, 1H),1,98 (d, 3H), 1,88 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). 443,20
636
3-[5-(5-cloro-2fluorofenil)isoxazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-5-furan-2-il4H-[1,2,4]triazol 7,90 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
637
3-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)isoxazol-3il]etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il4H-[1,2,4]triazol 7,88 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,08 (q, 1H), 4,20 (q, 2H), 1,92 (d, 3H), 1,34 (t, 3H).
638
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 1,96 (d, 3H), 3,61 (s, 3H), 5,10 (q, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,74 (d, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
639
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,80 (sa, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 5,31 (q, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,04 (d, 3H), 1,31 (t, 3H). 414,10
640
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,79 (sa, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,54 (q, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,06 (d, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). 426,07
641
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(5furan-2-il-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,06 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
642
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(5furan-3-il-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,06 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
643
4-cloro-2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]fenol 10,08 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
644
2-cloro-4-[5-(4-metil-5-piridin-4il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]piridina 8,83 (d, 2H), 8,60 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
645
2-cloro-4-[5-(4-etil-5-piridin-4-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]piridina 8,82 (d, 2H), 8,60 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
646
2-cloro-4-[5-(4-ciclopropil-5piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]piridina 8,81 (d, 2H), 8,60 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,87 (q, 2H).
647
2-cloro-4-[5-(4-etil-5-furan-2-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]piridina 8,57 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,61 (m, 1R), 7,12 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).
648
2-cloro-4-{5-[4-etil-5-(4metoxifenil)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,3,4]oxadiazol2-il}piridina 8,59 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).
649
2-(3-clorofenil)-5-{1-[5-(4metoxifenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol 8,00 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,01 (m, 2H), 5,07 (q, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,00 (d, 3H).
650
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]etilsulfanil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,81 (sa, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,17 (q, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,02 (d, 3H).
651
5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-(4etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 8,20 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
652
2-(3-clorofenil)-5-[5-(4metoxifenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,3,4]oxadiazol 8,02 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,03 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
653
4-{5-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,79 (d, 2H), 8,09 (t, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 0,86 (m, 2H). 412,07
654
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,78 (s, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,77 (t, 2H), 7,54 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,29 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,85 (d, 2H).
655
4-(5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,79 (s, 2H), 7,79 (t, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (d, 3H).
656
4-(4-etil-5-{1-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,81 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,04 (d, 3H), 1,24 (m, 3H).
657
4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(2fluoro-5-metilfenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,78 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (d, 3H), 1,16 (m, 2H), 0,78 (m, 2H).
658
4-(4-ciclopropilmetil-5-{1-[5-(2fluoro-5-metilfenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,83 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,03 (d, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,21 (m, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
659
2-(2-fluoro-5-metilfenil)-5-{1-[4metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol 7,98 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,03 (q, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (d, 3H).
660
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]etilsulfanil}-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,80 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,32 (q, 1H), 4,08 (q, 2H), 2,04 (d, 3H), 1,35 (t, 3H).
661
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,79 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 5,55 (q, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,06 (d, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).
662
2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-[1-(4etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,3,4]oxadiazol 8,97 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,18 (q, 1H), 4,21 (q, 2H), 2,00 (d, 3H), 1,33 (t, 3H).
663
2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-{1-[4metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol 7,99 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,06 (q, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,98 (d, 3H).
664
4-(4-ciclopropilmetil-5-{1-[5-(2fluoro-5-metilfenil)isoxazol-3il]etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,78 (dd, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,12 (q, 1H), 3,87 (dd, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,94 (d, 3H), 0,90 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,19 (m, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
665
4-(5-{1-[5-(3-fluorofenil) 8,78 (sa, 2H), 7,92 (d, 1H),
[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}
7,80 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H),
4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3
7,50 (m, 1H), 7,25 (m, 1H),
il)piridina
5,05 (q, 2H), 3,65 (s, 3H),
1,94 (d, 3H).
666
8,76 (d, 2H), 7,95 (d, 1H),
4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(3
7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H),
fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3
7,50 (m, 1H), 7,25 (m, 1H),
il]etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3
5,45 (q, 2H), 3,20 (m, 1H),
il)piridina
1,98 (d, 3H), 1,22 (m, 2H),
0,88 (m, 2H).
667
8,65 (d, 1H), 7,71 (s, 1H),
4-(5-{1-[5-(4-metoxifenil)-4
7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 2H),
metil-4H-[1,2,4]triazol-3
7,00 (d, 2H), 5,10 (q, 1H),
ilsulfanil]etil}-[1,3,4]oxadiazol-2
3,87 (s, 3H), 3,53 (s, 3H),
il)-2-metilpiridina
2,58 (s, 3H), 2,00 (d, 3H).
668
8,65 (d, 1H), 7,71 (s, 1H),
4-(5-{1-[4-etil-5-(4-metoxifenil)
7,63 (d, 1H), 7,49 (d, 2H),
4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}
7,01 (d, 2H), 5,26 (q, 1H),
[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2
3,96 (q, 2H), 3,88 (s, 3H),
metilpiridina
2,62 (s, 3H), 2,02 (d, 3H),
1,24 (t, 3H).
669
4-{5-[1-(4-etil-5-piridin-4-il-4H 8,79 (d, 2H), 8,67 (d, 1H),
[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]
7,73 (s, 1H), 7,65 (d, 1H),
[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2
7,55 (d, 2H), 5,33 (q, 1H),
metilpiridina
4,08 (q, 2H), 2,64 (s, 3H),
2,03 (d, 3H), 1,30 (t, 3H).
670
8,77 (d, 2H), 8,68 (d, 1H),
4-{5-[1-(4-ciclopropil-5-piridin-4
7,72 (m, 4H), 5,55 (q, 1H),
il-4H-[1,2,4]triazol-3
3,24 (m, 1H), 2,64 (s, 3H),
ilsulfanil)etil]-[1,3,4]oxadiazol-2
2,04 (d, 3H), 1,16 (m, 2H),
il}-2-metilpiridina
0,81 (m, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
671
4-{5-[1-(5-furan-2-il-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,3,4]oxadiazol-2-il}-2metilpiridina 8,61 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,96 (d, 3H).
672
2-(3-clorofenil)-5-{1-[4-metil-5(2-metiltiazol-4-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol 7,99 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 5,03 (q, 1H), 3,82 (t, 3H), 2,73 (d, 3H), 1,98 (d, 3H).
673
3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil} -4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,88 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 5,14 (q, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,02 (d, 3H).
674
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2metilpiridina 8,66 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 5,13 (q, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,00 (d, 3H).
675
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil} -4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol3-il)piridina 8,68 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 5,37 (q, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
676
5-(3-clorofenil)-3-{1-[5-(4metoxifenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,2,4]oxadiazol 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,88 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,83 (d, 3H).
677
4-(5-{1-[5-(5-cloro-2fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]etilsulfanil} -4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,70 (dd, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,41 (q, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
678
5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-{1-[5(4-metoxifenil)-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,2,4]oxadiazol 8,05 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (t, 1H), 7,00 (m, 3H), 5,01 (q, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,90 (d, 3H).
679
4-[5-(4-etil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2metilpiridina 8,79 (d, 2H), 8,67 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).
680
4-[5-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]-2-metilpiridina 8,78 (d, 3H), 8,68 (d, 1H), 7,74 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,21 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
681
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,79 (d, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
682
4-[5-(5-furan-2-il-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2metilpiridina 8,66 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,60 (d de d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
683
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}4-ciclopropilmetil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,79 (sa, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 5,30 (q, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,05 (t, 3H), 0,94 (ms, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,19 (m, 2H).
684
4-(5-{1-[5-(4-fluorofenil)-4-metil4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2metilpiridina 8,66 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 5,13 (q, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,00 (d, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
685
4-(5-{1-[5-(3-fluorofenil)-4-metil4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]etil}[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2metilpiridina 8,65 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,48-7,20 (m, 4H), 5,15 (q, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,01 (d, 3H).
686
3-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]-4-fluorobenzonitrilo 8,77 (dd, 2H), 8,49 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,43 (t, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
687
4-cloro-2-[3-(4-ciclopropil-5piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]fenol 10,15 (sa, 1H), 8,77 (dd, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,29 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
688
4-{4-ciclopropil-5-[5-(3metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,77 (dd, 2H), 7,72 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
689
4-{4-ciclopropil-5-[5-(2-fluoro-5metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,7 (q, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,7 (q, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,1 (t, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,76 (m, 2H).
690
4-{4-ciclopropil-5-[5-(3fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,67 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,23 (m, 1R), 1,11 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
691
4-[4-ciclopropil-5-(5-mtolil[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol3-il]piridina 8,69 (q, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,67 (q, 2H), 7,32 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,76 (m, 2H).
692
3-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]benzonitrilo 8,71 (sa, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,67 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,77 (m, 2H).
693
4-{4-ciclopropil-5-[5-(2,5difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol3-il}piridina 8,75 (t, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
694
4-{4-ciclopropil-5-[1-(5-mtolil[1,2,4]oxadiazol-3il)etilsulfanil]-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina 8,67 (dd, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,67 (dd, 2H), 7,33 (m, 2H), 5,36 (q, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,92 (d, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
695
4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(3metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]etilsulfanil}-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,69 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,04 (dd, 1H), 5,35 (q, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 1,91 (d, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,7 (m, 2H).
696
4-{5-[5-(2-cloro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,69 (d, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1 (m, 2H), 0,76 (m, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
697
2-[3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]-4-metilfenol 9,89 (s, 1H), 8,7 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,01 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
698
4-(5-{1-[5-(2-cloro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,69 (dd, 2H), 7,8 (q, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,4 (q, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,93 (d, 3H), 1,09 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).

Ejemplo 699 {3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]fenil}metanol
5 Se disolvieron [3-(3-clorometil[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]metanol (32 mg, 0,14 mmol), 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (41 mg, 0,21 mmol) y carbonato de potasio (29 mg, 0,21 mmol) en acetonitrilo anhidro y se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en NaHCO3 (ac.) y se extrajo con diclorometano ('3). La fase orgánica se secó
10 (MgSO4), se filtró y se concentró. El compuesto del título se aisló como un aceite incoloro (43 mg, 80%) mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando metanol al 3% en diclorometano. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,71 (s, 1H).
15 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
699:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
700
3-[5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4] oxadiazol-3-il]fenol
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
701
5-(3-clorofenil)-3-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (s,m, 3H), 4,5 (dd, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,0 (m, 1H). 460
702
(2-clorofenil)-{5-[5-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-isobutil-4H[1,2,4]triazol-3-il}metanol 0,8 (2 d, 6 H), 2,0 (m, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,6 (dd, 1H), 4,5 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (triplete aparente, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (d aparente, 1H), 8,1 (m, 1H). 490
703
5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[5tiofen-2-il-4-(2,2,2-trifluoro-etil)4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 2,4 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 4,8 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H). 455,9

Ejemplo 704 3-(2,5-difluorofenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
5 Se disolvieron 5-clorometil-3-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (23 mg, 0,10 mmol) y 4-etil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona (23 mg, 0,11 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se añadió carbonato de potasio (21 mg, 0,15 mmol). Después de agitar durante 22 h se añadió acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Una
10 cromatografía de resolución rápida utilizando heptano:acetato de etilo 1:1 produjo el compuesto del título (20 mg, 50%). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,64 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
704:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
705
5-furan-3-il-3-(4-metil-5-tiofen2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 3,71 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,18 (m, 1H). 345,92
706
3-(3-clorofenil)-5-(5-furan-2-il-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 3,78 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,57 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (m, 1H). 373,96
707
3-(3-clorofenil)-5-(5-furan-3-il-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 3,63 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,47 (dt, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,87 (sa, 1H), 7,91 (dt, 1H), 8,01 (t, 1H). 373,96
708
5-(3-clorofenil)-3-(5-furan-2-il-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 3,77 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,95 (dt, 1H), 8,05 (t, 1H). 373,96
709
5-(3-clorofenil)-3-(5-furan-3-il-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 3,63 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,84 (sa, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (m, 1H). 373,97
710
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina 4,06 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,25 (d, 1H). 385,97
711
4-{5-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina 4,06 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,88 (dt, 1H), 7,97 (t, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,23 (d, 1H). 385,97
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
712
3-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4etil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 1,29 (t, 3H), 4,07 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H). 421,99
713
3-(5-cloro-2-fluorofenil)-5-(4etil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 1,32 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,51 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,37 (ddd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H). 406,02
714
5-(5-cloro-tiofen-2-il)-3-(4-etil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 1,30 (t, 3H), 4,09 (q, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H). 409,92
715
5-(5-clorotiofen-2-il)-3-(4-etil-5furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 1,33 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H). 393,96
716
5-(5-clorotiofen-3-il)-3-(4-etil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 1,36 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H). 409,92
717
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi}fenol 1,30 (t, 3H), 4,02 (q, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,72 (m, 4 H), 7,39 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,99 (t, 1H). 443,9
718
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2ilmetilsulfanil]-4-etil-4H[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi}fenol 1,33 (t, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,74 (m, 4H), 7,13 (t, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H). 461,9
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
719
3-(2,5-difluorofenil)-5-(4-etil-5furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4] oxadiazol 7,75 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,43 (t, 3H). 389,9
720
3-(2,5-difluorofenil)-5-(5-furan2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,17 (dd, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,96 (s, 3H). 375,8
721
4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,74 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (t aparente, 1H), 5,06 (q, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,96 (d, 3H). 400
722
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}pirimidina 0,90 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,88 (d, 1H), 9,33 (s, 1H). 430,1
723
2-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-5metoxipirimidina 1,32 (t, 3H), 1,94 (d, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 5,20 (q, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,56 (d, 2H). 444,1
724
2-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)pirimidina 1,34 (t, 3H), 1,94 (d, 3H), 4,50 (m, 2H), 5,26 (q, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,92 (d, 2H). 414
725
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2metoxipiridina 1,32 (t, 3H), 1,97 (d, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 5,19 (q, 1H), 6,98 (sa, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,98 (dt, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (d, 1H). 443,1
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
726
5-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2metoxipiridina 1,30 (t, 3H), 1,96 (d, 3H), 3,99(m, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,16 (q, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,40 (d, 1H). 443
727
2-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-5metoxipiridina 1,30 (t, 3H), 1,93 (d, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,52 (m, 2H), 5,13 (q, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,99 (dt, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 1H). 443,1
728
3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-6metoxipiridazina 1,38 (t, 3H), 1,96 (d, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 5,20 (q, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (d, 1H). 444
729
3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 0,77 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,99 (d, 3H), 3,22 (m, 1H), 5,44 (q, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,72 (d, 1H), 9,05 (s, 1H).
730
4-{5-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 3,69 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,92 (m, 1H), 8,02 (t, 1H), 8,79 (m, 2H). 384,91

Ejemplo 731 5-(3-clorofenil)-3-(5-furan-2-il-4-isobutil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
El compuesto del título se sintetizó según el método descrito en Graybill et al., Tetrahedron lett., 2002, 43, 5305-5309, a partir de la hidrazida del ácido furan-2carboxílico (55,2 mg, 0,44 mmol), 1-isotiocianato-2-metilpropano (47 ml, 0,38 mmol) y 3-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (45,0 mg, 0,20 mmol) con P-BEMP (136 mg, 0,30 mmol) como base. Una purificación mediante una cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 33-66% en heptano) produjo el producto como un aceite
5 (12,7 mg, 15,6%).1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,08 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,01 (d, 2H), 2,03 (m, 1H), 0,86 (d, 6H).
General: Se disolvieron tiofen-2-carbohidrazida (1,5 equiv.) y un isotiocianato (1,3 equiv.) en DMF (1 ml). Se añadió 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil10 perhidro-1,3,2-diazafosforina (1 equiv.) sobre poliestireno y las reacciones se agitaron en un minibloque Bohdan a temperatura ambiente durante 1 h y después durante una hora más a 45 ºC. La resina se lavó con dioxano:agua 1:1 varias veces. El cierre del anillo se realizó a 85 ºC durante 48 h en dioxano:agua 1:1 sobre el minibloque. La resina se lavó con acetonitrilo (2,2 ml). Se añadió 3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4
15 oxadiazol a la reacción y se agitó en acetonitrilo a 50 ºC durante 2 h. El producto se filtró y se purificó en una HPLC preparativa dirigida por MS, gradiente de acetonitrilo al 0-100% a lo largo de 15 min. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
731:
20
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
732
5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-metilsulfanilpropil)-5-tiofen2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil][1,2,4]oxadiazol 464,0
733
5-(3-clorofenil)-3-(4-hexil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 460,0
734
5-(3-clorofenil)-3-(4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 430,0
735
5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-fluorobencil)-5-tiofen-2-il4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 484,0
736
5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-metilbencil)-5-tiofen-2-il4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 480,0
737
5-(3-clorofenil)-3-[4-(2-metilbutil)-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 446,0
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
738
5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-metilbutil)-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 446,0
739
5-(3-clorofenil)-3-[4-(2-fluorobencil)-5-tiofen-2-il4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol 484,0
Ejemplo 740
5-(3-clorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-iloximetil)-[1,2,4]oxadiazol
Se disolvieron [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metanol (28,0 mg,
5 0,13 mmol), 4-etil-3-metansulfonil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol (35,2 mg, 0,13 mmol) y carbonato de cesio (130 mg) en dimetilformamida y se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 46 h. Después de una evaporación hasta la sequedad, el producto bruto se cromatografió sobre 12 g de sílice, heptano/acetato de etilo de 4/1 a 2/1. La recolección de las fracciones apropiadas produjo, después de
10 una evaporación hasta la sequedad y un secado al vacío, el compuesto del título (17,0 mg, 33%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,13 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,04 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
740:
15
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
741
4-{5-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina 8,92 (s ancho, 2H), 8,12 (dd aparente, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (s ancho, 2H), 7,25 (t aparente, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). 388
742
4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etoxi}-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,82 (s ancho, 2H), 8,077,94 (m, 2H), 7,69 (s ancho, 2H), 7,47 (m, 2H), 6,47 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,02 (d, 3H). 384,1
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
743
4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 1,92 (d, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,36 (q, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,75 (m, 2H). 383,1
744
3-(5-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etoxi}-4ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
740 con la excepción de que se empleó hidruro de sodio como base y la reacción se
calentó a 80 ºC:
745
4-{5-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il}piridina 8,77 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,14 (d, 2H), 0,89 (m, 2H).
746
4-{5-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3ilmetoxi]-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina 8,77 (d, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,21 (m, 1H), 1,13 (d, 2H), 0,82 (m, 2H).

Ejemplo 747 5-(2-metoxifenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
10 Se añadió HBTU (171 mg, 0,45 mmol) y HOBT (8 mg, 0,06 mmol) a una disolución de ácido 2-metoxibenzoico (68 mg, 0,45 mmol) y DIPEA (192 ml, 1,11 mmol) en DMF (3 ml). Después de 10 min se añadió N-hidroxi-2-(4-metil-5-tiofen2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)acetamidina (100 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 7 h y después a 110 ºC durante la noche. Después de
15 enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase
orgánica se secó y se concentró. Una cromatografía de resolución rápida (heptano/EtOAc 1:2) produjo 1,9 mg (11%) del producto deseado. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 7,99 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
747:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
748
5-furan-2-il-3-(4-metil-5-tiofen2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 3,72 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,61 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H). 345,92
749
éster metílico del ácido 3-[3-(4metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzoico 414,0
750
5-(2-fluorofenil)-3-(4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 374,0
751
5-(2,5-difluorofenil)-3-(4-metil5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 392,0
752
3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5(3-vinilfenil)-[1,2,4]oxadiazol 382,1
753
5-(3-difluorometoxifenil)-3-(4metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 422,0
754
5-(4-metoxitiofen-3-il)-3-(4metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol 392,0
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
755
5-(2-clorofenil)-3-(4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 390,0
756
5-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 374,0

Ejemplo 757 3-(3-clorofenil)-5-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,2,4]oxadiazol
5 Se añadió DMF a una mezcla de ácido 2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol3-ilsulfanil)propiónico (50 mg, 0,186 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDCI) (35,7 mg, 0,186 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT) (28,5 mg, 0,186 mmol) y 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (29,3 mg, 0,172 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó
10 con acetato de etilo (75 ml), se lavó con agua 3 veces, una vez con HCl 1,0 M (30 ml), NaHCO3 saturado (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se añadió DMF (1 ml) al residuo y la disolución resultante se calentó a 135 ºC durante 3 h para realizar la ciclación para producir el oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato
15 de etilo (75 ml), se lavó con agua 3 veces, una vez con HCl 1,0 M (30 ml), NaHCO3 saturado (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto del título (46,5 mg, 66,9%) se purificó mediante una cromatografía SPE en gel de sílice utilizando 50 ml al 40%, 150 ml al 50% de acetato de etilo en hexanos. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,03 (s, 1H), 7,92 (m,
20 1H), 7,47 (m, 4H), 7,18 (dd, 1H), 4,99 (q, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,97 (d, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
757:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
758
3-(5-{1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,88 (d, 1H), 8,76 (dd, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,74 (m, 3H), 5,09 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,00 (d, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
10:
Ejemplo nº
Nombre
759
5-(1-cloroetil)-3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
3-(1-cloroetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
761
3-(1-cloroetil)-5-(3-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol
762
3-(1-cloroetil)-5-(2-cloro-S-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
763
3-(1-cloroetil)-5-(2,5-difluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
764
3-(1-cloroetil)-5-(2-fluoro-5-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol
765
3-[3-(1-cloroetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]benzonitrilo
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
40:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
766
4-(5-{1-[5-(2-cloro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,74 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5 (q, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,92 (d, 3H).
767
4-(5-{1-[5-(2,5-difluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,67 (d, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,2 (m, 2H), 5 (q, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,87 (d, 3H).
768
4-(5-{1-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,77 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 5,02 (q, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,94 (d, 3H).
769
4-(4-ciclopropil-5-{1-[5-(2fluoro-5-metilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,75 (d, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,45 (q, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2 (d, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,79 (m, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
770
3-{3-[1-(4-metil-5-piridin-4-il4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil][1,2,4]oxadiazol-5il}benzonitrilo 8,76 (dd, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,59 (m, 2H), 5,07 (q, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,59 (s, 2H), 1,91 (d, 3H).
771
3-{3-[1-(4-ciclopropil-5-piridin-4il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil)etil]-[1,2,4]oxadiazol-5il}benzonitrilo 8,77 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,71 (m, 3H), 5,49 (q, 1H), 3,25 (m, 1H), 2 (d, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).
772
3-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etilsulfanil}5-piridin-4-il[1,2,4]triazol-4ilamina 8,77 (sa, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,88 (q, 1H), 1,98 (d, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
316:
Ejemplo nº
Nombre
773
hidrazida del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpropiónico
774
hidrazida del ácido Rac-3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]butírico
5
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
318:
Ejemplo nº
Nombre
775
hidrazida del ácido il]ciclopropancarboxílico 2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5
10 Ejemplo 776 Hidrazida del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-dimetilpropiónico Se calentó 3,3-dimetil-dihidro-furan-2,5-diona (6,4 g) a 50 ºC en etanol (150 ml) durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con hexano
para producir el éster 4-etílico del ácido 2,2-dimetilsuccínico (4,66 g) que se utilizó sin más purificación. Se añadió t-butanol (7,5 ml) a una mezcla del éster 4-metílico del ácido 2,2-dimetilsuccínico (2,74 g, 15,7 mmol) en diclorometano (62 ml) que contenía sulfato de magnesio (7,5 g) y ácido sulfúrico conc. (0,85 ml) y la mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio saturada y el producto se extrajo con diclorometano, se lavó con una disolución de salmuera, se secó y se concentró para producir el diéster como un aceite incoloro (1,89 g). El éster etílico se hidrolizó tratando la muestra bruta con hidróxido de potasio (2,75 g) en una mezcla de etanol (50 ml) y agua (25 ml) a temperatura ambiente 10 durante 2 h. La reacción se acidificó utilizando HCl 1 N (ac.) y se extrajo con éter, se secó y se concentró para producir el éster terc-butílico del ácido 2,2-dimetilsuccínico (1,4 g). Este ácido se trató bajo las condiciones del ejemplo 320 (etapa 1) para producir el éster terc-butílico del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2dimetilpropiónico (1,9 g). Este éster t-Bu se desprotegió utilizando ácido fórmico (19 15 ml) a 50 ºC durante 20 min. El producto bruto se concentró y se trituró con una mezcla de éster y hexano para producir ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2dimetilpropiónico (1,12 g). A una disolución de ácido 3-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-dimetilpropiónico (561 mg, 2 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 8 mmol) en THF (9 ml), se le añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (0,31 ml,
20 2,4 mmol) a -78 ºC. Después de agitar durante 1 h, se añadió hidrazina hydrate (1 ml, 11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. Se añadió una pequeña cantidad de hielo para extinguir cualquier exceso de reactivo y precipitar el producto, que se recogió mediante filtración para producir 482 mg del compuesto del título.
25 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
320:
Ejemplo nº
Nombre
777
éster terc-butílico del ácido (S)-{1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]-2-hidrazinocarboniletil}carbámico
Ejemplo 778 30 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol
Etapa 1: (Etoxitiofen-2-il-metilen)hidrazida del ácido 3-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico: Se mezcló la hidrazida del ácido 3-[3-(3-clorofenil)
[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico (266,69 mg, 1 mmol) con éster etílico del ácido tiofen-2carboximídico (191,6 mg, 1 mmol) en etanol (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró al vacío. El producto bruto se trituró con hexano para producir la 5 (etoxitiofen-2-il-metilen)hidrazida del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]propiónico como un sólido blanco (305 mg, 75%). 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,99 (ws, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,41(m, 4H), 7,08 (dd, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,34 (m, 4H), y 1,41 (t, 3H). Etapa 2: 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)etil]-[1,2,4]oxadiazol: Se mezcló la (etoxitiofen-2-il-metilen)hidrazida 10 del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico (81 mg, 0,2 mmol) con metilamina 2 M (0,3 ml en THF) en etanol (2 ml) a 70-80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró con gel de sílice y se purificó medainte una cromatografía en columna con metanol al 0,5-2,0% en acetato de etilo para producir 54 mg (72,5%) de 3-(3-clorofenil)-S-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]
15 [1,2,4]oxadiazol. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,08 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H), 3,38 (dd, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
778:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
779
3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-etil-5tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3il)etil]-[1,2,4]oxadiazol 8,08 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,47(m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,72 (dd, 2H), 3,38 (dd, 2H), y 1,47 (t, 3H).
780
5-(3-clorofenil)-3-(5-furan-2-il4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3Ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), y 3,92 (s, 3H).
781
2-(3-clorofenil)-5-[2-(5-furan-2il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)etil]-[1,3,4]oxadiazol 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), y 3,38 (t, 2H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
782
2-(3-clorofenil)-5-[2-(4-etil-5furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3il)etil]-[1,3,4]oxadiazol 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,30 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), y 1,43 (t, 3H).
783
2-(3-clorofenil)-5-[2-(4ciclopropil-5-furan-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)etil][1,3,4]oxadiazol 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,67 (dd, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,33 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), y 0,93 (m, 2H). 383,12

Ejemplo 784 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina
5 Etapa 1: {4-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-etoxibutiliden}hidrazida del ácido isonicotínico: Se mezcló el clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propionimídico (473,3, 1,5 mmol) con hidrazida del ácido isonicotínico (205,7 mg, 1,5 mmol) en etanol (8 ml) a 60 ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con
10 diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter para producir 490 mg (78,9%) de la {4-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-etoxibutiliden}hidrazida del ácido isonicotínico como un sólido blanco. Etapa 2: Se obtuvo 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4-metil-4H
15 [1,2,4]triazol-3-il)piridina (47,1 mg, 82%) como un sólido blanco a partir de la {4-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1-etoxibutiliden}hidrazida del ácido isonicotínico (60 mg, 0,15 mmol) que se hace reaccionar con metilamina 2 M (0,45 ml, 0,9 mmol) en etanol (1 ml) a 60 ºC durante la noche. 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,77 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), y 3,38 (t,
20 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
784:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
785
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4-etil4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,79 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), y 1,44 (t, 3H).
786
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,77 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 3,72(t, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,38 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), y 0,79 (m, 2H).

Ejemplo 787 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol3-il)piridina
5 Etapa 1: N-ciclopropilisonicotinamida: Se mezcló el éster etílico del ácido isonicotínico acid (3,0 g, 20 mmol) con ciclopropilamina (2 ml) a 120 ºC en un vial sellado durante 40 h. La mezcla de reacción se trituró con éter para producir 1,62 g (50%) de N-ciclopropilisonicotinamida como un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,73 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), y 6,55 (w, 1H), 2,92 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), y 0,66 (m,
10 2H). Etapa 2: Clorhidrato de cloruro de N-ciclopropilisonicotinimidoílo: Se hizo reaccionar N-ciclopropilisonicotinamida (1,62 g, 10 mmol) con SOCl2 (12 g, 100 mol) a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con diclorometano para proporcionar 1,3 g (64%) del clorhidrato de cloruro de N-ciclopropilisonicotinimidoílo como un sólido amarillo. Etapa 3: 4-(5-{2-[3-(3
15 clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina: Se mezcló la hidrazida del ácido (R)-3-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]butírico (56 mg, 0,2 mmol) con clorhidrato de cloruro de N-ciclopropilisonicotinimidoílo (40,6 mg, 0,2 mmol) y K2CO3 (60 mg, 0,43 mmol) en DMF (1 ml) a 100 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y después se lavó con agua. La
20 capa orgánica se concentró y se purificó con metanol al 5-6% en acetato de etilo para producir 32 mg (39%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,78 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 4,15 (q, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H), 1,68 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), y 0,79 (m, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
25 787. Debe advertirse que algunas reacciones proporcionaron productos de la ciclación
de 1,3,4-oxadiazol con pérdida del grupo metilamino o ciclopropilamino group en lugar,
o además del producto de triazol.
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
788
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpropIl}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,74 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,09 (m, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,16 (m, 2H), y 0,68 (m, 2H).
789
4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]propII}-4ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,76 (w, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 1,66 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), y 0,79 (m, 2H).
790
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1metiletil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,78 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,61 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,98 (m, 1H), 0,74 (m, 1H).
791
cis-4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]ciclopropil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,73 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,54 (dd, 1H), 2,00 (td, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
792
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1,1dimetiletil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)piridina 8,82 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 3,51 (s, 2H), 1,70 (s, 6H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
793
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2metilpropIl}-[1,3,4]oxadiazol-2il)piridina 8,76 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H), 3,53 (s, 2H), 1,69 (s, 6H).
794
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1metiletil}-[1,3,4]oxadiazol-2il)piridina 8,82 (d, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 1,66 (d, 3H).
795
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5il]ciclopropil}-[1,3,4]oxadiazol2-il)piridina 8,77 (d, 2H), 7,81 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,07 (q, 1H), 2,99 (q, 1H), 2,41 (q, 1H), 2,08 (td, 1H).
796
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5il]ciclopropil}-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina 8,76 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,51 (q, 1H), 2,02 (dt, 1H).
797
4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]propIl}-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,79 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H), 1,66 (d, 3H).
798
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propIl}[1,3,4]oxadiazol-2-il)piridina 8,81 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 3,91 (q, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 1,65 (d, 3H).
799
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propIl}-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,80 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 4,07 (q, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 1,68 (d, 3H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
800
4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]propIl}-4ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina 8,78 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,46 (t, 1H), 4,15 (q, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H), 1,67 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).
801
éster terc-butílico del ácido (S)[1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4ciclopropil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)etil]carbámico

Ejemplo 802 (S)-1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)etilamina
5 Se mezcló el éster terc-butílico del ácido (S)-[1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]carbámico (135 mg) con ácido fórmico al 96% (1,3 ml) y se calentó a 50 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato
10 sulfato de sodio y se concentró. La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice con (metanol amoniaco 2 M) al 2-3% en diclorometano para producir 106 mg del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCl3) d ppm: 8,73 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 5,02 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H),
15 2,47 (sa, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,75 (m, 2H). Ejemplo 803 (S)-[1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)etil]dimetilamina Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,1 ml, 1 M en THF) a una disolución de
20 (S)-1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)etilamina (30 mg) en metanol (0,8 ml) que contenía ácido fórmico al 96% (0,1 ml) y una disolución de formalina al 37% (0,1 ml). El residuo se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sulfato de
sodio y se concentró. La purificación se realizó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice con (metanol amoniaco 2 M) al 3% en diclorometano para producir 22 mg del compuesto del título. 1H RMN (CDCl3): dppm 8,76 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,47 (d,
5 1H), 7,45 (t, 1H), 5,00 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,45 (sa, 6H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,79 (m, 1H).
Ejemplo 804 8-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimina
10 Se añadieron 37 mg (0,25 mmol) de Me3OBF4 a una disolución de 60 mg (0,21 mmol) de 3-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piperidin-2-ona en 2 ml de CH2Cl2. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 (sat.), se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 3 ml de EtOH y se añadieron 22 mg (0,16 mmol) de hidrazida
15 del ácido isonicotínico. La disolución se calentó en un horno de microondas a 120 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una HPLC preparativa para producir 17 mg (20%) del producto deseado. 1H RMN (CDCl3): d ppm 1,75 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,19 (m,
20 1H), 7,47 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,11 m, 1H), 8,76 (d, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
804:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
805
8-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 1,69 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,77 Hz, 1H).
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
806
8-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 1,76 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 3,22 (dd, , 1H), 3,74 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 8,77 (m, 2H).

Ejemplo 807 5-(5-bromo-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol
5 Se mezcló 3-(3-clorofenil)-5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol con 30 ml de cloroformo/piridina (25/1) a temperatura ambiente. Entonces se añadió gota a gota bromo en cloroformo (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con NH4Cl saturado dos veces y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio,
10 se concentró, el residuo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (1.5 g, 57,5%, sólido amarillo). 1H RMN (CDCl3) d (ppm): 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,47(d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,66 (s, 2H), y 3,59 (s, 3H). Ejemplo 808 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5
15 il]fenilamina Al éster terc-butílico del ácido {3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il-fenil}carbámico (88,0 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0 ºC se le añadió TFA (1,5 ml) y se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y el disolvente se
20 eliminó al vacío. Se añadió diclorometano al residuo resultante y la mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se añadió bicarbonato de sodio saturado a la disolución en agitación hasta que se hizo básica (pH de aproximadamente 8). La mezcla entonces se trasladó a un embudo de separación y el producto se extrajo con diclorometano, se secó utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentró al vacío. El residuo resultante se
25 trituró con éter y se aislaron 61,1mg (87%) de 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]fenilamina (sólido amarillo claro). 1H
RMN (DMSO-d6) � (ppm): 7,81 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 5,57
(s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
98:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
809
5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-[1,2,4]oxadiazol 423,01
810
5-(3-clorofenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)-[1,2,4]oxadiazol
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
93:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
811
2-metil-6-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]piridina
10 Ejemplo 812 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridin-2-ol Se añadieron HBr (1 ml) y HOAc (1 ml) a 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)
15 [1,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metoxipiridina (9 mg, 0,02 mmol) y la reacción se agitó a 80 ºC. Se añadió NaHCO3 saturado (ac.) a la reacción y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (8,5 mg, 99%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 1,37 (t, 3H), 1,96 (d, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,23 (q, 1H),
20 6,80 (m, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo 813 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]propil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3il)piridina
Se añadieron gota a gota 84 microlitros (0,21 mmol, 2,5 M) de n-BuLi a una disolución de 37 mg (0,21 mmol) de 4-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina en 2,1 ml de THF a 0 ºC. Después de 20 min se añadió gota a gota una disolución de 60 mg (0,21 mmol) de 3-(1-bromoetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió NH4Cl (ac.) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró. Una cromatografía de resolución rápida (CH2Cl2/MeOH 20:1) produjo 7,7 mg (10%) del producto deseado. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 1,57 (d, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,77 (d, 2H). Ejemplo 814 [5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H[1,2,4]triazol-3-il)amina
Se añadieron 10 mg (0,4 mmol) de NaH a una disolución de 38 mg (0,2 mmol) de metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)amina en 3 ml de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min se añadió una disolución de 50 mg (0,22 mmol) de 3-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol en 2 ml de DMF. Después de agitar durante 45 min se añadió NH4Cl (sat.) y la mezcla se extrajo dos veces con CHCl3. La fase orgánica se secó y se concentró. Una cromatografía de resolución rápida (CH2Cl2/MeOH 20:1) produjo 41 mg (54%) del producto deseado. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 3,07 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,73 (d, 2H). Ejemplo 815 8-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
Se añadieron 32 mg (1,31 mmol) de NaH a una disolución de 193 mg (0,96 mmol) de 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina en 10 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 10 min se añadieron 200 mg (0,87 mmol) de 5-(3-clorofenil)-3-clorometil[1,2,4]oxadiazol a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl (sat.) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. Una cromatografía de resolución rápida (CH2Cl2/MeOH 20:1) produjo 111 mg (32%) de un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 2,24 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,70 (d, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al ejemplo
815:
Ejemplo nº
Nombre Espectro 1H RMN MS
816
8-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
817
8-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
818
8-{1-[5-(3-clorofenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]etil}-3piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina 1,81 (d, 3H), 2,19 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,07 (q, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,70 (m, 2H).
819
8-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3furan-2-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina 2,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,51 /m, 1H), 8,06 (m, 1H).
820
8-{1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etil}-3piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina 1,74 (d, 3H), 2,17 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,67 (d, 2H).
Ejemplo 821 3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(1H-pirrol-3-il)[1,2,4]oxadiazol
Se calentaron 3-clorometil-5-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-[1,2,4]oxadiazol (50 mg) e hidróxido de potasio (50 mg) durante 2 h en metanol (5 ml). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El compuesto del título se aisló con un rendimiento de 57% mediante una cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en heptano. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 9,8 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 1,4 (t, 3H). Ejemplo 822 1-óxido de 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina
Se disolvieron 4-{5-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il}piridina y MCPBA al 57%-86% húmedo (52,4 mg, 0,20-0,30 mmol) en diclorometano (4 ml) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante una LC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título (7,5 mg, 8%). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,33 (d, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,46 (t aparente, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). Ejemplo 823 5-(3-clorofenil)-3-(2-furan-2-il-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
Se disolvió 2-furan-2-il-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona (descrito en Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989), 6375-6386) (50 mg, 0,30 mmol) en dioxano (3 ml) y se añadió reactivo de Lawesson (136 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y después se dejó que alcanzase la temperatura ambiente, en cuyo momento se añadió DIPEA (212 ml, 1,22 mmol) y 3-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (140 mg, 0,61 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h y después se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la mezcla de reacción se lavó con agua, seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El compuesto del título (13 mg, 11%) se obtuvo mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando metanol al 1% en cloroformo. 1H RMN (CD3OD) � (ppm): 7,96 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,57 (ddd, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 824 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-[4-(2-fluoroetil)-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanilmetil]-[1,2,4]oxadiazol
A una disolución enfriada (-15ºC) de 2-{3-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-tiofen-2-il[1,2,4]triazol-4-il}etanol (46 mg, 0,11 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió gota a gota DAST (32 ml, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y entonces se extinguió con MeOH (1 ml). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre salmuera y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. Una purificación mediante una cromatografía de resolución rápida (EtOAc:heptano 2:1) y HPLC preparativa produjo el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 22%). 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 8,05 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,63 (m, 3H), 4,45 (m, 2H). Ejemplo 825 5-(5-clorotiofen-3-il)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1,2,4]oxadiazol
El compuesto del título se preparó según el método para el 2-[5-(3-metoxifenil)[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-benzoimidazol, con la excepción de utilizar equivalentes molares de carbonato de cesio en lugar de carbonato de potasio como base, a partir de 1-[5-(5-clorotiofen-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1H-benzotriazol (32,3 mg, 0,097 mmol) y 4-etil-5-furan-2-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona (23 mg) utilizando EtOAc al 50% en n-heptano como eluyente de cromatografía, para producir 21 mg. 1H RMN (CDCl3) � (ppm): 7,95 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). Ejemplo 826 3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4hidroxibenzonitrilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento general de Rogers et al., Tetrahedron Letters (2002), 43: 3585-3587. A una disolución en agitación de 3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5il]-4-fluorobenzonitrilo (20 mg, 0,050 mmol), 2-(metilsulfoniletanol) (9,38 mg, 0,075 mmol), y DMF (0,05 M) a 0 ºC se le añadió NaH (5,8 mg, 0,150 mmol). Se agitó durante 20 min y se retiró el baño de hielo. Se agitó 20 min más mientres se calentaba hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución de HCl 1 N y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta la sequedad. Las fases orgánicas brutas se purificaron mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, utilizando acetato de etilo, seguido de metanol al 5% en acetato de etilo, para producir el compuesto del título (8,1 mg, 41%, sólido blanco). 1H RMN (CDCl3), � (ppm): 8,25 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
imagen5
10
Se añadió KMnO4 (5 g, 32 mmol) a una disolución de 3-[4-metil-5-(metiltio)-4H1,2,4-triazol-3-il]piridina (6,0 g, 29 mmol) en H2O (40 ml) y ácido acético (100 ml). Después de 1 h de agitar a temperatura ambiente, la reacción se basificó con NaOH ac. (4 M). Se añadió CHCl3 y la mezcla se filtró a través de Celite. Se separaron las
15 capas y se extrajo la fase acuosa con CHCl3. La fase orgánica reunida se secó y se concentró para producir 3,67 g (53%) del compuesto del título. 1H RMN: 3,59 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,52 (m, 1H), 8,02 (dt, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,91 (m, 1H)
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
3-[4-ciclopropil-5(metilsulfonil)-4H1,2,4-triazol-3il]piridina
0,98 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,68 (m, 1H). 828
4-[4-metil-5(metilsulfonil)-4H1,2,4-triazol-3il]piridina
(DMSO-d6): 3,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,8 (s, 2H), 8,8 (s, 2H). 829
4-(4-ciclopropil-5
8,86 (d, 2H), 7,77 (d, 830
metansulfonil-4H
2H), 3,64 (m, 1H),
1,2,4-triazol-3
3,63 (s, 3H), 1,25 (m,
il)piridina
2H), 1,01 (m, 2H).

Ejemplo 831 4-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol
imagen1
5 A 4-metil-3-(metiltio)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol (4,15 g, 21,0 mmol) en DCM (150 ml) a 0 ºC se le añadió mCPBA (al 57-86%, 15,1 g, 52,6 mmol) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche se añadió DCM (150 ml). La mezcla resultante se lavó con NaHCO3 ac. sat., Na2S2O3 ac. sat. y salmuera, se secó y se evaporó para producir 4,4 g (91%) del compuesto del título. MS
10 (M+-1) = 228. Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del 4-metil3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol.
Estructura
Nombre Datos analíticos Ejemplo nº
3-(3,5-difluorofenil)4-metil-5(metilsulfonil)-4H1,2,4-triazol
1H RMN (DMSO-D6): 3,60 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,56 (s, 3H), MS (M+1) 242. 832
3-(4-fluorofenil)-4metil-5(metilsulfonil)-4H1,2,4-triazol
MS (M++1) 256 833
Preparación de compuestos intermedios Ejemplo 834 3-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina
imagen1
5 Se añadió MeI (2 ml, 32 mmol) en EtOH (10 ml) a una mezcla de 4-metil-5piridin-3-il-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona en NaOH 1 M (70 ml, 70 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió DCM y las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron para dar 6,5 g (98%) del compuesto del título. 1H RMN: 2,76 (s, 3H),
10 3,59 (s, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,86 (m, 1H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 3-[4metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina.
Estructura
Nombre Datos analíticos Ejemplo nº
3-[4-ciclopropil-5(metiltio)-4H-1,2,4triazol-3-il]piridina
LC-MS (M++1): 233 835
4-(4-ciclopropil-5metilsulfanil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina
1H RMN: 8,77 (d, 2H), 7,75 (m , 2H), 3,23 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). 836
4-[4-metil-5-(metiltio)4H-1,2,4-triazol-3il]piridina
1H RMN (DMSO-d6): 2,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,7 (m, 2H), 8,8 (d, 2H). 837
3-(4-fluorofenil)-4metil-5-(metiltio)-4H1,2,4-triazol
Se utiliza directamente en la siguiente etapa para producir 3-(4fluorofenil)-4-metil-5(metilsulfonil)-4H 838
1,2,4-triazol.

Ejemplo 839 4-metil-3-(metiltio)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol
imagen1
5 Se calentó 4-metiltiosemicarbazida (10,0 g, 95,09 mmol) en TFA (46,7 ml) a reflujo durante la noche. El exceso de TFA se retiró mediante evaporación. El residuo se disolvió en NaOH 1 M ac. (100 ml), seguido de la adición gota a gota de CH3I (4,47 ml, 71,17 mmol) en EtOH (22 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche. La evaporación parcial del disolvente indujo la cristalización. Después de una
10 dilución con H2O, el sólido se recogió mediante filtración y, después de secar, se produjo el compuesto del título (5,2 g, 28%). MS (M++1) 198. Ejemplo 840 3-(3,5-difluorofenil)-4-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4-triazol
imagen1
El compuesto del título se obtuvo com un subproducto en la síntesis de 5-(3,5
difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-amina. 1H RMN (DMSO-d6): 2,66 (s, 3H),
3,60 (s, 3H), 7,43-7,52 (m, 3H). MS (M++1) 242.
imagen6
Se mezclaron nicotinohidrazida (10 g, 73 mmol) e isotiocianato de metilo (5,6 g,
5 76 mmol) en 2-propanol (150 ml) y se calentó hasta 70 ºC durante la noche. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. Se añadió H2O (180 ml) y NaHCO3 (12,8 g, 152 mmol) al residuo y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y el compuesto del título,
10 13,1 g (93%), se recogió mediante filtración. LC-MS (M++1): 193 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 4-metil-5-piridin-3-il-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona.
Estructura
Nombre Datos analíticos Ejemplo nº
4-ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-tiona
1H RMN: 0,63 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,74 (m, 2H). 842
4-ciclopropil-5-piridin-3-il-2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-tiona
LC-MS (M++1): 219 843
Ejemplo 844 5-(4-fluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
imagen1
5 A 4-metiltiosemicarbazida (4,24 g, 40,30 mmol) en piridina (50 ml) se le añadió gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoílo (4,9 ml, 40,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La piridina se retiró mediante evaporación y el residuo se calentó en NaHCO3 ac. sat. a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el producto se recogió mediante
10 filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir 3,22 g (38%), que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. 1H RMN: 3,9 (m, 3H), 6,98(t, 2H), 7,92 (m, 2H) Ejemplo 845 N'-[(3-clorobenzoil)oxi]-2-hidroxipropanimidamida
imagen1
15
Se enfriaron 6,45 g de N',2-dihidroxipropanimidamida bruta en un baño de hielo con 23,5 ml de DEA en THF (200 ml). A esta suspensión se añadieron 21,94 g de cloruro de 3-clorobenzoilo. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La adición de Et2O (200 ml), un lavado con NH4Cl ac. sat. y una
20 reextracción de la capa acuosa produjo, después de la reunión y la concentración de las capas orgánicas, seguido de un secado al vacío, 27,24 g del compuesto del título bruto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa para el 1-[5-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol. LC-MS (M++1): 243
Ejemplo 846 3-cloro-N'-{[(2R)-2-hidroxipropanoil]oxi}bencencarboximidamida
imagen1
Se disolvieron 3,82 g (22,4 mmol) de 3-cloro-N'-hidroxibencencarboximidamida
5 y 2,00 g (22,2 mmol) de ácido (R)-láctico bajo una atmósfera de argón a 0 ºC en DCM (50 ml) y DMF (15 ml). Después de 5 min se añadieron 3,4 ml (33,2 mmol) de DIC y 3,50 g (25,9 mmol) de HOBt. Después de 15 min la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h más, seguido de una filtración y un lavado con DCM. El filtrado se evaporó al vacío hasta casi la sequedad, se suspendió en EA y
10 se lavó con NaHCO3 ac., segiudo de agua y por último ácido cítrico ac. 2 M. La capa de EA se filtró sobre una mezcla de Na2SO4 y sílice. Una cromatografía de resolución rápida (hep./EA = de 4/1 a 2/1 a 1/2) produjo un aceite que se trituró con Et2O para producir, después de secar, 4 g (75%) del compuesto del título. 1H RMN: 7,69 (t, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (q, 1H), 1,54 (d,
15 3H).
Ejemplo 847
N',2-dihidroxipropanimidamida
imagen1
Se disolvieron 44,2 g (0,64 moles) de hidrocloruro de hidroxilamina y 25,5 g
20 (0,64 moles) de hidróxido de sodio en etanol (500 ml) a t.a. y se agitó durante 3 h. Después de la filtración, se añadieron 8,11 g (0,11 moles) de 2-hidroxipropanonitrilo al filtrado, seguido de agitación durante 4 h. Después de la concentración hasta sequedad, se obtuvo el compuesto del título que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,00 (q, 1H), 1,19 (d, 3H).
Ejemplo 848 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metilmetanamina
imagen1
5
Se añadió MeNH2 en EtOH (6 ml, 8 M, 48 mmol) a 3-(clorometil)-5-(3clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (1,5 g, 6,5 mmol) en EtOH (20 ml). Después de 20 h, el disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío para producir 1,47 g (100%) del compuesto del título. LC-MS (M++1): 224.
10 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 1-[5(3-clorofenil)-[1.2.4]oxadiazol-3-il]-N-metilmetanamina.
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil]ciclopropilamina
8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,89 (m, 1H), 1,75 (sa, 1H), 1,09 (d, 6H). 849
{1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5il]etil}ciclopropilamina
8,12 (s, 1H), 8 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 4,2 (q, 1H), 2,14 (sa, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,54 (d, 3H), 0,43 (ma, 4H). 850
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
[5-(3clorofenil)isoxazol-3ilmetil]metilamina
7,78 (m, 1H), 7,67 (m , 1H), 7,42 (m, 2H), 6,58 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). 851
{1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5il]etil}metilamina
8,03 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 1,04 (q, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,6 (a, 1H), 1,51 (d, 3H). 852
[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil]etilamina
8,02 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,72 (q, 2H), 1,73 (ma, 1H), 1,11 (t, 3H). 853
[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil]isopropilamina
7,98 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,23 (sa, 1H), 2,2 (m, 1H), 0,37 (m, 4H). 854
3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil]metilamina
8,13 (S, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,52 (dm, 1H), 7,47 (t, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,58 (s, 3H). 855
Ejemplo 856 N-{[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N-metiltiourea
imagen1
Se añadió isotiocianato de ciclopropilo (650 mg, 6,6 mmol) a 1-[5-(3-clorofenil)
5 [1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metilmetanamina (1,47 g, 6,5 mmol) en EtOH (20 ml). Después de 3 h, el precipitado formado se retiró mediante filtración y se lavó con EtOH frío para producir 1,63 g (78%) del compuesto del título. LC-MS (M++1): 323.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la N-{[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N-metiltiourea.
10
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil]-1-ciclopropil3-metiltiourea
8,07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,82 (a, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,25 (d, 3H), 2,91 (a, 1H), 1,05 (a, 4H). 857
1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil]-1-etil-3metiltiourea
8,08 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,1 (a, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,73 (q, 2H), 3,21 (d, 3H), 1,33 (t, 3H). 858
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
1-[3-(3-clorofenil)
8,05 (s, 1H), 7,93 859
[1,2,4]oxadiazol-5
(d, 1H), 7,48 (d,
ilmetil]-1-isopropil
1H), 7,42 (t, 1H),
3-metiltiourea
6,45 (a, 1H), 5,04
(s, 2H), 4,96 (m,
1H), 3,21 (d, 3H),
1,26 (m, 4H).
1-[5-(3-clorofenil)
1H RMN (DMSO 860
isoxazol-3-ilmetil]
d6): 7,98 (m, 1H),
1,3-dimetil-tiourea
7,84 (m , 1H), 7,72
(m, 1H), 7,56 (m,
2H), 7,06 (s, 1H),
5,19 (s, 2H), 3,08
(s, 3H), 2,94 (s,
3H).
1-{1-[3-(3
8,00 (s, 1H), 7,98 861
clorofenil)fenil)
(d, 1H), 7,47 (d,
[1,2,4]oxadiazol-5
1H), 7,44 (t, 1H),
il]etil}-1-ciclopropil
7,25 (m, 1H), 6,84
3-metiltiourea
(a, 1H), 3,26 (d,
3H), 2,55 (a, 1H),
1,9 (d, 3H), 0,91
(a, 2H), 0,76 (a,
2H).
1-{1-[3-(3
8,05 (s, 1H), 7,95 862
clorofenil)
(d, 1H), 7,46 (d,
[1,2,4]oxadiazol-5
1H), 7,4 (t, 1H),
il]etil}-1,3
5,99 (a, 1H), 3,21
dimetiltiourea
(d, 3H), 3,15 (s,
3H), 1,72 (d, 3H),
1,4 (q, 1H).
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
1-[3-(3-clorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil]-1,3dimetiltiourea
8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 5,91 (w, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), y 3,23 (d, 3H). 863

Ejemplo 864 1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-3-ciclopropil-1-metiltiourea
imagen1
5 Se mezcló 3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]metilamina (415 mg, 1,85 mmol) con isotiocianato de ciclopropilo (220 mg, 2,22 mmol) en cloroformo (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (406 mg, 67,9%). 1H RMN: 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,00 (w, 1H), 5,53 (s, 2H),
10 3,28 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 0,94 (m, 2H), y 0,69 (m, 2H). Ejemplo 865 N-{[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-Nmetilimidotiocarbamato de metilo
imagen1
Se mezclaron MeI (320 µl, 5,1 mmol) y N-{[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]metil}-N'-ciclopropil-N-metiltiourea (1,59 g, 4,9 mmol) en EtOH (20 ml) y se calentó hasta 70 ºC durante 2 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió NaOH (1 M) hasta que pH = 10. Se añadió EA y la mezcla se agitó durante 5 min. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EA. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó mediante una cromatografía en columna (hep.-EA 1:1) para producir 960 mg (59%) del compuesto del título. LC-MS (M++1): 337
5 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del N-{[5(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N-metilimidotiocarbamato de metilo.
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
1-[3-(3-clorofenil)
8,09 (s, 1H), 7,98 866
[1,2,4]oxadiazol-5
(d, 1H), 7,50 (d,
ilmetil]-1,2,3
1H), 7,45 (t, 1H),
trimetilisotiourea
4,85 (s, 2H), 3,23
(s, 3H), 3,11 (d,
3H), y 2,37 (s, 3H).
1-[3-(3-clorofenil)
8,07 (s, 1H), 7,96 867
[1,2,4]oxadiazol-5
(d, 1H), 7,47 (d,
ilmetil]-1-ciclopropil
1H), 7,44 (t, 1H),
2,3-dimetilisotiourea
4,84 (s, 2H), 3,23
(s, 3H), 2,85 (m,
1H), 2,37 (s, 3H),
0,83 (m, 2H), 0,68
(m, 2H).
1-[3-(3-clorofenil)
8,08 (s, 1H), 7,96 868
[1,2,4]oxadiazol-5
(d, 1H), 7,46 (d,
ilmetil]-1-etil-2,3
1H), 7,44 (t, 1H),
dimetilisotiourea
4,79 (s, 2H), 3,58
(q, 2H), 3,2 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 1,2 (t,
3H).
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
1-[3-(3-clorofenil)
8,09 (s, 1H), 7,98 869
[1,2,4]oxadiazol-5
(d, 1H), 7,51 (d,
ilmetil]-3-ciclopropil
1H), 7,44 (t, 1H),
1,2-dimetilisotiourea
4,78 (s, 2H), 3,17
(m, 1H), 3,13 (s,
3H), 2,43 (s, 3H),
0,72 (m, 2H), y
0,56 (m, 2H).
1-[5-(3
7,70 (m, 1H), 7,67 870
clorofenil)isoxazol-3
(m , 1H), 7,42 (m,
ilmetil]-1,2,3
2H), 6,51 (s, 1H),
trimetilisotiourea
4,67 (s, 2H), 3,31
(s, 3H), 2,94 (s,
3H), 2,37 (s, 3H).
1-{1-[3-(3-clorofenil)
8,09 (s, 1H), 7,98 871
[1,2,4]oxadiazol-5
(d, 1H), 7,47 (d,
il]etil}-1,2,3
1H), 7,45 (t, 1H),
trimetilisotiourea
5,75 (a, 1H), 3,26
(s, 3H), 2,91 (s,
3H), 2,39 (s, 3H),
1,7 (d, 3H).

Ejemplo 872 1-{1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-1-ciclopropil-2-etil-3-metilisotiourea
imagen1
5 Se mezcló 1-{1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-1-ciclopropil-3metiltiourea (287 mg, 0,85 mmol) con yodoetano (484 mg, 3,4 mmol) en MeOH (5 ml) a 60 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se basificó con carbonato de sodio saturado, y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró para producir el compuesto del título (298 mg, 96%). 1H RMN: 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,853,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,79 (d, 3H), 1,30 (t, 3H), 0,83 (m).
Ejemplo 873 1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-2-etil-1-isopropil-3-metilisotiourea
imagen1
El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga a la 1-{1-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-1-ciclopropil-2-etil-3-metilisotiourea. 1H RMN: 8,09 10 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,15 (s, 3H),
2,88 (q, 2H), 1,35 (t, 3H), y 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 874
Yodhidrato del N-ciclopropil-N'-metilimidotiocarbamato de metilo
imagen1
15 Se añadió MeI (265 ml, 4,2 mmol) a N-ciclopropil-N'-metiltiourea (500 mg, 3,8 mmol) en acetona (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de agitar durante 20 min se detuvo el calentamiento y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título bruto con un rendimiento de 960 mg, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
20 Ejemplo 875 Yodhidrato de la diamida N-ciclopropil-N'-metilcarbonohidrazónica
imagen1
El yodhidrato del N-ciclopropil-N'-metilimidotiocarbamato de metilo bruto (960 mg, 3,5 mmol) se mezcló con hidrazina hidrato (240 ml, 3,9 mmol) en etanol y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se mantuvo a 7 ºC durante 12 h, produciendo el compuesto del título bruto (0,9 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
imagen7
A una disolución de yodhidrato del N,N'-dimetilimidotiocarbamato de metilo
10 (5,0 g, 20,3 mmol) en piridina (30 ml) se le añadió 3,5-difluorobenzohidrazida (3,5 g, 20,3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo/H2O, y el precipitado formado se retiró mediante filtración. El filtrado se extrajo con CHCl3, la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se lavó con Et2O y después se purificó mediante
15 una cromatografía en columna utilizando CHCl3:MeOH = de 99:1 a 10:1. El compuesto del título se obtuvo (0,83 g, 18%), junto con 3-(3,5-difluorofenil)-4-metil-5-(metiltio)-4H1,2,4-triazol (0,44 g, 9%) como subproducto. 1H RMN (DMSO-d6): 2,83 (d, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,20 (d, 1H), 7,35 (m, 3H); MS (M++1) 225.
Ejemplo 877 20 Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)amina
imagen1
Una mezcla de 1000 mg (4,35 mmol) de yodhidrato de N-amino-N',N"dimetilguanidina (Henry, Smith, J. Amer. Chem. Soc., 73; 1951; 1858) y 774 mg (4,35 mmol) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo en piridina (3 ml) se calentó con
5 irradiación de microondas durante 5 min a 160 ºC. Se añadió K2CO3 ac. sat.y la mezcla se extrajo con CHCl3. La fase orgánica se secó y se concentró. Una recristalización en EtOH, agua y EA produjo 216 mg (26%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6): 2,85 (d, 3H), 3,45 (s, 3H), 6,25 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,67 (m, 2H).
Ejemplo 878 10 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
imagen1
Una disolución de 750 mg (3,1 mmol) de yodhidrato de (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)hidrazina (Krezel, Izabella, Pharmazie, 1994; p. 27-31) y 552 mg (3,1 mmol) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo en 3 ml de piridina se calentó a
15 120 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con K2CO3 ac. sat.y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron. Una cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 10:1) produjo 83 mg (18%) del compuesto del título. 1H RMN: 1,91 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 8,65 (m, 2H).
20 Ejemplo 879 N,4-dimetil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-amina
imagen1
Una mezcla de N-amino-N',N"-dimetilguanidina (500 mg, 2,17 mmol) [J. Amer. Chem. Soc., 1951, p. 1858] y clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (385 mg, 2,17 mmol) en piridina (10 ml) se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió K2CO3 ac. sat. y la
5 mezcla se extrajo con CHCl3. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto bruto, 240 mg (61%), se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LC-MS (M++1): 190
Ejemplo 880
N-ciclopropil-4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-amina
10
imagen1
Se añadió clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (630 mg, 3,5 mmol) al yodhidrato de la diamida N-ciclopropil-N'-metilcarbonohidrazónica (900 mg, 3,5 mmol) en piridina (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se calentó hasta 160 ºC bajo irradiación de microondas durante 10 min. Se añadió
15 agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron, y el producto deseado se obtuvo mediante HPLC preparativa. LCMS (M++1) 216. Ejemplo 881 5-(2-metoxipiridin-4-il)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-amina
imagen1
El ácido 2-cloroisonicotínico (2,2 g, 13,8 mmol) se sometió a reflujo en cloruro
de tionilo (50 ml) durante 5 h. El disolvente se evaporó (coevaporación con tolueno) y
el residuo se disolvió en piridina (25 ml) y se añadió en porciones al yodhidrato de la
diamida N,N'-dimetilcarbonohidrazónica (3,0 g, 13,0 mmol) disuelto en piridina (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante la noche y el disolvente se evaporó, seguido de la adición de agua (10 ml) y de una filtración. La disolución ac. remanente se purificó mediante HPLC preparativa para producir 0,54 g (19%) del 5 intermedio de 5-(2-cloropiridin-4-il)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-amina. RMN de 1H (DMSO-d6): 8,51 (dd, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (d, 3H). Este intermedio (0,52 g, 2,3 mmol) se disolvió en MeOH (35 ml) y se añadió metóxido de sodio (4,4 ml de una disolución al 30% en MeOH, 23,3 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se añadió a salmuera y se extrajo con CHCl3.
10 Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto del título (0,28 g, 55%). 1H RMN (DMSO-d6): 8,26 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,26 (q, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,85 (d, 3H). Ejemplo 882 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina
imagen1
15
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (860 ml, 10 mmol) a una disolución de N-ciclopropilacetamida (1 g, 10 mmol) [Bouzoubaa, Mohamed, J. Med. Chem., 28, 7, 1985, 896-900] y 2,6-lutidina (2,33 ml, 20 mmol) en DCM (30 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min se añadió hidrazida del ácido
20 isonicotínico (1,37 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente entonces se eliminó a presión reducida. Se añadió carbonato de sodio ac. sat. (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, y después se extrajo con EA. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. El sólido resultante se recristalizó en EA para producir el compuesto del título con un
25 rendimiento de 1,1 g. 1H RMN: 0,7 (m, 2H), 1,2 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,3 (ddd, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,7 (d, 2H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 4-(4ciclopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina.
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
4-(4-ciclopropil-5etil-4H-1,2,4-triazol3-il)piridina
0,69 (m, 2H), 1,15 (d, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,66 (s, 2H), 2,95 (q, 2H), 3,28 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,75 (d, 2H). 883
4-(4,5-dimetil-4H 1,2,4-triazol-3il)piridina
8,76 (dd, 2H), 7,52-7,63 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). 884

Ejemplo 885 Éster etílico del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3H-imidazol-4-il]2-metilacrílico
imagen1
Se disolvieron 3-ciclopropil-2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldehído (1,48 g, 5,25 mmol), trietil-2-fosfonopropionato (1,46 ml, 6,83 mmol) y DBU (1,02 ml, 6,83 mmol) en acetonitrilo (20 ml). Después de agitar a 78 ºC durante la noche, la
10 mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó en gel de sílice utilizando EA al 6% en DCM, y el residuo aislado se trituró con hex. para aislar el compuesto del título (1,66 g, 86%). 1H RMN: 7,86 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,34 (q, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,19 (s, 3H),
15 1,39 (t, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,78 (m, 2H).
Ejemplo 886 Éster etílico del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]acrílico
imagen1
Se disolvieron 3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-carbaldehído
5 (500 mg, 2,06 mmol), fosfonoacetato de trietilo (0,53 ml, 2,68 mmol) y DBU (0,40 ml, 2,68 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Después de agitar a 78 ºC durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con DCM. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del producto bruto sobre gel de sílice utilizando
10 EA al 50% en hex. produjo el compuesto del título (471 mg, 73%). 1H RMN: 7,85 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,36 (d, 1H), 4,31 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,14 (m, 2H), 0,69 (m, 2H). Ejemplo 887 Éster etílico del ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2
15 metilacrílico
imagen1
Se mezcló (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)metanol (6,8 g, 31,4 mmol) con MnO2 (40 g, 0,46 mol) en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 80 ºC durante 30 min más. La mezcla de reacción se
20 filtró a través de Celite. El filtrado se mezcló con éster etílico del ácido 2-(dietoxifosforil)propiónico (12,35 g, 51,8 mmol) y DBU (7,17 g, 47 mmol) de 80 a 90 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EA y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y se trituró con hex. para producir el compuesto del título con un rendimiento de 5,76 g (61%). 1H RMN: 8,78 (d,
25 2H), 7,78 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,24 (m, 2H), y 0,73 (m, 2H).
Ejemplo 888 Éster etílico del acido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]-2metilpropiónico
imagen1
5 Se disolvieron 3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-carbaldehído (475 mg, 1,96 mmol), trietil-2-fosfonopropionato (0,63 ml, 2,94 mmol) y DBU (0,44 ml, 2,94 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Después de agitar a 78 ºC durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con DCM. La fase orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y
10 se concentró para producir el éster etílico del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)3H-imidazol-4-il]-2-metilacrílico, que se disolvió en etanol y se hidrogenó a presión atmosférica sobre Pd al 10%/C (0,5 g) durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró. Después de una purificación sobre gel de sílice (EA/DCM = 1/1), el producto aislado se disolvió en Et2O (10 ml) y se trató
15 con HCl (1 N en Et2O, 4 ml). La mezcla resultante se concentró y el residuo aislado se trituró con Et2O para aislar el compuesto del título solido (466 mg). 1H RMN: 7,90 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,16 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,27 (m, 5H), 0,75 (m, 2H). Ejemplo 889
20 Éster etílico del ácido 3-[2-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-2metilpropiónico
imagen1
El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga al éster etílico del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]-2-metilpropiónico. 1H RMN: 25 7,52 (dd, 2H), 6,99 (dd, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,00
(m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,27 (m, 6H).
Ejemplo 890 Éster etílico del ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2metilpropiónico
imagen1
5 El éster etílico del ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2metilacrílico (5,76 g, 19,3 mmol) se hidrogenó con Pd al 10%/C (3,0 g) en EtOH (100 ml) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hex. para producir el compuesto del título con un rendimiento de 3,1 g (53%). 1H RMN: 8,76 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 2,88 (q, 1H),
10 1,39 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,18 (m, 2H), y 0,73 (m, 2H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga al éster etílico del ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-metilpropiónico.
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
éster etílico del ácido 3-(3ciclopropil-2-piridin4-il-3H-imidazol-4il)-2-metilpropiónico
8,69 (dd, 2H), 7,68 (dd, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,14 (m, 2H), 0,69 (m, 2H). 891
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
éster etílico del ácido 3-[3
7,66 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,80 (sa, 892
ciclopropil-2-(4
1H), 4,20 (q, 2H),
metoxifenil)-3H
3,88 (s, 3H), 3,23
imidazol-4
(m, 1H), 3,05 (m,
il]propiónico
2H), 2,76 (m, 2H),
1,30 (t, 3H), 1,03
(m, 2H), 0,65 (m,
2H).

Ejemplo 893 Ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-2-metilpropiónico
imagen1
5 Se mezcló el éster etílico del ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4il)-2-metilpropiónico (1,02 g, 3,40 mmol) con MeOH (8 ml) e hidróxido de sodio (1 N en agua, 5,1 ml, 5,10 mmol). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 h, seguido de una concentración al vacío. El residuo aislado se trató con HCl ac. (2 N, 6 ml) para aislar el compuesto del título (702 mg, 76%). RMN de 1H (DMSO
10 d6): 8,63 (dd, 2H), 7,74 (dd, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,19 (d, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,56 (m, 2H).
Ejemplo 894 Ácido 3-[2-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-2-metilpropiónico
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15 El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga al ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-2-metilpropiónico. 1H RMN (DMSO-d6): 7,52 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,15 (d, 3H).
Ejemplo 895 3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-carbaldehído
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5
Se mezclaron N-ciclopropil-4-metoxibenzamidina (0,90 g, 4,75 mmol), 2-bromo3-isopropoxipropenal (1,37 g, 7,12 mmol) y K2CO3 (0,98 g, 7,12 mmol) con cloroformo (10 ml) y agua (1,2 ml), seguido de una agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Después de secar la mezcla de reacción (Na2SO4), de una filtración y una
10 concentración del filtrado al vacío, el residuo bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (EA al 40% en hex.) para aislar el compuesto del título (973 mg, 85%). 1H RMN: 9,83 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,02 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 1,13 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del 3
15 ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-carbaldehído.
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
3-ciclopropil-2-(2,6dicloropiridin-4-il)3H-imidazol-4carbaldehído
9,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). 896
2-(4-metoxifenil)-3metil-3H-imidazol-4carbaldehído
9,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,04 (dd, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). 897
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Se mezcló 4-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina (6,85 g, 36,8 mmol) con
5 formaldehído al 37% (30 ml) en un vial sellado y se calentó a 135 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró con gel de sílice y después se mezcló con MeOH. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró de nuevo con gel de sílice y se cargó sobre una columna de resolución rápida y se eluyó con MeOH al ( NH3 2 M) en DCM para producir el compuesto del título (6,8 g, 85%). RMN de 1H
10 (DMSO-d6): 8,75 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 5,63 (t, 1H), 4,72 (d, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,73 (m, 2H). Ejemplo 899 3-cloro-N'-hidroxibencencarboximidamida
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15 Una disolución de 3,35 ml (30,0 mmol) de 3-clorobenzonitrilo en etanol (40 ml) se añadió a una disolución de 2,47 g (35,5 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 1,42 g (35,5 mmol) de NaOH en agua (20 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a 90 ºC durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua, seguido de una filtración y un secado para producir
20 1,13 g (93%) del compuesto del título. 1H RMN: 8,11 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 1H).
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Se mezclaron el clorhidrato del éster etílico del ácido 4-metoxibenzimídico
5 (1,25 g, 5,8 mmol), DCM (5 ml) y ciclopropilamina (0,92 ml, 13,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con hidróxido de sodio ac. frío (1 M) y se extrajo con EA. La fase orgánica reunida se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para aislar el compuesto del título (0,90 g, 82%). 1H RMN: 7,64 (d,
10 2H), 6,90 (d, 2H), 5,3 (sa, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,62 (m, 2H).
Ejemplo 901
4-metoxi-N-metilbenzamidina
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Se suspendió clorhidrato de metilamina (2,28 g, 33,8 mmol) en tolueno (16 ml).
15 Después de enfriar la mezcla resultante hasta 0 ºC, se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno) gota a gota bajo una atmósfera de argón, seguido del calentamiento de la mezcla hasta la temperatura ambiente y una agitación durante 2 h. A esta mezcla entonces se le añadió una disolución de 4-metoxibenzonitrilo en tolueno (16 ml), seguido de una agitación a 80 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta
20 la temperatura ambiente y lentamente se vertió en una suspensión de gel de sílice (10 g) en CHCl3 (75 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtró utilizando MeOH. El filtrado se concentró. El residuo aislado se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con CHCl3. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para aislar el compuesto
25 del título (1,25 g). RMN de 1H (DMSO-d6): 7,68 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 6,33 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).
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Se mezclaron 2,6-dicloropiridin-4-carbonitrilo (5 g, 28,9 mmol), metanol (50 ml)
5 y metóxido de sodio (0,66 ml, 2,89 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió HCl en EtOH (al 24% en p/p, 10 ml) y ciclopropilamina (3 ml, 43,4 mmol) a 0 ºC, seguido de una agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo aislado se trató con NaOH ac. frío (1N, 75 ml) y se extrajo con EA. La fase orgánica reunida se lavó secuencialmente
10 con NaOH ac. y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo aislado se trituró con Et2O para aislar el compuesto del título (3,82 g). 1H RMN: 7,59 (sa, 2H), 4,96 (sa, 2H), 2,60 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,69 (m, 2H). Ejemplo 903 Clorhidrato del éster etílico del ácido 4-metoxibenzimídico
15
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Se mezclaron 4-metoxibenzonitrilo y ácido clorhídrico al 24% en EtOH a 0 ºC. Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche, seguido de una concentración al vacío. El residuo aislado se trituró con Et2O para aislar el compuesto del título (1,25 g). 1H RMN: 12,3 (sa, 1H), 11,6 (sa, 1H), 8,43 (d, 2H), 7,04
20 (d, 2H), 4,91 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,61 (t, 3H).
Ejemplo 904 2-bromo-3-isopropoxipropenal
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Una mezcla de 2-bromomalonaldehído, ácido para-toluensulfónico
5 monohidrato, 2-propanol y ciclohexano se agitó a 86 ºC en un matraz con un condensador Dean-Stark bajo concidiones azeotrópicas. Otra destilación eliminó otro 40% del volumen original del disolvente. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC, y después se concentró al vacío para aislar el compuesto del título (13,2 g). 1H RMN: 9,16 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 1,47 (d, 6H).
10 Ejemplo 905 Éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico
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Una disolución del éster etílico del ácido of 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutírico (3,0 g, 11,8 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,46 g, 35,4 mmol) en MeOH (60 ml)
15 se calentó a 80 ºC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se lavó con MeOH frío para producir el compuesto del título (2,0 g, 71%). 1H RMN: 7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,03 (s, 3H).
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Se añadió lentamente 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3
5 tiona (11,11 g, 51 mmol) a níquel-Raney húmedo (90 g) en EtOH (200 ml) en porciones. La mezcla reacción se calentó a reflujo a 60 ºC durante 3,5 horas, y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título (6,85 g, 72,3%). 1H RMN: 8,76 (d, 2H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 3,75(m, 1H), 1,08 (m, 2H), y 0,94 (m, 2H).
10 Ejemplo 907 N-ciclopropilpropanamida
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Una disolución de anhídrido propiónico (6,41 ml, 50,0 mmol) y ciclopropilamina (3,48 ml, 50,0 mmol) en benceno (50 ml) se calentó a reflujo durante 6 h y después se
15 evaporó el disolvente. Una recristalización en EA/hex. produjo el compuesto del título (1,45 g, 26%). 1H RMN: 0,48 (m, 2H), 0,76 (m, 2H), 1,13 (t, 3H), 2,14 (q, 2H), 2,69 (m, 1H). Ejemplo 908 Éster etílico del ácido 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutírico
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Se añadió hidruro de sodio (al 60% en dispersión en aceite, 1,24 g, 31,1 mmol) en porciones a una disolución de 3-cloroacetofenona (4,0 g, 25,9 mmol) y oxalato de dietilo (4,54 g, 31,1 mmol) en DMF (32 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a 80 ºC durante 0,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se trató con HCl 3 N y después se diluyó con EA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El
5 residuo resultante entonces se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando EA al 0-10% en hex. para producir el compuesto del título (4,43 g, 67%). 1H RMN: 15,12 (sa, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 1,41 (m, 3H).
imagen12
Se disolvieron 27,2 g de N'-[(3-clorobenzoil)oxi]-2-hidroxipropanimidamida bruta en etanol (250 ml) y se sometió a reflujo durante 1 h, seguido de la adición de 14,0 g (170 mmoles) de acetato de sodio en agua (40 ml). Después de estar a reflujo durante
15 la noche, de enfriar hasta la temperatura ambiente y de la adición de agua (250 ml), la mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente ½ de su volumen, dando como resultado un precipitado que se filtró y se recristalizó en EA/hep. para dar 6,45 g (25%) del compuesto del título. 1H RMN: 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 5,04 -5,14 (m, 1H), 2,51 (d, 1H), 1,67 (d, 3H)
20 Ejemplo 910 1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol
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El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga al 1-[5-(3
clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol. 1H RMN: 8,12 (dd, 1H), 7,49-7,58 (m, 1H), 7,18
7,27 (m, 1H), 5,12 (q, 1H), 1,68 (d, 3H).
imagen13
Se añadió lentamente cianohidrina de propionaldehído (9,62 g, 113 mmol) a hidroxilamina (100 ml, 1,27 M en EtOH), a 0 ºC. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 3 h y después la mezcla de reacción se concentró hasta la
10 sequedad a presión reducida para producir (E/Z)-N',2-dihidroxibutanimidamida bruta (9,1 g, 68%). La (E/Z)-N',2-dihidroxibutanimidamida bruta (8,0 g, 67,7 mmol) se disolvió en piridina (350 ml) y se añadió lentamente cloruro de 3-clorobenzoílo (8,72 ml, 67,7 mmol) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se calentó a refllujo durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura
15 ambiente se añadió NaHCO3 ac. sat. y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. Una cromatografía en columna (hep./EA 4:1) produjo 7,15 g (44%) del compuesto del título. 1H RMN: 1,04 (t, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,14 (m, 1H).
20 Ejemplo 912 (+)-(1R)-1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etanol
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Una disolución de 1,53 g (18,6 mmol) de acetato de sodio en agua (12 ml) se añadió a 3,88 g (16,0 mmol) de 3-cloro-N'-{[(2R)-2hidroxipropanoil]oxi}bencencarboximidamida disuelta en etanol (50 ml). La mezcla se calentó hasta 90 ºC durante 5,5 h y después se evaporó hasta la sequedad y se
5 purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (hep./EA = 9/1) para producir, después de un secado, 2,3 g (65%) del compuesto del título. 1H RMN: 8,09 (t, 1H), 7,97 (td, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 5,15 (qd, 1H), 2,57 (d, 1H), 1,72 (d, 3H).
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Se añadió hidroxilamina (al 50% ac., 5,7 g, 172 mmol) gota a gota a una disolución de hidroxiacetonitrilo (al 55% ac., 8,9 g, 156 mmol) en agua (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó el agua y el residuo se disolvió
15 en EtOH y se secó (Na2SO4). Se añadió cloruro de 3-cianobenzoílo (9,5 g, 57,1 mmol) en THF (10 ml) gota a gota a una suspensión de la (1E)-N',2-dihidroxietanimidamida bruta obtenida (4,7 g, 51,9 mmol) y DEA (8,0 g, 62,3 mmol) en THF (10 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, se diluyó con Et2O (100 ml) y se lavó (NH4Cl ac.). La fase acuosa se extrajo con Et2O y las capas orgánicas se secaron
20 (Na2SO4). La (1E)-N'-[(3-cianobenzoil)oxi]-2-hidroxietanimidamida bruta obtenida (5,0 g, 22,8 mmol) se disolvió en EtOH (50 ml). Se añadió NaOAc (2,8 g, 34,2 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el precipitado se recristalizó en EtOH (10 ml) para producir el compuesto del título (1,4 g). 1H RMN (DMSO-d6): 8,51 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,84 (t, 1H),
25 5,78 (t, 1H), 4,63 (t, 2H).
imagen15
Se mezclaron 7,13 g (26,7 mmol) de (+)-(1R)-1-[5-(3-clorofenil)
5 [1,2,4]oxadiazol-3-il]acetato de etilo y 2,33 g (56,7 mmol) de hidróxido de litio monohidrato con THF/agua 1:1 (100ml) y se agitó durante 18 h. Se redujo el volumen de la mezcla al vacío hasta aproximadamente ½, seguido de una dilución con salmuera y una extraction con acetato de etilo. Se obtuvieron 5,8 g (97%) del compuesto del título después de una evaporación y un secado. 1H RMN: 8,14 (s, 1H),
10 8,02 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 5,04-5,14 (m, 1H), 2,42 (sa, 1H), 1,67 (d, 3H).
Ejemplo 915
(+)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]propan-1-ol
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El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga al (+)-(1R)-1-[5-(3
15 clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol y se utilizó directamente en la siguiente etapa para la (+)-4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propoxi}-4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina. Ejemplo 916 (-)-(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol
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El compuesto del título se aisló de la reacción como se describe para la síntesis del (+)-(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acetato de etilo. El aislamiento se realizó durante la elución con DCM de la cromatografía en columna, produciendo 5 g (50%) del compuesto del título. 1H RMN: 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 5,04-5,14 (m, 1H), 2,51 (d, 1H), 1,67 (d, 3H).
imagen16
Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (320 mg, 8,4 mmol) a una
10 disolución del éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (2,0 g, 8,4) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se extinguió con agua y después se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante entonces se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando EA al 15-40% en hex. para
15 producir el compuesto del título (1,32 g, 75%). 1H RMN: 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,84 (d, 2H), 2,23 (t, 1H). Ejemplo 918 1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanol
imagen1
20 Etapa 1: Éster metílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico: Una disolución del éter etílico del ácido 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutírico (3,0 g, 11,8 mmoles) y clohidrato de hidroxilamina (2,46 g, 35,4 mmol) en MeOH (60 ml) se calentó a 80 ºC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se lavó con metanol frío para dar el éster metílico del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico
25 (2,0 g, 71%). 1H RMN: 7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,03 (s, 3H). Etapa 2:
1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanona: En un vial de tapa roscada equipado con una barra de agitación se mezcló yoduro de metilmagnesio (3 M en Et2O) (0,79 ml, 2,38 mmol), tolueno (1 ml), tetrahidrofurano (0,39 ml, 4,77 mmol) y TEA (1 ml, 7,15 mmol). Después de enfriar hasta 0 ºC se añadió una disolución del éster metílico 5 del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (300 mg, 1,19 mmol) en tolueno (5 ml), seguido de una agitación a 0 ºC durante 5 h. La mezcla entonces se extinguió con HCl 1 N ac. (6,5 ml, 6,5 mmol), se diluyó con tolueno (35 ml), se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio ac. sat., agua y salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo aislado se disolvió en MeOH (8 ml) y se añadió KOH al 20% ac. 10 (1 ml), seguido de una agitación a 45 ºC durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (60 ml), se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio ac. sat. y agua. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice utilizando EA al 2% en hex. para aislar el compuesto deseado (156 mg, 60%). 1H RMN: 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 15 6,90 (s, 1H), 2,69 (s, 3H). Etapa 3: 1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanol: En un vial de tapa roscada equipado con una barra de agitación se mezcló 1-[5-(3clorofenil)isoxazol-3-il]etanona (100 mg, 0,45 mmol), borohidruro de sodio (34 mg, 0,90 mmol) y MeOH (3 ml), seguido de una agitación a temperatura ambiente durante 3 h y después se extinguió con agua y salmuera, y se extrajo con DCM. La fase
20 orgánica reunida se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para aislar el compuesto del título. 1H-NMR: 7,69 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,07 (q, 1H), 3,45 (sa, 1H), 1,58 (d, 3H). Ejemplo 919 (+)-(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acetato de etilo
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25
Se suspendieron 12,1 g (53,9 mmol) de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3il]etanol y 1,60 g de Novozyme 435® bajo una atmósfera de argón en tolueno (750 ml). Después de la adición de 5,0 ml (54,2 mmol) de acetato de vinilo, la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante la noche, seguido de una filtración en Celite
30 y de un lavado con DCM. El filtrado se purificó en sílice utilizando DCM puro, seguido de EA/hep. = 1/1, para producir 7,1 g (49%) del compuesto del título. 1H RMN: 8,13 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,07 (q, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,69 (d, 3H).
Ejemplo 920 Acetato de (+)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]propilo
imagen1
5
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al (+)-(1R)-1-[5-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]acetato de etilo con agitación a 70 ºC durante 6 h. 1H RMN: 1,00 (t, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 5,90 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,98-8,06 (m, 1H), 8,13 (t, 1H).
10 Ejemplo 921 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
imagen1
Se añadieron 5 gotas de DMF a 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol (12,3 g, 54,9 mmol) en SOCl2 (150 ml) y la reacción se calentó a 70 ºC durante 5 h. El
15 exceso de SOCl2 se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna (hep. al 100% a hep./EA = 5/1) para producir 12,4 g (93%) del compuesto del título. 1H RMN: 1,96 (d, 3H), 5,20 (q, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,17 (t, 1H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del 3-(1
20 cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol.
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
5-(5-cloro-2-fluorofenil)3clorometil[1,2,4]oxadiazol
8,16 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,72 (s, 3H). 922
3-clorometil-5-(3metilfenil)[1,2,4]oxadiazol
7,93 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). 923

Ejemplo 924 5-(1-cloroetil)-3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
imagen1
5 Se disolvieron 1,80 g de 3-cloro-N'-hidroxibencencarboximidamida y 3,7 ml de DEA bajo una atmósfera de argón en DCM (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo/agua, seguido de la adición de cloruro de 2-cloropropanoílo. Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el producto bruto se suspendió en DMF (120 ml), seguido de un calentamiento a 120 ºC durante 2 h. La mezcla se
10 concentró en Celite y se purificó mediante una cromatografía en columna (hep. al 100% a hep./EA = 7/3) produciendo el compuesto del título (1,72 g, 67%). 1H RMN: 8,09 (t, 1H), 7,93-8,02 (m, 1H), 7,38-7,54 (m, 2H), 5,22 (q, 1H), 2,02 (d, 3H). Ejemplo 925 5-clorometil-3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol El compuesto del título se preparó de una manera análoga al 5-(1-cloroetil)-3
imagen1
(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol. 1H RMN: 8,07 (t, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 7,46-7,52 (m,
1H), 7,42 (t, 1H), 4,74 (s, 2H).
imagen17
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al 5-(1-cloroetil)-3(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol. 1H RMN: 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 4,77 (s, 2H).
10 Ejemplo 927 3-(1-cloroetil)-5-m-tolil[1,2,4]oxadiazol
imagen1
Se añadió 2-cloro-N-hidroxipropionamidina (218 mg, 1,78 mmol) y trietilamina (0,677 ml, 4,86 mmol) a cloruro de 3-metilbenzoílo (250 mg, 1,62 mmol) en DCM
15 (10,0 ml) a 0 ºC y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. La disolución se concentró y se añadió DMF (20 ml) al residuo y se calentó a 120 ºC durante 20 min. El producto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida utilizando EA al 10-20% en hex. para producir 0,250 g (59% de rendimiento en 2 etapas) del compuesto del título. GCMS (M/Z) = 222.
20 Ejemplo 928 3-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol
imagen1
Etapa A. El intermedio acíclico se obtuvo de ácido 3-clorobenzoico (2,82 g, 18 mmol), EDCl (3,46 g, 18 mmol), HOBt (2,76 g, 18 mmol) y 2-cloro-Nhidroxiacetamidina (1,75 g, 16,2 mmol) [Chem. Ber., 1907, 40, 1639] en DMF (40 ml). Etapa B: El compuesto cíclico se obtuvo calentando en DMF (40 ml) y se purificó mediante una cromatografía SPE en gel de sílice usando acetona al 2% en hex. produciendo el compuesto del título (1,46 g, 39% de rendimiento en 2 etapas). 1H RMN: 8,17 (m, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 4,69 (s, 2H).
imagen18
10
Se añadió N'-(cloroacetil)-3-cianobenzohidrazida (795 mg, 3,34 mmol) y P2O5 (4,7 g, 33,4 mmol) a DMF (6 ml) y tolueno (4 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. Se añadió K2CO3 (ac., sat.) hasta que el pH se hizo básico y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se
15 purificaron con una cromatografía de resolución rápida utilizando EA del 0% al 100% en hep. para producir el compuesto del título (209 mg, 29%). 1H RMN: 8,29 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 4,78 (s, 2H). Ejemplo 930 3-cianobenzohidrazida
imagen1
Se disolvió cloruro de 3-cianobenzoílo (4,8 g, 29,0 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió MeOH (40 ml) en porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y el éster metílico bruto se disolvió en EtOH (50 ml) y se añadió hidrazina (al 24% ac., 9 ml, 45 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 h y los disolventes se evaporaron (coevaporación con agua). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (1,8 g, 39%). 1H RMN (DMSO-d6): 9,98 (sa, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 4,61 (sa, 2H).
imagen19
10 Se añadió 3-cianobenzohidrazida (1,6 g, 10,0 mmol) a THF (40 ml) y DMF (10 ml). Se añadió TEA (1,4 ml, 10,0 mmol) a 0 ºC, seguido de cloruro de cloroacetilo (1,0 ml, 12,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se evaporó, se añadió agua a la mezcla remanente, seguido de una filtración en Celite y de una purificación con HPLC
15 preparativa para producir el compuesto del título (1,6 g, 69%). 1H RMN (DMSO-d6): 10,62 (sa, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,75 (t, 1H), 4,22 (s, 2H). Ejemplo 932 3-(Bromometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen1
20 Se calentaron a reflujo 3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (1,38 g, 6,0 mmol) y LiBr (0,90 g, 10,3 mmol) en THF (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió EA y la fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó y se evaporó para producir el compuesto del título (1,40 g, 85%). MS (M++1) 275.
imagen20
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al 3-(bromometil)-5(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol. MS (M++1) 253.
imagen21
Se añadió gota a gota una disolución de NBS (396 mg, 2,22 mmol) en THF
10 (2 ml) a una disolución de trifenilfosfina (583 mg, 2,22 mmol) en THF (2 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 20 min se añadió 1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3il]etanol (416 mg, 1,85 mmol) en THF (2 ml). Se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente antes de eliminar el disolvente a presión reducida. Una cromatografía de resolución rápida (hep./EA 6:1) produjo 168 mg (32%) del compuesto
15 del título. 1H RMN: 2,12 (d, 3H), 5,21 (q, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (s, 1H). Ejemplo 936 3-(1-bromoetil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen1
Se disolvieron 1,6 g de 1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol en benceno (30 ml), seguido de la adición de 0,6 ml de tribromuro de fósforo. Después de calentar a refllujo durante 90 min se añadió agua (15 ml). Se añadió NaHCO3 sólido, seguido de una extracción con CHCl3. Después de secar sobre Na2SO4 y de la eliminacion del disolvente, se realizó una purificación en una placa de Chromatotron de 2 mm (de hep. al 100% a hep./EA = 99/1) para producir 0,60 g (32%) del compuesto del título. 1H RMN: 8,15 (dd, 1H), 7,49-7,59 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 5,23 (q, 1H), 2,13 (d, 3H).
Ejemplo 937 Metansulfonato de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilo
imagen1
10 Se añadió cloruro de metansulfonilo (40 ml, 0,49 mmol) a una mezcla de TEA (95 ml, 0,67 mmol) y 1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol (100 mg, 0,45 mmol) en DCM (5 ml). Después de agitar durante 15 min, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para producir el compuesto del título (135 mg). 1H RMN: 1,9 (d, 3H), 3,1 (s, 3H), 5,9 (q, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1
15 (t, 1H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del metansulfonato de 1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilo.
Estructura
Nombre 1H RMN Ejemplo nº
metansulfonato de [5(3-clorofenil)isoxazol3-il]metilo
7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,16 (s, 3H). 938
metansulfonato de [5(3-cianofenil)-1,2,4oxadiazol-3-il]metilo
(DMSO-d6): 8,56 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). 939
imagen22
Se añadió dibromuro hidroxicarbonimídico (2,21 g, 10,89 mmol) de modo
5 discontinuo a lo largo de 1 h y 20 min a una mezcla de 3-clorobenzonitrilo (3,00 g, 21,29 mmol) y NaHCO3 (2,9 g, 34,87 mmol) en tolueno (3 ml) a 90 ºC. Se continuó la agitación durante 3 h y después la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró. Una mezcla de 3-clorobenzonitrilo y 3-bromo-5-(3-clorofenil)-1,2,4
10 oxadiazol se obtuvo después de una cromatografía de resolución rápida (hex./EA 10:1). Se disolvió 1,0 g de la mezcla en MeNH2 (4 ml, 8,5 M en EtOH), y se calentó en un reactor de microondas durante 30 min a 60 ºC. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con CHCl3. La fase orgánica se secó y se concentró. Una recristalización en EA produjo 137 mg del compuesto del
15 título. 1H RMN: 3,00 (d, 3H), 4,35 (sa, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (s, 1H). Ejemplo 941 5-(3-clorofenil)-N-etil-1,2,4-oxadiazol-3-amina
imagen1
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la 5-(3-clorofenil)
N-metil-1,2,4-oxadiazol-3-amina. 1H RMN: 1,28 (t, 3H), 3,36 (q, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,49
7,55 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,03 (s, 1H).
imagen23
Se añadió lentamente dicloruro de sulfurilo (0,58 ml, 8,34 mmol) en DCM (8 ml)
5 a una disolución enfriada (-10 ºC) de 4-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (454 mg, 2,61 mmol) en DCM (25 ml) y DMF (8 ml) y entonces la disolución se agitó durante 2 h. Se añadió NaHCO3 (sat.) y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se secó y se concentró. Una recristalización en EA produjo 124 mg (23%) del compuesto del título. 1H RMN: 3,83 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,82 (d, 2H).
10 Preparación de compuestos finales Ejemplo 943 4-(5-{2-[S-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina
imagen1
15 Se añadió gota a gota n-BuLi (210 ml, 2,5 M in hex., 0,52 mmol) a una disolución de 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (80 mg, 0,4 mmol) en THF (10 ml) a -78 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 min se añadió 3-(1-bromoetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (115 mg, 0,4 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a -78 ºC y después a temperatura
20 ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto deseado se obtuvo mediante una HPLC preparativa con un rendimiento de 20 mg. 1H RMN: 0,7 (m, 2H), 1,2 (ddd, 2H), 1,6 (d, 3H), 3,2 (dd, 1H), 3,3 (ddd, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,9 (m, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,7 (m, 2H).
25 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 4-(5{2-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina.
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
944
4-(5-{2-[5-(3 0,72-0,78 (m, 2H),
clorofenil)-1,2,4
1,21 (m, 2H), 3,35
oxadiazol-3-il]etil}-4
(m, 1H), 3,41-3,48
ciclopropil-4H-1,2,4
(m, 2H), 3,49-3,57
triazol-3-il)piridina
(m, 2H), 7,47 (m,
1H), 7,53-7,59 (m,
1H), 7,73 (m, 2H),
7,95-8,03 (m, 1H),
8,11 (tm, 1H),
8,76 (d, 2H).
945
4-(5-{2-[5-(3 0,62-0,72 (m, 1H),
clorofenil)-1,2,4
0,81-0,92 (m, 1H),
oxadiazol-3-il]-1
1,14-1,21 (m, 2H),
metiletil}-4-ciclopropil
1,52 (d, 3H), 3,24
4H-1,2,4-triazol-3
(m, 1H), 3,35 (m,
il)piridina
1H), 3,56 (m, 1H),
3,83-3,93 (m, 1H),
7,41 (t, 1H), 7,50
(m, 1H), 7,68 (d,
2H), 7,91 (d, 1H),
8,01 (t, 1H), 8,70
(d, 2H).
946
4-(5-{2-[5-(5-cloro-2 1,58 (d, 3H), 3,17
fluorofenil)-1,2,4
(m, 1H), 3,38 (m,
oxadiazol-3-il]propil}
1H), 3,72 (s, 3H),
4-metil-4H-1,2,4
3,82-3,93 (m, 1H),
triazol-3-il)piridina
7,20 (t, 1H), 7,52
(m, 1H), 7,59 (d,
2H), 8,07 (m, 1H),
8,77 (s, 2H).
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
947
4-(5-{2-[5-(5-cloro-2 0,69-0,81 (m, 2H),
fluorofenil)-1,2,4
1,15-1,27 (m, 2H),
oxadiazol-3-il]propil}
1,59 (d, 3H), 3,23
4-ciclopropil-4H-1,2,4
(m, 1H), 3,38 (m,
triazol-3-il)piridina
1H), 3,57 (m, 1H),
3,92-4,03 (m, 1H),
7,20 (t, J = 9,35
Hz, 1H), 7,52 (m,
1H), 7,77 (d, 2H),
8,07 (m, 1H), 8,76
(d, 2H).
948
4-(4-metil-5-{2-[5-(3 2,41 (s, 3H), 3,28
metilfenil)-1,2,4
3,37 (m, 2H),
oxadiazol-3-il]etil}-4H
3,44-3,52 (m, 2H),
1,2,4-triazol-3
3,72 (s, 3H), 7,38
il)piridina
(m, 2H), 7,61 (d,
2H), 7,85-7,90 (m,
1H), 7,90 (s, 1H),
8,78 (sa, 2H).
949
4-(4-ciclopropil-5-{1 0,69 (m, 1H), 0,87
metil-2-[5-(3
(m, 1H), 1,14-1,24
metilfenil)-1,2,4
(m, 2H), 1,55 (d,
oxadiazol-3-il]etil}-4H
3H), 2,40 (s, 3H),
1,2,4-triazol-3
3,26 (m, 1H), 3,35
il)piridina
(m, 1H), 3,57 (m,
1H), 3,85-3,95 (m,
1H), 7,37 (d, 2H),
7,73 (m, 2H),
7,81-7,89 (m, 2H),
8,73 (sa, 2H.)
Ejemplo 950 3-(3-clorofenil)-5-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]etil}[1,2,4]oxadiazol
imagen1
5 Se mezclaron 3-cloro-N'-hidroxibencencarboximidamida (54,3 mg, 0,32 mmol), éster etílico del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]propiónico (100 mg, 0,32 mmol) y terc-butóxido de sodio (30,6 mg, 0,32 mmol) con EtOH (1 ml) y tolueno (1 ml), seguido de una agitación a 100 ºC durante 24 h. La mezcla entonces se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna
10 utilizando EA al 50% en hex. y después se trituró con Et2O para aislar el compuesto del título (27 mg). 1H RMN: 8,1 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (m, 2H), 0,68 (m, 2H). Ejemplo 951
15 3-(3-clorofenil)-5-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metiletil}[1,2,4] oxadiazol
imagen1
El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga al 3-(3-clorofenil)-5{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]etil)-[1,2,4]oxadiazol.
20 1H RMN: 8,1 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,46 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,06 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Ejemplo 952 4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil)-1-ciclopropil-1H-imidazol-2il)piridina
imagen1
5 Se mezclaron 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (486 mg, 2,85 mmol), ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-2-metilpropiónico (702 mg, 2,59 mmol), EDCl (546 mg, 2,85 mmol) y HOBt hidrato (385 mg, 2,85 mmol) con DMF (20 ml) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA. La fase orgánica reunida se lavó sucesivamente con bicarbonato de
10 sodio ac. sat., salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se calentó en DMF (10 ml) a 120 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA (50 ml), se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando MeOH al 2% en DCM
15 para aislar el compuesto del título (404 mg). 1H RMN: 8,69 (dd, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,46 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,59 (d, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). Ejemplo 953 3-(3-clorofenil)-5-{2-[2-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1-metiletil}
20 [1,2,4]oxadiazol
imagen1
El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga a la 4-(5-{2-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-1-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridina. 1H RMN: 8,1 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,50 (m, 4H), 6,97 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,62
25 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,57 (d, 3H).
Ejemplo 954 (S)-4-(5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)piridina
imagen1
5 Después de que se mezclase 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (0,7 g, 4,1 mmol) con terc-butóxido de potasio (0,373 g, 3,33 mmol) en n-propanol a 80 ºC durante 10 min, se añadió éster etílico del ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3il)-2-metilpropiónico (1,0 g, 3,33 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 100 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se extinguió con cloruro de amonio
10 sat. y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con MgSO4, se purificó mediante una cromatografía en columna y se trituró con Et2O para producir 4-(5-{2-[3-(3clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina racémica (0,8 g, 59%). El producto del título (10 mg) se obtuvo mediante una separación en Chiracel OJ con EtOH:hex. (1:4). 1H RMN: 8,78 (d, 2H), 8,05 (s, 1H),
15 7,96 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H), 1,67 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), y 0,78 (m, 2H). Ejemplo 955 4-(5-{(2S)-2-[5-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina
imagen1
20
Se mezcló el éster etílico del ácido 3-(4-ciaopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol3-il)-2-metilpropiónico (2,14 g, 7,1 mmol) con hidrazina monohidrato en etanol a 120 ºC en un matraz sellado durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con éter para producir la hidrazida del ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H
25 [1,2,4]triazol-3-il)-2-metilpropiónico. Este compuesto se mezcló con clorhidrato del éster etílico del ácido 3-clorobenzimídico (0,722 g, 7,8 mmol) en etanol a 130 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extinguió con carbonato de sodio saturado, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se purificó mediante una cromatografía en columna con metanol al 5% (NH3 2M) en DCM para producir 4
5 (5-{2-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-ciclopropil-4H[1,2,4]triazol-3il)piridina racémica, 1,19 g (41,1%). Este material (70 mg) se separó en un Chiralpak AD utilizando etanol como eluyente para producir el compuesto del título. 1H RMN: 8,77 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,47(t, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 1,66 (d, 3H), 1,24 (m, 2H), y 0,79 (m,
10 2H). Ejemplo 956 4-(5-{(2R)-2-[S-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina
imagen1
15 Se obtuvo el compuesto del título a partir una separación LC quiral en el ejemplo 4-(5-{(2S)-2-[S-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina. Ejemplo 957 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3
20 il)piridina
imagen1
Se disolvieron 1,45 g (6,08 mmol) de 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol3-il]piridina, 1,73 g (7,70 mmol) de 1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol y 4,03 g (12,3 mmol) de carbonato de cesio bajo una atmófera de argón en DMF (25 ml)
25 y se agitó a 30 ºC durante 3 días. Después de una filtración y una evaporación hasta la sequedad, el producto bruto se purificó en una placa Chromatotron de sílice de 4 mm (DCM/MeOH = de 100/0 a 90/10). Otra purificación en una placa Chromatotron de sílice de 2 mm (hep./EA/MeOH = 15/15/1) produjo 0,36 g (15%) del compuesto del título. 1H RMN: 8,75 (sa, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,39 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,94 (d, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 4(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina.
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
958
5-(3-clorofenil)-3 8,13 (m, 1H), 8,01
((1R)-1-{[4-metil-5
(m, 1H), 7,58 (m,
(trifluorometil)-4H
1H), 7,48 (m, 1H),
1,2,4-triazol-3
6,24 (q, 1H), 3,74
il]oxi}etil)-1,2,4
(s, 3H), 1,90 (d,
oxadiazol
3H).
959
3-(5-{1-[5-(3 1,04 (m, 4H), 1,96
clorofenil)-1,2,4
(d, 3H), 3,21 (m,
oxadiazol-3-il]etoxi}
1H), 6,41 (q, 1H),
4-ciclopropil-4H
7,45 (m, 2H), 7,58
1,2,4-triazol-3
(m, 1H), 8,03 (d,
il)piridina
1H), 8,15 (m, 2H),
8,70 (da, 1H), 9,08
(sa, 1H).
960
3-(5-{(1R)-1-[5-(3 1,95 (d, 3H), 3,59
clorofenil)-1,2,4
(s, 3H), 6,39 (q,
oxadiazol-3-il]etoxi}
1H), 7,46 (m, 1H),
4-metil-4H-1,2,4
7,49 (t, 1H), 7,58
triazol-3-il)piridina
(m, 1H), 8,02 (m,
2H), 8,14 (t, 1H),
8,72 (da, 1H), 8,89
(sa, 1H).
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
961
5-(3-clorofenil)-3 8,14 (m, 1H), 8,02
((1R)-1-{[5-(4
(m, 1H), 7,93-7,99
fluorofenil)-4-metil
(m, 2H), 7,57 (m,
4H-1,2,4-triazol-3
1H), 7,47 (m, 1H),
il]oxi}etil)-1,2,4
7,06 (m, 2H), 6,30
oxadiazol
(q, 1H), 3,71 (s,
3H), 1,90 (d, 3H).
962
5-(3-clorofenil)-3 1,93 (d, 3H), 3,57
((1R)-1-{[5-(3,5
(s, 3H), 6,37 (m,
difluorofenil)-4-metil
1H), 6,86-6,97 (m,
4H-1,2,4-triazol-3
1H), 7,20 (d, 2H),
il]oxi}etil)-1,2,4
7,46 (t, 1H), 7,56 (d,
oxadiazol
1H), 8,00 (d, 1H),
8,12 (s, 1H).
963
(+)-4-(5-{1-[5-(3 1,12 (t, 3H), 2,25
clorofenil)-1,2,4
2,36 (m, 2H), 3,64
oxadiazol-3
(s, 3H), 6,22 (t, J =
il]propoxi}-4-metil
6,57 Hz, 1H), 7,46
4H-1,2,4-triazol-3
(t, 1H), 7,54-7,63
il)piridina
(m, 3H), 7,97-8,05
(m, 1H), 8,12 (t,
1H), 8,70-8,78 (m,
2H).
964
(-)-4-(5-{(1R)-1-[5-(3 8,74 (d, 2H), 8,13 (t,
clorofenil)-1,2,4
1H), 8,01 (d, 1H),
oxadiazol-3-il]etoxi}
7,60 (dd, 2H), 7,57
4-metil-4H-1,2,4
(d, 1H), 7,47 (t, 1H),
triazol-3-il)piridina
6,39 (q, 1H), 3,63
(s, 3H), 1,94 (d,
3H).
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
965
(+)-4-(5-{(1S)-1-[5(3-clorofenil)-1,2,4oxadiazol-3-il]etoxi}4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridina 8,71 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,36 (q, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,91 (d, 3H).
(-)-4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina
imagen1
5 Se agitaron 0,57 g (2,54 mmol) de (+)-(1R)-1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]etanol, 0,64 g (2,68 mmol) de 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina y 0,90 g (2,76 mmol) de carbonato de cesio a 65 ºC durante 6 h, seguido de una dilución con agua. Una extracción con EA, un lavado con ácido cítrico ac., un secado sobre Na2SO4, seguido de una purificación mediante un Chromatotron de 2 mm
10 (hep./EA/MeOH = 10/10/1) produjo 0,81 g (83%) de 4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina racémica. Una separación quiral preparativa en un Chiralpak AD utilizando 2-propanol al 100% produjo 0,25 g del compuesto del título como el enantiómero que eluyó en segundo lugar. 1H RMN: 8,76 (d, 2H), 8,07 (t, 1H), 7,92-7,99 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,41 (t,
15 1H), 6,45 (q, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,99 (d, 3H).
Ejemplo 967 (+)-4-(5-(1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina
imagen1
5 Se aislaron 0,2 g del compuesto del título como el enantiómero que eluyó en primer lugar durante una separación HPLC quiral preparativa en el ejemplo de (-)-4-(5{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. 1H RMN: 8,77 (d, 2H), 8,07 (t, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,45 (q, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,99 (d, 3H).
10 Ejemplo 968 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina
imagen1
Se mezclaron 1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanol (63,4 mg, 0,28 mmol), DMF e hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite, 15,1 mg, 0,38 mmol) bajo una 15 atmósfera inerte y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de la adición de 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina (45 mg, 0,19 mmol). Después de agitar a 80 ºC durante 24 h, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA, se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante
20 una cromatografía en columna utilizando MeOH al 5% en DCM para aislar el compuesto del título (11,7 mg). 1H RMN: 8,81 (sa, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (q, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,94 (d, 3H).
Ejemplo 969 N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4triazol-3-amina
imagen1
5 Se añadió NaH (14 mg, 0,35 mmol) a N,4-dimetil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol3-amina (33 mg, 0,18 mmol) en DMF (3 ml). Después de 30 min se añadió 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (80 mg, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) a la mezcla y la reacción se agitó a 60 ºC durante la noche, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto se
10 purificó mediante una cromatografía en columna (DCM a DCMMeOH 30:1) para producir 31 mg (43%) del compuesto del título. 1H RMN: 1,71 (d, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,88 (q, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,71 (sa, 1H), 8,92 (sa, 1H).
Los siguientes ejemplos se realizaron de una manera análoga a la de la N-{115 [5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3amina.
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
970
3-piridin-4-il-8-[1(5-m 1,76 (d, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,44 (s,
tolil[1,2,4]oxadiazol
3H), 3,46 (t, 2H),
-3-il)etil]-5,6,7,8
4,15 (m, 2H), 5,99
tetrahidro
(q, 2H), 7,40 (d,
[1,2,4]triazolo[4,3
2H), 7,62 (d, 2H),
a]pirimidina
7,89 (d, 1H), 7,90
(s, 1H), 8,70 (d,
2H).
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
971
N,4-dimetil-N-{[5 2,43 (s, 3H), 3,08
(3-metilfenil)-1,2,4
(s, 3H), 3,71 (s, 3H),
oxadiazol-3
4,56 (s, 2H), 7,40
il]metil}-5-piridin-4
(d, 2H), 7,66 (d,
il-4H-1,2,4-triazol
2H), 7,92 (m, 2H),
3-amina
8,77 (sa, 2H).
972
N-{[5-(5-cloro-2 3,04 (s, 3H), 3,66
fluorofenil)-1,2,4
(s, 3H), 4,56 (s, 2H),
oxadiazol-3
7,19 (m, 1H), 7,49
il]metil}-N,4
(m, 1H), 7,64 (sa,
dimetil-5-piridin-4
2H), 8,03 (m, 1H),
il-4H-1,2,4-triazol3-amina
8,72 (sa, 2H).
973
N-{[5-(4-clorofenil) 1H RMN: 0,6 (s,
1,2,4-oxadiazol-3
2H), 0,8 (d, 2H), 3,1
il]metil}-N
(s, 1H), 3,7 (s, 3H),
ciclopropil-4-metil
4,7 (s, 2H), 7,4 (t,
5-piridin-4-il-4H
1H), 7,5 (d, 1H), 7,6
1,2,4-triazol-3
(d, 2H), 7,9 (d, 1H),
amina
8,1 (s, 1H), 8,7 (s,
2H).

Ejemplo 974 (+)-N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil4H-1,2,4-triazol-3-amina
imagen1
A una disolución de 5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,47 g, 2,10 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió NaH (77 mg, 3,20 mmol). Después de agitar durante 15 min se añadió una disolución de metansulfonato de 1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etilo
5 (0,70 g, 2,30 mmol) en 10 ml de DMF. Después de 3 h la mezcla se diluyó con una disolución de NH4Cl sat. y después se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó y se evaporó. Una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice empleando hex.:EA = 1:1 produjo 400 mg de la N-{1-[5-(3-clorofenil)1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-amina
10 racémica, que se separó utilizando una HPLC quiral preparativa sobre una columna Chiralpak AD (hex./2-propanol de 80/20 a 2-propanol al 100%) para producir 183 mg (21%) del compuesto del título que eluyó el último. 1H RMN: 1,68 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,79 (q, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (s, 1H).
15 Ejemplo 975 (-)-N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil4H-1,2,4-triazol-3-amina
imagen1
Se aislaron 186 mg del compuesto del título como el enantiómero que eluyó
20 primero durante una separación HPLC quiral preparativa en el ejemplo de (+)-N-{1-[5(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3amina. 1H RMN: 1,68 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,79 (q, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (s, 1H).
Ejemplo 976 (+)-8-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
imagen1
5 Se añadió lentamente NaH (716 mg, 29,8 mmol) a una disolución de 3-piridin4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (5,0 g, 24,8 mmol) en DMF (250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min se añadió una disolución de 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (6,0 g, 24,8 mmol) en DMF (200 ml), seguido por una agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una
10 disolución de NH4C1 sat. seguida de agua. La mezcla se extrajo con EA y DCM. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. Una recristalización en EA produjo 2,24 g (22%) del producto de 8-{1-[5(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3a]pirimidina racémico. La separacion en una columna Chiralpak AD (2-propanol al
15 100%) produjo el compuesto del título que eluyó como el segundo enantiómero. 1H RMN: 1,74 (d, 3H), 2,17 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,67 (d, 2H). Ejemplo 977 (-)-8-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8
20 tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina
imagen1
El compuesto del título se aisló como el enantiómero que eluye en primer lugar
durante una separación HPLC quiral preparativa en el ejemplo de (+)-8-{(1S)-1-[5-(3
clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3
a]pirimidina. 1H RMN: 1,74 (d, 3H), 2,17 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,96 (m,
1H), 7,44 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,67 (d, 2H).
Ejemplo 978 (-)-N-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina
imagen1
10 Una separacion HPLC quiral preparativa sobre Chiralpak AD (2-propanol al 100%) produjo el compuesto del título como el enantiómero que eluye en último lugar. 1H RMN: 8,74 (s, 2H), 8,05 (t, 1H), 7,87-8,00 (m, 1H), 7,56-7,69 (m, 2H), 7,32-7,53 (m, 2H), 5,03 (q, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,81 (d, 3H). Ejemplo 979
15 (+)-N-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina
imagen1
Una separacion HPLC quiral preparativa sobre Chiralpak AD (2-propanol al 100%) produjo el compuesto del título como el enantiómero que eluye en primer lugar. 20 1H RMN: 8,74 (s, 2H), 8,05 (t, 1H), 7,87-8,00 (m, 1H), 7,56-7,69 (m, 2H), 7,32-7,53 (m,
2H), 5,03 (q, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,81 (d, 3H).
Ejemplo 980 (-)-N-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina
imagen1
5 Una separacion HPLC quiral preparativa sobre Chiralpak AD (2-propanol al 100%) de N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina racémica produjo el compuesto del título que eluyó el último.
Ejemplo 981 (+)-N-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H
10 1,2,4-triazol-3-amina
imagen1
El compuesto del título se aisló como el enantiómero que eluyó en primer lugar durante una separación HPLC quiral prep. en el ejemplo de (-)-N-{(1S)-1-[5-(3clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-amina.
Ejemplo 982 3-[5-(3-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8ilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo
imagen1
5 Se disolvieron 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (172 mg, 0,85 mmol) y 3-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzonitrilo (94 mg, 0,43 mmol) en butanona (5 ml) y se añadieron K2CO3 (118 mg, 0,85 mmol) y KI (35 mg, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en K2CO3 (ac., 1 M, 25 ml) y se extrajo con DCM. Las
10 capas orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se purificaron con HPLC preparativa para producir el compuesto del título (27 mg, 16%). 1H RMN: 8,75 (d, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (dd, 2H), 5,57 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,99 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al 3-[5-(315 piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]benzonitrilo.
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
983
3-{5-[3-(2metoxipiridin-4-il)6,7-dihidro-5H[1,2,4]triazolo[4,3a]pirimidin-8ilmetil][1,3,4]oxadiazol-2il}benzonitrilo 8,31 (s, 1H), 8,26 (t, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,48 (d, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 1,96 (s, 2H).
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
984
3-(5-{[metil-(4 8,77 (s, 2H), 8,30
metil-5-piridin-4-il
(m, 2H), 7,82 (d,
4H-[1,2,4]triazol-3
1H), 7,65 (m, 3H),
il)amino]metil}
4,79 (s, 2H), 3,71
[1,3,4]oxadiazol-2il)benzonitrilo
(s, 3H), 3,11 (s, 3H).
985
3-{5-[3-(2 8,29 (m, 3H), 7,77
metoxipiridin-4-il)
(d, 1H), 7,59 (t, 1H),
6,7-dihidro-5H
6,98 (s, 1H), 5,11
[1,2,4]triazolo[4,3
(s, 2H), 4,17 (m,
a]pirimidin-8
2H), 3,97 (s, 3H),
ilmetil]
3,63 (m, 2H), 2,29
[1,2,4]oxadiazol-3il}benzonitrilo
(m, 2H).

Ejemplo 986 3-{3-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimin-8(5H)-il)metil]-1,2,4oxadiazol-5-il}benzonitrilo
imagen1
5
Se disolvieron metansulfonato de [5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metilo (0,278 g, 0,99 mmol) y 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (0,220 g, 1,09 mmol) en butanona (20 ml) y se añadió de modo discontinuo carbonato de potasio (0,275 g, 1,99 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h antes de
10 enfriar hasta la temperatura ambiente. Esta mezcla se concentró al vacío y se añadió DCM (20 ml). La mezcla se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se evaporó y se purificó utilizando una cromatografía HPLC preparativa para producir el compuesto del título (5,4 mg). 1H RMN: 8,77 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,19 (m, 2H).
Ejemplo 987 3-(3-{[[5-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-(metil)amino]metil}1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo
imagen1
Se añadió hidruro de sodio (0,013 g, 0,53 mmol) de modo discontinuo a una
10 disolución agitada de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-N,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,086 g, 0,39 mmol) en DMF (10 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadir gota a gota metansulfonato de [5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3il]metilo (0,1 g, 0,36 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de extinguir con agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con
15 EA (3 x 40 ml). Las fases orgáncias se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para producir un material bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (0,061 g, 42,3%). 1H RMN: 8,49 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).
20 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la del 3-(3{[[5-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il](metil)amino]metil}-1,2,4oxadiazol-5-il)benzonitrilo.
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
988
3-(3-{[metil(4-metil 8,41 (s, 1H), 8,33
5-piridin-4-il-4H
(d, 2H), 7,88 (d,
1,2,4-triazol-3
2H), 7,71-7,65 (m,
il)amino]metil}
3H), 4,61 (s, 2H),
1,2,4-oxadiazol-5
3,73 (s, 3H), 3,09
il)benzonitrilo
(s, 3H).
989
3-(3-{[3-(2 8,40 (s, 1H), 8,32
metoxipiridin-4-il)
(d, 1H), 8,24 (d,
6,7-dihidro
1H), 7,86 (d, 1H),
[1,2,4]triazolo[4,3
7,68 (t, 1H), 7,24 (d,
a]pirimidin-8(5H)
1H), 6,97 (s, 1H),
il]metil}-1,2,4
5,05 (s, 2H), 4,13 (t,
oxadiazol-5
2H), 3,96 (s, 3H),
il)benzonitrilo
3,57 (t, 2H), 2,23
(m, 2H).
990
N-{1-[5-(3 8,72 (d, 2H), 8,09
clorofenil)-1,2,4
(s, 1H), 7,98 (d,
oxadiazol-3-il]etil}
1H), 7,62 (d, 2H),
N,4-dimetil-5
7,54 (d, 1H), 7,44 (t,
piridin-4-il-4H
1H), 4,85 (d, 1H),
1,2,4-triazol-3
3,70 (s, 3H), 2,95
amina
(s, 3H), 1,73 (d,
3H).

Ejemplo 991 3-{5-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4oxadiazol-3-il}benzonitrilo
imagen1
Se suspendieron 3-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzonitrilo (98,2 mg, 0,447 mmol), y 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (62,2 mg, 0,309 mmol) en acetonitrilo (2 ml) e isopropanol (2,4 ml). Después de agitar durante 45 min se añadió carbonato de potasio (88,1 mg, 0,637 mmole). La mezcla se calentó
5 en un horno de microondas (130 ºC) durante 30 min. El producto se filtró y después se purificó sobre una HPLC preparativa para producir 29 mg del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6): 8,72 (dd, 2H), 8,36 (ta, 1H), 8,30 (dt, 1H), 8,08 (dt, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,68 (dd, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,02 ( t, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (t, 2H).
Ejemplo 992
10 3-{5-[3-(2-hidroxipiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8ilmetil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}benzonitrilo
imagen1
El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga al 3-{5-[(3-piridin-4il-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-315 1l}benzonitrilo. 1H RMN: 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H).
Ejemplo 993 N-{[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina
imagen1
Se mezcló 1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-1,2,3-trimetilisotiourea
(55 mg, 0,177 mmol) con hidrazida isonicotínica (29,1 mg, 0,212 mmol) en etanol
(1 ml) a 85 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó
con agua. El producto se purificó mediante una cromatografía en columna con MeOH al 5-7% en EA y se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (22,5 mg, 40%). 1H RMN: 8,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,47(t, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se realizaron de una manera análoga a la de la N-{[3
(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3
amina.
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
994
N-{[3-(3-clorofenil) 8,75 (d, 2H), 8,09
1,2,4-oxadiazol-5
(s, 1H), 7,98 (d,
il]metil}-4
1H), 7,77 (d, 2H),
ciclopropil-N-metil
7,52 (d, 1H), 7,46 (t,
5-piridin-4-il-4H
1H), 4,95 (s, 2H),
1,2,4-triazol-3
3,34 (m, 1H), 3,32
amina
(s, 3H), 1,12 (m,
2H), y 0,95 (m, 2H).
995
[3-(3-clorofenil) 8,74 (d, 2H), 8,01
[1,2,4]oxadiazol-5
(s, 1H), 7,92 (d,
ilmetil]etil-(4-metil
1H), 7,62 (d, 2H),
5-piridin-4-il-4H
7,42 (d, 1H), 7,38 (t,
[1,2,4]triazol-3
1H), 4,78 (d, 2H),
il)amina
3,74 (d, 3H), 3,41
(q, 2H), 1,24 (t, 3H).
996
[3-(3-clorofenil) 8,74 (d, 2H), 8 (s,
[1,2,4]oxadiazol-5
1H), 7,89 (d, 1H),
ilmetil]etil-(4-metil
7,62 (d, 2H), 7,44
S-piridin-4-il-4H
(d, 1H), 7,41 (t, 1H),
[1,2,4]triazol-3
4,87 (s, 2H), 3,76
il)amina
(s, 3H), 3,12 (m,
1H), 0,82 (a, 2H),
0,7 (a, 2H).
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
997
N-{[3-(3-clorofenil) 8,79 (d, 2H), 8,01
1,2,4-oxadiazol-5
(s, 1H), 8,91 (d,
il]metil}-N
1H), 7,68 (d, 2H),
isopropil-4-metil-5
7,49 (d, 1H), 7,44 (t,
piridin-4-il-4H
1H), 4,82 (s, 2H),
1,2,4-triazol-3
3,76 (s, 3H), 3,60
amina
(m, 1H), y 1,35 (d,
6H).
998
N-{1-[3-(3 8,80 (d, 2H), 8,09
clorofenil)-1,2,4
(s, 1H), 7,99 (d,
oxadiazol-5-il]etil}
1H), 7,68 (d, 2H),
N-ciclopropil-4
7,52 (d, 1H), 7,47 (t,
metil-5-piridin-4-il
1H), 4,92 (q, 1H),
4H-1,2,4-triazol-3
3,71 (s, 3H), 3,07
amina
(m, 1H),1,87 (d,
3H), 0,73 (m, 2H),
0,55 (m, 1H), y 0,42
(m, 1H).
999
{1-[3-(3-clorofenil) 8,79 (d, 2H), 8,12
[1,2,4]oxadiazol-5
(s, 1H), 8,02 (d,
il]etil}metil-(4-metil
1H), 7,67 (d, 2H),
5-piridin-4-il-4H
7,5 (d, 1H), 7,4 (t,
[1,2,4]triazol-3
1H), 5,06 (q, 1H),
il)amina
3,73 (s, 3H), 3,04
(s, 3H), 1,87 (d,
3H).
1000
[5-(3-clorofenil) 1H RMN (CDCl3) �
isoxazol-3
(ppm): 8,79 (d, 2H),
ilmetil]metil-(4
7,79 (m , 1H), 7,66
metil-5-piridin-4-il
(m, 3H), 7,42 (m,
4H-[1,2,4]triazol-3
2H), 6,83 (s, 1H),
il)amina
4,59 (s, 2H), 3,69
(s, 3H), 3,00 (s, 3H).
Estructura
Ejemplo nº Nombre 1H RMN
1001
N-{[5-(3-clorofenil)1,2,4-oxadiazol-3il]metil}-4ciclopropil-N-metil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3amina 0,90 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,68 (sa, 2H).
Ejemplo 1002 N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H1,2,4-triazol-3-amina
5
imagen1
Se añadió n-BuLi (132 ml, 2,5 M en hex., 0,33 mmol) a diisopropilamina (55 ml, 0,39 mmol). Después de agitar durante 20 minutos a 0 ºC, la mezcla se enfrió hasta 78 ºC y se añadió N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4il-4H-1,2,4-triazol-3-amina (110 mg, 0,28 mmol). Después de 15 min se añadió yoduro
10 de metilo (20 µl, 0,33 mmol) y la temperatura aumentó hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h se añadieron cinco gotas de agua. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el producto bruto se suspendió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto deseado se obtuvo mediante una HPLC preparativa con un rendimiento de 20 mg. 1H RMN: 1,7 (s, 6H),
15 2,8 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,8 (s, 2H).
Ejemplo 1003 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiletoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol3-il)piridina
imagen1
5 A una disolución de diisopropilamina (55,0 ml, 0,39 mmol) en THF (3 ml) a 0 ºC se le añadió n-BuLi (2,5 M, hex., 135 ml) lentamente. Después de 20 minutos, la mezcla se enfrió hasta -78 ºC y se añadió (-)-4-(5-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (107 mg, 0,28 mmol) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos antes de añadir CH3I (22 ml,
10 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de NH4Cl sat. y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó y se evaporó. La purificación del residuo mediante una cromatografía en gel de sílice utilizando CHCl3:MeOH 50:1, seguido de una HPLC preparativa produjo el compuesto del título (22 mg, 20%). 1H RMN: 2,11 (s, 6 H), 3,63
15 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,72 (d, 2H). Ejemplo 1004 N-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4triazol-3-amina
imagen1
20
Se incubó la N-{(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-amina (3,1 mg, 7,8 mmol) con la proteína microsómica humana (de un individuo con 3A4 al 70%) en acetonitrilo al 50% tamponado con fosfato a pH 7,4 durante 3 h y después se concentró a presión reducida. La mezcla se
25 extrajo con CHCl3. El extracto orgánico se secó y se concentró. Una purificación mediante HPLC preparativa produjo 0,5 mg (16%) del compuesto del título. 1H RMN: 1,77-1,83 (d, 3H), 3,60 (s, 3H), 5,38-5,48 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,74 (s, 2H).
Ejemplo 1005 5-(3-clorofenil)-N-metil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2,4oxadiazol-3-amina
imagen1
Se añadió NaH (7,0 mg, 0,35 mmol) a una disolución de 5-(3-clorofenil)-Nmetil-1,2,4-oxadiazol-3-amina (60 mg, 0,29 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura 10 ambiente. Después de 5 min se añadió 4-[5-(clorometil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il]piridina (60 mg, 0,29 mmol) disuelta en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se añadió NH4Cl ac. sat. y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. Una cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 20:1) produjo 60 mg (54%) del
15 compuesto del título. 1H RMN: 3,12 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,79 (m, 2H).
Ejemplo 1006 5-(3-clorofenil)-N-etil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2,4oxadiazol-3-amina
imagen1
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la 5-(3-clorofenil)N-metil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-amina. 1H RMN: 1,21 (t, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,77 (d, 2H).
Ejemplo 1007 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó de una manera análoga al 3-piridin-4-il-6,7dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol a partir de 2-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo
10 (2,57 g, 15 mmol), Me3OBF4 (2,66 g, 18 mmol) e hidrazida isonicotínica (2,06 g, 15 mmol) en DCM (150 ml) y EtOH (16 ml). Una recristalización en EA produjo 1,67 g (41%). 1H RMN: 1,29 (t, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,14-2,25 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 4,01-4,12 (m, 1H), 4,16-4,27 (m, 4 H), 7,64 (d, 2H), 8,74 (d, 2H).
Ejemplo 1008 15 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol
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Se añadieron 5 gotas de DMF a 1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol (12,3 g, 54,9 mmol) en SOCl2 (150 ml) y la reacción se calentó a 70 ºC durante 5 h. El exceso de SOCl2 se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía en
20 columna (hep. a hep.-EA 5/1) para producir 12,4 g (93%) del compuesto del título. 1H RMN: 1,96 (d, 3H), 5,20 (q, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,17 (t, 1H)
Ejemplo 1009 8-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxilato de etilo
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5 Una disolución de 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8carboxilato de etilo (182 mg, 0,67 mmol) en DMF (2 ml) se añadió a una mezcla agitada de NaH (20 mg, 0,81 mmol) en DMF (2 ml). Después de 45 min se añadió una disolución de 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (180 mg, 0,74 mmol) en DMF (1 ml) y la disolución resultante se agitó a 65 ºC durante 3 h y después se enfrió
10 hasta la temperatura ambiente. Se añadió una disolución de NH4Cl ac. sat. y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. Una cromatografía en columna (DCM/MeOH 20:1) produjo 207 mg (65%) del compuesto del título como una mezcla diastereómera. 1H RMN: 1,27 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,55 (d, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,18 (m, 4 H), 2,61 (m, 2H), 4,00 (m,
15 2H), 4,18-4,29 (m, 4 H), 4,30-4,40 (m, 2H), 4,55 (q, 1H), 4,65 (q, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,75 (d, 2H), 8,76 (d, 2H). Ejemplos farmacéuticos Ensayo FLIPR de la actividad antagonista del receptor del grupo I
20 Para el análisis FLIPR, las células se sembraron en placas de 96 pocillos de fondo transparente revestidas con colágeno con los lados negros, y el análisis de la movilización de [Ca2+]i se hizo 24 horas después de la siembra. Los cultivos celulares en las placas de 96 pocillos se cargaron con una disolución 4 µM de la forma de éster acetoximetilítico del indicador fluorescente de calcio fluo-3 (Molecular Probes, Eugene,
25 Oregón) en Pluronic al 0,01%. Todos los ensayos se llevaron a cabo en un tampón que contenía NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2PO4 0,7 mM, CaCl2 2 mM, NaHCO3 0,422 mg/ml, HEPES 2,4 mg/ml, glucosa 1,8 mg/ml y BSA fracción IV 1 mg/ml (pH 7,4).
Los experimentos FLIPR se hicieron usando un equipo láser de 0,800 W y una velocidad de obturación de la cámara CCD de 0,4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 562 nm, respectivamente. Cada experimento FLIPR se inició con 160 µl de tampón presente en cada pocillo de la placa celular. Una adición de 40 µl de la placa de antagonista fue seguida por una adición de 50 µl de la placa agonista. Después de cada adición, la señal de fluorescencia se muestreó 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Se midieron las respuestas como la altura del pico de la respuesta dentro del periodo de la muestra.
Las determinaciones de EC50 e IC50 se hicieron a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta de 8 puntos de concentración (CRC) llevadas a cabo por duplicado. Se generaron agonistas CRC escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la estimulación agonista se normalizó a la respuesta media de la estimulación agonista en 14 pocillos de control en la misma placa. Medida del recambio de fosfato de inositol (IP3) en células enteras intactas
Células GHEK que expresan de manera estable el receptor mGluR5d humano se sembraron en placas de 24 pocillos revestidas con poli-L-lisina a 40 x 104 células/pocillo en medios que contenían 1 µCi/pocillo de [3H]-mioinositol. Las células se incubaron duranate la noche (16 h), después se lavaron tres veces y se incubaron durante 1 hora a 37 ºC en disolución salina tamponada con HEPES (NaCl 146 mM, KCl 4,2 mM, MgCl2 0,5 mM, glucosa al 0,1%, HEPES 20 mM, pH 7,4) suplementado con 1 unidad/ml de glutamato piruvato transaminasa y piruvato 2 mM. Las células se lavaron una vez en disolución salina tamponada con HEPES y se preincubaron durante 10 min en disolución salina tamponada con HEPES que contenía LiCl 10 mM. Se añadieron los compuestos (agonistas) y se incubaron durante 30 minutos a 37 ºC. Se determinó la actividad antagonista preincubando los compuestos de ensayo durante 15 minutos, y después incubando en presencia de glutamato (80 µM) o DHPG (30 µM) durante 30 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 0,5 ml de ácido perclórico (al 5%) sobre hielo, con una incubación a 4 ºC durante al menos 30 minutos. Las muestras se recogieron en tubos Falcon de 15 ml y se separaron los fosfatos de inositol utilizando columnas Dowex, como se describe a continuación.
Ensayo para fosfatos de inositol usando columnas de intercambio iónico alimentadas por gravedad
Preparación de columnas de intercambio iónico
Se lavó una resina de intercambio iónico (Dowex AG1-X8 en la forma de formiato, malla de 200-400, BIORAD) tres veces con agua destilada y se almacenó a 4 ºC. Se añadieron 1,6 ml de resina a cada columna y se lavó con 3 ml de HEPES 2,5 mM, EDTA 0,5 mM, pH 7,4. Tratamiento de las muestras
Las muestras se recogieron en tubos Falcon de 15 ml y se neutralizaron con HEPES 0,375 M, KOH 0,75 M. Se añadieron 4 ml de HEPES/EDTA (2,5/0,5 mM, pH 7,4) para precipitar el perclorato de potasio. El sobrenadante se añadió a las columnas Dowex preparadas. Preparación de fosfato de inositol
Eluir glicerofosfatidilinositoles con 8 ml de formiato de amonio 30 mM.
Eluir los fosfatos de inositol totales con 8 ml de formiato de amonio 700 mM/ácido fórmico 100 mM y recoger el eluido en viales de centelleo. Contar el eluido mezclado con 8 ml de sustancia de centelleo. Búsqueda de compuestos activos frente a tlesr
Se usaron labradores retriever adultos de ambos géneros, entrenados para quedarse quietos dentro de un lazo de Paulov. Se formaron esofagostomías de mucosa a piel y los perros se dejaron recuperar completamente antes de hacerse cualquier experimento. Medida de motilidad
En breve, después de ayunar durante aproximadamente 17 h con suministro libre de agua, se introduce un mecanismo de funda/agujero lateral multilumen (Dentsleeve, Adelaida, Sur de Australia) a través de la esofagostomía para medir las presiones gástrica, del esfinter esofágico inferior (LES) y esofágica. El mecanismo se perfusiona con agua usando una bomba de perfusión manométrica de baja conformidad (Dentsleeve, Adelaida, Sur de Australia). Un tubo perfusionado con aire se pasa en la dirección oral para medir las degluciones, y un electrodo de antimonio contral el pH, 3 cm por encima del LES. Todas las señales se amplifican y se ilustran en un ordenador personal a 10 Hz.
Cuando se ha obtenido una medida de base libre a partir de la actividad motora en fase III del ayuno gástrico/LES, se administra un placebo (NaCl al 0,9%) o compuesto de ensayo por vía intravenosa (i.v., 0,5 ml/kg) en una vena de la pata delantera. Diez minutos después de la administración i.v., una harina nutriente (peptona al 10%, D-glucosa al 5%, intralípido al 5%, pH 3,0) se infusiona en el estómago a través del lúmen central del mecanismo a 100 ml/min a un volumen final de 30 ml/kg. La infusión de la harina nutriente es seguida por una infusión de aire a una velocidad de 500 ml/min hasta que se obtiene la presión intragástrica de 10 ± 1 mmHg. La presión se mantiene entonces a este nivel a lo largo del experimento usando la bomba de infusión para la infusión adicional de aire o para ventilar aire del estómago. El tiempo experimental desde el principio de la infusión de nutrientes hasta el final del insuflado de aire es 45 min. El procedimiento se ha validado como un medio de confianza para desencadenar los TLESR.
El TLESR se define como una disminución en la presión del esfínter esofágico inferior (con referencia a la presión intragástrica) a una velocidad de >1 mmHg/s. La relajación no debería estar precedida por una señal faríngea �2 seg antes de su comienzo, en cuyo caso la relajación se clasifica como inducida por la deglución. La diferencia de presión entre el LES y el estómago debe ser menor que 2 mm Hg, y la duración de la relajación completa mayor que 1 seg.
Abreviaturas
BSA
Albúmina de suero bovino
CCD
Mecanismo acoplado de carga
CRC
Curva de respuesta de concentración
DHPG
3,5-dihidroxifenilglicina
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
FLIPR
Lector de placas de formación de imágenes fluorométrico
GHEK
Riñón embrionario humano que contiene GLAST
GLAST
Vehículo de glutamato/aspartato
HEPES
Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico (tampón)
IP3
Trifosfato de inositol
Resultados
Los valores típicos de IC50, según se midió en los ensayos descritos anteriormente, son de 10 µM o menor. En un aspecto de la invención, el IC50 está por debajo de 2 µM. En otro aspecto de la invención, el IC50 está por debajo de 0,2 µM. En otro aspecto de la invención, el IC50 está por debajo de 0,05 µM.

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Claims (15)

1.- Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos indicados en la siguiente tabla:
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2.-Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
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5 3.-Una formulación farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
4.-La formulación farmacéutica según la reivindicación 3, para su uso en la
10 prevención y/o el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor mGluR5, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos de dolor crónico, trastornos de dolor agudo, trastornos gastrointestinales, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de
15 Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo,
20 autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y
25 epilepsia. 5.-Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en terapia.
6.-El compuesto o su sal farmacéticamente aceptable según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno mediado por el 30 receptor mGluR5, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos de dolor crónico, trastornos
de dolor agudo, trastornos gastrointestinales, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y epilepsia.
7.-El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno es un trastorno neurológico.
8.-El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno es un trastorno psiquiátrico.
9.-El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno se selecciona de trastornos de dolor crónico y agudo.
10.-El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno es un trastorno gastrointestinal.
11.-El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor postoperatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y epilepsia.
12.-El uso de un compuesto o su sal farmacéticamente aceptable según la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor mGluR5, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos de dolor crónico, trastornos de dolor agudo, trastornos gastrointestinales, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y epilepsia.
13.-El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno es un trastorno neurológico.
14.-El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno es un trastorno psiquiátrico.
15.-El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno se selecciona de trastornos de dolor crónico y agudo.
16.-El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno es un trastorno gastrointestinal.
17.-El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y epilepsia.
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