MXPA06009020A - Compuestos heteropoliciclicos adicionales y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico - Google Patents

Compuestos heteropoliciclicos adicionales y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico

Info

Publication number
MXPA06009020A
MXPA06009020A MXPA/A/2006/009020A MXPA06009020A MXPA06009020A MX PA06009020 A MXPA06009020 A MX PA06009020A MX PA06009020 A MXPA06009020 A MX PA06009020A MX PA06009020 A MXPA06009020 A MX PA06009020A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
methyl
triazol
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
MXPA/A/2006/009020A
Other languages
English (en)
Inventor
Minidis Alexander
Slassi Abdelmalik
Wensbo David
Edwards Louise
Isaac Methvin
Xin Tao
Staaf Karin
Kers Annika
Stefanac Tomislav
Mcleod Donald
Johansson Martin
Malmberg Johan
Stormann Thomas
Arora Jalaj
Original Assignee
Nps Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nps Pharmaceuticals Inc filed Critical Nps Pharmaceuticals Inc
Publication of MXPA06009020A publication Critical patent/MXPA06009020A/es

Links

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)):a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos en la prevención y/o el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de mGIuR5.

Description

COMPUESTOS HETEROPOLICICLICOS ADICIONALES Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTROPICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de tales compuestos en terapia. La presente invención además se refiere a procesos para la preparación de los compuestos y a nuevos intermediarios preparados en la presente. Antecedentes de la Invención El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos. El glutamato ejerce su efecto sobre las neuronas del sistema nervioso central por unión a y de este modo activando los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos grandes clases, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, basados en las características estructurales de las proteínas receptoras, por medio de las cuales los receptores transducen señales en la célula, y perfiles farmacológicos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a la proteína G que activan numerosos sistemas de mensajeros secundarios intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluR en neuronas intactas de mam ífero genera una ó más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; incrementos en la hidrólisis de fosfoinositida (Pl); liberación de calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación ó inhibición de la adenilciclasa; incrementos ó disminuciones en la formación de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc); activación de la guanililciclasa; incrementos en la formación de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc); activación de la fosfolipasa A2; incrementos en la liberación de ácido araquidónico; e incrementos ó disminuciones en la actividad de canales iónicos de voltaje y ligandos. Schoepp ef al. , Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1 994), Pin et al. , Neuropharmacology 34: 1 (1995), Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999). La clonación molecular ha identificado ocho subtipos distintos de mGluR, llamados mGluRl a mGluRd. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al. , Neuropharmacology 34: 1 (1995), Knopfel ef al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). La diversidad del receptor adicional ocurre vía la expresión de formas de empalme alternativo de ciertos subtipos del mGluR. Pin et al. , PNAS 89: 10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199: 1 136 (1994), Joly et al. , J. Neurosci. 15:3970 (1 995). Los subtipos del receptor de glutamato metabotrópico se pueden subdividir en tres grupos, mGluRs del Grupo I, Grupo I I y Grupo ll l, basados en la homología de secuencia de aminoácidos, los segundos sistemas de mensajeros utilizados por los receptores, y por sus características farmacológicas. Los mGluR del Grupo I comprenden mGluRl , mGluR5 y sus variantes de empalme alternativo. La unión de agonistas a estos receptores da como resultado la activación de la fosfolipasa C y la subsiguiente movilización del calcio intracelular.
Trastornos neurológicos, psiquiátricos y del dolor Los intentos por elucidar las funciones fisiológicas de los mGluR del Grupo I sugieren que la activación de estos receptores provocan la excitación neuronal. Varios estudios han demostrado que los agonistas de los mGluR del Grupo I pueden provocar una excitación postsináptica después de su aplicación sobre neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo, así como otras regiones del SNC. La evidencia indica que esta excitación se debe a una activación directa de los mGluR postsinápticos, pero también se ha sugerido que la activación de los mGluR presinápticos, que da como resultado una mayor liberación del neurotransmisor. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1 994), Pin et al. , Neuropharmacology 34: 1 (1995), Watkins et al. , Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994). Los receptores de glutamato metabotrópicos se han relacionados con numerosos procesos normales en el SNC de mamífero. Se ha mostrado que la activación de los nnGIuR es necesaria durante la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y de la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir ef al. , Nature 363:347 (1993), Bortolotto ef al. , Nature 368:740 (1994), Aiba ef al. , Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). También se ha demostrado algún compromiso durante la activación del mGluR en la nocicepción y analgesia. Meller et al. , Neuroreport 4:879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 871 :223 (1999). Además se ha sugerido que la activación del mGluR cumple una función moduladora en muchos otros procesos normales, incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo de las neuronas, muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfatoria, control central de la actividad cardíaca, despertar, control motor y control del reflejo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron Í3: 1 031 (1 994), Pin et al. , Neuropharmacology 34: 1 , Knopfel et al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1 995). Además, los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo I, y mGluRd en particular, se han sugerido para desempeñar papeles en una variedad de procesos patofisiológicos y trastornos que afectan el SNC. Estos ¡ncluyen trastorno cerebrovascular, trauma craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos como por ejemplo mal de Alzheimer y dolor. Schoepp et al. , Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Cunningham et al. , Life Sci.54: 135 (1 994), Hollman ef al. , Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1 994), Pin et al. , Neuropharmacology 34: 1 (1 995), Knopfel et al. , J. Med. Chem. 38: 141 7 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001 ), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98: 1 (2002). Se considera que una gran parte de la patología en estas afecciones se debe a una excitación excesiva inducida por glutamato de las neuronas del SNC. Dado que los mGluR del Grupo I parecen incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato por medio de mecanismos postsinápticos y una mayor liberación presináptica de glutamato, su activación probablemente contribuya en la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I se podrían utilizar con fines terapéuticos, específicamente como agentes neuroprotectores, analgésicos ó anticonvulsivantes.
Avances recientes en la dilucidación de las funciones neurofisiológicas de los receptores de glutamato metabotrópicos en general y del Grupo I en particular, han establecido a estos receptores como blancos prometedores de fármacos en las terapias de trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y trastornos agudos y crónicos de dolor. Debido a su significado fisiológico y fisiopatológico, persiste la necesidad de nuevos agonistas y antagonistas potentes de los mGluR con una gran selectividad por los subtipos de los mGluR, en particular los subtipos del receptor que pertenecen al Grupo I , más particularmente el subtipo mGluRd. Trastornos gastrointestinales El esfínter esofágico inferior (LES por sus iniciales en inglés) es propenso a relajarse de forma intermitente. Como consecuencia de ello, los fluidos estomacales pueden ingresar en el esófago dado que la barrera mecánica no funciona en esos momentos, a esta condición se la denomina "reflujo G.I .". La enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD por sus siglas en inglés) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más común. Los tratamientos farmacológicos procuran reducir la secreción gástrica acida ó a neutralizar el ácido en el esófago. Se considera que el mecanismo principal subyacente del reflujo G. l . depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, han demostrado que la mayoría de los episodios de reflujo ocurren durante las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR por sus siglas en inglés), es decir, las relajaciones que no se produce por tragar. También se ha demostrado que la secreción gástrica acida suele ser normal en paciente con GERD. Se supone que los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para inhibir las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) y, por consiguiente, para, tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD). La expresión relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior ("TLESR") se define en el presente de acuerdo con Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601- 610. La expresión "reflujo G. l." se define en el presente como el fluido proveniente del estómago que puede pasar al esófago debido a que, en esos momentos, se pierde temporalmente la barrera mecánica. La expresión enfermedad de reflujo gastroesofágico ("GERD") se define en el presente de acuerdo con van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P. M. , 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliére's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774. Debido a su significado fisiológico y patofisiológico, persiste la necesidad de nuevos agonistas y antagonistas potentes de los mGluR con una gran selectividad por los subtipos de los mGluR, en particular los subtipos del receptor que pertenecen al Grupo I. El objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que exhiban una actividad en los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR), especialmente al receptor mGluRd BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula la en donde: P se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C3-7alquilo ó un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N , O y S; R1 se selecciona dei grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, C1 -6alquilhalo, OC1 -6alquilhalo, C1 -6aIquilo, OC1 -6alqullo, C2-6alquenilo, OC2-6alquenilo, C2-6alquinilo, OC2-6alquinilo, C0-6alquilC3. ecicloalquilo, OC0-6alquilC3-6Cicloalquilo, C0-6alquilarilo, OC0-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 -6alquilOR5, OC2-6alquilOR5, C1 -6alquil(CO)R5, OC1 -6alquil(CO)R5, Co-6alquilCO2R5, OC?-6alquilCO2R5, C0-6alquilciano, OC2-6alquilciano, C0-6aIquiINR5R6, OC2-6alquilNR5R6, C1 -6alquil(CO)NR5R6, OC1.6alquil(CO)NR5R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, Co-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alquilSR5, OC2-6alquilSR5, C0-6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0-6alqu¡ISO2R5, OC2-6alquilSO2R5, Co-6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, C0-6aIquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6aIquilNR5(CO)OR6, OC2.6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S, en donde el anillo puede sustituirse con uno ó más A; M1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, C1 -3alquilo, C2-3alquenilo, C2-3alquinilo, C0- alqu¡l(CO)C0-4alqu¡lo, C0-3alquilOC0- 3alquilo, C0-3alquil(CO)NR5, C0-3alquil(CO)NR5Co-3alquilo, C0-4alquilNR5, C0-3alquilSC0-3alquilo, C0-3alquil(SO)C0-3alquiIo o C0-3alquil(SO2)C0- 3alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Co-ealquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 -4alquiIhalo, halo, C1 -4alquilo, O(CO)C1 - alquilo, C1 - alquil(SO)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquilo, OC1 -4alquilo, C1 -4alquilOR5 y C0-4alquilNR5R6; X1 , X2 y X3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de CR, CO, N, NR, O y S; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C0-3alquilo, halo, C0-3alquilOR5, C0.3alquilNR5R6, C0-3aiquil(CO)OR5, C0-3aIquilNR5R6 y C0-3alquilarilo; M2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, d.salqullo, C3-7cicloalquilo, C2-3alquenilo, C2-3alquiniIo, C0- aIquil(CO)Co-4alquilo, C0-3alquilOC0-3alquilo, C0-3alquiINR5C1 -3alquilo, C0-3alquil(CO)NR5, C0-4alquilNR5, Co-salquilSCo-salquMo, C0-3alquil(SO)C0-3alquilo y C0.3alquil(SO2)Co-3alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Co-ealquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 -4alquilhalo, halo, C1 -4alquilo, O(CO)C1 - alquilo, C?.4alquil(SO)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquilo, OC1 -4alquilo, C1 -4alquiIOR5 y C0-4alquilNR5R6; X4 se selecciona del grupo que consiste de C0-4alquilR5, C0.4alquil(NR5R6), C0-4alquii(NR5R6)=N, NR5C0-4alquil(NR5R6)=N, NOC0- 4alquilo, C1 -4alqullhalo, C, O, SO, SO2 y S; Q es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S, y opcionalmente cuyo grupo puede fusionarse con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S y cuyo anillo fusionado puede sustituirse con uno ó más A; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Co-ealquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 - alquilhalo, halo, C?-4alquilo, OC?. 4alquilo, OCo-ealquilarilo, O(CO)C1 -4alquilo, C0-4alquil(S)C0-4alquilo, C1.4alquil(SO)C0- alquilo, C1 -4alquiI(SO2)C0-4al uilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquilo, C1 -4alquilOR5, C0- alquilNR5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O, ó S, en donde el anillo puede sustituirse con uno ó más A; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, C1 -6alquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, y en donde R5 y R6 pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; en donde cualquier C1 -6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-ealquilarilo y Co-ealquilheteroarilo definido bajo R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 puede sustituirse con uno ó más A; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, Co-ealquilciano, C1-4alquilo, Co- alquilC3.6cicloalquilo, C1 -6alquilhalo, OC1-6alquilhaIo, C2-6alquenilo, OC1 -6alquilo, C0-3alquilarilo, Co-ealquilOR5, OC2-6aiqu¡IOR5, C1 -6alquilSR5, OC2- 6aIquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6alquilciano, C0-ealquilCO2R5, Od. 6alquilCO2R5, O(CO)OR5, OC1 -6alquiI(CO)R5, C1 -6alquil(CO)R5, NR5OR6, C0-6alquilNR5R6, OC2-6alquilNR5R6, C0-6alquil(CO)NR5R6, Od. 6alquil(CO)NR5R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, Co.6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5(CO)OR6, C0-6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6aIquilNR5(SO2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2. 6alquil(SO2)R5, C0.6alquil(SO2)R5, Co-6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; m se selecciona de 0, 1 , 2, 3 y 4; y n se selecciona de 0, 1 , 2 y 3, o su sal. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula en donde: P se selecciona del grupo que consiste de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo y fenilo, con lo cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 ó disustituido en las posiciones 2 y 5; R1 se une a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, d.ßalquilhalo, OC1-6alquilhaIo, C1 -6alquiIo, Od.ealquilo, C2-6alquenilo, OC2-6alquenilo, C2-6alquinilo, OC2-6alquinilo, C0-6alquilC3-6C¡cloalqu¡lo, OC0-6alquilC3.6cicloalquilo, Co-ealquilarilo, OCo-ealquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 -6alquilOR5, OC2.6alquilOR5, C1.6alquil(CO)R5, Od.6alquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, OC1 -6alquilCO2R5, Co-ealquilciano, OC2.6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, OC2-6aIquilNR5R6, C1 -6alqu¡l(CO)NR5R6, OC1 -6alquil(CO)NR5R6, C0-6aIquilNR5(CO)R6, OC2- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alquilSR5, OC2- 6alquilSR5, C0-6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0-6alquilSO2R5, OC2- 6alquilSO2R5, C0-6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquiI(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, C0-6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6aIquilNR5(CO)OR6, OC2-6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; M es un enlace; X1 se selecciona del grupo que consiste de C, CO, N, O y S; X2 se selecciona del grupo que consiste de C, N, O y S; X3 es i) seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, ó ii) seleccionado de N, O, S y C cuando X2 se selecciona de N, O, ó S, y cuando X3 es C el sustituyente R sobre X3 es H.; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Co.3alqu¡lo, halo, C0-3alquilOR5, C0.3alquilNR5R6, C0-3alquil(CO)OR5 y C0-3alquilarilo; M2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -salquilo, C2.3alquinilo, C0-4alquil(CO)C0-4alquilo, Co-3alquilOCo-3alqu¡lo, C0-3álquilNR5C1.3alquilo, C0.3alquil(CO)NR5, C0-4alquilNR5, C0-3alquil(SO)C0-3alquilo y Co-3alquil(SO2)C0-3alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, Co-ealquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 - alquilhalo, halo, C1 - alquilo, O(CO)C1 -4alquilo, C1 -4alquil(SO)C0-4alqu¡lo, C1 -4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquilo, OC1-4alquilo, C1- alquilOR5 y C0. alquilNR5R6; X4 se selecciona del grupo que consiste de C0-4alquilR5R6, C3.7cicloalquilo, C1 -4alquil(NR5R6), NR5, C0-4alquil(NR5R6)=N, NR5C0- 4alquil(NR5R6)=N, NOC0-4alquilo, C1-4alquilhalo, O, SO, SO2 y S, y en donde el enlace entre M2 y X4 es un enlace simple; Q, i) se selecciona del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en donde cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo se sustituye con R4 sobre tal átomo de nitrógeno y cualquier átomo de carbono adecuado se sustituye opcionalmente con R4; y R4 se selecciona del grupo que consiste de C0-6alquilciano, =Nd. 4alquilo, =NOR5, C1 -4alquilhalo, halo, C1 -6alquilo, OC1 -4alquilo, C2. alquenilo, C0-2alquilC3.6cicIoalquilo, -ealquilarilo, C0. 6alquilheteroarilo, OC0-ealquilarilo, OCo-ealquilheteroarilo, NC0. 6alquilarilo, NCo-ealquilheteroarilo.Co.ealquilOarilo, C0-6alquilOheteroarilo, C0-6aIquilNarllo, C0-6alquilNheteroarilo, OC0. 6alquiIOarilo, OC0-ealquilOheteroarilo, OC0-ealqu¡INar¡lo, OC0- 6alquilNheteroarilo, NCo-ealquilOarilo, NCo-ealquilOheteroarilo, NC0- 6alquilNarilo, NCo-ealquilNheteroarilo, O(CO)C1-4alquilo, C0- 4aIquil(CO)OC1-4alquilo, C1 -4alquil(S)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO)C0- 4alquilo, C1 -4alquil(SO2)Co-4alquilo, (SO)C0- alquilo, (SO2)Co-4alquilo, C-|. 4alquilOR5, C0-4alquilN(C1. alquil)2 y un anillo no aromático de 3 a 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno ó dos A; o ii) se selecciona del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, piridonilo, piridazinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinílo y purinilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Co-ealquilciano, =NR5, =NOR5, C1 - alquilhalo, halo, d-ealquilo, Od.4aIquilo, OCo-6alquilarilo, O(CO)C1 -4alquilo, C0-4alquil(S)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO2)Co-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0.4alquilo, C^alquilOR5, Co.4alquilNR5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno ó dos A; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y d.6alquilo; en donde cualquier C1 -6alquilo definido bajo R1 , R2 y R4 puede sustituirse con uno ó más A ; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, oxo, C0-ealquilciano, C0-4alqu¡IC3-6cicloalquilo, C1 -6alquilo, C1 -6alquilhalo, OC1 -6alquilhalo, d-ealquenilo, C0-3alquilarilo, Co-6alquilOR5, OC2-6alquilOR5, C1 -6alquilSR5, OC2-6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2.ealquilciano, OC1-6alqu¡ICO2R5, O(CO)OR5, OC,. 6alquil(CO)R5, C1 -6alquil(CO)R5, NR5OR6, OC2-6aIquilNR5R6, C0-ealquil(CO)NR5R6, OC1 -6alquil(CO)NR5R6, OC2-6alqu¡INR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, C0-6alqu¡INR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, Co-6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, SO3R5, C1.6alqu¡INR5(SO2)NR5R6, OC2. 6alqu¡l(SO2)R5, Co-6alquil(SO2)R5, C0-ealquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; m1 se selecciona de 0, 1 , 2, 3 y 4; m2 se selecciona de 0, 1 , 2 y 3; n se selecciona de 0, 1 y 2; y t es 0 ó 1 , y sus sales, con la condición de que el compuesto no sea 5-(4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil)-3-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, 1 ,2-di{2-(3-amino-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-il)etano, 1 ,2-di{5-[5-(4-nitro-fenil)furan-2-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-il)etano, 1 ,2-di{5-[5-(4-bromo-fenil)furan-2-il]- [1 ,3,4]oxadiazol-il)etano, 1 ,2-di{5-[5-(4-cloro-fenil)furan-2-il]-[1 ,3,4]oxadiazoI-il)etano y 1 ,2-di{5-[5-(2,4-dibromo-fenil)furan-2-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-il)etano. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib en donde: P se selecciona del grupo que consiste de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo y fenilo, con lo cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 ó disustituido en las posiciones 2 y 5; R1 se une a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, C1 -6alquilhalo, OC1 -6alquilhalo, d.ealquilo, Od-ealquilo, d-ealquenilo, OC2-6alqueniIo, d-ealquinilo, OC2-6alquinilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, OCo-ealquild.eCicloalquilo, Co-ealquilarilo, OCo.6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 -6alquilOR5, OC2.6alqu¡IOR5, C1 -6alquil(CO)R5, OC1-6alquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, O .ealquilCOaR5, Co-6alquilciano, OC2.6alquilciano, C0-ealquiINR5R6, OC2-6alquilNR5R6, C1 -6alquil(CO)NR5R6, OC1.6alquil(CO)NR5R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, OC2. 6alquilNR5(CO)R6, C0.6alquilNR5(CO)NR5R6) C0-6alquilSR5, OC2. 6alquilSR5, Co-6alquil(SO)R5, OC2-ealquiI(SO)R5, C0-6alquilSO2R5, OC2. 6alquilSO2R5, C0-6alqu¡l(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, C0-6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6alquilNR5(CO)OR6, OC2.6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; M1 es un enlace; X1 se selecciona del grupo que consiste de C, CO, N, O y S; X2 se selecciona del grupo que consiste de C, N, O y S; X3 se selecciona del grupo que consiste de N, O y S, ó X3 es CH cuando X2 es N, O, ó S; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C0-3alquilo, halo, C0-3alquilOR5, C0.3alquilNR5R6, C0.3alquil(CO)OR5 y C0.3alquilar¡lo; M2 se selecciona de un grupo que consiste de un enlace, -salqullo, C2-3alquinilo, Co.4alquil(CO)C0-4alquilo, C0-3aIquilOC0-3aIquilo, C0-3aIquilN R5C1.3alquilo, C0.3alquil(CO)NR5, C0. aIquilNR5, C0-3aIquiI(SO)C0-3aIquilo y C0-3alquil(SO2)C0-3aIquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, Co-ealquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1. alquilhalo, halo, C1 -4aIquilo, O(CO)C1-4alquilo, C-|.4alquiI(SO)C0-4aIquilo, C-?.4alquil(SO2)Co-4alqu¡lo, (SO)C0. alquilo, (SO2)C0-4alquilo, OC1 -4alqu¡Io, C1 -4alquílOR5 y C0.4alquilNR5R6; X4 se selecciona del grupo que consiste de C0.4alquilR5R6, C3-7cicIoalquilo, C1 -4aiqu¡I(NR5R6), NR5, C0-4alquil(NR5R6)=N, NR5C0. 4alquil(NR5R6)=N, NOC0.4alquilo, C1 -4alquilhalo, O, SO, SO2 y S, y en donde el enlace entre M2 y X4 es un enlace simple; Q, i) se selecciona del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en donde cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo se sustituye con R4 sobre tal átomo de nitrógeno; y R4 se selecciona del grupo que consiste de C0-6alquilciano, =NC1- 4alquilo, =NOR5, C1 - alquilhalo, halo, C -6alquilo, Od^alquilo, C2.4aIqueniIo, Co-2aIquilC3.6cicIoalquilo, Co-ealquilarilo, Co-ßalquilheteroarilo, OC0.ealquilarilo, OCo-ealquilheteroarilo, NC0- 6alquilariIo, NC0-ealquilheteroar¡lo, Co-ealquilOarilo, Co-ßalquilOheteroarilo, C0.6alquilNarilo, C0-6alquilNheteroariIo, OC0- 6aIquilOarilo, OCo-ealquilOheteroarilo, OC0-ealquilNarilo, OCo- ealquilNheteroarilo, NCo-6alquilOar¡lo, NCo-ealquilOheteroarilo, NC0- 6alquilNarilo, NCo-6alquilNheteroarilo, O(CO)C1 -4alqu¡Io, C0-4alquil(CO)OC1 -4alquilo, C1 -4alquil(S)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)Co- alquilo, (SO2)C0- alquilo, C1 -4alquilOR5, C0-4alquilN(C1 -4alquil)2 y un anillo no aromático de 3 a 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno ó dos A; o ii) se selecciona del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, piridonilo, piridazinilo, ¡midazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, C0-6alquilciano, =NR5, =NOR5, C1.4alquilhalo, halo, C1 -6alquilo, Od_ 4alqu¡Io, OCo-6alquilarilo, O(CO)C1 -4alquilo, C0-4alquil(S)Co-4alquilo, C1.4aIquil(SO)C0-4alquilo, C1.4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0- alquilo, C1-4alqu¡IOR5, C0.4alquilNR5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno ó dos A; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y d.ealquilo; en donde cualquier d.ealquilo definido bajo R1 , R2 y R4 puede sustituirse con uno ó más A ; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, oxo, Co-ealquilciano, C0-4alqu¡IC3-6cicloalquilo, C?.6alquilo, C1 -6alquilhalo, Od.ealquilhalo, C2-6aIquenilo, C0-3alquilarilo, Co-ealquilOR5, OC2.6alquilOR5, d.ealquilSR5, OC2.6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2.6aIquilciano, Od.ealquMCOzR5, O(CO)OR5, OC,. 6alquil(CO)R5, -ealqui COJR5, NR5OR6, OC2.6alquilNR5R6, C0-eaIquil(CO)NR5R6, OC1.6aIquil(CO)NR5R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0-ealquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0-6alqu¡l(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6, C0-ealquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquiINR5(S?2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)R5, C0.6alqu¡l(SO2)R5, Co-6alquil(SO)R5, OC2. 6alquil(SO)R5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; m1 se selecciona de 0, 1 , 2, 3 y 4; m2 se selecciona de 0, 1 , 2 y 3; n se selecciona de 0, 1 y 2; y t es 0 ó 1 , y sus sales, con la condición de que el compuesto no sea 5-(4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-3-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazoI.
En un aspecto adicional de la invención se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En aún un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd, y particularmente trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico, y trastornos gastrointestinales. En todavía un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I para uso en terapia para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd, y particularmente trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico, y trastornos gastrointestinales. En otro aspecto dé la invención se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I, y los intermediarios proporcionados en la presente. Estos y otros aspectos de la presente invención se describen en mayor detalle a continuación. Descripción Detallada de la Invención A continuación figuran las definiciones de diversos términos usados en la especificación y reivindicaciones para describir la presente invención. Para mayor claridad debe entenderse que cuando en esta especificación un grupo es calificado con la expresión 'definido arriba en la presente, 'arriba en la presente definido' o 'definido anteriormente' el grupo comprende la primera definición que se presenta y la más amplia así como todas y cada una de las demás definiciones para tal grupo. Para mayor claridad debe entenderse que en esta especificación 'C-?.6' significa un grupo carbono que tiene 1 , 2, 3, 4, d ó 6 átomos de carbono. En esta especificación "C" significa 1 átomo de carbono. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo ó i-hexilo, t-hexilo. El término "C1 -3alquilo" se refiere a un grupo alquilo con 1 , 2 ó 3 átomos de carbono, y puede ser metilo, etilo, n-propilo e i-propilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico saturado, opcionalmente sustituido. El término "C3-7cicloalquilo" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo.
En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada. El término "C2-6alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo con entre 2 y 6 átomos de carbono y uno ó dos enlaces dobles, y puede ser, pero sin limitarse a vinilo, aillo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo y hexenilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye los grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. El término d-ealquinilo con entre 2 y 6 átomos de carbono y uno ó dos enlaces triples, y puede ser, pero sin limitarse a etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo y hexinilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico ó bicíclico opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un anillo aromático insaturado. Ejemplos y valores adecuados del término "arilo" son fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, indilo e indenilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático insaturado monocíclico ó bicíclico opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O, ó S. Ejemplos de "heteroarilo" pueden ser, pero sin limitarse a tiofeno, tienilo, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, piridonilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, piridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilarilo", "alquilheteroarilo" y "alquilcicloalquilo" se refiere a un sustituyente que está unido a través del grupo alquilo a un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O, ó S, incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos así como anillos carbocíclicos y heterocíclicos que pueden ser saturados ó insaturados. Ejemplos de tales anillos pueden ser, pero sin limitarse a furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, fenilo, ciciohexilo, ciclopentilo y ciciohexenilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O, ó S, incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos así como anillos carbocíclicos y heterocíclicos que pueden ser saturados ó insaturados. Ejemplos de tales anillos pueden ser, pero sin limitarse a, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo ó tiomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tlazolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, fenilo, ciclopropilo, aziridinilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo y ciclooctenilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O, ó S, y opcionalmente el grupo puede fusionarse con un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O, ó S, incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos así como anillos carbocíclicos y heterocíclicos que pueden ser saturados ó insaturados. Ejemplos de tales anillos pueden ser, pero sin limitarse a naftilo, norcarilo, cromilo, isocromilo, indanilo, benzoimidazol ó tetralinilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo y benzotriazolilo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "=NR5" y "=NOR5" ¡ncluyen grupos imino y oximo que tienen un sustituyente R5 y pueden ser, ó ser parte de, grupos que ¡ncluyen, pero sin limitarse a iminoalquilo, iminohidroxi, iminoalcoxi, amidina, hidroxiamidina y alcoxiamidina. En el caso donde un subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice, indica que el grupo está ausente, es decir que hay un enlace directo entre los grupos. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "enlace" es un enlace saturado. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "halo" puede ser fluoro, cloro, bromo ó yodo. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilhalo" significa un grupo alquilo según se ha definido, sustituido con uno ó más halo. El término "C1 -6alquilhalo" puede incluir, pero sin limitarse a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo y bromopropilo. El término "OC1 -6alquilhaIo" puede incluir, pero sin limitarse a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi y difluoroetoxi. En una de las modalidades de la invención P puede ser hidrógeno ó C3- alquilo ó P puede ser un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados de C, N, O, ó S el anillo puede ser opcionalmente fusionado con un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O, ó S.
En una modalidad preferida de la ¡nvención P se selecciona de anillos aromáticos y heteroaromáticos de d y 6 miembros. En una modalidad preferida adicional P se selecciona de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furllo, pirrolilo y fenilo, con lo cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 ó disustituido en las posiciones 2 y d. En aún una modalidad preferida adicional de la invención P es fenilo sustituido en la posición 3 ó disustituido en las posiciones 2 y d. P se sustituye opcionalmente a través de un átomo de carbono con 0, 1 , 2, 3 ó 4 grupos R1 , en donde el número de R1 sustituyentes sobre el anillo P se indica con el término m 1. En las modalidades preferidas de la invención í es 1 ó 2. En las modalidades más preferidas de la ¡nvención m í es 1 . En las modalidades adecuadas de la ¡nvención R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, C1 -6alquilhalo, OC1 -6alquilhalo, d.ealquilo, OC?-6alquilo, d-ealquenilo, OC2-6alquenilo, C2.6alqulnilo, OC2-6alquinilo, C0-6alquilC3.6Cicloalqu¡lo, OC0.6alquilC3. ecicloalquilo, C0-ealquilarilo, OC0-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, d.ealquilOR5, OC2-6alquilOR5, C,.6aIquil(CO)R5, Od.ealqui COJR5, C0.6aIquilCO2R5, Od-ealquilCOsR5, C0-ealquilciano, OC2.6alquilciano, Co-6alquilNR5R6, OC2.6aIquilNR5R6, d. 6alquil(CO)NR5R6, OC1.6aIquiI(CO)NR5R6, Co-6alquilNR5(CO)R6, OC2- 6alquilNR5(CO)R6, C0.6alquilNR5(CO)NR5R6, Co-6alquilSR5, OC2- 6alquilSR5, C0-6aiquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0-6alquilSO2R5, OC2- 6alquilSO2R5, C0-6alquiI(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6,C0- 6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, Co-6aIquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0- 6alqu¡INR5(CO)OR6, OC2-6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S. En una modalidad más adecuada de la invención R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, d-6alquilhalo, OC1-6alquilhalo, d. 6alquilo, OC1 -6alquilo, C2-6aIquenilo, C0-6alquilC3.6cicloalquilo, d_ 6alquilOR5, C1 -6alquil(CO)R5, Co-6alquilCO2R5, Co-ealquilciano, C0. 6alquilNR5R6, Co-ealquilSR5 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C y O. Cualquier C -6aIquilo definido bajo R1 puede sustituirse con uno ó más A. En una modalidad de la invención R1 es etilo y A es hidroxilo. En otra modalidad adecuada de la invención R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, hidroxi, metoxi, ciano, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, nitro, dimetilamino, metiisulfanilo, vinilo, acetilo, metiléster del ácido fórmico, metoximetilo, etanol y furilo. En una modalidad más adecuada de la invención P se selecciona del grupo que consiste de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo ó fenilo, con lo cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 ó disustituido en las posiciones 2 y d y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, C1 -6alquiIhalo, Od. 6alquiIhalo, C1-6alquilo, Od.ealquilo, C2.6alqueniIo, C0-6alquilC3- ecicloalquilo, C1 -6alquilOR5, d_6alqu¡I(CO)R5, C0-6aiquilCO2R5, C0- 6alquiIciano, C0-6alquilNR5R6, C0.6alquiISR5 y un anillo de d miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C y O. En una modalidad adecuada adicional de la ¡nvención P es fenilo sustituido en la posición 3 ó disustituido en las posiciones 2 y d y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, d. 6alqu¡Ihalo, Od-6alquilhalo, d.6alquilo, OC -6alqu¡lo, C2-6alquen¡lo, C0. 6aIquilC3.6cicloalquilo, d.6alqu¡IOR5, d.6alquii(CO)R5, Co-6alqu¡ICO2R5, Co-ealquilciano, C0.6alquilNR5R6, d-ealquilSR5 y un anillo de d miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C y O. De acuerdo con otro aspecto de la invención el anillo P se conecta al anillo central por medio de M1 , en donde M1 puede ser un enlace que une a P directamente al anillo central. M1 también puede ser un enlazador C?.3alqu¡lo.
En una modalidad preferida de la invención M1 es un enlace. Cuando M1 no es un enlace directo M1 puede sustituirse adicionalmente con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes R2 en donde el número de sustituyentes R2 se indica por el término n. Los sustituyentes R2 se pueden seleccionar de hidrógeno, hidroxi, oxo, C1 -4alquilhaIo, halo y d. 4alquilo. En una modalidad preferida de la invención n es 0. En otro aspecto de la invención se proporcionan compuestos de fórmula I en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de C, CO, N, O y S. En un aspecto adicional de la invención X2 se selecciona del grupo que consiste de C, N, O y S. En aún un aspecto adicional de la invención X3 se selecciona del grupo que consiste de N, O y S, ó X3 se selecciona de N, O, S y C cuando X2 se selecciona de N, O, ó S, y cuando X3 es C el sustituyente R en X3 es H. X1 , X2 y X3 puede sustituirse adicionalmente con 0, 1 ó 2 sustituyentes R en donde el número de sustituyentes R se indica por el término t. El sustituyente R puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C0.3alquilo, halo, C0.3alquilOR5, C0-3alquilNR5R6, C0-3alquil(CO)OR5, C0-3alqu¡INR5R6 y Co-3alqu¡laplo. En una modalidad de la invención R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C0. 3alquilo y halo. En una modalidad preferida de la invención X1 es C, N ó O y R se selecciona de hidrógeno, C0.3alquilo y halo. En una modalidad R se selecciona de hidrógeno, cloro ó metilo. En otra modalidad preferida de la invención X1 es N. En una modalidad adecuada X2 se selecciona de N, O y S, y R es hidrógeno. En otra modalidad de la invención X3 es N, O, ó S. En una modalidad preferida adicional de la invención X1 es O y uno de X2 y X3 es O y el otro es N. En aún una modalidad preferida adicional de la invención X1 es N y uno de X2 y X3 es O y el otro es N. En aún otra modalidad preferida de la invención X1 es C ó CR y uno de X2 y X3 es O y el otro es N. En otra modalidad preferida de la invención X2 es O y X3 es N, y en aún otra modalidad preferida de la invención X2 es N y X3 es O. En una modalidad preferida adicional de la invención X1 es O y X2 y X3 son N. En otra modalidad adecuada de la invención el anillo que contiene X1 , X2 y X3 forma un oxadiazol, isoxazol, oxazol, cloro-isoxazol ó un metil-isoxazol. En una modalidad preferida de la invención el anillo que contiene X1 , X2 y X3 forma un oxadiazol. En otra modalidad preferida de la invención el anillo que contiene X1 , X2 y X3 forma un isoxazol. El anillo que contiene X1 , X2 y X3 no deberá ser anulado adicionalmente en ningún otro anillo. En una modalidad adecuada de la invención M2 puede ser un enlace directo del anillo central con la variable X4 ó M2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de un enlace, C?-3alquilo, C2. 3aIquinilo, Co.4alqu¡l(CO)C0- alqu¡lo, C0-3alquilOC0-3alqu¡lo, C0. 3alquilNR5C1.3alquilo, C0.3alquil(CO)NR5, C0.4alquilNR5, C0-3alquil(SO)C0. 3alquilo y C0-3alquiI(SO2)Co-3alqu¡lo. En modalidades preferidas de la invención M2 es un enlace ó . 3aIquilo. En modalidades más preferidas de la invención M2 es d_ 3alquilo, preferiblemente metilo ó etilo. Cuando M2 no es un enlace directo M2 puede ser sustituido adicionalmente con 0, 1 ó 2 grupos R3 en donde el número de sustituyentes R3 se indica por el término n. En una modalidad de la invención n es 1 ó 2. En otra modalidad de la invención n es 0. En una modalidad adecuada de la ¡nvención R3 se selecciona del grupo que consiste de R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, Ccealquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1-4alquilhalo, halo, d_ alqu¡lo, O(CO)d.4alquilo, d-4alqu¡I(SO)C0-4alquilo, C1.4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquilo, OC1 -4alquilo, C1 -4alqu¡IOR5 y C0- alquilNR5R6. En una modalidad preferida R3 se selecciona de hidrógeno y C1 -4alquilo, preferiblemente metilo ó dimetilo. En otra modalidad preferida M2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de un enlace, C?-3alquilo, C2.3alquinilo, C0-4alquil(CO)C0- 4aIquilo, C0-3alquilOC0-3alquilo, C0.3alquilNR5C?.3alquilo, C0.3alquil(CO)NR5, C0-4alqu¡INR5, C0-3alquil(SO)C0-3alquilo y Co-3alqu¡l(SO2)C0-3alquilo y R3 se selecciona de hidrógeno y d.4alqu?'Io. En aún otra modalidad preferida de la invención M2 es un enlace ó C?-3alquilo y R3 es hidrógeno, metilo ó dimetilo. En una modalidad preferida adicional M2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de un enlace, metilo y etilo y R3 es hidrógeno, metilo ó dimetilo. En una modalidad adicional de la invención M2 es nitrógeno. En aún otra modalidad adicional de la invención M2 es oxígeno. De acuerdo con otro aspecto de la invención X4 se selecciona del grupo que consiste de C0.4aIquilR5R6, C3.7cicloalquilo, C1.4alquiI(NR5R6), NR5, C0. alquiI(NR5R6)=N , NR5C0. alquil(NR5R6)=N, NOC0.4alquilo, d.4alquiIhalo, O, SO, SO2 y S, y en donde el enlace entre M2 y X4 es un enlace simple. En una modalidad preferida de la invención X4 se selecciona del grupo que consiste de C0- alquilR5R6, C3-7cicloalquiIo, NR5, O, SO, SO2 y S y R5 y R6 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno y d.6alqu¡lo. En una modalidad preferida adicional de la invención X4 se selecciona del grupo que consiste de CH2, CHCH3, CH(CH3)2 y NR5. En una modalidad preferida adicional de la invención X4 es NR5 y R5 se selecciona de hidrógeno y d.ealquilo. En una modalidad preferida de la invención R5 es metilo ó hidrógeno y R6 es hidrógeno. En aún una modalidad preferida adicional de la invención X4 es O. En aún otra modalidad preferida de la invención X4 es S. Debe entenderse que el enlace entre M2 y X4 es un enlace simple en todas las formas tautoméricas. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellas en donde Q es un anillo de d ó 6 miembros. Cuando Q es un anillo de d miembros, Q se selecciona del grupo que consiste del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en donde cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo se sustituye con R4 sobre tal átomo de nitrógeno. En una modalidad el anillo de d miembros Q se selecciona del grupo que consiste de triazolilo y tiadiazolilo. En otra modalidad el anillo de d miembros Q se selecciona del grupo que consiste de tetrazolilo y oxadlazolilo. En una modalidad adicional el anillo de d miembros Q es ¡midazolilo. Cuando Q es un anillo de 6 miembros, Q se selecciona del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetra hidrotpazolopirimid inilo, piridonilo, piridazinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo. En una modalidad preferida de la invención el anillo de 6 miembros Q se selecciona del grupo que consiste de piridonilo, tetrahidrotriazolopiridilo y tetrahidrotriazolopirimidinilo. En otra modalidad el anillo de 6 miembros Q es piridazinilo. En una modalidad adicional el anillo de 6 miembros Q se selecciona del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzooxazolilo e ¡midazopiridilo. Q puede sustituirse adicionalmente con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes R4, en donde el número de sustituyentes R4 se indica por el término m2. En una modalidad preferida m2 es 1 ó 2. Cuando Q es un anillo de d miembros el sustituyente R4 se selecciona del grupo que consiste de Co-ealquilciano, = NC1.4aIquilo, =NOR5, d_4alquilhalo, halo, d.6alquilo, Od_ 4alquilo, C2-4alquenilo, C0-2alquiIC3.6c¡cIoalquilo, C0.6alquilarilo, Co-ealquilheteroarilo, OC0.ealquilarilo, OC0-ealquilheteroarilo, NC0. 6aIquilarilo, NCo-6alquiIheteroarilo, Co-ealquilOarilo, Co.6alquilOheteroar¡lo, d-ealquilNarilo, Co-ealquilNheteroarilo, OC0. 6alquilOarilo, OCo-ealquilOheteroarilo, OC0.6aIquilNariIo, OC0. 6alquilNheteroarilo, NC0-6aIquilOarilo, NC0-ealquilOheteroarilo, NC0. 6alquilNarilo, NC0-6aIquilNheteroarilo, O(CO)C1 -4alquilo, C0- alquil(CO)OC1 -4alquilo, C1 -4alquil(S)C0-4aIquiIo, C1 -4alquil(SO)C0. 4alquilo, d.4alquil(SO2)C0- alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquilo, d. 4aIquilOR5, C0-4alquiIN(C1.4alquil)2 y un anillo no aromático de 3 a 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de d miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno ó dos A. En una modalidad adicional de la ¡nvención R4 en el anillo de d miembros Q se selecciona del grupo que consiste de d_4alquilhalo, C-i-ealquilo, C2. alquenilo, C0-2alquilC3.6cicloalquilo, Co.ealquilarilo, Co.ealquilheteroarilo, OC0-ealquilarilo, OC0.6alquilheteroarilo, NCo. 6alqu¡laplo, NC0.6alqu¡lheteroarllo, d-ealquilOarilo, Co-ealquilOheteroarilo, d-ealquilNarilo, Co-ealquilNheteroarilo, OC0- 6alquilOarilo, OC0-ealquilOheteroarilo, OCo-ealquilNarilo, OC0. 6alquilNheteroarilo, NC0.6alquilOarilo, NC0-6alquilOheteroarilo, NC0. 6aIquiINarilo, NCo-ealquil Nheteroarilo, C0-4alquil(CO)OC1 -4alqu¡lo, C1-4aIquil(S)C0-4alquilo, C1 -4alquilOR5 y un anillo no aromático de 3 a 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de d miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno ó dos A. En una modalidad de la ¡nvención Q se selecciona del grupo que consiste de triazolilo, ¡midazolilo, oxadiazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en donde cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo se sustituye con R4 sobre tal átomo de nitrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste de d_4alquilhaIo, C?.6alquilo, C2.4alquenilo, C0-2alqu¡IC3_6c¡cloalquilo, C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, OC0-6aIquilarilo, OC0. 6alquilheteroarilo, NCo-ßalquilarilo, NCo-ealquilheteroarilo, C0-6alquilOar¡lo, Co-ealquilOheteroarilo, d-ealquilNarilo, Co-ealquilNheteroarilo, OCo.6alquilOarilo, OC0.6alquilOheteroarilo, OCo. 6alquilNarilo, OC0-ealquilNheteroarilo, NCo-ealquilOarilo, NC0. 6alquilOheteroarilo, NC0-ealquilNariIo, NC0-6alqui l Nheteroarilo, C0-4alquil(CO)OC1.4alquilo, C -4alquil(S)Co.4alquilo, C?.4alquilOR5 y un anillo no aromático de 3 a 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de d miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno ó dos A. En otra modalidad de la invención Q se selecciona del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en donde cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo se sustituye con R4 sobre tal átomo de nitrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste de d.4alquilhalo, d.6alquilo, C2.4alquenilo, C0-2aIquilC3.6Cicloalquilo, Co-ealquilarllo, d-ealquilheteroarilo, OC0. 6alquilarilo, OC0-ealquilheteroar¡lo, NC0.6alquilarilo, NC0. 6alquilheteroariIo, Co-ealquilOarilo, C0-ealquiIOheteroarilo, Co-ealquilNarilo, Co-ealquilNheteroarilo, OC0-6alquilOarilo, OC0-6alquilOheteroarilo, Od-ealquilNarilo, OCo-ealquilNheteroarilo, NC0. 6alquilOarilo, NCo.6aIquilOheteroarilo, Nd-ealquilNarilo, NC0. 6aIquilNheteroarilo, C0-4alquil(CO)OC?.4alquilo, C .4alquil(S)Co.4alquilo, d_4aIquilOR5 y un anillo no aromático de 3 a 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de d miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado pueden sustituirse con uno ó dos A. Cuando Q es un anillo de 6 miembros el sustituyente R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, -ealquilciano, = NR5, =NOR5, C1 -4aIquiIhalo, halo, C1 -6aIquilo, OC1 -4alquilo, OC0. 6aIquilarllo, O(CO)d. alquilo, C0-4alqu¡l(S)C0-4alquiIo, d_ alqu¡l(SO)Co. 4alquilo, C1 -4alquil(SO2)C0- alquilo, (SO)C0- alquilo, (SO2)C0-4alquilo, C?- alquilOR5, C0. alquilNR5R6 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N y O y en donde el anillo y el anillo fusionado puede sustituirse con uno ó dos A. En una modalidad adecuada de la invención R4 sobre el anillo de 6 miembros Q se selecciona de hidrógeno y C1 -6alqu¡lo. En una modalidad adicional de la invención R4 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo ó hexilo. En una modalidad preferida de la invención Q se selecciona del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimid inilo, piridonilo, piridazinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo y R4 es hidrógeno ó d.6alquilo. En otra modalidad preferida de la invención Q se selecciona del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, piridonilo, piridazinilo e imidazopiridilo, y R4 es hidrógeno ó d.6alquilo. En una modalidad adecuada de la invención R4 se selecciona del grupo que consiste de benzo[b]tiofenilo, benzodioxolilo, bromo, bromofurilo, butoxifenilo, clorometoxipiridilo, clorofenilo, clorofenilmetanol, cloropiridilo, clorotiofeno, cianofenilo, ciciohexilo, ciclopentilo, dicloro-fenilo, dicloropiridilo, difluorofenilo, dimetiltiazolilo, etanol, etoximetilo, fluorometilfenilo, fluorofenilo, metiléster del ácido fórmico, furilo, hidrógeno, hidroxifenoximetilo, hidroxifenilo, imidazolilo, metoxietilo, metoximetilo, metoxifenoximetilo, metoxifenilo, metoxifeniletilo, metoxipiridazinilo, metoxipiridilo, metoxipirimidinilo, metoxitiofeno, metilimidazolilo, metilpiridilo, metilsulfanilmetilo, metiltiazolilo, metiltiofeno, nitrofurilo, nitrofenilo, fenilo, p-toliloximetilo, piridazinilo, piridina-oxidilo, bencilmorfolinilo, piridinolilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, terc-butilfenilo, tetrahidrofurilo, tiazolilo, tiofeno, tolilo, trifluorometilo, metiléster del ácido acético, alilo, amino, bencilo, ciclopropilmetilo, etilo, fluorobencilo, fluoroetilo, furilmetilo, hidroxietilo, isobutilo, metilo, metilbencilo, metilbutilo, metilsulfanilpropilo, n-butilo, n-hexilo, n-propilo, tetrahidrofurilmetilo, tiofenilmetilo y trifluoroetilo. El anillo Q puede sustituirse con uno ó más R4 sobre un carbono y/o un átomo de nitrógeno en el anillo. Cuando Q se sustituye sobre el átomo de carbono, R4 se selecciona de benzo[b]tiofeni!o, benzodioxolilo, bromo, bromofurilo, butoxifenilo, clorometoxipiridilo, clorofenilo, clorofenilmetanol, cloropiridilo, clorotiofeno, cianofenilo, ciciohexilo, ciclopentilo, dicloro-fenilo, dicloropiridilo, difluorofenilo, dimetiltiazolilo, etanol, etoximetilo, fluorometilfenilo, fluorofenilo, metiléster del ácido fórmico, furilo, hidrógeno, hidroxifenoximetilo, hidroxifenilo, imidazolilo, metoxletilo, metoximetilo, metoxifenoximetilo, metoxifenilo, metoxifeniletilo, metoxipiridazinilo, metoxipiridilo, metoxipirimidinilo, metoxitiofeno, metilimidazolilo, metilpiridilo, metilsulfanilmetilo, metiltiazolilo, metiltiofeno, nitrofurilo, nitrofenilo, fenilo, p-toliloximetilo, piridazinilo, piridina-oxidilo, bencilmorfolinilo, piridinolilo, piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, terc-butilfenilo, tetrahidrofurilo, tiazolilo, tiofeno, tolilo y trifluorometilo. Cuando Q se sustituye sobre el átomo de nitrógeno, R4 se selecciona de metiléster del ácido acético, alilo, amino, bencilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo, fluorobencilo, fluoroetilo, furilmetilo, hidroxietilo, isobutilo, metoxietilo, metilo, metilbencilo, metilbutilo, metilsulfanilpropilo, n-butilo, n-hexilo, n-propilo, tetrahidrofurilmetilo, tiofenilmetilo y trifluoroetilo. Cuando R4 es un anillo R4 puede sustituirse con uno ó más sustituyentes A, en donde A se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, oxo, -ealquilciano, C0-4alquilC3.6cicloalqu¡lo, d.ealquilo, d_ 6alquilhalo, Od_6alqu¡Ihalo, d-ealquenilo, C0-3alquilarilo, C0-6alquilOR5, Od-ealquMOR5, d-ealquilSR5, OC2.6alquiiSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2. ealquilciano, Od.ealquilCOsR5, O(CO)OR5, Od_6aIquiI(CO)R5, d.6alqu¡I(CO)R5, NR5OR6, OC2-6alquilNR5R6, C0-6alquil(CO)NR5R6, Od. 6alquil(CO)NR5R6, OC2.6alquilNR5(CO)R6, C0.6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0-6aIquil(SO2)NR5R6, OC2- 6alquil(SO2)NR5R6, Co-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-ealquilNR5(SO2)R6, SO3R5, C1.6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2.6alquil(SO2)R5, Co.6alqu¡l(SO2)R5, Co-6alqu¡l(SO)R5, OC2.6alquil(SO)R5 y un anillo de d miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S. En una modalidad preferida A se selecciona de hidroxi, halo, nitro, oxo, Co-ealquilciano, C1 -6alquilo, C2-6alquenilo, C0-3alquilarilo, C0-6alquiIOR5 y un anillo de d miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C y O. Las modalidades específicas de la invención incluyen, 2-[d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H- benzoimidazol, d-(3-metoxi-fen¡l)-3-(4-Metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[d-(1 -metil-d-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-benzonitrilo, 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-[d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanii]-d-metil-1 H-benzoimidazol, 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-d-m-toIil- [1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-d-(3-trifluorometil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-metoxi-fenil)-d-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmet¡l)-3-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetiI)- [1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-benzonitrilo, 3-[4-metil-d-(2-metiI-tiazol-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-iIsuIfaniImetil]-d-m-to!il-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-[d-(2-metil-tiazol-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsuIfanilmetil]-d-m-tolil [1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]trlazol-3-ilsulfanilmetil)-d-t¡ofen-2-iI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[d-(2,4-dimetiI-tiazol-d-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil]-d-m-toIil-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[4-metil-d-(d-nitro-furan-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil]-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-[4-metil-d-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-[d-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-d-m-toliI-[1 ,2,4]-oxadiazol, 2-cloro-d-[4-metil-d-(d-m-toIil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmet¡IsuIfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 2-[d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiIsuIfanil]-benzooxazol, 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmet¡l)-d-tiofen- 3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(d-furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡Isulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-fluoro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-(d-m-Tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-piridina, 2-[d-(3-metoxl-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-imidazo[4,d-b]piridina, d-(3-fluoro-d-metil-feniI)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-metil-d-[3-(4-metil-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-piridina, 3-(4-metil-d-fen¡I-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4] oxadiazol, 2-[4-metil-d-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiisulfanil)-4H-[1 ,2,4] triazol-3-il]-piridina, 4-bencil-2-[4-metil-d-(d-m-toIil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-morfolina, 4-[4-metil-d-(d-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetilsulfanii)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ii]-piridina, 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImet¡l)-d-tiazol-4-il-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-d-(3-nitro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 2-metil-4-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImet¡I)- [1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-piridina, 3-[4-metil-d-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4] triazoI-3-il]-piridina, 3-(4-metil-d-tiofeno-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfan¡Imetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-d-tiazol-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 5-(3-yodo-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4tf-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-etil-feniI)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-[d-(2-metil-piridin-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-iImetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol, 2-[d-(3-yodo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol, 3-(4-metil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 2,6-dicloro-4-[4-metil-d-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-(4-metil-d-p-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil)-d-m-tolil- [1 ,2,4]oxadiazol, Dimetil-{3-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]fenil}-amina, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(3-trif luorometoxi-f en il)[1 , 2, 4]oxadiazol, 3-(d-ciclohexil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfan¡lmetil)-d-m-toIiI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(d-terc-butil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfaniimetil)-d-m-tolil- [1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-bromo-fen¡I)-3-(4-metiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-[d-(3-bromo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfaniI]-1 H-benzoimidazol, d-(3-metoximetil-fenil)-3-(4-metil-d-t¡ofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-[d-(3-metoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-ilmetilsulfaniI]-1 H-benzoimidazol, 4-[d-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina, 2-{1 -[d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-1 -metiI-1 H-imidazo[4,d-b] piridina, 2-[d-(3-metoxi-feniI)-[1 , 2, 4]oxadiazol-3-ilmetiIsuIfanil]-1 -metil-1 H-imidazo[4,d-b], 3-[1 -metil-1 -(4-metiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[1 -(4-metiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanil)-etil]-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-d-m-tolil- [1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-metiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, o d-(3-furan-3-il-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadlazol, o sus sales. Otras modalidades específicas de la invención incluyen, 4-(4-ciclopropil-d-{1 -[d-(2,d-difluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoi-3-il]-etiIsulfaniI}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4- metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ll)-piridina, 4-{4-metil-d-[1 -(d-m-toIil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-etilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazoi-3-il}-piridina, d-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil)-3-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-cicIopropil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-{3-[d-(2-fluoro-d-metil-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfaniI]-d-tiofen-2-il-[1 ,2,4]triazol-4-il}-etanol, 4-{4-etil-d-[d-(2-fIuoro-d-metll-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiIsulfaniI]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 3-(4-etil-d-furan-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, metiléster del ácido {3-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetilsulfanil]-d-tiofen-2-iI-[1 ,2,4]triazoI-4-iI}-acético, d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-3-[d-furan-2-il-4-(2-metoxi-etil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-ciclopropi(-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuifanilmetil)-d-(2-fIuoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(d-cloro-2-fIuoro-fenil)-d-(4-clclopropilmetil-d-tiofen-2-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[3-(d-cloro-2-f luoro-f en il)-[1 ,2, 4]oxadiazol-d-i Imetilsulfan il]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-pirimid¡na, 3-(d-ciclopentil-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfaniImet¡l)-d-m-tolii-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-feniI)-d-{4-etll-d-[2-(4-metoxi-fenil)-et¡l]-4H-[1 ,2,4] triazol-3-ilsuIfaniImetil}-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-etiI-d-p-toliloximetiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-feniI)-3-[4-(2-metoxi-etil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-d-(4-etii-d-metoximetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-Hsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(d-cloro-2-fluoro-fenii)-3-(4-etil-d-metoximetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 5-(3-cloro-fenil)-3-(4-etil-5-metoximetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-(4-etil-d-metoximetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(d-{1 -[3-(3-cloro-fenll)-isoxazol-d-il]-et¡lsuIfanil}-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-(4-alil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-aIil-d-furan-2-¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(4-alii-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil)-3-furan-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-etil-d-(4-metoxi-fenoximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-[4-etil-d-(4-metoxi-fenoximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, {d-[3-(3-cIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-d-ilmetiIsuIfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-metanol, 3-(3-cloro-fen¡I)-d-[4-etil-d-(2-metoxi-etiI)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-(4-etil-d-metilsulfanilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cIoro-fenil)-d-(d-etoximetil-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, metiléster del ácido d-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-d-ilmetiIsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxílico, 2-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-d-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-(3-cloro-fenil)-d-(4-ciclopropil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-{1 -[4-etil-d-(tetrahidro-furan-2-il)-4H-[1 ,2,4] triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridazina, 4-(d-{1 -[d-(3-cIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridina, d-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsuIfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ol, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsuifanii}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenol, d-(3-cloro-f eni l)-3-[d-(4-metoxi-f enoximetil )-4-(tetrahid ro-f uran-2-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-cicloprop¡I-d-(4-metoxi-fenoximetil)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsuIfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-d-metoximetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-m-toliI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[4-etil-d-(tetrahidro-furan-2-ii)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-iisulfanilmetiI]-d-m-toliI-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-(3-cIoro-fenil)-d-{1 -[4-etil-d-(4-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-{d-[3-(2,d-difluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetiisulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-pirimidina, 4-{d-[d-(d-cIoro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiisulfanii]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 3-(3-cloro-fenil)-d-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-metiIsulfanil-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-[d-(3-metilsulfanil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfaniI]-1 H-benzoimidazol, d-(2,d-dimetil-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-ciclopropiI-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanllmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[2-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetiIsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡I}-piridina, 4-[4-metiI-d-(d-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4-{4-metil-d-[d-(3-metilsuIfanil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-met¡I-4-[3-(4-metiI-d-p¡ridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina, 1 -{3-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-fenil}-etanona, 4-{d-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-metiI-4-[4-metil-d-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-[d-(3-cloro-feniI)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-d-tiofen-2-il- 4H-[1 ,2,4]triazol, 4-{d-[d-(3-cloro-feniI)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-(4-butil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-(3-metoxi-propil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-(4-bencil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(3-c!oro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-furan-2-ilmetil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilsulfaniImetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡lmetiIsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-3-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-2-metil-piridina, d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-¡Isulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(d-cloro-2-fluoro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il}-piridina, 3-{d-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(3-cloro-feniI)-3-(d-tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-etil-d-t¡ofen-2-¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-{d-[3-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{d-[3-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetilsulfanil]-4- metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI}-piridina, 4-{d-[d-(d-bromo-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-plridina, 3-{d-[d-(d-bromo-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-iImetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(d-bromo-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(4-metil-d-tiofen-3-¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-feniI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-{d-[d-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iimetllsulfanil]-4-metil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{d-[d-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-iImetiIsulfaniI]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(3-fluoro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[4-metil-d-(d-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-ilmetiIsuIfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-(4-metil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniimetil)-d-tiofen-3-¡l-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-cloro-4-[3-(4-metii-d-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxad¡azol-d-il]-piridina, 2-cIoro-4-[3-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina, 2-cloro-4-[3-(4-metil-d-tiofen-3-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina, 4-[4-metil-d-(d-fenll-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡lmetilsulfaniI)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il]-piridina, 3-(4-metiI-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-d-fen¡I-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(d-bromo-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, 2-cloro-4-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,214]oxadiazol-d-il]-piridina, 4-{d-[3-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetilsuIfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-plridina, 3-(3-fluoro-fenil)-d-(4-metil-d-tiofen-3-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-m-tol¡l- [1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfanil]-4-furan-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-ilmetiIsulfaniI]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-piridina, 3-{d-[d-(3-cIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-etil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- iIsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfanil]-4-furan-2-ilmetiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-(4-furan-2-ilmetil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(d-fluoro-2-metiI-fenil)-3-(4-furan-2-ilmetiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-furan-2-iImetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-metil-d-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazoi-3-ilsulfanilmetiI)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo, 3-[3-(4-metiI-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-benzonitrilo, 3-[3-(4-metil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-benzonitrilo, d-(d-cIoro-2-fluoro-fenil)-3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-cloro-4-[3-(4-etil-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniimetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina, 3-(4-etiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-tiofen-3-iI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etiI-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iisuIfaniImetil)-d-m-toIII-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-[4-etil-d-(d-m-tolll-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-ilmetilsuIfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-[4-etil-d-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il]-piridina, 3-(4-etil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(2-fluoro-d-metiI-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{4-etiI-d-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI}-piridina, 3-{4-etil-d-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-piridina, 3-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡lmetilsulfanil]-d-piridin-4-il-[1 ,2,4]triazol-4-ilamina, 4-{d-[d-(d-bromo-2-f luoro-f en il)-[1 , 2, 4]oxad iazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(4-metil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-iI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuifaniImetiI)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-il]-benzonitrilo, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoi-3-ilsulfanilmetil)-d-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-[3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmet¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-2-metoxi-piridina, 3-(3-cloro-fenil)-d-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsuIfaniI]-4-etil-4H-[1 ,2,4] triazol-3-M}-piridina, 2-metil-4-[3-(4-metil-d-tiofen-3-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina, 4-[3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetiI)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-il]-2-metil-piridina, d-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfan¡lmetil)-3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazoI, 4-{d-[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfan¡l]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-[3-(4-etil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-2-metiI-piridina, 3-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 >2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfan¡I]-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-benzonitrilo, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(3-cloro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(4-cIoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(2,d-dicIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(2,d-dicloro-fenil)-3-(4-etiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(2,d-difluoro-fenil)-3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(2,d-difluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(2,d-dicioro-fenil)-3-(4-etil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(2,d-difluoro-fenil)-3-(4-etil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfan¡l]-4-propil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{d-[d-(2-fluoro-d-metil-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡ImetilsulfaniI]-4-propiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-d-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-(4-metil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-ilsulfanilmetil)-d-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-[4-metil-d-(3-tiofen-3-¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetiIsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, d-(4-metil-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-3-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil)-3-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, d-[3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-tiofeno-3-carbonitrilo, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(2-fluoro-fenil)-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(3-fIuoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil]-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-(d-benzo[b]tiofen-2-¡l-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil)- d-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(3-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(4-metoxi-fen¡I)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡Isulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-d-(2-fiuoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniimet¡I)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiIsulfaniI]-d-piridin-4-il-[1 ,2,4]triazol-4-ilamina, 3-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiIsulfanil]-d-tiofen-2-il-[1 ,2,4]triazol-4-ilamina, 3-Piridin-4-il-d-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡Imetilsuifanil)-[1 ,2,4] triazol-4-llamina, 3-Tiofen-2-il-d-(d-m-tolii-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-[1 ,2,4] triazol-4-ilamina, 3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-llsulfanilmetil)-d-tiofen-3-il- [1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-[3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-il]-2-metil-piridina, d-(2,d-difluoro-fenil)-3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-[4-etil-d-(d-tiofen-3-il-isoxazol-3-iImetilsulfaniI)-4H-[1 ,2,4]triazol 3-ilJ-piridina, 4-etiI-3-furan-2-il-d-(d-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanlI)-4H- [1 ,2,4]triazol, d-(3-cloro-fenll)-3-[d-(3,d-d¡cloro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-MsuIfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-etil-d-p-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 5-(3-cloro-fenil)-3-(4-etil-5-m-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanílmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 5-(3-cloro-fenil)-3-[4-etll-d-(3-n¡tro-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[3-(3-cIoro-feniI)-isoxazol-d-ilmetiIsulfanil]-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazoI-3-il}-piridlna, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(2,d-difluoro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(3-cloro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuifanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(4-cloro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-oxazoI-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-[d-(3-cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetiIsulfanil]-4-etil-d-tiofen-2-il-4H- [1 ,2,4]triazol, 3-[d-(3-cloro-fenil)-oxazoI-2-iImetilsulfanil]-4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, d-(2-cloro-d-metil-feniI)-3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[3-(3-cloro-fenil)-isoxazoI-d-i I metilsulf anil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-pirid¡na, 3-[3-(3-cloro-fenil)-isoxazol-d-ilmetilsulfanil]-4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, 3-[3-(3-cloro-fenil)-isoxazol-d-ilmetilsulfanil]-4-etil-d-furan-2-il-4H- [1 ,2,4]triazol, 4-{d-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-isoxazol-3-iImetilsuIfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(2,d-dicloro-tiofen-3-il)-3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(2,d-dicIoro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfaniI]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{4-etil-d-[d-(2-fluoro-d-metil-feniI)-isoxazol-3-ilmetilsulfaniI]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-etiI-3-[d-(2-fIuoro-d-metiI-fenil)-isoxazoI-3-llmetilsulfanil]-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, 4-etiI-3-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-isoxazol-3-llmetilsuIfanil]-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-etil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-(4-etil-d-tr¡fluorometil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-(4-etil-d-trifluorometiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-d-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(4-etil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil)-3-tiofen- 3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-etil-d-(3-fluoro-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-etil-d-(4-fluoro-fenii)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etiI-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-d-tiofen-2-iI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-{3-[d-(3-cIoro-tiofen-2-ii)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il}-benzonitrilo, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iImetilsulfanil]-4-etil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-pirldina, 2-(3-cloro-fenil)-d-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-etil-d-(4-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-4-furan-2-ilmetiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-[3-(4-etil-d-trifIuorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-2-metil-piridina, 3-(4-etil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(3- metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(4-etil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-3-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(4-etil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-tiofen-2-iI-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(d-cloro-2-fIuoro-fenil)-3-(4-etil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-etiI-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadlazol-d-il]-benzonitrilo, 3-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-d-trifluorometil- 4H-[1 ,2,4]triazol, 3-[d-(3-cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-d-trifluorometiI-4H-[1 ,2,4]triazol, 4-etil-3-(d-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetiIsulfaniI)-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazoI, 4-{3-[d-(3-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazoI-d-il}-2-metil-piridina, 4-{3-[d-(3-cloro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il}-2-metil-piridina, 4-{3-[d-(4-cloro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1 ,2,4]oxadiazol-d-il}-2-metil-piridina, 4-{3-[d-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il}-2-metll-pir¡dina, 4-[3-(4-etil-d-p-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuifaniImetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-2-metil-piridina, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfaniImetll)-d-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadlazol, 4-{4-etil-d-[d-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfaniI]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(3,d-difluoro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[d-(2,6-difIuoro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-[3-(4-etiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetiI)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-il]-4-metil-fenol, 3-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, 4-(d-{1 -[d-(3-cIoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfan¡l}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-[d-(4-butoxi-fen¡l)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(d-benzo[1 ,3]dioxol-d-il-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfaniimetil)-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(2-metil-tiazol-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(4-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-etil-3-{1 -[d-(2-fluoro-d-met¡l-fenil)-isoxazol-3-il]-et¡lsuIfanil}-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, 4-(4-etil-d-{1 -[d-(2-fluoro-d-metiI-fenil)-isoxazoI-3-il]-etilsulfanil}- 4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ll)-piridina, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-etil-d-(3-metiI-3H-¡midazol-4-il)-4H-[1 ,2,4] triazol-3-iIsulfanllmet¡l]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-etil-d-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-4H-[1 ,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenll)-3-[4-etil-d-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[5-(3-cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]trlazol-3-¡l}-p¡ridina, 3-[d-(3-cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-ilmetiIsulfaniI]-4-etil-d-furan- 2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-llsuIfanilmetil)-d-(4-metil-tiofen-2-il)-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(3-cIoro-fenil)-3-[4-etil-d-(3-metil-tiofen-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-etil-d-(d-metil-tiofen-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-iIsulfaniImetiI]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[4-cIoro-d-(3-cloro-feníI)-isoxazol-3-íImetilsulfaniI]-4-etiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-[4-cloro-d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-d-furan- 2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol, 2-cloro-4-{d-[d-(3-cloro-fenll)-[1 ,2,4]oxadiazoi-3-ilmetiIsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-6-metil-piridina, 3-[d-(d-bromo-furan-2-il)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-cloro-4-{5-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-cloro-4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetilsulfanil]-4-etiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ll}-6-metoxi-piridina, 2-[3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetii)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-il]-4-metil-benzonitrilo, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-etil-d-(3-metoxi-tiofen-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡IsuIfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[d-(d-cloro-tiofen-3-iI)-isoxazol-3-il metilsulf anil]-4-etil-5-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol, 3-[3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-il]-d-fluoro-benzonitrilo, 4-etll-3-(d-fen¡l-isoxazol-3-¡lmetiIsulfaniI)-d-tlofen-2-il-4H-[1 ,2,4] triazol, 4-metil-3-(d-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-d-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4] triazol, 4-etil-3-furan-2-il-d-(d-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4] triazol, 4-[4-etil-d-(d-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfaniI)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 4-[4-metil-d-(d-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfaniI)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 2-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-d-m-tofil-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-[4-metil-d-(d-m-toiil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4] triazoI-3-il]-piridina, 4-[4-etil-d-(d-m-tolil-[1 ,3,4]oxadlazol-2-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4] triazol-3-il]-piridina, 4-{d-[d-(d-cloro-tiofen-3-iI)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-[3-(4-etil-d-p¡rid¡n-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4] oxadiazoI-d-il]-4-fluoro-benzonitrilo, 3-[3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-llsulfanilmetil)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-M]-4-fluoro-benzonitrilo, 3-[3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-il]-4-fIuoro-benzonitrilo, 3-[3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-iI]-benzonitrilo, 3-[d-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil)-[1 ,2,4] oxadiazoI-3-il]-benzonitrilo, 3-[3-(4-metil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmet¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-benzonitrilo, d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-d-trifluorometil-4H-[1 ,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-cloro-4-[3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1 ,2,4]oxadiazoI-d-il]-piridina, 2-cloro-4-[3-(d-furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetll)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina, 2-(3-cloro-fenil)-d-[4-metil-d-(2-metil-tiazol-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-(3-cIoro-fenil)-d-(4-metil-d-tiazol-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-(3-cIoro-fen¡l)-d-(d-furan-2-il-4-metll-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-ilsulfanllmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-(3-cloro-fenil)-d-(4-etiI-d-trifIuorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-{4-etil-d-[d-(4-metil-tiofen-2-il)-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-ilmetilsulfan¡l]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(4-metil-tiofen-2-il)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanllmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[3-(3-cIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-piridina, 4-{4-etil-d-[d-(3-nltro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H- [1 ,2,4]triazoI-3-il}-piridina, 2-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(3-nitro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 3-[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-d-(4-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[1 -(4-metiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanil)-etil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[1 -(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ilsulfanll)-etil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-iI)-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-cIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsuIfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ii)-piridina, 3-[d-(4-etil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-iIsulfanilmetil)-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il]-benzonitrilo, 3-[d-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4] oxadiazol-2-iI]-benzonitrilo, 3-[d-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il]-benzonitrilo, 3-[d-(4-cicIopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo, 4-{d-[d-(3-cIoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsuIfanil]-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{d-[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-d-[4-etil-d-(4-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iImetiIsuIfanil]-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{d-[d-(d-cloro-2-f luoro-f en il)-[1 , 3, 4]oxadiazol-2-i I metilsulf anil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-(3-cloro-fenil)-d-[4-etil-d-(4-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-UsuIfanilmetiI]-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-(3-cloro-fenil)-d-[1 -(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanil)-etil]-[1 ,3,4]oxadiazol, d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-3-[1 -(4-metil-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4] triazol-3-ilsulfanil)-etiI]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-piridina, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 2-cloro-4-[3-(4-ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-piridina, 4-{d-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{4-etil-d-[d-(2-fluoro-d-metiI-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI}-piridina, 4-{4-cicIopropil-d-[d-(2-fluoro-d-metiI-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l}-p¡ridina, 2-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-[4-etil-d-(4-metoxi-feniI)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfam'lmetil]-d-(2-fluoro-d-metiI-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(d-cloro-2-f luoro-f enil)-isoxazol-3-i I metilsulf anil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etiIsulfaniI}-4-etiI- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-ll)-piridina, 4-{d-[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-llmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridlna, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-f luoro-f eni l)-isoxazol-3-iI]-etilsulfan i I}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-{d-[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilmetiIsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI}-pirid¡na, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfaniI}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-iI)-piridina, 3-[d-(d-cloro-2-f luoro-f eni l)-isoxazoI-3-iImetilsulfanil]-4-etil-d-furan-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol, 3-{1 -[d-(d-cloro-2-f luoro-f en¡I)-isoxazol-3-il]-etilsulfan i l}-4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]trlazol, 4-(d-{1 -[5-(3-cloro-fen¡l)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pir¡dina, 4-(d-{1-[d-(3-cIoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il]-etílsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-piridina, d-(d-cIoro-2-fluoro-fen¡I)-3-(d-furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmet¡I)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(d-cIoro-2-fIuoro-feniI)-3-(d-furan-3-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-cloro-2-[3-(4-etil-5-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-fenoI, 2-cloro-4-[d-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iI]-piridina, 2-cloro-4-[d-(4-etiI-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfan¡lmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iI]-piridina, 2-cloro-4-[d-(4-ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il]-piridina, 2-cloro-4-[d-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2-cloro-4-{d-[4-etil-d-(4-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-piridina, 2-(3-cloro-fenil)-d-{1 -[d-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanil]-etil}-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, d-(d-bromo-2-fIuoro-fenil)-3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-(3-cIoro-fenil)-d-[d-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-{d-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetiIsulfanil]-4-ciclopropiI-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-piridina, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-ilmetilsulfaniI]-4-cicIopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(d-{1 -[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etiIsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(4-etil-d-{1 -[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]- etilsulfanil}-4H-[1 ,2,4]triazoi-3-il)-piridina, 4-(4-ciclopropil-d-{1 -[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(4-ciclopropilmetil-d-{1 -[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il]-etllsulfanil}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-piridina, 2-(2-fIuoro-d-metil-fenil)-d-{1 -[4-metil-d-(2-metil-tiazol-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsuIfanil]-etil}-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-etiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-piridina, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}- 4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 2-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-d-[1 -(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etiI]-[1 ,3,4]oxadiazoI, 2-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-d-{1 -[4-metil-d-(2-metil-tiazoI-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanil]-etil}-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-(4-ciclopropilmetil-d-{1 -[d-(2-fluoro-d-metiI-fenil)-isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-fIuoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(4-ciclopropil-d-{1 -[d-(3-fIuoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-il]-etilsuIfanil}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1 -[d-(4-metoxi-feniI)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metiI-piridina, 4-(d-{1 -[4-etil-d-(4-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanil]-etil}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina, 4-{d-[1 -(4-etil-d-p¡ridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-2-metiI-piridina, 4-{d-[1 -(4-ciclopropil-d-plridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-2-metil-piridlna, 4-{d-[1 -(d-furan-2-il-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfaniI)-etil]- [1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-2-metil-piridina, 2-(3-cloro-feniI)-d-{1 -[4-metil-d-(2-metil-tiazol-4-iI)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanil]-etiI}-[1 ,3,4]oxadiazol, 3-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfaniI}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metii-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, d-(3-cloro-feniI)-3-{1 -[d-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etil}-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(d-{1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iI]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-piridina, d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{1 -[d-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-llsulfanil]-etil}-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-[d-(4-et¡l-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfan¡lmetil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metiI-piridina, 4-[d-(4-ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfan¡Imetil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina, 4-{d-[d-(d-cloro-2-fIuoro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuifanil]-4- cicIopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-p¡ridina, 4-[d-(d-furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il]-2-metil-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-et¡lsuIfaniI}-4-ciclopropiimetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1 -[d-(4-fIuoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanil]-etil}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-fluoro-feniI)-4-metil-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-iIsulfanil]-etil}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina, 3-[3-(4-ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)- [1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-4-fluoro-benzonitrilo, 4-cloro-2-[3-(4-ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol, 4-{4-ciclopropil-d-[d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfan¡I]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{4-cicIopropiI-d-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiIsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{4-ciclopropil-d-[d-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfaniI]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-[4-ciclopropiI-d-(d-m-toIil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfanil)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3-[3-(4-cicIopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-benzonitrilo, 4-{4-ciclopropil-d-[d-(2,d-difluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-piridina, 4-{4-ciclopropil-d-[1 -(d-m-tol¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-etilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(4-ciclopropiI-d-{1 -[d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-{d-[d-(2-cloro-d-metiI-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiIsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 2-[3-(4-ciclopropil-d-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-4-metil-fenol, 4-(d-{1 -[d-(2-cloro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfan¡l}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, {3-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-fenil}-metanol, 3-[d-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-il]-fenoI, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-d-tiofen-2-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-iIsulfaniImetiI]-[1 ,2,4]oxadiazol, (2-cIoro-fenil)-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfanil]-4-isobutil-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-M}-metanol, d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-3-[d-tlofen-2-il-4-(2, 2, 2-trif luoro-etil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(2,5-difluoro-fenil)-5-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-furan-3-il-3-(4-metil-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-(d-furan-2-ii-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-(d-furan-3-iI-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(d-furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(d-furan-3-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetiIsuIfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 4-{d-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-d-ilmetilsuifanil]-4-metii-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-pirimidina, 3-(d-cloro-2-fluoro-feníl)-d-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsuIfaniImetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-d-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(d-cloro-tiofen-2-il)-3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡IsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(d-cloro-t¡ofen-2-iI)-3-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡IsulfaniImetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(d-cloro-tiofen-3-il)-3-(4-etil-d-tiofen-2-¡I-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ¡IsulfaniImetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxl}-fenol, 4-{d-[d-(d-cIoro-2-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-ilmetilsulfanil]-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi}-fenoI, 3-(2,d-difluoro-fenil)-d-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(2,d-dlfluoro-feniI)-d-(d-furan-2-¡l-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-HsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 4-(d-{1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-etilsulfanil}-4-metil- 4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-piridina, 4-{d-[d-(d-cloro-2-f luoro-f en il)-[1 , 2, 4]oxad iazol-3-ilmet?'Isulf an il]-4-ciclopropiI-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-pirimidina, 2-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-il]-etilsulfanil}-4-etiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-d-metoxi-pirimidina, 2-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirimidina, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metoxi-piridina, d-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-et¡lsulfanil}-4-etil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metoxi-piridina, 2-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iI]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-d-metoxi-piridina, 3-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-6-metoxi-piridazina, 3-(5-{1 -[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-{d-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetiIsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(3-cloro-fenil)-3-(d-furan-2-il-4-isobutil-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-(3-metilsulfanil-propil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-hexil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cIoro-fenil)-3-(4-cicIopropllmetil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-(3-fluoro-bencil)-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-(3-metil-bencil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilsuIfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-(2-metil-butil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetiI]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-feniI)-3-[4-(3-metil-butil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-[4-(2-fluoro-bencil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cloro-fenil)-3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloximetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-{d-[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxl]-4-metil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1 -[3-(3-cloro-feniI)-isoxazol-d-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4] triazol-3-il)-piridina, d-(2-metoxi-fenil)-3-(4-met¡I-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulf anil meti l)-[1 , 2, 4]oxad ¡azol, d-furan-2-¡I-3-(4-met¡l-d-tiofen-2-¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, metiléster del ácido 3-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-benzoico, d-(2-fluoro-fenil)-3-(4-metil-d-t¡ofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(2,d-difluoro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(4-metil-d-t¡ofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(3-vinil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-difluorometox¡-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(4-metoxi-tiofen-3-il)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(2-cloro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(4-fIuoro-fenll)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-[1 -(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[1 ,2,4]oxadiazol, -(d-{1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-(3-cloro-fenil)-d-[2-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]- [1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-cIoro-fenil)-3-(d-furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetiI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 2-(3-cloro-fenil)-d-[2-(d-furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-(3-cloro-fenil)-d-[2-(4-etil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-etil]-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-(3-cloro-fenil)-d-[2-(4-cicIopropil-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-etiI}-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-etil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-etil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cioro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-2-metil-propiI}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-propil}-4-ciclopropil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 8-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro-[1 , 2, 4]triazolo[4,3-a] piridina, 8-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetiI]-3-tiofen-2-il-d,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 8-[d-(d-cloro-2-f luoro-f enil)-[1 , 2, 4]oxad iazoI-3-ilmetil]-3-p iridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]piridina, d-(d-bromo-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetll)-3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1 , 2, 4]oxadiazol-d-il]-f en ilamina, d-(3-cIoro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-su If onil meti l)-[1 , 2, 4] oxadiazol, d-(3-cioro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 2-metil-6-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ol, 4-(d-{2-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-propil}-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, [d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetil]-metil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-am¡na, 8-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-d, 6, 7, 8-tetrah id ro-[1 , 2, 4]triazolo[4,3-a] pirimidina, 8-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-3-piridin-4-il- d, 6, 7, 8-tetrah id ro-[1 , 2, 4]triazoIo[4,3-a] pirimidina, 8-[d-(d-cIoro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetiI]-3-furan-2-il-d, 6, 7, 8-tetrah id ro-[1 , 2, 4]triazolo[4,3-a] pirimidina, 8-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etil}-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡rimidina, 3-(4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-(1 H-pirroI-3-iI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 1 -óxido de 4-{d-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, d-(3-cloro-fenil)-3-(2-furan-2-il-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-3-[4-(2-fluoro-etil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmet¡I]-[1 ,2,4]oxadlazol, d-(d-cIoro-tiofen-3-il)-3-(4-etiI-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-[3-(4-etii-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4] oxadiazol-d-il]-4-hidroxi-benzonitrilo, 3-(3-cloro-fenil)-d-[2-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propil}-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ii]-1 -metil-etil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-ciclopropil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, o 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-d-il]-1,1-dimetil-etil}-[1,3,4]oxadiazoI-2-il)-plridina, 3-(d-{1-[d-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etoxi}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1-[d-(2-cloro-d-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}- 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1-[d-(2,d-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-iI]-etilsulfaniI}-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(4-ciclopropil-d-{1-[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazoI-3-il]-etilsuIfaniI}-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-{3-[1-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etiI]-[1,2,4]oxadiazol-d-il}-benzonitrilo, 3-{3-[1-(4-ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-et¡I]-[1,2,4]oxadiazol-d-il}-benzonitrilo, 3-{1-[d-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilsuIfanil}-d-piridin-4-il-[1 ,2,4]triazol-4-ilamina, 3-(3-cloro-fenil)-d-[2-(4-metii-d-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etii]-[1,2,4]oxadiazol, 4-(d-{2-[3-(3-cioro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-d-il]-1-metil-etil}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, cis-4-(d-{2-[3-(3-cloro-fen¡l)-[1,2,4]oxadiazol-d-il]-ciclopropiI}-4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-iI)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-d-il]-1, 1-dimetil-etil}- [1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-d-il]-2-metil-propil}-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-1 -metil-etil}-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-ciclopropiI}-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenlI)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-ciclopropll}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iI]-propil}-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazoI-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propil}-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, terc-butiléster del ácido (S)-[1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-2-(4-c¡clopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-etll]-carbámico, (S)-1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-2-(4-ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etilamina, (S)-[1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]-2-(4-cicIopropil-d-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etil]-dimetiI-amina, y sus sales. Las modalidades específicas adicionales de la invención incluyen: 4-(d-{2-[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-iI)piridina, 4-[d-(clorometil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina, 4-(d-{2-[d-(3-clorofenll)-1 ,2,4-oxad¡azoI-3-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡I)piridina, 4-(d-{2-[d-(3-cIorofeniI)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etll}-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-iI)piridina, 4-(d-{2-[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-il]-1 -metiletil}-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazoI-3-iI)piridina, 4-(d-{2-[d-(d-cloro-2-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]propiI}-4-metiI-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(d-{2-[d-(d-cloro-2-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]propiI}-4-cicIopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(4-metiI-d-{2-[d-(3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4H-1 ,2,4-triazoI-3-il)piridina, 4-(4-ciclopropil-d-{1 -metil-2-[d-(3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4H-1 ,2,4-triazoI-3-il)piridina, 3-(3-cloro-fenil)-d-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-etil}-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloro-fenil)-d-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazol- 4-il]-1 -metil-etiI}-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propil}-1 -ciclopropil-1 H-imidazol-2-il)-piridina, 3-(3-cloro-fenil)-d-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1 -metil-etil}-[1 ,2,4]oxadiazol, (S)-4-(d-{2-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-d-il]-propil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-piridina, 4-(d-{(2S)-2-[d-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(d-{(2R)-2-[d-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-cicIopropil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) piridina, 4-(d-{1-[d-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metii-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, d-(3-clorofenil)-3-((1R)-1-{[4-metil-d-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)-1 ,2,4-oxadiazol, 3-(d-{1-[d-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-cicIopropil-4H-1 ,2,4-triazoI-3-il)piridina, 3-(d-{(1R)-1-[d-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-iI]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina, d-(3-clorofenil)-3-((1R)-1-{[d-(4-fIuorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)-1,2,4-oxadiazol, d-(3-clorofenil)-3-((1R)-1-{[d-(3,d-difluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)-1,2,4-oxadiazol, (+)-4-(d-{1-[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]propoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, (-)-4-(d-{(1R)-1-[d-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metiI-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, (+)-4-(d-{(1S)-1-[d-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadlazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡I)piridina, (-)-4-(d-{1-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-d-il]etoxi}-4-metil-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, (+)-4-(d-{1 -[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-iI]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(d-{1 -[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4] triazol-3-il)-piridina, -{1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-il]etiI}-?/,4-dimetil-d-piridin-3-ÍI-4H-1 ,2,4-triazoI-3-amina, 3-pirid¡n-4-il-8-[1 -(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-d,6,7,8-tetrahidro-[1 , 2, 4]triazolo[4,3-a] pirimidina, /V,4-dimetil-W-{[d-(3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-d-piridin- 4-M-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, ?/-{[d-(d-cloro-2-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-il]metil}-?/,4-dimetil-d-piridin-4-iI-4 - -1 ,2,4-triazol-3-amina, ?/-{[d-(4-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-?/-cicIopropil-4-metil-d-piridin-4-iI-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, (+)-?/-{1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-d-(3,d-difluorofenil)-?/,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, (-)-/V-{1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-d-(3,d-difluorofenil)-?/,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, (+)-8-{(1 S)-1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro[1 )2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, (-)-8-{(1 R)-1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, (-)-N-{1 -[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-ii]etil}-N,4-dimetil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, (+)-N-{1 -[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-il]etil}-N,4-dimetil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazoI-3-amina, (-)-N-{(1 S)-1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-il]etil}-N,4-dimetil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, (+)-N-{(1 R)-1 -[d-(3-cIorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ii]etil}-N,4-dimetil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 3-[d-(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-dH-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirim¡din-8-ilmetil)[1 , 3, 4]oxadiazol-2-il] benzonitrilo, 3-{d-[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro-dH-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-IImetil][1 ,3,4]oxadiazol-2-il}benzonitrilo, 3-(d-{[Metil-(4-metil-d-pirid¡n-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amino]-metil}[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)benzonitrilo, 3-{d-[3-(2-metoxi-piridin-4-il)-6,7-dihidro-dH-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ii}-benzonitr¡lo, 3-{3-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirim¡din-8(dH)-il)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-d-il}benzonitrilo, 3-(3-{[[d-(2-metoxipiridin-4-¡l)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il](metil)amino]metil}-1 ,2,4-oxadiazol-d-il)benzonitrilo, 3-(3-{[metil(4-metil-d-piridin-4-iI-4H-1 ,2,4-triazoI-3-il)amino]metil}-1 ,2,4-oxadiazoI-d-il)benzonitrilo, 3-(3-{[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]tp'azolo[4,3-a]pirimidin-8(dH)-¡l]metil}-1 ,2,4-oxadiazol-d-il)benzonltr¡Io, N-{1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-il]etil}-N,4-dimetil-d-piridin-4-H-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 3-{d-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(dH)- il)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3il}benzonitrilo, 3-{d-[3-(2-Hidroxi-piridin-4-ii)-6,7-dihidro-dH-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il}-benzonitr¡lo, N-{[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-il]metil}-N,4-dimetil-d-pirid¡n-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, N-{[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-il]metiI}-4-ciclopropil-N-metil-d-p¡ridin-4-iI-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, [3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetil]-etil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoi-3-il)-amina, [3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-ilmetil]-etil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina, N-{[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-d-il]metiI}-N-lsopropil-4-metil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, N-{1 -[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d-il]etil}-N-ciclopropil-4-metil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, {1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-d-il]-etil}-metil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina, [d-(3-cloro-fenll)-isoxazol-3-ilmetil]-metil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina, ?/-{[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metiI}-4-ciclopropil-?/-metil-d-piridin-4-il-4W-1 ,2,4-triazol-3-amina, N-{1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -metiletil}-N,4-dimet¡l-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 4-(d-{1 -[d-(3-cIorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -metiIetoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, N-{(1 S)-1 -[d-(3-cIorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-4-metil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazoI-3-amina, d-(3-clorofenil)-N-metil-N-[(4-metiI-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡I)metil]-1 ,2,4-oxadiazoI-3-amina, d-(3-cIorofeniI)-N-etil-N-[(4-metil-d-piridin-4-iI-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina, 8-{1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-carboxilato de etilo, y sus sales. Otros ejemplos posibles de compuestos de fórmula I son proporcionados por compuestos de fórmula la en donde: P se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C3.7alquilo y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S, cuyo anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, d.6alquilhalo, Od.6alqu¡lhalo, d.6alquilo, OC1-6alquilo, C2. 6alqueniIo, Od-ealqueniio, d-ealquinilo, OC2-ealquinilo, Co-6aIquilC3. ecicloalquilo, OC0-6alquilC3.6cicloalquilo, C0-ealquilarilo, OC0-ealquiIar¡lo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, d-ealquilOR5, OC2. 6aIquilOR5, d.ealquil(CO)R5, Od.ealqui COJR5, Co-6alquilCO2R5, Od. 6aIquilCO2R5, C0-ealquilciano, OC2.6alq uilciano, C0-ealqu¡INR5R6, OC2. 6alquilNR5R6, C1.6alquil(CO)NR5R6, Od.6alquil(CO)NR5R6, Co.6aiquilNR5(CO)R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquiINR5(CO)NR5R6, Co-ealquilSR5, OC2.6alquilSR5, C0-ealquil(SO)R5, OC2.6alquil(SO)R5, C0-6alquilSO2R5, OC2.6alquilSO2R5, C0.6aIqu¡l(SO2)NR5R6, OC2. 6aIquiI(SO2)NR5R6, C0.6aIquilNR5(SO2)R6, OC2.6alquiINR5(SO2)R6, C0.ealquilNR5(SO2)NR5R6, OC2.6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-ealquilNR5(CO)OR6, OC2.6aIquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S, en donde el anillo puede sustituirse con uno ó más A; M1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, d.3alquilo, C2.3alquenilo, C2.3alquinilo, C0.4alquil(CO)C0.4alquilo, C0.3alquilOC0-3aIquilo, C0-3aiquil(CO)NR5, C0-3aIquil(CO)NR5C0-3alquiIo, C0.4aIquilNR5, C0-3alquiISCo-3alquílo, C0.3alquil(SO)C0-3alquilo y Co-3alquil(SO2)C0-3alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, C0-6alqu¡lciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 - alquilhalo, halo, C1 -4aIquilo, O(CO)d.4alquilo, C1.4aIquil(SO)C0.4alquilo, C . alquiI(SO2)C0. alquiIo, (SO)C0.4alquilo, (SO2)C0. alqu¡lo, OC1 -4alquilo, C1 -4alquilOR5 y Co. alqullNR5R6; X1 , X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CR, CO, N, NR, O y S; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C0-3alqu¡lo, halo, C0-3alquilOR5, C0.3alquiINR5R6, C0.3alquil(CO)OR5, C0.3aIquilNR5R6 y Co-3alquilarilo; M2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, d.3alquilo, C3.7cicIoalquilo, C2-3alquenilo, C2.3alquinilo, C0.4alquil(CO)C0-4alquilo, C0-3alqu¡IOCo-3alquilo, C0.3alquilNR5d.3alquilo, C0.3alquil(CO)NR5, C0.4alquilNR5, C0-3alquilSC0-3alqu¡lo, C0-3alquiI(SO)Co-3alquilo y C0-3alquil(S?2)C0-3aIquiIo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, C0-6alquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 -4alquiIhalo, halo, C1 -4alquiIo, O(CO)C1 -4alqullo, C?.4alquil(SO)C0-4alquilo, C?.4alquil(SO2)Co-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (S?2)C0- alquilo, OC1 -4alquilo, C1 -4alquilOR5 y C0.4alquilNR5R6; X4 se selecciona del grupo que consiste de C0-4alquilR5, C0- aIquil(NR5R6), C0- alquil(NR5R6)=N, NR5C0.4alquiI(NR5R6)=N, NOC0. 4alquilo, C1 -4alquilhalo, C, O, SO, SO2 y S; Q es un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, y opcionalmente el grupo puede fusionarse con un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S y el anillo fusionado puede sustituirse con uno ó más A; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, Co.6alquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, d. alquilhaIo, halo, d.4alquilo, OC,. 4alquilo, OCo-6alquilariIo, O(CO)C -4alquiIo, C0-4aIquil(S)Co.4alquiIo, C1.4alquiI(SO)C0.4alquilo, C1 -4alquil(SO2)C0.4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquilo, C1 -4alqu¡IOR5, C0-4alquilNR5R6 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, en donde el anillo puede sustituirse con uno ó más A; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, d.6alquilo, Co.6alquilC3.6cicloaIquilo, Co-ealquilarilo, C0-ealquilheteroarilo y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S, y en donde R5 y R6 pueden unirse para formar un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S; en donde cualquier C -6alquilo, C2.6alquenilo, C2.6alquinilo, C0-ealquilC3.6cicloalquilo, Co-ealquilarilo y C0-6alquilheteroarilo definido bajo R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 puede sustituirse con uno ó más A; y A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, C0-6alquilciano, d_4alqu¡lo, Co- alquilC3.6cicloalquilo, d.ealquilhalo, Od.ealquilhalo, C2.6alquenilo, OC?.6alquilo, C0-3alquilarilo, d-ealquMOR5, OC2-6alquiIOR5, d-ealquilSR5, OC2. 6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6alquilcíano, C0-6alquilCO2R5, Od. 6alquilCO2R5, O(CO)OR5, O .ealquilíCOJR5, d.ealquilíCOJR5, NR5OR6, C0.6alquilNR5R6, OC2-6alqu¡INR5R6, C0.6alqu¡l(CO)NR5R6, Od. 6alqull(CO)NR5R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5(CO)OR6, C0-eaIquii(SO2)NR5R6, OC2.6alquii(SO2)NR5R6, C0-eaIquilNR5(SO2)R6, OC2.6aIquilNR5(SO2)R6, SO3R5, C1-6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2. 6alquil(SO2)R5, C0-6aIqu¡l(SO2)R5, C0-6alquiI(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno ó más átomos seleccionados independientemente de C, N, O y S; m se selecciona de 0, 1 , 2, 3 y 4; y n se selecciona de 0, 1 , 2 y 3, o sus sales. La presente invención se relaciona al uso de compuestos de fórmula I e IA según se ha definido así como sus sales. Las sales para uso en formulaciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula I e la. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser, pero sin limitarse a, clorhidrato, 4-aminobenzoato, antranilato, 4-aminosalicilato, 4-hidroxibenzoato, 3,4-dihidroxibenzoato, 3-hidroxi-2-naftoato, nitrato y trifluoroacetato. Otras sales y métodos farmacéuticamente aceptables para preparar estas sales puede encontrarse en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edición, Mack Publishing Co.). Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros geométricos isoméricos (isómeros E y Z), y debe entenderse que la invención comprende todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos. La invención se relaciona con cualquier y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I.
La invención se relaciona con los siguientes compuestos, que se pueden usar como intermediarios en la preparación de un compuesto de fórmula I ; ácido 6-metilpiridina-4-carboxílico, 1 -ciano-3-etilbenceno, ácido 3-etiIbenzoico, ácido 3-fluoro-d-metil-benzoico, ácido 3-metoximetil-benzoico, /V-hidroxi-3-metoxi-benzamidina, ?/-hidroxi-benzamidina, ? -hidroxi-3-metiI-benzamidina, d-clorometil-3-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-clorometil-3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol, d-cIorometll-3-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-benzonitrilo, 3-(d-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-benzonitrilo, 3-clorometil-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(3-f luoro-f enil)-[1 , 2, 4]oxad ¡azol, 3-clorometil-d-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-d-metil-p¡rid¡na, 3-clorometil-d-(3-nitro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 4-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-2-metil-pir¡d¡na, 3-clorometil-d-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-cloromet¡l-[1 , 2, 4]oxadiazol-d-il)-f en ¡l]-d ¡meti I-amina, 3-clorometil-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(3-trif luorometoxi-f en i l)-[1 , 2, 4] oxadiazol, d-(3-bromo-fenil)-3-clorometiI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-tiofen-2-iI-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometiI-d-(3-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-cIorometil-d-tiazoI-4-il-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(3-yodo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(3-metoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-furan-2-iI-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-tiol, 4-metil-d-fenii-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-metil-d-pirid¡n-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(4-bencil-morfolin-2-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-t¡ol, d-terc-butil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-metil-d-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-metil-d-tiofeno-3-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-tiol, 4-metil-d-tiazol-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-ciclohexil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, ácido d-cloro-tiofeno-3-carboxílico, ácido 3-metilsulfanil-benzoico, ácido 3-cicIopropil-benzoico, ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-benzoico, ácido 3-acetil-benzoico, hidrazida del ácido 2-metil-isonicotínico, hidrazida del ácido d-doro-2-fluoro-benzoico. , hidrazida del ácido 3-ciano-benzoico, hidrazida del ácido 2-cIoro-isonicotínico, hidrazida del ácido 2-fluoro-d-metil-benzoico, hidrazida del ácido pirimidin-4-carboxílico, 3-fluoro-N-hidroxi-benzamidina, N-hidroxi-tiofeno-3-carboxamidina, 2-cloro-N-hidroxi-propionamidina, 3,N-dihidroxi-benzamidina, N-hidroxi-2-metil-benzamidina, N-hidroxi-2-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-acetamidina, 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina, N-hidroxi-2-(4-metil-d-tiofen-2-¡l-4H-[1 ,2,4]tp'azol-3-iIsulfanil)-acetamidina, 2,d-difluoro-N-hidroxi-benzamidina, 4-metil-d-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-butil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-(3-metoxi-propil)-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-bencil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-furan-2-ilmetil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-tiol, d-tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]triazoi-3-tiol, 4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-furan-2-iImetil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etiI-d-p¡ridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-furan-2-ilmetil-d-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tioI, 4-etiI-d-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-(3-fluoro-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-(4-fluoro-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-tioI, d-(2-fluoro-d-metil-fenll)-4-furan-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-(3-metil-tiofen-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-(d-metil-tiofen-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(2-cloro-6-metil-piridin-4-il)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(d-bromo-furan-2-il)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-(3-metoxi-tiofen-2-iI)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-(tetrahidro-furan-2-il)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, metiléster del ácido 4-etil-d-tioxo-4,d-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxílico, d-(2-cioro-piridin-4-il)-4-etii-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(2-cioro-6-metoxi-piridin-4-iI)-4-etiI-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-tiol, 4-etil-d-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-propil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etiI-d-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-tiol, 4-etil-d-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 3-(d-mercapto-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-benzonitrilo, d-(3-cIoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(4-cloro-fenil)-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tioI, d-(2-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(3-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tioI, d-benzo[b]tiofen-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(3-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-t¡ol, d-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-(4-metoxi-fenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(3,d-difluoro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(2,6-difIuoro-fenil)-4-et¡I-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(4-butoxi-fen¡l)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-benzo[1 ,3]dioxol-d-M-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-pirimidin-d-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-furan-3-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-(tetrahidrofurano-2-ilmetiI)-d-tiofeno-2-il-2,4-dihidro- [1 ,2,4]triazol-3-tiona, d-ciclopentil-4-etil-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-[2-(4-metoxi-fenil)-et¡l]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, d-(3,d-dicloro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-tiol, d-(3-metilfenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-tiol, d-(4-metilfenil)-4-etiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tioI, 4-etil-d-(3-nitrofeniI)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(2,d-difluorofenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, d-(3-clorofenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tioI, d-(4-clorofeniI)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-d-metoximetiI-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-metil-d-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-aIiI-d-furan-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-(4-metoxi-fenoximetiI)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etiI-d-fenoximetil-2,4-dih¡dro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-hidroximetil-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-(2-metoxi-etil)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-metilsulfanilmet¡l-2,4-dihidro-[1 ,2,4]tr¡azol-3-tiona, d-etoximetil-4-etil-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, d-furan-3-iI-4-metil-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-metil-d-pirimidin-4-iI-2,4-d¡hidro-[1 ,2,4]tr¡azol-3-tiona, 4-etil-d-piridazin-4-iI-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazoI-3-t¡ona, 4-etil-d-piridin-4-ilmetil-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-(6-hidroxi-piridin-3-il)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-(4-hidroxi-fenil)-2,4-d¡hidro-[1 ,2,4]triazoI-3-tiona, 4-etil-d-p-toliloximetil-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-t¡ona, 4-etil-d-(6-metoxi-piridin-3-iI)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-(2-metoxi-piridin-4-iI)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-pirimidin-2-il-2,4-dlhidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-(d-metoxi-p¡rimid¡n-2-iI)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-furan-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-ciclopropll-d-p¡rid¡n-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-ciclopropilmetil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol, 4-ciclopropiI-d-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, d-furan-2-iI-4-(2-metoxi-etil)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-ciclopropiI-d-furan-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, metiléster del ácido (3-tiofen-2-il-d-tioxo-1 ,d-dihidro-[1 ,2,4]triazol -iI)-acético, 4-ciclopropilmetil-d-tiofeno-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-(2-metoxi-et¡l)-d-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, Tiofen-2-il-4-(2,2,2-trifluoroetil)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-cicIopropil-d-pirimidin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-ciclopropil-d-piridin-3-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-d-trifIuorometiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-t¡ol, 4-etil-3-metansulfonil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI, 4-(d-metansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-piridina, 4-(2-hidroxi-etil)-d-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, 4-(4,d-dimetiI-4H-[1 ,2,4]trlazol-3-il)-pir¡dina, Metil-(4-metil-d-pirid¡n-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-amina, 3-Piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 3-furan-2-il-d,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a] pirimidina, 4-etil-d-(6-metoxi-piridazin-3-il)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]tr¡azol-3-tiona, 4-etil-d-(d-metoxi-piridin-2-¡l)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona, d-clorometil-3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol, d-clorometil-3-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-clorometil-3-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-cIorometil-3-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol, d-clorometil-3-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(d-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenol, d-clorometil-3-o-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol, d-cloromet?'I-3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-clorometil-3-(2,d-dif luoro-f en il)-[1 , 2, 4]oxadiazol, 3-(3-cIorometiI-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-benzonitrilo, 2-cloro-4-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-piridina, 3-clorometil-d-(2,d-dimetiI-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-clorometil-d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(2,d-dicloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-clorometil-d-(2-fluoro-d-bromo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(3-metil-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazoI, 3-cIorometil-d-(2,d-difluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(3-metilsulfanil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(3-ciclopropil-fenil)-[1 ,2,4]oxad¡azol, terc-butiléster del ácido 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazoI-d-il)-fenil]-carbámico, 1 -[3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-fenil]-etanona, 5-(5-cloro-2-fluoro-feniI)-3-cIoromet¡I-[1 ,2,4]oxadiazoi, 2-(3-clorometiI-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-4-metil-fenoI, 3-clorometil-d-(2-cloro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(2,d-dicloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-benzonitrilo, 3-clorometil-d-(3-fluoro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(2-metil-tiazol-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(4-fluoro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(d-bromo-2-f luoro-f enil)-3-clorometil-[1 , 2, 4]oxadiazol, 3-cIorometil-d-(4-metil-tiofen-2-iI)-[1 ,2,4]oxadiazol, d-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-tiofeno-3-carbonitrilo, 2-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-4-metil-benzonitrilo, 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-d-fluoro-benzonitrilo, 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-4-fluoro-benzonitrilo, 4-cloro-2-(3-cIorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI)-fenol, 3-(1 -cloro-etil)-d-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(1 -cIoro-etil)-d-(3-fIuoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-(1-cloro-etiI)-d-(d-cloro-2-f luoro-f en ¡l)-[1 , 2, 4]oxadiazol, [3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-fenil]-metanol, 3-cIorometil-d-[1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-[1 ,2,4] oxadiazol, 3-clorometil-d-furan-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-d-(d-cloro-tiofen-2-il)-[1 ,2,4]oxadiazol, 1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etanol, [d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol, 1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etanol, [d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol, 2-cIorometil-d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-clorometil-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-(d-clorometil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metil-piridina, 2-clorometil-d-m-tolil-[1 ,3,4]oxadiazol, 3-(d-clorometil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-benzonitrilo, 2-cloro-4-(d-clorometil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina, 2-(d-cloro-2-f luoro-f en il)-d-clorometil-[1 , 3, 4]oxadiazol, 2-(1 -bromo-etil)-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazo!, 2-(1 -bromo-etil)-d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 4-[d-(1 -bromo-etiI)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metll-piridina, 2-(1 -bromo-etil)-d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 2-(1 -bromo-etil)-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol, 3-(1 -bromo-etil)-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol, 1 -[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol, 1 -[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol, metiléster del ácido d-(2-fluoro-d-metiI-fenil)-isoxazol-3-carboxílico, metiléster del ácido d-Tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico, metiléster del ácido d-fenil-isoxazol-3-carboxílico, etiléster del ácido d-(3-cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-carboxílico, metiléster del ácido d-(d-cloro-tiofen-3-il)-isoxazol-3-carboxílico, [d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol, [2-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-il]-metanol, [3-(3-cloro-fenil)-isoxazol-d-il]-metanol, d-(Tiofen-3-il-isoxazol-3-il)metanol, [d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol, (d-fenil-isoxazol-3-iI)-metanol, [d-(3-cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-il]-metanol, [d-(d-cloro-tiofen-3-il)-isoxazol-3-il)]-metanol, 1 -[d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etiléster del ácido metansulfónico, 2-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetiléster del ácido metansulfónico, 3-(3-cloro-feniI)-isoazol-d-iImetiléster del ácido metansulfónico, d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-lsoxazol-3-ilmetiléster del ácido metansulfónico, -fenil)-isoxazol-d-il]-etiléster del ácido metansulfónico, d-(d-cloro-2-fluoro-feniI)-isoxazol-3-ilmetiléster del ácido metansulfónico, d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetiléster del ácido metansulfónico, d-tiofen-3-iI-isoxazol-3-ilmetlléster del ácido metansulfónico, d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-isoxazol-3-ilmetiléster del ácido metansulfónico, d-fenil-isoxazol-3-ilmetiléster del ácido metansulfónico, d-(3-cloro-fenil)-4-metil-isoxazol-3-ilmetiléster del ácido metansulfónico, d-(d-cloro-tiofen-3-il)-isoxazol-3-ilmetiléster del ácido metansulfónico, 1 -[d-(2-fluoro-d-metil-fenil)-isoxazol-3-il]-etiléster del ácido metansulfónico, 1 -[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-etiléster del ácido metansulfónico, 4-cloro-d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetiléster del ácido metansulfónico, ácido pirimidin-4-carboxílico, metiléster del ácido 3-(3-cloro-fenil)-isoxazol-d-carboxílico, 2-bromometil-5-(3-cloro-fenil)-oxazol, metiléster del ácido 2-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico, metiléster del ácido 2-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico, 1 -[5-(d-cloro-2-f luoro-f enil)-isoxazol-3-il]-etanol, 1 -[3-(3-cloro-feniI)-isoxazol-d-il]-etanol, [d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol, hidrazida de ácido 3-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il]-propiónico, hidrazida de ácido 3-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico, etiléster clorhidrato del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propionimídico, hidrazida del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propiónico, hidrazida del ácido [d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-acético, hidrazida de ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-butírico, hidrazida de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-3-metil-butírico, 3-[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperidin-2-ona, 3-[d-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-píperidin-2-ona, 3-clorometil-d-(d-cloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol, 1 -[d-(d-cloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1 H-benzotriazol, (4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-acetonitrilo, ácido 2-(4-metil-d-tlofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propiónico, ácido 2-(4-metil-d-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propiónico, 3-(3-cloro-fenil)-d-(4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lsulfan¡lmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol o, terc-butil éster del ácido {3-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-iIsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-¡l-fenil}-carbámico. Formulaciones farmacéuticas De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, ó una sal del mismo, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor del glutamato metabotrópico del subtipo d (mGluRd) y cualquiera de los trastornos que se detallan a continuación. La composición puede ser una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como tabletas, pildoras, jarabes, polvos, granulos ó cápsulas, para inyecciones parenterales (que incluyen intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular ó infusión), como una solución, suspensión ó emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento, parche ó crema ó para una administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera convencional utilizando uno ó más excipientes, diluyentes y/o vehículos inertes farmacéuticos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en asociación con uno ó más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluido el hombre, comprenden aproximadamente entre 0.01 y 2d0 mg/kg de peso corporal para una administración peroral y aproximadamente entre 0.001 y 2d0 mg/kg de peso corporal para una administración parenteral. La dosis diaria normal de los ingredientes activos varía en un amplio rango y dependerá de diversos factores, tal como la indicación particular, la ruta de administración, edad, peso y sexo del paciente y será determinada por el médico. Uso médico Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención, o sus sales, presentan un mayor grado de potencia y selectividad para los subtipos individuales de los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR). En particular, existen compuestos de acuerdo con la presente invención con potencia y selectividad para el receptor MgluR del Grupo I y, más particularmente, para el mGluRd. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean de utilidad para la prevención y/o tratamiento de las condiciones asociadas con la activación excitatoria de un receptor mGluR del Grupo I y para la inhibición de daños neuronales causadas por una activación excitatoria de un receptor mGluR del Grupo I , específicamente cuando el receptor mGluR del Grupo I es mGluRd. Los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor sobre el mGluR del Grupo I, especialmente mGluRd, en mamíferos, incluido el hombre. El mGluRd se manifiesta en gran medida en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para la prevención y/o tratamiento de los trastornos mediados por el receptor mGluRd, tal como trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos y trastornos agudos y crónicos del dolor. Otros trastornos que se pueden citar son el mal de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, mal de Parkinson, esclerosis lateral amilotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos oftalmológicos tal como retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos, tales como, tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia trigeminal, tolerancia, dependencia, trastornos adictivos y del apetito, trastorno del neurodesarrollo incluyendo Fragilidad del cromosoma X, autismo, retardo mental, esquizofrenia y Síndrome de Down. Los compuestos también pueden resultar útiles para la prevención y/o tratamiento del dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolores lumbares, dolor pos-operatorio y dolor asociado con condiciones diversas que incluyen la angina, cólicos renales ó biliares, menstruación, migraña y gota. Otros trastornos son trastorno cerebrovascular, trauma craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico ó preventivo de un trastorno particular varía necesariamente según el huésped tratado, la ruta de administración y severidad de la enfermedad en tratamiento.
La invención se relaciona con compuestos de fórmula I, según se ha definido, para su uso en terapia. La invención se relaciona con compuestos de fórmula I , según se ha definido, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos. La invención se relaciona con compuestos de fórmula I , según se ha definido, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiátricos. La invención se relaciona con compuestos de fórmula I , según se ha definido, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos del dolor crónico y agudo. La invención se relaciona con compuestos de fórmula I, según se ha definido, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd. La invención se relaciona con compuestos de fórmula I , según se ha definido, para su uso en la prevención y/o tratamiento de demencia senil del mal de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, mal de Parkinson, esclerosis lateral amilotrópica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos como por ejemplo retlnopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos, tales como, tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia postherpética y neuralgia trigeminal, tolerancia, dependencia, Fragilidad del cromosoma X, autismo, retardo mental, esquizofrenia y Síndrome de Down. La ¡nvención se relaciona con compuestos de fórmula I , según se ha. definido, para su uso en la prevención y/o tratamiento del dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, tales como, neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolores lumbares, dolor pos-operatorio y dolor asociado con condiciones diversas que incluyen la angina, cólicos renales ó biliares, menstruación, migraña y gota. La invención se relaciona con compuestos de fórmula I según se ha definido, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastorno cerebrovascular, trauma craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La presente se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y fórmula II para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Otra modalidad de la ¡nvención se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y fórmula I I para la elaboración de un medicamento para inhibir las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento del GERD, para la prevención del reflujo G. I. , para el tratamiento de la regurgitación, asma, laringitis, enfermedades del pulmón y para la gestión ante la imposibilidad de lograrlo. La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, según se ha definido, en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor de mGluR y cualquiera de los trastornos listados anteriormente. La invención también proporciona un método de tratamiento y/o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluRd y cualquiera de los trastornos listado anteriormente, en un paciente que sufre de, o está en riesgo de contraer la condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, según se ha definido. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" incluye tratamiento así como prevención, salvo que se indique expresamente lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben interpretar en forma acorde. En la presente especificación, salvo que se indique lo contrario, el término "antagonista" significa un compuesto que bloquea de cualquier modo, parcial ó completamente, la vía de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando. El término "trastorno", salvo que se indique lo contrario, significa cualquier condición y enfermedad asociados con la actividad del receptor de glutamato metabotrópico. Uso No-médico Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I, o su sal, también son útiles como medios farmacológicos en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo durante la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Farmacología Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden analizar utilizando ensayos estándar de actividad funcional. Los ejemplos de ensayos con receptores de glutamato son bien conocidos en la técnica y se describe, en por ejemplo Aramori eí al., Neuron 8:7d7 (1992), Tanabe ef al. , Neuron 8: 169 (1 992), Miller et al., J. Neuroscience 1 d:6103 (199d), Balazs, ef al., J. Neurochemistry 69: 1 d1 (1997). La metodología que se describe en estas publicaciones se incorpora en este documento a modo de referencia. Convenientemente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de un ensayo que mide la movilización del calcio intracelular, [Ca2+]¡ en células que expresan el mGluRd. La movilización del calcio intracelular se midió por detección de los cambios en la fluorescencia de células cargadas con el indicador fluorescente fluo-3. Las señales fluorescentes se midieron utilizando el sistema FLIPR (Dispositivos moleculares). Se utilizó un experimento de doble adición que permita detectar compuestos que activan ó antagonizan el receptor. Para el análisis con FLIPR, se sembraron células que expresan el mGluRdd humano sobre placas de 96 pozos de fondo claro y lados negros recubiertas con colágeno y se analizó la movilización de [Ca2+]¡ 24 horas después de la siembra. Los experimentos con FLIPR se llevaron a cabo utilizando un dispositivo láser de 0.800 W y una velocidad de obturador CCD de 0.4 segundos. Cada experimento con FLIPR inició con 160 µl de solución amortiguadora en cada pozo de la placa. Después de cada adición del compuesto, se tomaron muestras de las señales de fluorescencia, dO veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras con intervalos de d segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la respuesta dentro de un mismo período. Se efectuaron determinaciones de los valores de CE50 e Cl50 a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta-concentración de 8 puntos (CRC) realizadas por duplicado. La CRC agonista fue generada llevando a escala todas las respuestas con respecto a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la prueba agonista se normalizó para la respuesta promedio de la prueba agonista en 14 pozos control de la misma placa. Los autores han validado un ensayo funcional secundario para mGluRdd basado en el recambio de inositolfosfato (IP3). La acumulación de 1P3 se mide como un índice del recambio de fosfolipasa C mediada por el receptor. Se incubaron células GHEK, que expresan de forma estable los receptores mGluRdd humanos, con [3H] mioinositol durante la noche, se lavaron tres veces con solución amortiguadora salina HEPES y se preincubaron durante 10 minutos con LiCl 10 mM. Se agregaron los compuestos (agonistas) y se incubaron durante 30 minutos a 37°C. La actividad antagonista se determinó por preincubación de los compuestos de prueba durante 1 d minutos, luego de la incubación en presencia de glutamato (80 µM) ó DHPG (30 µM) durante 30 minutos. Las reacciones se terminaron con la adición de ácido perclórico (d%). Se recolectaron las muestras y se neutralizaron, y se separaron los inositolfosfatos utilizando columnas de intercambio iónico Gravity-Fed. En los Ejemplos Farmacéuticos que se describen más adelante se proporciona un protocolo detallado de las pruebas con los compuestos de la invención. Abreviaturas FLIPR Lectora de placas de imágenes fluorométricas CCD Dispositivo acoplado a cargas CRC Curva de Respuesta-concentración GHEK Riñon embrionario humano que expresa el transportador de glutamato HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinetansulfónico (solución amortiguadora) IP3 inositoltrifosfato DHPG 3,d-dihidroxifenilglicina; BSA Albúmina de suero bovino EDTA Ácido etilendiamintetraacético Métodos de preparación Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I ó su sal. A partir de la siguiente descripción de tales procesos se debe tener en cuenta, cuando corresponda, se agregarán, y posteriormente se retirarán, grupos protectores adecuados a los diversos reactivos e intermediarios de una manera fácilmente comprensible por el experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar tales grupos protectores, así como los ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley- Interscience, Nueva York, 1999. Se entiende además que una transformación de un grupo ó sustituyente en otro grupo ó sustituyente por manipulación química se puede realizar en cualquier producto intermedio ó final de la síntesis hacia el producto final, en el cual el tipo posible de transformación está limitado solamente por la incompatibilidad inherente de otras funciones realizadas por la molécula en esa etapa en las condiciones ó reactivos utilizados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes y la manera de evitarlas mediante las transformaciones adecuadas y etapas de la síntesis en un orden correcto, resultarán evidentes y fáciles de comprender para el experto en la técnica de la síntesis orgánica. A continuación, se presentan ejemplos de transformaciones, cabe destacar que las transformaciones descritas no se limitan únicamente a los grupos genéricos ó sustituyentes para los cuales las transformaciones se ejemplifican. Las referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas se pueden consultar en "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Las referencias y descripciones de otra reacciones adecuadas se describen en los libros de texto de química orgánica, como por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) u, 'Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Las técnicas para purificación de productos intermedios y finales ¡ncluyen, por ejemplo, cromatografía de fase inversa y directa en columna ó placa giratoria, recristalización, destilación ó extracción líquido/líquido ó sólido/líquido conocidas por los expertos en la técnica. Las definiciones de sustituyentes y grupos son las que se proporcionan en la fórmula I a menos que se indique lo contrario. Los términos "temperatura ambiente" y "temperatura del ambiente" significan, a menos que se indique lo contrario, una temperatura entre 16 y 2d°C. A menos que se indique lo contrario P, Q, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, M\ M2, m y n, tienen los valores definidos en la fórmula I. Todos los materiales de inicio están disponibles comercialmente ó han sido descritos en la literatura correspondiente. Los espectros de 1 H y 13C RMN se registraron en espectrómetros Bruker 300, Bruker DPX400 ó Varian +400 operando a 300, 400 y 400 MHz para 1 H RMN respectivamente, utilizando TMS ó la señal del solvente residual como referencia, en cloroformo deuterizado como solvente a menos que se indique lo contrario. Todos los desplazamientos químicos informados se expresan en ppm en la escala delta, y la separación fina de las señales que aparecen en los registros (s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuarteto, m: multiplete). Las separaciones por cromatografía líquida analítica en línea seguidas por detecciones del espectro de masa fueron registradas con un equipo Waters LCMS que consiste de un espectrómetro Alliance 279d (LC) y un espectrómetro de masa cuadripolo individual ZQ. El espectrómetro de masa se equipó con una fuente de iones electroatomizados en una modalidad de iones positivos ó negativos. El voltaje de la atomización de iones fue de +3 kV y se efectuó un barrido con el espectrómetro de masa a partir de m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0.8 s. A la columna, X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x dO mm, 3.d µm, se aplicó un gradiente lineal entre d% al 1 00% de acetonitrilo en 10 mM de acetato de amonio (ac.) ó en 0.1 % de TFA (ac). La cromatografía en fase inversa preparativa se ejecutó en una CLAR Gilson autopreparativa con un detector por arreglo de diodos utilizando un XTerra MS C8, 19x300 mm, 7µm como columna. La cromatografía en fase inversa preparativa disparada por MS se ejecutó en un sistema LC-MS de autopurificación Waters con un detector de arreglo de diodos y un detector de masa ZQ utilizando una columna XTerra MS C8, 19x100 mm, d µm. La purificación por cromatotron se efectuó sobre placas de vidrio rotatorias cubiertas con gel de sílice / yeso (Merck, 60 PF-2d4 con sulfato de calcio), con una capa de recubrimiento de 1 , 2 ó 4 mm utilizando un cromatotron TC Research 7924T. La purificación de los productos también se efectuó utilizando Chem Elut Extraction Columns (Varian, cat #121 9-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE Columns (Varian, cat # 122d6018; 12266026; 12266034), ó por cromatografía instantánea en columnas de vidrio rellenas de sílice. El calentamiento por microondas se efectuó en un microondas Smith Synthesizer Single-mode que producía una irradiación continua a 24d0 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia). Abreviaturas: atm atmósfera aq. acuoso CDl N,N'-carbonildiimidazol d día(s) DBU 1 ,8-diazabiciclo[d.4.0]undec-7-eno DCC N,N-diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DEA N, N-diisopropiletilamina DIC N, N '-diisopropilcarbodiimida DMAP N,N-dimetil-4-aminopiridina DMF ? ,N-dimetilformamida DMSO Dimetiisulfóxido EA acetato de etilo BOPA Peróxido de benzoilo EDCl clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida EtOH Etanol Et2O Dietiléter h hora(s) hep heptano hex hexano(s) P-bEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diazafosforina unida a poliestireno Deoxofluor trifluoruro de [bis(2-metoxletil)amino]azufre DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre EDCl clorhidrato de 1 -(3-dimetilamlnopropil)-3-etilcarbod¡im¡da HOBt hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Et etilo Ac acetilo DIBAL hidruro de diisobutilaluminio M, N molar y normal MeOH Metanol HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-?/,/V,N',?/'-tetrametiluronio Boc ferc-butoxicarboniloxi HMDS hexametildisilazida Ms mesilato ó metansulfonilo m minutos NADPH fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido forma reducida nBuLi 1 -butillitio NBS N-bromosuccinlmida Novozyme 43d® Nombre comercial para Candida Antartica Lipase con soporte de polímero o.n. durante la noche prep preparativo r.t. ó rt temperatura ambiente sat. saturado TEA Trietilamina LDA diisopropilamina de litio LHA Hidruro de aluminio y litio MCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico SPE extracción en fase sólida Reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetan- 2,4-disulfuro TFA ácido trifluoroacético Ts tosil ó para-toluensulfonilo Síntesis general de los compuestos de fórmula V lll IV Un compuesto de fórmula V, donde R7 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de M1-(R2)n-P-(R1)m 1 , M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2 y M2-(R3)n-G, donde G es un grupo saliente ó un grupo que puede transformarse subsiguientemente en un grupo saliente, puede prepararse mediante la ciclización de un compuesto de fórmula IV formado a partir de un compuesto activado apropiadamente de fórmula lll, donde LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula II. El compuesto de fórmula II puede prepararse a partir de un nitrilo apropiado, mediante la adición de hidroxilamina en un solvente apropiado, tal como metanol, etanol, agua ó una mezcla de éstos, usando una base apropiada tal como hidróxido, carbonato ó acetato. El compuesto de fórmula lll puede activarse como se indica a continuación; i) como el cloruro de ácido formado a partir del ácido, usando un reactivo apropiado, tal como cloruro de oxalilo ó cloruro de tionilo; ii) como un anhídrido ó un anhídrido mixto, formado a partir de un tratamiento con un reactivo, tal como cloroformiato de alquilo; iii) usando métodos tradicionales para activar ácidos en reacciones de unión de amidas, tales como EDCl con HOBt, ó sales de uronio, tales como HBTU; iv) como un éster de alquilo cuando se desprotona la hidroxiamidina, usando una base fuerte, tal como terc-butóxido; v) utilizando cualquier otro método apropiado para activar el sustrato deseado. La formación de éster puede efectuarse usando un solvente aprótico apropiado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida ó tolueno, opcionalmente con una base orgánica apropiada, tal como trietilamina, diisoproplletilamina y similares, ó una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio ó carbonato de potasio.
La ciclización del éster para formar un oxadiazol puede efectuarse en éster en bruto, con la evaporación y reemplazo del solvente por un solvente con mayor punto de ebullición, tal como DMF, ó con una extracción acuosa, para proporcionar un material semi-purificado, ó con un material purificado utilizando métodos cromatográficos convencionales. La ciclización puede efectuarse utilizando un calentamiento por medios convencionales ó por irradiación con microondas (100-180°C), en un solvente apropiado, tal como piridina ó NN-dimetilformamida, ó usando un método con menor temperatura, con reactivos tales como fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, ó utilizando cualquier otro método apropiado conocido en al literatura. También puede haber otros grupos funcionales compatibles no reactivos protegidos apropiadamente presentes en el sustrato. Pueden hallarse otros ejemplos de las reacciones descritas previamente en Poulain et al. , Tetrahedron Lett., (2001 ), 42, 1496-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett. , (2001 ), 42, 1441 -43, que se incluyen en la presente documentación a modo de referencia. Síntesis de nitrilos y ácidos para usar en la preparación de compuestos de fórmula II e lll Los arilnitrilos están disponibles para una variedad de métodos, incluyendo la cianación de un haluro ó triflato de arilo, bajo catálisis con paladio ó níquel, usando una fuente de cianuro apropiada, tal como cianuro de zinc, en un solvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida. El ácido correspondiente está disponible a partir del nitrilo a través de la hidrólisis, bajo condiciones acidas ó básicas en un solvente apropiado, tal como alcoholes acuosos. Los aril ácidos también están disponibles a partir de una variedad de otras fuentes, incluyendo intercambio de yodo ó bromo-litio, seguido por la captura con CO2 para dar directamente el ácido. El ácido puede convertirse en la amida primaria usando cualquier método compatible para activar el ácido, incluyendo el cloruro de ácido ó el anhídrido mixto, seguido por la captura con cualquier fuente de amonio, incluyendo cloruro de amonio, en presencia de una base apropiada, tal como hidróxido de amonio, amoníaco metanólico ó amoníaco en un solvente aprótico, tal como dioxano. Este intermediario de amida puede convertirse en nitrilo usando una variedad de reactivos de deshidratación, tales como cloruro de oxalilo ó cloruro de tionilo. Esta secuencia de reacción para convertir un ácido en un nitrilo también puede aplicarse en ácidos no aromáticos, incluyendo derivados de aminoácidos protegidos apropiadamente. Un grupo protector apropiado para una amina, en un aminoácido ó en una posición remota de cualquier otro material inicial, puede ser cualquier grupo que elimine la basicidad y nucleofilicidad de la funcionalidad de amina, incluyendo grupos protectores de carbamato tales como Boc. Algunos ácidos se preparan más fácilmente aprovechando los análogos disponibles comercialmente. Por ejemplo, el ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico se prepara mediante la decloración del ácido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxílico. Existen determinados tipos de fluoro-benzonitrilos y ácidos benzoicos sustituidos disponibles a partir de bromo-difluoro-benceno, a través del desplazamiento de un grupo fluoro con un nucleófilo apropiado, tal como imidazol, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente compatible, tal como ?/,?/-dimetilformamida, a temperaturas elevadas (80-120°C) por períodos de tiempo prolongados. Subsiguientemente puede modificarse el grupo bromo para obtener el ácido ó nitrilo, como se describió previamente. Los ácidos benzoicos y benzonitrilos 1 ,3-disustituidos y 1 ,3,d-trisustituidos pueden prepararse aprovechando los derivados de ácido isoftálico sustituido disponibles. La monohidrólisis del diéster permite realizar una reacción selectiva del ácido con una variedad de reactivos, normalmente agentes activadores, tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo ó cloroformiato de isobutilo, y similares. A partir del ácido activado, existen una cantidad de productos disponibles. Además de la amida primaria usada para formar el nitrilo por deshidratación, como se mencionó previamente, puede efectuarse la reducción del análogo de hidroximetilo sobre el anhídrido mixto ó el cloruro de ácido, usando una variedad de agentes reductores, tales como borohidruro de sodio, en un solvente compatible, tal como tetrahidrofurano. El derivado de hidroximetilo puede reducirse adicionalmente para obtener el análogo de metilo, usando una hidrogenación catalítica con una fuente de catalizador apropiada, tal como paladio sobre carbón, en un solvente apropiado, tal como etanol. También puede usarse el grupo hidroximetilo en cualquier reacción apropiada para alcoholes bencílicos, tal como acilación, alquilación, transformación en halógeno y similares. También pueden obtenerse ácidos halometilbenzoicos de este tipo a partir de la bromación del derivado de metilo, cuando no está disponible comercialmente. Los éteres obtenidos mediante la alquilación de los derivados de hidroximetilo también pueden obtenerse a partir de los derivados de benzoato de halometilarilo, mediante la reacción con el alcohol apropiado, usando una base apropiada, tal como carbonato de potasio ó hidróxido de sodio, en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano ó alcohol. Cuando hay otros sustituyentes presentes, éstos también pueden utilizarse en reacciones de transformación convencionales. El tratamiento de una anilina con ácido y nitrito de sodio puede proporcionar una sal de diazonio, que puede transformarse en un haluro, tal como fluoruro, usando ácido tetrafluorobórico. Los fenoles reaccionan en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio, con agentes alquilantes, para formar éteres aromáticos. Formación de los compuestos de fórmula IX Un compuesto de fórmula IX, donde R7 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de M -(R2)n-P-(R1)m? , M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, y M2-(R3)n-G, donde G es un grupo saliente ó un grupo que puede transformarse subsiguientemente en un grupo saliente, puede prepararse mediante una cicloadición 1 ,3-dipolar entre los compuestos de fórmula VI y VII, bajo condiciones básicas, usando una base apropiada, tal como bicarbonato de sodio ó trietilamina, a temperaturas apropiadas (0°C-100°C) en solventes tales como tolueno. Se ha descrito previamente la síntesis de compuestos de tipo VI en la literatura, por ejemplo, Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), d7, 6649-dO. También puede efectuarse la cicloadición 1 ,3-dipolar con acetilenos de tipo Vll usando nitrometanos sustituidos de tipo VIII, mediante la activación con un reactivo electrofílico, tal como PhNCO, en presencia de una base, tal como trietilamina a temperaturas elevadas (dO-100°C). Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3d6d-3668. Varios compuestos de tipo Vll están disponibles comercialmente ó pueden ser sintetizados utilizando métodos convencionales, como los conocidos por un experto en la técnica. Alternativamente, los compuestos de fórmula X, que están disponibles a partir de una condensación de Claisen de una metilcetona y un éster bajo condiciones básicas, usando bases tales como hidróxido de sodio ó terc-butóxido de potasio, pueden proporcionar compuestos de fórmula IX, vía la condensación y ciclización subsiguiente usando hidroxilamina, por ejemplo en la forma la sal de ácido clorhídrico, a temperaturas elevadas (60-120°C). Debe comprenderse que, para ambos métodos, pueden ser necesarias transformaciones subsiguientes de los grupos funcionales. En el caso de un grupo éster, estas transformaciones pueden incluir, sin limitaciones, cualquiera de estos tres procedimientos: a) Una reducción completa usando un agente reductor apropiado, tal como LAH, en solventes tales como THF; b) Una reducción parcial usando un agente reductor selectivo apropiado, tal como DIBAL, seguida por una alquilación con un haluro de alquilmagnesio; c) Una alquilación usando un reactivo alquilmetálico, tal como un haluro de alquilmagnesio, en solventes tales como tolueno ó THF, seguida por una reducción, por ejemplo, con borohidruro de sodio en metanol. Formación de los compuestos de fórmula XIV Xll lll Un compuesto de fórmula XIV, donde R7 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de M1-(R2)n-P-(R1)m? , M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2> y M2-(R3)n-G, donde G es un grupo saliente ó un grupo que puede transformarse subsiguientemente en un grupo saliente, puede prepararse a partir de compuestos tetrazol de tipo XI por acilación, usando un compuesto de tipo lll aislable, tal como un cloruro de ácido ó un anhídrido, ó un compuesto de tipo lll, donde los LG pueden formarse in situ, por ejemplo, a partir de la activación de un ácido, usando un reactivo tal como DCC ó EDCl, seguida por reordenar al 1 ,3,4-oxadiazol.
Jursic, B.S.; Zdravkovski, Z. ; Synth. Commun.; (1994) 24; 1 d7d-1 d82. Como alternativa, también pueden prepararse compuestos de fórmula XIV a partir de una acilhidrazida de tipo Xll, a través de un calentamiento en presencia de compuestos de fórmula Xlll ó lll, donde LG es un grupo saliente tal como cloruro ó alcóxido, a temperaturas elevadas (60-130°C) en un paso. La reacción de compuestos de fórmula Xlll puede efectuarse pura ó usando un solvente aprótico apropiado, tal como benceno ó xileno, ó un solvente prótico, tal como etanol ó n-butanol, y puede ser facilitada por la presencia de una base, tal como KOtBu, ó un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico ó ácido acético. Véanse las siguientes referencias: Saunders, J.; Cassidy, M.; Freedman, S. B.; Harley, E. A. ; Iversen, L.L. J. Med. Chem.; (1990) 33: 1 128-1 138; Peet, N. P. ; Sunder, S. J. Heteroycl. Chem.; (1984) 21 : 1807-1816. Para los compuestos de fórmula lll, puede usarse un agente deshidratador, tal como pentóxido de fósforo, para incrementar la ciclización del intermediario de reacción formado, como se describió previamente, por ejemplo, en Kakefuda, Akio; et al.; Bioorg. Med. Chem. (2002), 10: 190d-1912. Formación de los compuestos de fórmula XVI XVb XVIa Puede prepararse un compuesto de fórmula XVI, donde R8, como se definió previamente y se selecciona independientemente de un grupo que consiste de M1 -(R2)n-P-(R1)m1 , M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2, y M2-(R3)n-G, donde G es un grupo saliente ó un grupo que puede transformarse subsiguientemente en un grupo saliente, mediante la reacción de compuestos de fórmula XVa y XVb en presencia de TI(OTf)3 generado in situ bajo condiciones acidas, de acuerdo con el procedimiento de Lee y Hong; Tetrahedron Lett., (1997), 38, 8969-60. Como alternativa, los compuestos de fórmula lll y XVll se hacen reaccionar como se describió previamente para la fórmula V para dar un intermediario de fórmula XVlll. Este intermediario puede proporcionar el oxazol requerido por ciclodeshidratación, con el fin de generar la oxazolina, a lo que sigue una deshidrogenación usando BrCCI3 en el mismo recipiente de reacción. Phillips, A.J.; Uto, Y.; Wipf, P.; Reno, M.J. y Williams, D. R., Organic Letters, (2000) 2, 1 16d-8. Formación del enlace entre X4 y M2, ó Q y M2 mediante el desplazamiento nucleofílico de un grupo saliente: Puede usarse un compuesto de fórmula XX para desplazar el grupo saliente LG en los compuestos de fórmula XIX (R~7 es M1-(R2)n-P- (R1)m 1). Cuando X4 es representado por un heteroátomo tal como N y S, la reacción se efectúa en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, trietilamina ó similares, lo que puede facilitar la reacción por desprotonación del residuo X4 y prevenir la formación de cualquier exceso de ácido que pudiera generarse en la reacción en ausencia de una base. La reacción puede efectuarse usando cualquier solvente apropiado, tal como acetonitrilo ó DMF, y puede efectuarse a temperatura ambiente ó a temperatura elevada (36-100°C) para acelerar la reacción. Estas condiciones pueden usarse con modificaciones apropiadas del equipo utilizado para la síntesis paralela, usando procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica. De forma similar, pueden usarse estas condiciones de reacción para los compuestos de fórmula XX, cuando X4 = enlace y el anillo Q es un biciclo fusionado que contiene un heteroátomo tal como N, como se definió previamente. En el último caso ó en el caso anterior, donde X4 = N, se prefiere NaH en DMF, como se describe en la literatura de referencia, por ejemplo, Murdoch, Robert; Tully, W. Roger; Westwood, Robert; J. Heteroycl. Chem.; (1986), 23; 833-841 . Para los compuestos de fórmula XX que contienen X4 = C, debe utilizarse una base más fuerte para lograr la desprotonación, tal como, por ejemplo LDA, n-butil-litio ó cualquier otra base de alquilmetal, en solventes apróticos apropiados, tales como THF, hexano ó tolueno, a temperaturas generalmente inferiores a la temperatura ambiente, por ejemplo, a -78°C o 0°C.
Un procedimiento alternativo para sintetizar el tiometil oxadiazol descrito previamente consiste en formar un éster acíclico IVa e IVb a partir de la combinación de una hidroxiamidina sustituida apropiadamente y un asociado de unión ácido activado, también sustituido apropiadamente. El desplazamiento del cloruro usando el nucleófilo de tiol puede ocurrir inmediatamente antes de la ciclización, usando uno de los métodos de formación de oxadiazol descritos previamente. También puede efectuarse el desplazamiento en materiales de inicio de clorometil hidroxiamidina ó clorometil ácido, a lo que siguen los dos pasos de esterificación y ciclización descritos previamente. Las condiciones descritas pueden usarse con modificaciones apropiadas del equipo utilizado para síntesis paralela, usando un equipo para síntesis paralela utilizando técnicas estándares conocidas por el experto en la técnica. Formación de 4-alquil-triazoles tioles/tionas: XXIII XXIV Se hace reaccionar cualquier agente acilante apropiado, tal como un cloruro de ácido, un ácido activado ó el ácido correspondiente, bajo condiciones de unión de amida, como se mencionó previamente, con una 4-alquil-3-tiosemicarbazida apropiada, en presencia de una base, tal como piridina ó aminas no nucleofílicas, para formar el compuesto de fórmula acíclico intermediario XXV, donde R4 es como se definió previamente. El mismo intermediario también está disponible mediante la reacción de una acilhidrazida con un isotiocianato de alquilo. La ciclización para dar un compuesto de fórmula XXVI se efectúa utilizando un tratamiento con una base inorgánica apropiada, tal como hidróxido ó bicarbonato, a temperatura elevada en un solvente apropiado, tal como agua, agua-dioxano, un alcohol acuoso ó una mezcla de éstos. Tales condiciones pueden usarse con modificaciones apropiadas del equipo utilizado, cuando se usa una base en fase sólida en lugar de aquellas mencionadas previamente, tal como, por ejemplo, P-BEMP para la síntesis paralela, utilizando procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica. El compuesto de fórmula XXV reacciona a través de su forma tautomérica, bajo las condiciones descritas previamente, con los compuestos de fórmula XIX, para producir los compuestos de S- alquilación de fórmula la. Las triazol tionas XXIX y XXXI alquiladas en los otros átomos de nitrógeno del anillo (1 y 2) están disponibles a través de procedimientos similares. La 2-alquil triazol tiona XXVIII puede obtenerse utilizando el tratamiento de un isotiocianato de arilo con una alquil hidrazina, en tolueno a temperaturas elevadas, por ejemplo 8d°C, a lo que sigue el calentamiento con bicarbonato acuoso. También puede obtenerse el mismo producto mediante el tratamiento de la 2-alquil-3-tiosemicarbazida análoga con un ácido activado, en presencia de una base apropiada, tal como piridina ó trietilamina, a lo que sigue el cierre del anillo alcalino de una forma similar al cierre del anillo alcalino que permite obtener el producto XXVI anterior.
XXX XXXb XXXI Las 1 -alquil triazol tionas XXXI pueden prepararse mediante la reacción de una ?/-alquil- -acilhidrazida apropiada con tiocianato de potasio, en presencia de un ácido, tal como HCl u otro ácido fuerte compatible, a través del intermediario de 1 -acil-1 -alquil-3- tiosemicarbazida, q ue se somete a un cierre de anillo alcalino de una forma similar al cierre de anillo alcalino que permite obtener los compuestos de fórmula XXVI anteriores. Formación de los compuestos de fórmula XXXlll XXXIIa XXXIIb XXXIIc XXXlll Puede prepararse un compuesto de fórmula XXXlll mediante la alquilación de las tioureas cíclicas de fórmula XXXIIa, donde n se define como 0, 1 ó 2, lo que resulta en el compuesto de fórmula XXXIIb, por ejemplo, 2-metiltio-1 ,4,6,6-tetrahidropirimidina en el caso en que n = 1 . La alquilación, por ejemplo, con metilyoduro como agente alquilante, puede realizarse en varios solventes (DMF, acetona, CH2CI2, etcétera) a temperatura ambiente ó temperaturas elevadas, y proporcionará el producto como su sal de hidroyoduro, como se ha descrito previamente en Kennedy, Kevin J.; Simandan, Tiberiu L.; Dix, Thomas A.; Synth. Commun.; (1998); 24: 741-746. Las tioureas cíclicas también están disponibles, ya sea a través de métodos de síntesis conocidos por el experto en la técnica, ó a partir de fuentes comerciales. Los compuestos de fórmula XXXIIc se obtienen a partir de la hidrazinólisis de los compuestos de tipo XXXIIb correspondientes. La hidrazinólisis se realiza preferiblemente en EtOH a reflujo, con hidrato de hidrazina, como se describió previamente en Krezel, Izabella; Pharmazie; (1994); 94: 27-31 . Finalmente, pueden formarse triazoles fusionados de fórmula XXXlll a través de la reacción de acilación térmica y condensación entre los compuestos de fórmula XXI, donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, un haluro, y los compuestos de fórmula XXXIIc. Estas reacciones pueden realizarse en piridina o en EtOH ó tolueno, en presencia de una base. Puede usarse un calentamiento normal ó irradiación con microondas. De forma similar, puede prepararse XXXlll en presencia de una base, tal como metóxido de sodio en un solvente apropiado, tal como metanol ó etanol, a temperaturas elevadas, donde XXI también puede ser un éster ó un ácido carboxílico. Las tioureas acíclicas de fórmula XXXIId, donde R8 es como se definió en el esquema de reacción y R3 y R4 son como se definió en la fórmula I, también pueden utilizarse usando un método similar para obtener compuestos de fórmula XXXIIIa, donde la introducción de la porción de hidrazina puede efectuarse usando hidrazina seguida por acilación, ó usando una acil hidrazina formada con anterioridad.
Formación de los compuestos de fórmula XXXV Los compuestos de fórmula XXXIVb pueden prepararse usando métodos similares a los anteriores, por ejemplo mediante la activación de XXXIVa para dar el cloruro de ¡midoilo correspondiente, usando cloruro de oxalilo ó pentaclorofosfina, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina. El intermediario puede usarse in-situ ó puede aislarse antes de capturarlo con un compuesto de fórmula XXIII, como se mencionó con anterioridad. Puede ciclarse el producto subsiguiente bajo condiciones acidas ó básicas, en un solvente apropiado, tal como DMF, para dar el compuesto de fórmula XXXV. XXXV puede ser un intermediario usado en la formación de los compuestos de fórmula I, ó puede ser el compuesto bioactivo final de fórmula I. También puede prepararse un compuesto de fórmula XXXV, donde R8 se selecciona independientemente de un grupo como el ilustrado previamente, mediante la reacción de compuestos de fórmula XXXVia (se ilustra imidoato de etilo a modo de ejemplo) y XXXVIb, seguida por una ciclización a temperatura elevada (40-80°C) en presencia de una amina, al tiempo que la amina preferiblemente deberá presentar, sin limitaciones, un punto de ebullición bajo, de modo que pueda usársela en exceso y simplificar el procedimiento de trabajo. Los ejemplos de estas aminas pueden ser, sin limitaciones, metilamina ó etilamina, que pueden usarse como soluciones, por ejemplo, en metanol, THF ó diclorometano. Formación de los compuestos de fórmula XXXVIa y XXXVIb Un compuesto de fórmula XXXVIa, donde R8 se selecciona independientemente de un grupo como el ilustrado previamente, puede prepararse mediante la reacción de un nitrilo de fórmula XXXVIe en un alcohol, tal como etanol, en presencia de un ácido prótico, por ejemplo, ácido clorhídrico. El nitrilo puede obtenerse a partir de un ácido XXXVId como se describió previamente. Los compuestos de fórmula XXXVId también pueden usarse para preparar las acil hidrazidas de fórmula XXXVIb, donde R8 se selecciona independientemente de un grupo como se ilustró previamente. Este tipo de sustancia XXXVIb también puede formarse directamente a partir de un ácido. Puede ser ventajoso hacer reaccionar un intermediario de éster de tipo XXXVIf con hidrazina pura, sal de hidrazina en presencia de una base ó hidrato de hidrazina para facilitar un trabajo más simple. Sin embargo, la ruta directa a través del ácido usando una activación in situ puede ser ventajosa en sustratos sensibles a ataques nucleofílicos, y también puede proporcionar el producto en una secuencia de pasos más corta. Formación de compuestos de fórmula XXXVId y XXXVIf x1=o El compuesto de fórmula XXXVId & XXXVIf, donde R7 es un grupo que consiste de M1-(R2)n-P-(R1)m, puede prepararse utilizando cualquiera de los siguientes métodos no limitantes: a) la reacción de los compuestos de acil hidrazida de fórmula Xll con un anhídrido cíclico ó un diácido monoesterificado, seguida por la ciclización del intermediario formado, que permitirá obtener 1 ,3,4-oxadiazoles de tipo XXXVId y XXXVIf, respectivamente (X1 = O, X2 y X3 = N); b) la reacción y la ciclización de una hidroxiamidina de fórmula II con un anhídrido cíclico ó con el diácido esterificado pueden usarse para proporcionar los análogos de 1 ,2,4-oxaziazol XXXVId y XXXVIf, donde X1 y X2 = N, X3 = O; c) la reacción de un compuesto de tipo lll con un compuesto de tipo de hidroxamidina, con la excepción del derivado de succinilo, puede usarse para proporcionar los análogos de 1 ,2,4-oxaziazol XXXVIf, donde X1 y X3 = N, X2 = O. Los compuestos XXXVId y XXXVIf pueden interconvertirse independientemente de la naturaleza de X1 , X2 ó X3, como se describió previamente. Formación de los compuestos de fórmula Ib Un compuesto de fórmula Ib, donde R7 se selecciona de un grupo M1-(R2)n-P-(R1)mi , puede prepararse a partir de compuestos de fórmula XXXVII, generados a partir de XIV como se describe más adelante, a través de la O alquilación selectiva usando Me3OBF4 ó sulfato de dimetilo (como se describe en la literatura de referencia, por ejemplo: a) Sheu, Jennline; Smith, Michael B.; Oeschger, Thomas R.; Satchell, Jacqueline; Org. Prep. Proced. Int.; (1992); 24: 147-168; ó b) Hutchinson, lan S.; Matlin, Stefen A.; Mete, Antonio, Tetrahedron Lett.; (2001 ); 42: 1773-1776). Luego puede desplazarse el grupo metoxi con una acil hidrazida de tipo XXIII, a lo que sigue una condensación de cierre de anillo para el heterociclo de triazol. Esto puede realizarse en etanol, tolueno, DMF ó piridina, bajo condiciones térmicas con calentamiento regular ó irradiación con microondas, como se ha descrito con anterioridad, por ejemplo, en Lawson, Edward C; Hoekstra, William J.; Addo, Michael F.; Andrade-Gordon, Patricia; Damiano, Bruce P.; Kauffman, Jack A. ; Mitchell, John A. ; Maryanoff, Bruce E.; Bioorg. Med. Chem. Lett.; (2001 ); 1 1 : 2619-2622. Un subconjunto preferido de compuestos de fórmula Ib está compuesto por aquellos de fórmula g, que pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: g Los compuestos de fórmula b pueden generarse mediante la O alquilación selectiva de una lactama cíclica a, usando Me3OBF4 ó sulfato de dimetilo (como se describe en la literatura de referencia, por ejemplo: a) Sheu, Jennline; Smith, Michael B. ; Oeschger, Thomas R.; Satchell, Jacqueline; Org. Prep. Proced. Int. ; (1 992); 24: 147-168; ó b) Hutchinson, lan S.; Matlin, Stefen A.; Mete, Antonio, Tetrahedron Lett. ; (2001 ); 42: 1773-1776). Luego puede desplazarse el grupo metoxi con una hidrazina para formar el intermediario c, que puede acilarse para proporcionar el intermediario d. Como alternativa, puede desplazarse el grupo metoxi usando una acil hidrazida para producir directamente d. Puede realizarse la condensación de cierre de anillo para formar el heterociclo de triazol e en etanol, tolueno, DMF ó piridina, condiciones térmicas, con calentamiento regular ó irradiación con microondas, como se ha descrito previamente, por ejemplo, en Lawson, Edward C; Hoekstra, William J.; Addo, Michael F.; Andrade-Gordon, Patricia; Damiano, Bruce P. ; Kauffman, Jack A.; Mitchell, John A.; Maryanoff, Bruce E. ; Bioorg. Med. Chem. Lett. ; (2001 ); 1 1 : 2619 - 2622. El compuesto de fórmula g, donde R7 se selecciona de un grupo M1-(R2)n-P-(R1)m1 , puede prepararse a partir de compuestos de fórmula e, mediante la desprotonación y reacción con compuestos de fórmula f. Aunque esto puede realizarse usando una base fuerte, debido a la estabilización del anillo de triazol aromático, la reacción se facilita cuando R es un grupo que proporciona la estabilización adicional de los carbaniones resultantes, tal como un éster, nitrilo ó sulfona. Los compuestos de tipo XXXVII pueden prepararse mediante la reacción de amidas cíclicas, lactamas, que se alquilan fácilmente en la posición a, para obtener el carbonilo, utilizando un tratamiento sucesivo con 2 equivalentes de una base fuerte, por ejemplo, n-buli, para generar el dianión, a lo que sigue la adición de 1 equivalente del compuesto de fórmula XIX, en un solvente aprótico, tal como THF, como se ha descrito con anterioridad, por ejemplo, en Grieco, Paul A.; Kaufman, Michael D. ; J. Org. Chem.; (1999); 64: 6041 - 6048. Como alternativa, puede usarse una lactama N-protegida, de modo que se necesite solamente 1 equivalente de base, por ejemplo, LDA, para generar el anión para la alquilación, como se ha descrito con anterioridad, por ejemplo, en Padwa, Albert; Beall, L. Scott; Heidelbaugh, Todd M.; Liu, Bing; Sheehan, Scott M.; J. Org. Chem.; (2000); 66: 2684 - 2696. Síntesis general de los compuestos de fórmula le XXXVIII XXXIX le Un compuesto de fórmula le, donde R7 consiste de M1-(R2)n-P-(R1 )mi . puede prepararse a través de la reacción con la ciclización subsiguiente de los compuestos de fórmula XXXVIII, con un compuesto de fórmula XXXIX. El compuesto de fórmula XXXIX puede prepararse a partir de una amida secundaria apropiada, usando cloruro de oxalilo ó pentaclorofosfina, en presencia opcional de una base, tal como trietilamina, y puede utilizarse in situ ó como material aislado, como se describió previamente para XXXIVa. Los compuestos de fórmula XXXVIII pueden prepararse a partir del correspondiente alcohol, haciéndolo reaccionar con fosgeno, ó preferiblemente un análogo de fosgeno, tal como carbonildiimidazol, seguido por el acoplamiento con la hidrazina.
XXVI XLII XLIa Otros medios para sintetizar un compuesto de fórmula le ó Id, donde X4 = O y donde R7 es M1-(R2)n-P-(R1)m1 , pueden comprender la O-alquilación de compuestos de tipo XL con compuestos de tipo XLI, donde el grupo saliente puede consistir de un grupo tosilo, mesilo, halo ó cualquier otro grupo apropiado, en una base apropiada, tal como carbonato de cesio ó potasio, ó hidruro de sodio, en solventes tales como, por ejemplo, DMF ó DMSO. Los compuestos de tipo XLI pueden sintetizarse como se ejemplificó con triazol XXVI, mediante la alquilación ó arilación del grupo azufre, usando un reactivo alquilante ó arilante apropiado, a lo que sigue la oxidación doble del grupo tiol para obtener la sulfona correspondiente, usando oxidantes tal como MCPBA, peróxido de hidrógeno en ácido acético ó permanganato de potasio. Esta secuencia se ha descrito con anterioridad, por ejemplo, en Akerblom et al. J. Med. Chem. 16, 312 (1973). Como alternativa, los haluros de triazol pueden sintetizarse como se describió previamente en la literatura, por ejemplo, en Ashton, W.T. et al. J. Med. Chem. 36, 691 (1993). Los alcoholes pueden prepararse ya sea directamente, mediante la síntesis de la parte de oxadiazol ó ¡soxazol como se describió previamente, bajo condiciones generales de síntesis de compuestos de fórmula V. Como alternativa, pueden prepararse a partir de una unidad de oxadiazol ó isoxazol con un grupo saliente apropiado, tal como un haluro, por ejemplo, cloruro, usando una secuencia de tres pasos, como se describe en Palazzo et al. J. Heterocicl. Chem. (1979) 16: 1469, a lo que sigue un protocolo de reducción convencional del aldehido resultante (o su hidrato) usando, por ejemplo, borohidruro de sodio en metanol.
Aún otro método puede comprender la reacción de una unidad del compuesto de estructura XIV, que contiene un grupo saliente apropiado, tal como un haluro, por ejemplo, cloruro, con hidroxibenzotriazol, en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio ó trietilamina, en un solvente apropiado, tal como DMSO, acetonitrilo, acetona, DMF, para dar los compuestos de tipo XLa. Como alternativa, puede obtenerse XLa si hay hidroxibenzotriazol presente durante la ciclización para dar el oxadiazol, ya sea como co-activador con EDCl ó como resultado de un subproducto de un reactivo de unión, tal como HBTU, como se describió previamente, bajo condiciones para la reacción de compuestos de fórmula ll-V. XLa puede convertirse en el alcohol mediante la adición de diyoduro de samario, preferiblemente durante un período de tiempo prolongado (d-360 minutos) en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, metanol, agua ó mezclas de éstos, con THF siendo un solvente preferido, a una temperatura apropiada (entre -75°C - +7d°C). Como alternativa, puede realizarse el corte del enlace N-O usando métodos de hidrogenación de uso común, en presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel Raney, conocido por el experto en la técnica. En los compuestos de fórmula XLa, la funcionalidad de oxobenzotriazol también puede servir como un grupo saliente. Así los compuestos XLa pueden reaccionar con los compuestos XX, como se describió previamente. Formación de los compuestos de tipo le Un compuesto de fórmula le, donde R7 es M1-(R2)n-P-(R1)m? , puede prepararse mediante la sustitución nucleofílica de compuestos de tipo XLIIIb con compuestos de tipo XIX, como se describió previamente. Los compuestos de tipo XLIIIb pueden prepararse mediante la reacción de sus oxo-análogos XLIIIa, usando P2S?0 ó el reactivo de Lawesson bajo condiciones térmicas. La síntesis de compuestos de tipo XLIIIa ha sido descrita por Takeuchi, H. , Hagiwara, S. , Eguchi, S., Tetrahedron (1989); 45; 6375-6386. Introducción de sustituciones en el anillo Q: Si se desea sustituir el anillo Q, puede seleccionarse un aril ó heteroaril tiol sustituido apropiadamente para uso en la reacción de desplazamiento. Esto mismo es válido para otros reactivos nucleofílicos distintos de aril ó heteroaril tioles sustituidos ó no sustituidos, que sirvan para sustituir las mismas porciones en los compuestos finales. Si el residuo arilo ó heteroarilo contiene una porción susceptible de reaccionar, ya sea introducida directamente ó como resultado de una reacción de desprotección, incluyendo, sin limitaciones, un sitio NH libre, como sucede en una anilina, imidazol, bencimidazol, indol y similares, puede sustituirse un compuesto de fórmula If (R"7 es M1-(R2)n-P-(R1 )mi) con R4 usando una base apropiada, tal como un alquillltio ó un hidruro ó hidróxido de metal alcalino, para desprotonar el residuo NH, a lo que sigue la adición de un reactivo electrofílico apropiado, tal como un haluro de alquilo, cloruro ó anhídrido de ácido, cloroformiato, cloruro de carbamilo, cloruro de sulfonilo, isocianato, isotiocianato y similares, de modo de obtener el producto sustituido de fórmula la.
Introducción de los sustituyentes M2 y sustituyentes X4: Cuando los protones más ácidos están localizados en el átomo adyacente a X4, ó X4 en sí, puede efectuarse la sustitución desprotonando el compuesto de Fórmula la con una base fuerte, tal como un alquillitio ó un hidruro de metal alcalino, en un solvente aprótico no ácido apropiado, tal como THF ó dietiléter, a lo que sigue la captura del anión resultante con un electrófilo apropiado, tal como un haluro de alquilo, cloruro ó anhídrido de ácido, cloroformiato, cloruro de carbamilo, cloruro de sulfonilo, isocianato, isotiocianato y similares. Cuando se emplea un exceso de base y electrófilo, y se deja que la reacción proceda por un tiempo suficiente, pueden reemplazarse dos hidrógenos por el electrófilo, como se ilustra a continuación para la introducción de dos sustituyentes R3 (un ejemplo de M2 es carbono). También pueden introducirse dos ó más sustituyentes diferentes en forma concordante, realizando desprotonaciones y reacciones subsiguientes con electrófilos apropiados, para producir compuestos de fórmula Ig.
Oxidación de un átomo de S de cadena (cuando X4 es S) ó átomos de N en los sustituyentes: La oxidación del átomo de azufre para dar las sulfonas (Y = O) y los sulfóxidos (Y = ":", es decir, un par solitario) puede efectuarse por oxidación directa, usando cualquier agente oxidante apropiado, incluyendo peroxiácidos, tales como MCPBA. En el caso de la oxidación de MCPBA, es posible obtener una mezcla de productos a partir de una única reacción y separarlos utilizando una cromatografía de columna convencional, con el fin de obtener selectivamente el sulfóxido ó la sulfona al controlar la estequiometría y la temperatura de la reacción.
Si uno de los sustituyentes, por ejemplo R4, contiene uno ó más átomos de nitrógeno, tal como, por ejemplo, en una porción de piridina ó en cualquier otro sustituyente definido previamente, luego puede ocurrir la oxidación de este nitrógeno en la reacción anterior de la con un oxidante, tal como MCPBA, para dar el N-óxido correspondiente. El experto en la técnica comprenden que estos productos pueden obtenerse realizando una separación por cromatografía en columna convencional, ó utilizando cualquier otro protocolo de purificación convencional, aún en el caso de mezclas que contienen, por ejemplo Ih y N-óxido. El experto en la técnica también comprende que la formación de N-óxidos puede reducirse al seleccionar condiciones de reacción apropiadas, tal como el uso de medios ácidos para proteger la amina básica. Otras reacciones misceláneas: Cuando los compuestos intermediarios contienen una funcionalidad reactiva apropiada, tal como un haluro ó un triflato de arilo, puede utilizarse la funcionalidad para procesar adicionalmente el producto. Por ejemplo, cuando hay un 3-halo-fenilo presente en P-(R1 )m? , es posible usar condiciones de Suzuki convencionales para unir un ácido arilo borónico para producir un producto de unión de diarilo.
Miyaura, N., Yanagi, T. , Suzuki, A., Synth. Commun., (1981 ), 1 1 ; 7, 513-620. Otras funcionalidades, tales como un alcohol alifático, pueden convertirse, por ejemplo, en un grupo fluoro, usando un agente fluorante, tal como DAST, u otros grupos haluro apropiado, por ejemplo, trifenilfosfina e yodo, N-bromosuccinimida ó N-clorosuccinimida. Estos haluros pueden servir como grupos salientes para realizar el procesamiento adicional, ó pueden permanecer como sustituyentes en los compuestos activos de fórmula la. De forma similar, los alcoholes pueden transformarse grupos salientes, tal como en los ejemplos no limitantes de mesilo ó tosilo, utilizando el haluro de sulfonilo ó sulfonilo anhídrido apropiado, en presencia una base no nucleofílica junto con el alcohol, para obtener el derivado de éster sulfónico. Otras funcionalidades que pueden modificarse adicionalmente se ilustran en el siguiente ejemplo no limitante (R"7 es M1-(R2)n-P-(R1)m1), donde la halogenación puede realizarse en un átomo de carbono de una unidad de oxazol, utilizando un agente clorante, tal como cloruro de sulfurilo.
Reacciones Adicionales para la Preparación de Intermediarios y Compuestos Finales Se proporcionan tipos de reacción más específicos, útiles para la preparación de compuestos de fórmula I y sus intermediarios, cuando sean aplicables, a continuación en los esquemas de reacción de síntesis y sus descripciones correspondientes. Las definiciones en la siguiente fórmula son como se define en la fórmula, a menos que se indique lo contrario. Otros materiales de inicio están disponibles comercialmente ó pueden prepararse utilizando métodos descritos en la literatura. Compuestos intermediarios Alquilsulfonil[1 ,2,4]triazoles Esquema de reacción 1 Con referencia al esquema de reacción 1 , los 3-alquilsulfonil[1 ,2,4]triazoles pueden prepararse a partir de las correspondientes [1 ,2,4]triazoltionas mediante la alquilación inicial del átomo de azufre con haluros de alquilo primario, tales como Mel y Etl (el alquilo es Me y Et, respectivamente) en MeOH, EtOH, THF, acetona ó similares, entre -30 y 100°C, a lo que sigue la oxidación del átomo de azufre usando, por ejemplo, KMnO4, en mezclas de agua y ácido acético, ó mCPBA en DCM, de -20 a 120°C, ó usando cualquier otro oxidante apropiado. Las [1 ,2,4]triazoltionas se preparan, por ejemplo, mediante la N-acilaclón inicial de una tiosemicarbazida, usando cualquier agente acilante apropiado, tal como cloruros de ácidos (LG es Cl) en, por ejemplo, piridina, ó ácidos (LG es OH) que se activan mediante el tratamiento con reactivos de activación estándares descritos en la presente más adelante, en DMF, THF, DCM o similares de -20 a 120°C, a lo que sigue el cierre del anillo del intermediario cíclico formado inicialmente, ya sea en forma espontánea, bajo condiciones de acilación, ó con calentamiento de 60 a 1 60°C, en piridina ó en solventes acuosos, en presencia de una base, tal como NaHCO3 ó Na2CO3, con ó sin co-solventes, tales como dioxano, THF, MeOH, EtOH ó DMF. Este intermediario acíclico también puede formarse mediante el tratamiento de la acil hidrazida apropiada con un isotiocianato apropiado, por ejemplo, en 2-propanol, DCM, THF ó similares, entre -20 a 120°C. Amino[1 ,2,4]triazoles Esquema de reacción 2 Con referencia al esquema de reacción 2, los amino[1 ,2,4]triazoles se obtienen tratando diamidas carbonohidrazónicas con un agente acilante apropiado que contiene un grupo saliente LG, en un solvente apropiado, tal como THF, piridina ó DMF, de -20 a 100°C. La reacción conduce inicialmente a un intermediario que forma un anillo de triazol en forma espontánea ó forzada, utilizando un calentamiento a dO-200°C, por ejemplo, en piridina ó DMF. El grupo saliente LG puede ser cloro ó cualquier otro grupo saliente apropiado, por ejemplo, generado a través del tratamiento in situ del ácido correspondiente (LG es OH) con reactivos de activación apropiados, como se describe en la presente más adelante. Las diamidas carbonohidrazónicas pueden generarse a partir de isotioureas, donde la porción S-alquilo (por ejemplo, S-Me ó S-Et) actúa como un grupo saliente frente a un tratamiento con hidrazina, en solventes tales como piridina, metanol, etanol, 2-propanol, THF ó similares, entre -20 y 180°C. El intermediario también puede generarse en forma directa, utilizando el tratamiento de isotioureas con acil hidrazidas, bajo las mismas condiciones descritas para la reacción con hidrazina. Las isotioureas se obtienen mediante la S-alquilación de las tioureas correspondientes, por ejemplo, con Mel ó Etl, en acetona, EtOH, THF, DCM ó similares, entre -100 y 100°C. [1 ,2,4]triazoles sustituidos con carbono Esquema de reacción 3 Con referencia al esquema de reacción 3, los cloruros de imidoilo reaccionan con acil hidrazidas en solventes apropiados, tales como THF, piridina ó DMF, entre -20 y 1 00°C, para formar inicialmente un intermediario abierto, que forma un anillo de triazol en forma espontánea ó forzada, mediante un calentamiento entre 60 y 200°C, por ejemplo, en piridina, DMF ó agua, con ó sin la presencia de una base tal como NaHCO3 ó Na2CO3. A su vez, pueden obtenerse cloruros de imidoilo a partir de las amidas correspondientes, utilizando métodos convencionales, tales como un tratamiento con cloruro de oxalilo ó cloruro de tionilo. lmidazol-4-carbaldehídos y [1 ,2,4] triazolcarbaldehídos Esquema de reacción 4 Con referencia al esquema de reacción 4, los imidazol-4-carbaldehídos (X5 es C) se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar amidinas sustituidas apropiadas con 2-bromo-3-isopropoxiacrilaldehído, por ejemplo, en mezclas bien agitadas de un solvente orgánico, tal como cloroformo, DCM ó tolueno, y agua, en presencia de una base, tal como un carbonato, entre 10 y 100°C. El material inicial de amidina puede prepararse usando métodos convencionales, a partir del nitrilo correspondiente, a través del éster de imidato (el alquilo es, por ejemplo, Me ó Et), utilizando un tratamiento, por ejemplo, con una solución de ácido clorhídrico en el solvente alcohólico correspondiente, a lo que sigue el uso de un tratamiento con una amina sustituida con el grupo R5, ó directamente a partir del nitrilo correspondiente, haciéndolo reaccionar con la misma amina, en combinación con trimetilaluminio. Los [1 ,2,4]triazolcarbaldehídos (X5 es N) pueden prepararse oxidando los alcoholes primarios correspondiente, usando por ejemplo, MnO2 ó cualquier otro oxidante apropiado para este tipo de transformación. A su vez, estos alcoholes pueden prepararse mediante la hidroximetilación de los triazoles C insustituidos correspondiente, usando, por ejemplo, formalina a temperatura elevada. Los triazoles C insustituidos se preparan, por ejemplo, a través de la desulfurización convencional de [1 ,2,4]triazoltionas con Ni-Raney. Esteres de ácido isoxazol-5-carboxílico Esquema de reacción d Con referencia al esquema de reacción d, los isoxazoles se forman mediante la reacción y la ciclización in situ de derivados de éster dioxo butírico, con clorhidrato de hidroxilamina en solventes tales como etanol, 2-propanol ó DMF, a temperaturas de entre 40 y 140°C. Los esteres dioxo butíricos se forman mediante la reacción de acetofenonas con oxolatos de dialquilo (el alquilo es, por ejemplo, Me ó Et) en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, en solventes tales como DMF ó tolueno, a temperaturas de entre -20 y 120°C. [1 ,2,4]oxadiazoles sustituidos con carbono Esquema de reacción 6 Con referencia al esquema de reacción 6, los [1 ,2,4]oxadiazoles con un carbono alfa en el heterociclo, donde G\ G2 y G3 se definen como se describe en el esquema de reacción 6, se forman mediante la ciclización de aciloxiimidamidas G y G2 sustituidas en solventes tales como piridina, DMF, ó mezclas de éstos que contienen agua, entre 40 y 140°C, como alternativa, en solventes alcohólicos acuosos, en presencia de acetato de sodio, a temperaturas de entre 40 y 140°C, donde se prefiere este último método si uno de los grupos G1 ó G2 contiene un estereocentro quiral. Las aciloxiimidamidas se forman a través del acoplamiento con un agente acilante apropiado, que contiene un grupo saliente LG, con una hidroxamidina G1-sustituida. El grupo saliente LG puede ser cloro ó cualquier otro grupo saliente apropiado, como, por ejemplo, puede generarse mediante el tratamiento in situ del ácido correspondiente (LG es OH) con reactivos de activación apropiado, como se describe más adelante en la presente documentación. Las hidroxamidinas G1-sustituidas se forman mediante la reacción del nitrilo correspondiente con la base de hidroxilamina libre ó clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina ó carbonato de sodio, en solventes tales como etanol, agua ó piridina, a una temperatura de entre -20 y 120°C. Amino[1 ,2,4]oxadiazoles Esquema de reacción 7 Con referencia al esquema de reacción 7, los amino[1 ,2,4]oxadiazoles se obtienen a partir de los correspondientes bromo[1 ,2,4]oxadiazoles, mediante la reacción con un exceso de alquilamina, en solventes tales como metanol ó etanol a temperaturas elevadas. Los intermediarios de bromo[1 ,2,4]oxadiazoles se obtienen mediante la reacción de derivados de benzonitrilo con dibromuro hidroxicarbonimídico, en presencia de una base tal como NaHCO3, en solventes tales como tolueno ó DMF a temperaturas elevadas. [1 ,3,4]oxadiazoles sustituidos con carbono Esquema de reacción 8 Con referencia al esquema de reacción 8, iniciando con hidrazidas acidas, la unión con un derivado de cloruro de ácido alifático en THF, DMF, tolueno ó similares, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina ó un carbonato, conduce a la formación de un derivado de acil benzohidrazida, que se cicla a temperaturas elevadas en presencia de un agente deshidratador, tal como pentóxido de fósforo, en solventes tales como tolueno, DMF ó mezclas de éstos, para producir el producto de [1 ,3,4]oxadiazol. Como alternativa, los [1 ,3,4]oxadiazoles pueden prepararse directamente a partir de la hidrazida acida, usando orto esteres de trialquilo, ya sea puros ó en solventes tales como tolueno ó xilenos, a temperaturas elevadas. Transformaciones de grupos funcionales O O RJ R3 G ^. alkyl X. X X OH LG reducción Esquema de reacción 9 Con referencia al esquema de reacción 9, los alcoholes alifáticos pueden por ejemplo convertirse por ejemplo estándares a los haluros correspondientes utilizando los métodos de por ejemplo trifenilfosfina en combinación con yodo, N-bromosuccinimida ó N-clorosuccinimida, o, como alternativa, efectuando un tratamiento con tribromofosfina ó cloruro de tionilo. De forma similar, los alcoholes pueden transformarse en otros grupos salientes, tales como mesilatos ó tosilatos, utilizando el haluro de sulfonilo ó sulfonilo anhídrido apropiado, en presencia una base no nucleofílica junto con el alcohol, para obtener los sulfonatos correspondientes. Los cloruros ó sulfonatos pueden convertirse en los bromuros ó yoduros correspondientes utilizando un tratamiento con sales de bromuro, por ejemplo LiBr, ó sales de yoduro, tales como LiBr. Otros métodos convencionales para obtener los alcoholes incluyen la reducción de los grupos que contienen carbonilo correspondientes, tales como esteres de metilo ó etilo, aldehidos (R3 es H) ó cetonas (R3 no es H), utilizando agentes reductores comunes, tales como boranos, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, ó hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como complejos por ejemplo, de rutenio ó iridio, ó como alternativa, paladio sobre carbón. Preparación estereoselectiva de alcoholes secundarios quirales enantiómero (S) Esquema de reacción 10 Pueden obtenerse productos como enantiómeros puros ó enriquecidos, como se ilustra en el en esquema de reacción 10 (R es Me ó Et), mediante la resolución cinética de alcoholes secundarios racémicos ó escalémicos, usando una acetilación catalizada por enzimas, por ejemplo, con lipasa de Candida Antárctica unida a polímero (Novozyme 436®) u otras esterasas, por ejemplo, Candida rugosa ó Pseudomonas fluorescens, en solventes orgánicos tales como tolueno, éter de terc-butil metilo, terc-butanol ó DCM, a temperaturas de entre 0 y 90°C, usando reactivos de acetilación, tales como acetato de vinilo, otros acetatos de alquilo sustituidos, acetato de pentafluorofenilo ó acetatos de nitro ó halofenilo, lo que permite obtener el (R)-acetato enriquecido y (S)-alcohol enriquecido. El (f?)-acetato puede hidrolizarse para dar el alcohol correspondiente, por ejemplo, utilizando hidróxido de litio en mezclas de THF y agua, ó utilizando cualquiera de los métodos que se describen más adelante, para producir el alcohol opuesto como enantiómero enriquecido ó puro. Isotioureas 59 Esquema de reacción 1 1 Las Isotioureas, como se ilustra en el esquema de reacción 1 1 , pueden obtenerse mediante la sustitución de un grupo saliente LG (LG es, por ejemplo, Cl, Br u OMs) por aminas R4-sustituidas, en solventes tales como MeOH ó EtOH, a temperaturas de entre 0 y 150°C. El producto se agrega a un isocianato sustituido con R5 en solventes tales como cloroformo, etanol, metanol ó DMF, a temperaturas de entre -20 y 100°C, para obtener un intermediario de tiourea, que puede alquilarse con un agente alquilante, tal como yoduro de metilo ó etilo, ó cualquier otro haluro ó sulfonato de alquilo primario, en solventes tales como metanol, etanol, acetonitrilo ó acetona, en presencia ó ausencia de una base, tal como trietilamina ó carbonato de potasio.
Derivados de ácido propiónico O olefinación °. R° hidrogenación o „a , , „,,,„_, O a H ° w> aW-oX 1^ — G^ - H2N N u <^< > — Esquema de reacción 12 Los derivados de ácido propiónico, tales como los esteres de alquilo saturados, los ácidos carboxílicos libres saturados ó las acil hidrazidas saturadas, pueden prepararse como se ¡lustra en el esquema de reacción 12. Los ácidos carboxílico se obtienen al realizar la hidrólisis de los esteres correspondientes, por ejemplo, bajo condiciones básicas, tales como hidróxido de sodio en metanol, ó utilizando cualquier otro método conocido por el experto en la técnica. A su vez, los esteres de alquilo saturados correspondientes pueden obtenerse a partir del éster insaturado, mediante la reducción del enlace doble carbono-carbono usando hidrógeno, a presión atmosférica ó a presiones elevadas de hasta 100 bares, en presencia de un catalizador metálico, tal como paladio sobre carbón ó cualquier otro agente reductor selectivo apropiado para este tipo de compuestos, como lo sabe el experto en la técnica. Durante la hidrogenación descrita, se eliminará cualquier sustituyente de haluro unido a los grupos aromáticos R6 por hidrodeshalogenación. A su vez, los esteres insaturado pueden obtenerse mediante una reacción de olefinación, tal como la reacción tipo Wittig ó Horner-Wadsworth-emmons, haciendo reaccionar un aldehido ó una cetona en presencia de una base apropiada, tal como n-buLi ó DBU, con fósforoilidas ó fosfonatos sustituidos apropiado, tales como trietil-2-fosfonopropionato, ó etiléster del ácido 2-(dietoxi-fosforil)-propiónico, en solventes apropiados, tales como acetonititrilo ó THF, a temperaturas de entre -90 y 100°C. Las acil hidrazidas pueden obtenerse a partir de los esteres correspondientes, mediante la reacción con hidrazina, ó a partir de los ácidos carboxílicos libres, mediante una activación, como se describe más adelante en la presente documentación, y la unión con una hidrazina. Preparación de los compuestos finales Se ilustran y ejemplifican varios métodos no limitantes para preparar los compuestos finales por medio de los dibujos, en los cuales los grupos genéricos, u otros elementos estructurales de los intermediarios corresponden a aquellos en la fórmula I. Debe comprenderse que podrá usarse un intermediario que contenga cualquier otro grupo genérico ó elemento estructural distinto de los de fórmula I en las reacciones ejemplificadas, con la condición de que este grupo ó elemento no obstaculice la reacción y pueda ser convertido químicamente en el grupo ó elemento correspondiente de fórmula I en una etapa posterior, conocida por el experto en la técnica.
Por conexión con el nucleófilo X Esquema de reacción 13 Con referencia al esquema de reacción 13, pueden prepararse los compuestos de fórmula I por formación de enlaces, mediante el reemplazo nucleofílico de un grupo saliente (LG), donde X4 actúa as nucleófilo. X4 puede ser un átomo de carbono ó nitrógeno en su forma aniónica, generado mediante el tratamiento del átomo protonado neutro correspondiente con bases, en solventes apropiados, tales como LDA ó nBuLi, en THF, dietiléter ó tolueno, ó NaH, por ejemplo, en DMF, ó K2CO3 en acetonitrilo ó cetonas, tales como 2-butanona, a una temperatura de entre -100 a 1 dO°C. Cuando X4 es carbono, LG es preferiblemente bromo, y cuando X4 es nitrógeno, los ejemplos de grupos salientes LG apropiados son cloro, bromo, OM y OT. Cuando X4 es N, la reacción también puede efectuarse de forma estereoselectiva, utilizando materiales de inicio como enantiómeros puros ó enriquecidos, donde el grupo saliente LG está unido al estereocentro. Opcionalmente, puede haber cantidades catalíticas ó estequiométricas de un yoduro de metal alcalino presentes en la reacción, tal como Lil, para facilitarla a través del desplazamiento in situ del grupo saliente hacia el yodo.
Por conexión con oxígeno nucleofílico Esquema de reacción 14 Con referencia al esquema de reacción 14, compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante la formación de enlaces a través del reemplazo nucleofílico de un grupo saliente (LG), donde un alcohol actúa como O-nucleófilo, bajo condiciones básicas para facilitar la reacción. Como base, puede usarse, por ejemplo, NaH ó Cs2CO3, donde se prefiere este último para obtener productos como enantiómeros puros, a temperaturas de 0 a 100°C en solventes apróticos polares, tales como DMF ó acetonitrilo. Los ejemplos de grupos salientes apropiados son los sulfonatos, tales como los OM y halógenos, tales como el cloro.
Por alfa-alquilación respecto del anillo Q s, TtC.
Esquema de reacción 1 d Con referencia al esquema de reacción 16, los compuestos de fórmula I no sustituidos con grupos R3 pueden ser mono ó dialquiiados en la posición alfa del anillo Q. La dialquilación puede realizarse después de la introducción de dos grupos R3 iguales ó diferentes. Preferiblemente, se usan haluros de alquilo primarios, mesilatos ó tosilatos como reactivos alquilantes (R3-LG) en la reacción, donde se genera un intermediario nucleofílico carbaniónico efectuando el tratamiento de los compuestos de fórmula I, no sustituidos ó sustituidos con un grupo R3, con bases fuertes, tales como NaH, LDA ó HMDS, sales de metales alcalinos en solventes tales como, por ejemplo, THF, dietiléter, hexanos ó tolueno, a una temperatura de -100 a 60°C.
Por formación de un anillo de triazol Esquema de Reacción 16 Con referencia al esquema de reacción 16, los intermediarios que contienen un grupo saliente LG1 , tal como SMe ó SEt, pueden someterse a una reacción con hidrazina, en solventes tales como piridina, metanol, etanol, 2-propanol, THF ó similares, de -20 a 180°C. La acilación subsiguiente con un agente acilante que contiene un grupo saliente LG2, en solvente apropiado, tal como THF, piridina ó DMF, entre 0 a 100°C, permite obtener un intermediario abierto que forma un anillo de triazol en forma espontánea, ó puede forzarse este procedimiento con un calentamiento de 60 a -200°C, lo que resulta en la formación de un compuesto de fórmula I. LG2 puede ser cloro ó cualquier otro grupo saliente apropiado, que, por ejemplo, puede generarse in situ tratando el ácido correspondiente (LG2 = OH) con reactivos activadores apropiados, tales como DCC, DIC, EDCl ó HBTU, con ó sin la presencia de co-reactivos, tales como HOBt ó DMAP, en solventes apropiados, tales como DMF, DCM, THF ó acetonitrilo, a una temperatura de entre -20 a 1 00°C. Como alternativa, pueden hacerse reaccionar las acllhidrazinas directamente con intermediarios que contienen un grupo saliente LG1 , bajo las condiciones descritas previamente para producir compuestos de fórmula I . Por formación del anillo Q Esquema de Reacción 17 Con referencia al esquema de reacción 17, el anillo Q de los compuestos de fórmula I puede formarse mediante la reacción de esteres (G es, por ejemplo, OMe u OEt) ó derivados de ácidos activados, tales como cloruros de ácido (G es Cl), u otros generados mediante el tratamiento de los ácidos correspondientes (G es OH) con reactivos activadores apropiados, como se describió previamente en la presente documentación, con N-hidroxiamidinas. Cuando se utilizan esteres, las condiciones apropiadas incluyen el uso de los solventes 1 -propanol, 2-propanol, EtOH ó tolueno, junto con una cantidad estequiométrica apropiada de una base, tal como terc-butóxido de potasio, entre 0 a 180°C. Cuando se utilizan derivados de ácidos activados, puede efectuarse la reacción, por ejemplo, en DMF, DCM, THF, piridina ó similares, entre -20 y 120°C. El intermediario acíclico formado inicialmente puede cerrar el anillo en forma espontánea para formar un [1 ,2,4]oxadiazol, ó puede calentárselo en piridina, DMF, EtOH, MeOH ó mezclas acuosas de éstos, con ó sin aditivos, tales como acetato de sodio, de 50 a 200°C. Al reaccionar las acil hidrazidas (G es NHNH2) con esteres de imidato (el alquilo es, por ejemplo, Me ó Et), ó las sales correspondientes, en MeOH, EtOH, THF, DMF ó similares, entre 0 y 150°C, se generan los compuestos de fórmula I donde el anillo Q es [1 ,3,4]oxadiazol. Por N-alquilación de aminas heterocíclicas Esquema de reacción 1 8 Con referencia al esquema de reacción 18, los compuestos de fórmula I se preparan formando enlaces mediante el reemplazo nucleofílico de un grupo saliente (LG), donde el átomo de nitrógeno al que está unido el grupo R3 actúa como nucleófilo. La reacción es facilitada por la desprotonación del átomo de nitrógeno para generar un nucleófilo más fuerte, utilizando un tratamiento con bases en solventes apropiados, tales como LDA, sales de metales alcalinos de HMDS ó nBuLi en THF, dietiléter ó tolueno, ó NaH, por ejemplo, en DMF, a una temperatura de entre -100 y 160°C. Los grupos salientes apropiados incluyen, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, OM u OT. Los intermediarios útiles para transportar este grupo saliente pueden prepararse, por ejemplo, mediante la halogenación del compuesto correspondiente, donde LG es hidrógeno. Por ejemplo, pueden prepararse alfa-cloro triazoles (LG es Cl y X5 es N) utilizando un tratamiento con SO2CI2, en solventes tales como DCM y DMF. Por desalquilación mediada por ciotocromo P450 Los compuestos de fórmula I , donde X4 es nitrógeno y R4 es alquilo, preferiblemente metilo, pueden convertirse en los compuestos correspondientes donde R4 es hidrógeno, efectuando una incubación con proteínas de microsomas hepáticos humanos, u otras fuentes de isoenzimas de citocromo P460, incluyendo preferiblemente la isoenzima 3A4, a 35-40°C, por ejemplo, en amortiguador de fosfato acuoso en presencia de NADPH. Por separación cromatográfica de enantiómeros Pueden obtenerse enantiómeros prácticamente puros (>9d%) de los compuestos de fórmula I mediante la separación cromatográfica de las mezclas racémicas ó escalémicas correspondientes, usando, por ejemplo Chiralpak AD® ó Chiracel OJ® como fase estacionaria, y, por ejemplo, 2-propanol ó etanol, y mezclas de hexanos y etanol respectivamente, como eluyentes. Ejemplos Las siguientes formas de modalidad apropiadas ilustran la invención a partir de los siguientes ejemplos no limitativos. Las mediciones de RMN se realizaron en escala delta (d). Los compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos 1 a 39 y 100 a 328 son intermediarios. Los compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos 40 a 99 y 329 a 794 son productos finales. Intermediarios Eiemplo 1 Ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico Un balón relleno con hidrógeno se unió a un matraz que contenía ácido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxílico (2 g, 12.0 mmol), paladio 10% en peso sobre carbón activado (O.d g), trietilamina (4.8 ml) y etanol (24 ml) y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol y se concentró. El residuo se trituró con diclorometano y luego se filtró para dar el ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco; 1 .05 g (66%). 1 H RMN (MeOD) d (ppm): 8.62 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 2.55 (s, 3H). Eiemplo 2 1-Ciano-3-etilbenceno Se burbujeó argón en una solución de 1 -bromo-3-etilbenceno (2.5 g, 13.5 mmol) en DMF (37 ml) durante 10 min y luego se añadieron cianuro de zinc (1 .75 g, 14.9 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1 .56 g, 1.36 mmol). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (36 ml), luego se filtró a través de celite para eliminar el precipitado. El filtrado se lavó con agua (3x), salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea usando 2% acetato de etilo en hexano para obtener un líquido incoloro (1 .42 g). GC-MS (M+): 131 .18. Eiemplo 3 Ácido 3-etilbenzoico Se añadió hidróxido de sodio 6 M (25 ml) a 1 -ciano-3-etilbenceno (1 g, 7.62 mmol) en metanol (25 ml) y luego se calentó a 100° C durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción, la capa acuosa se lavó con diclorometano (2x), luego se acidificó el pH hasta aproximadamente 3 con HCl 12 M. El precipitado se extrajo con acetato de etilo, luego se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar ácido 3-etilbenzoico en forma de un aceite incoloro; 0.770 g (28% de rendimiento en 2 pasos). 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.76 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1 .19 (t, 3H). Eiemplo 4 Ácido 3-fluoro-5-metil-benzoico Se añadió HCl concentrado (30 ml) a una suspensión enfriada (-5°C) de d-aminoisoftalato de dimetilo (20 g, 95.6 mmol) en agua (75 ml), seguido por la adición en porciones de NaNO2 (7.5 g, 109 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego durante 15 min, después de lo cual se añadió HBF4 (18 ml, 1 00 mmol, solución acuosa al 48%). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y el precipitado formado se recogió por filtración y se lavó con metanol frío (60 ml) y éter (60 ml). El residuo se descompuso luego con calentamiento en un baño de aceite (~1 10°C). La mezcla enfriada se diluyó luego con éter, se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea con d% acetato de etilo hexano como eluyente para dar 9.0 g (44%) de producto en forma de una sustancia sólida esponjosa blanca. 1 H RMN (CDCI3), d (ppm); 8.67 (s, 1 H), 7.95 (d, 2H), 3.97 (s, 6H). Se trató una suspensión de dimetiléster del ácido 5-fluoro-isoftálico (1 .7 g, 8.0 mmol) en metanol (41 ml) con hidróxido de sodio 1 .0 N (7.2 ml, 7.2 mmol). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar la solución, el residuo se disolvió en agua y se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 veces) y luego se acidificó con HCl 1 .0 N hasta pH 2. Se usó acetato de etilo para extraer el precipitado, que luego se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente al vacío, se aisló un total de 1 .3 g (83%) de monometiléster de ácido d-fluoro-isoftálico en forma de un sólido de color blanco. H RMN (DMSO), d (ppm): 8.31 (t, 1 H), 7.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H). Se añadieron trietilamina (2.2 ml, 16.0 mmol) y cloroformiato de isobutilo (1 .0 ml, 8.0 mmol) a solución helada de monometiléster de ácido d-fluoro-isoftálico (1 .3 g, 6.7 mmol) en diclorometano (20 ml) y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se redisolvió con tetrahidrofurano (10 ml) y luego se añadió borohidruro de sodio (1 .1 g, 29.02 mmol) en agua (3 ml) gota a gota. Después de 1 h, la reacción se enfrió rápidamente con metanol y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexanos produjo 667 mg (64%) de metiléster de ácido 3-fluoro-d-hidroximetil-benzoico en forma de un aceite incoloro. 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.82 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 4.76 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Se añadió etanol (2 ml) a un matraz de base redonda que contenía metiléster de ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzoico (667 mg, 3.6 mmol) y paladio (1 0% en peso sobre carbón activado, 300 mg) bajo argón. Se evacuó el recipiente usando un aspirador de agua y luego se llenó con hidrógeno desde un balón. Después de agitar durante 2 h, el paladio sobre carbón se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró luego para dar 620 mg (87%) de metiléster de ácido 3-fluoro-d-metil-benzoico. 1 H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.65 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). Se añadió hidróxido de litio 0.5 N (7.4 ml, 3.7 mmol) a una solución de metiléster de ácido 3-fluoro-5-metil-benzoico (620 mg, 3.1 mmol) en tetrahidrofurano (7.4 ml). La reacción se agitó a 76° C durante 2 h y luego el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y luego se acidificó (pH aproximadamente 2) por medio de la adición de HCl al 10 % (ac). Después de la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó luego con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar 469 mg (98%) de ácido 3-fluoro-d-metil-benzoico en forma de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (DMSO), d (ppm): 7.62 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 2.38 (s, 3H).
Eiemplo 5 Ácido 3-metoximetil-benzoico Una mezcla de metiléster de ácido 3-bromometil-benzoico (566 mg, 2.4 mmol) y carbonato de potasio (670 mg, 4.9 mmol) en metanol (1 0 ml) y tetrahidrofurano (1 0 ml) se calentó a 55°C durante 2 h.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Después de secar in vacuo, se aisló metiléster de ácido 3-metoximetil-benzoico (436 mg, cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.01 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
Se añadió hidróxido de sodio 1 N (3.6 ml, 3.6 mmol) a un metiléster de ácido 3-metoximetil-benzoico (436 mg, 2.4 mmol) en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). La reacción se agitó a 70°C durante 30 min y luego el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua y luego se acidificó (pH aproximadamente 2) por medio de la adición de HCl 1 N (ac). Después de la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó luego con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar 395 mg (98%) de ácido 3-metoximetil-benzoico en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO), d (ppm): 7.90 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 4.48 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
Eiemplo 6 ?/-Hidroxi-3-metoxi-benzam idina Usando el procedimiento general de Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 126-128, se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (22 ml, 5 M, 1 10 mmol) e hidróxido de sodio (1 1 ml, 10 M, 1 10 mmol) a una solución de 3-metoxibenzonitrilo (1 1 .6 ml, 94 mmol) en etanol (130 ml).
La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo (80°C) durante 12 h.
Después de enfriar la mezcla, la mayor parte del solvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se dividió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó in vacuo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 36-50% acetato de etilo en hexano dio el compuesto del título (8.05 g, 52%). Los Ejemplos 7-9 se prepararon en un método análogo al procedimiento dado en el Ejemplo 6. Eiemplo 7 N-hidroxi-benzamidina Se obtuvo ?/-hidroxi-benzamidina (4.83 g , 91 %, sólido de color blanco) de benzonitrilo (4 g, 38.9 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (8.89 ml, 44.0 mmol) e hidróxido de sodio (4.49 ml, 46.0 mmol) en etanol (30 ml). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.81 (pico amplio, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 4.91 (s, 2H). Eiemplo 8 /-Hidroxi-3-metil-benzamidina Se obtuvo ?/-hidroxi-3-metil-benzamidina (3.65 g, 94%, sólido de color blanco) de m-toluennitrilo (3 g, 26.0 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (5.9 ml, 29.6 mmol), e hidróxido de sodio (3.0 ml, 29.9 mmol) en etanol (20 ml). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.25 (pico amplio, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). Eiemplo 9 3-Ciano-/V-hidroxi-benzamidina Se obtuvo 3-ciano-? -hidroxi-benzamidina (1.32 g, 52%, sólido de color blanco) de isoftalonitrilo (2 g, 15.6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3.12 ml, 5 M, 15.6 mmol) e hidróxido de sodio (15.6 ml, 1 M, 15.6 mmol) en etanol (20 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea usando 20-50% acetato de etilo en hexanos. 1H-RMN (DMSO), d (ppm): 9.91 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 6,01 (amplio, 2H). Eiemplo 10 5-Clorometil-3-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se añadieron cloruro de cloroacetilo (0.72 ml, 9.03 mmol) y trietilamina (1 .60 ml, 10.23 mmol) a ?/-hidroxi-3-metoxi-benzamidina (1 g, 6.02 mmol) en diclorometano (12.0 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Para efectuar la ciclación en oxadiazol, la solución se concentró y se añadió DMF (20 ml) al residuo y se calentó a 120°C durante 5 h. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando 10-20% acetato de etilo en hexano, obteniendo 0.90 g (66% de rendimiento en 2 pasos) del compuesto del título (aceite de color amarillo). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.68 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 4.76 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
Ejemplos 1 1 -14 se prepararon en un método análogo al procedimiento dado en el Ejemplo 10. Eiemplo 11 5-Clorometil-3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 5-clorometil-3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol (1 .62 g, 57% de rendimiento en 2 pasos, aceite de color amarillo) de cloruro de cloroacetilo (1 .76 ml, 22.05 mmol) y trietilamina (3.32 ml, 24.99 mmol) con /V-hidroxi-benzamidina (2 g, 14.7 mmol) en diclorometano (29.3 ml).
La purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea usando 10% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.08 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 4.76 (s, 2H). Eiemplo 12 5-Clorometil-3-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo d-clorometil-3-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (1 .75 g, 62% de rendimiento en 2 pasos, aceite de color amarillo) de cloruro de cloroacetilo (1 .59 ml, 20.0 mmol) y trietilamina (3.00 ml, 22.7 mmol) con N-hidroxi-3-metil-benzamidina (2 g, 13.3 mmol) en diclorometano (26.6 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea usando 10% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.90 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.36 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). Eiemplo 13 3-(3-Clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-benzonitrilo Se obtuvo 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-benzonitrilo (3.57 g, 43%) de 2-cloro-/V-hidroxi-acetamidina (4.05 g, 37.4 mmol) y cloruro de 3-cianobenzoílo (6.2 g, 37.4 mmol) en diclorometano (60 ml) con trietilamina (6.5 ml, 46.7 mmol). La purificación se llevó a cabo por cromatografía en gel de sílice. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.47 (amplio, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 4.70 (s, 2H); GC-MS (M+): 21 9. Eiemplo 14 3-(5-Clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-benzonitrilo 3-(d-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-benzonitrilo (1 .2 g, 87%, sólido de color marrón claro): 3-ciano-W-hidroxi-benzamidina (1 .0 g, 6.2 mmol), trietilamina (1 .5 ml, 10.6 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0.74 ml, 9.3 mmol) en diclorometano (12 ml). La purificación se llevó a cabo por decoloración con gel de sílice. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.40 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 4.77 (s, 2H). Eiemplo 15 3-Clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se añadió cloruro de 3-metil-benzoílo (0.80 ml, 6.1 mmol) a una solución de 2-cloro-?/-hidroxi-acetamidina (440 mg, 4.1 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Luego se agregó trietilamina (0.62 ml, 4.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. El producto se dividió en diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía instantánea en sílice (10 - 20% acetato de etilo en hexanos) dio el intermediario de éster acíclico (814 mg). Una solución de este intermediario en DMF (10 ml) se calentó a 135°C durante 4 h. El producto se dividió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía instantánea en sílice (d% acetato de etilo en hexanos) dio 3-clorometil-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (469 mg, 54% en 2 pasos, sólido de color blanco). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.99 (s, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.43 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). Eiemplo 16 3-Clorometil-5-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se añadió DMF (10 ml) a una mezcla de ácido 3-fluorobenzoico (710 mg, 5.07 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (972 mg, d.07 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (686 mg , 5.07 mmol) y 2-cloro-A/-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.61 mmol) a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Se añadió DMF (14 ml) al residuo y la solución resultante se calentó a 1 3d°C durante 3.6 h para efectuar la ciclación en oxadiazol. Después de enfriar la mezcla de reacción se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (383 mg, 36% de rendimiento en 2 pasos, aceite de color amarillo) por cromatografía instantánea en gel de sílice, usando 6% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.96 (d, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 4.68 (s, 2H). Ejemplos 17-30 se prepararon en un método análogo al procedimiento dado en el Ejemplo 16.
Eiemplo 17 3-Clorometil-5-tiofen-3-il-[1 , 2, 4] oxadiazol Se obtuvo 3-clorometil-d-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol (197 mg, 20% de rendimiento en 2 pasos, sólido de color blanco) de ácido 3-tiofencarboxílico (700 mg, 4.96 mmol), EDCl (960 mg, 4.96 mmol), HOBt (670 mg, 4.96 mmol) y 2-cloro-/V-h¡droxi-acetamidina (538 mg, 5.46 mmol) en DMF (10 ml). El producto acíclico se purificó por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 2: 1 ,2:0,8 diclorometano:hexano:acetato de etilo. El compuesto del título se purificó por cromatografía de columna instantánea usando 5% acetato de etilo en hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.28 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.48 (m, 1 H). Eiemplo 18 3-(3-Clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-5-metil-piridina Se obtuvo 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-d-metil-piridina (26 mg, 4% de rendimiento en 2 pasos) de ácido d-metinicotínico (472 mg, 3.44 mmol), EDCl (652 mg, 3.44 mmol), HOBt (465 mg, 3.44 mmol) y 2-cloro-?/-hidroxi-acetamidina (340 mg, 3.13 mmol) en DMF (10 ml). El intermediario acíclico se purificó por cromatografía de columna instantánea usando 1 00% acetato de etilo; 200 mg (30%) de éster acíclico también se aislaron como subproducto. Eiemplo 19 3-Clorometii-5-(3-nitro-fenil)-[1 ,2,4]oxad¡azol Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-nitro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (336 mg, 30% de rendimiento en 2 pasos, sustancia sólida amarilla) de ácido 3-nitrobenzoico (847 mg, 5.07 mmol), EDCl (972 mg, 5.07 mmol), HOBt (68d mg, d.07 mmol) y 2-cloro-? -hldroxi-acetamidina (600 mg, 4.61 mmol) en DMF (1 0 ml). El intermediario acíclico se purificó por cromatografía de columna instantánea usando 100% acetato de etilo. La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea usando 15% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 9.03 (t, 1 H), 8.60 (t, 2H), 7.79 (t, 1 H), 4.71 (s, 2H). Eiemplo 20 4-(3-Clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metil-piridina Se obtuvo 4-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metil-piridina (316 mg, 28% de rendimiento en 2 pasos, aceite de color amarillo) de ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico (800 mg, 5.8 mmol), EDCl (1 .12 g, 5.8 mmol), HOBt (788 mg, 5.8 mmol) y 2-cloro-/V-hidroxi-acetamidina (576 mg, 6.3 mmol) en DMF (10 ml) más trietilamina (636 mg, 5.3 mmol). La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea usando 30% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.75 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 4.70 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). Eiemplo 21 3-Clorometil-5-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-clorometil-d-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (446 mg, 52% de rendimiento en 2 pasos, aceite de color amarillo) de ácido 3-etilbenzoico (770 mg, 3.81 mmol), EDCl (803 mg, 4.19 mmol), HOBt (666 mg, 4.19 mmol) y 2-cloro-?/-hidroxi-acetamidina (454 mg, 4.19 mmol) en DMF (1 0 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea usando 5% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.96 (t, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 1 ,28 (m, 3H). Eiemplo 22 3-(3-Clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-dimetil-amina Se obtuvo 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-dimetil-amina (40 mg, 4% de rendimiento en 2 pasos, sustancia sólida amarilla) de ácido 3-(dimetilamino)benzoico (666 mg, 3.97 mmol), EDCl (761 mg, 3.97 mmol), HOBt (636 mg, 3.97 mmol) y 2-cloro- -hidroxi-acetamidina (500 mg, 3.6 mmol) en DMF (10 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea usando 5% acetato de etilo en hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.46 (t, 2H), 7.37 (t, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 4.68 (s, 2H), 3.04 (s, 6H). Eiemplo 23 3-Clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (406 mg, 43% de rendimiento en 2 pasos, sólido de color blanco) de ácido 3-clorobenzoico (708 mg, 4.52 mmol), EDCl (866 mg, 4.52 mmol), HOBt (61 1 mg, 4.52 mmol) y 2-cloro- -hidroxi-acetamidina (446 mg, 4.1 1 mmol) en DMF (1 0 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea usando 5% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.17 (t, 1 H), 8.0d (d, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 4.68 (s, 2H). Eiemplo 24 3-Clorometil-5-(3-trif luorometoxi-f en il)-[1 , 2, 4] oxadiazol Se obtuvo 3-cIorometil-5-(3-trifluorometoxi-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol (707 mg, 56% de rendimiento en 2 pasos, aceite de color amarillo claro) de ácido 3-trifluorometoxibenzoico (1.05 g, 6.07 mmol), EDCl (972 mg, d.07 mmol), HOBt (685 mg, 5.07 mmol) y 2-cloro-?/-hidroxi-acetam¡d¡na (500 mg, 4.61 mmol) en DMF (10 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea usando 5% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.10 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 4.69 (s, 2H). Eiemplo 25 5-(3-Bromo-fenil)-3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 5-(3-bromo-fenil)-3-clorometiI-[1 ,2,4]oxadiazol (707 mg, 55% de rendimiento en 2 pasos, sólido de color blanco) de ácido 3-bromobenzoico (1 .05 g, 5.07 mmol), EDCl (972 mg, d.07 mmol), HOBt (686 mg, 5.07 mmol) y 2-cloro-?/-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.61 mmol) en DMF (10 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea usando 5% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.10 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 4.69 (s, 2H). Eiemplo 26 3-Clorometil-5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-clorometil-d-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol (202 mg, %, sólido blancuzco) de ácido tiofen-2-carboxílico (649 mg, 6.1 mmol), 2-cloro-?/-hidroxi-acetamid¡na (600 mg, 4.6 mmol), EDCl (972 mg, 5.1 mmol) y HOBt (684 mg, 5.1 mmol) en DMF (5 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 5% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.00 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 4.13 (s, 2H). Eiemplo 27 3-Clorometil-5-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-clorometil-d-(3-fluoro-5-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (312 mg, 46%, aceite incoloro) de ácido 3-fluoro-5-metil-benzoico (469 mg, 3.0 mmol), 2-cloro-?/-hidroxi-acetamidina (363 mg, 3.3 mmol), EDCl (641 mg, 3.3 mmol) y HOBt (452 mg, 3.3 mmol) en DMF (5 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando d% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.79 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.67 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). Eiemplo 28 3-C lorometil-5-tiazol-4-il-[1 , 2, 4] oxadiazol Se obtuvo 3-clorometil-5-tiazol-4-il-[1 ,2,4]oxadiazol (37 mg, 5%, sustancia sólida amarilla) de ácido tiazol-4-carboxílico (500 mg, 3.9 mmol), 2-cloro-?/-hídroxi-acetamid¡na (462 mg, 4.3 mmol), EDCl (81 7 mg, 4.3 mmol) y HOBt (575 mg, 4.3 mmol) en DMF (5 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 30% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 9.02 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 4.70 (s, 2H). Eiemplo 29 3-Clorometil-5-(3-yodo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI Se obtuvo 3-clorometil-d-(3-yodo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (2.9 g, 44%, sólido de color blanco) de ácido 3-yodo-benzoico (5.0 g, 20.2 mmol), 2-cloro- /-hidroxi-acetamid'ma (2.4 g, 22.2 mmol), EDCl (4.3 g, 22.2 mmol) y HOBt (3.0 g, 22.2 mmol) en DMF (10 ml). El intermediario de éster acíclico se purificó por cromatografía de columna instantánea usando 60-80% acetato de etilo en hexanos. El compuesto del título se purificó por cromatografía SPE (instantánea) usando d% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.52 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 4.68 (s, 2H). Eiemplo 30 3-Clorometil-5-(3-metoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-clorometil-5-(3-metoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (193 mg, 34%, aceite de color amarillo claro) de ácido 3-metoximetil-benzolco (395 mg , 2.4 mmol), 2-cloro-?/-hidroxi-acetamidina (284 mg, 2.6 mmol), EDCl (501 mg, 2.6 mmol) y HOBt (353 mg, 2.6 mmol) en DMF (5 ml). La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 5% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.14 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.44 (s, 3H). Eiemplo 31 5-Furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se agregó gota a gota cloruro de 2-furoílo (0.76 ml, 7.66 mmol) a una solución de 4-metil-3-tiosemicarbazida (732 mg, 6.96 mmol) y piridina (7 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), a continuación se lavó con agua (3x100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se suspendió en bicarbonato de sodio (70 ml, 69.6 mmol, agua 1 M) y se dejó en agitación a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se llevó hasta pH de aproximadamente 6 usando ácido clorhídrico (70 ml, 1 N agua). El compuesto del título (298 mg) se recogió por filtración en forma de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 1 .4 (amplio, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3H). Los Ejemplos 32-35 se prepararon en un método análogo al procedimiento dado en el Ejemplo 31 . Eiemplo 32 4-Metil-5-fenil-4W-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se obtuvo 4-Metil-5-fenil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (478 mg, sólido blancuzco) de 4-metil-3-tiosemicarbazida (732 mg, 6.96 mmol) y piridina (7 ml) con cloruro de benzoílo (0.89 ml, 7.66 mmol). Luego se agregó bicarbonato de sodio (70 ml, 69.6 mmol, agua 1 M) se agregó a 100°C durante la noche y el compuesto del título se recogió por filtración. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 12.3 (amplio, 1 H), 7.65 (m, 5H), 3.65 (s, 3H). Eiemplo 33 4-Metil-5-p¡r¡din-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se obtuvo 4-metil-5-piridin-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (44 mg, sólido verduzco) de 4-metil-3-tiosemicarbazida (537 mg, 5.1 1 mmol) y piridina (7 ml) con clorhidrato de cloruro de 2-piridincarbonilo (1 .00 g, 5.62 mmol). Luego se añadió bicarbonato de sodio (51 ml, agua 1 M) a 100°C durante la noche y el compuesto del título se recogió usando extracción y evaporación. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 1 .1 (amplio, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.02 (d , 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 4.05 (s, 3H). Eiemplo 34 5-(4-Bencil-morfolin-2-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se obtuvo (83.3 mg, sustancia sólida amarilla sucia) de 4-metil-3-tiosemicarbazida (346 mg, 3.29 mmol) y piridina (7 ml) con clorhidrato de cloruro de 4-bencll-2-morfolincarbonilo (1 .00 g, 3.62 mmol). Luego se agregó bicarbonato de sodio (33 ml, agua 1 M) a 100°C durante la noche y el compuesto del título se recogió usando la extracción y evaporación. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 9.48 (amplio, 1 H), 7.2d (m, 5H), 4.68 (dd, 1 H), 3.86 (dAb, 1 H), 3.68 (tAB, 1 H), 3.59-3.64 (m, 5H), 3.07 (d, 1 H), 2.88 (d, 1 H), 2.61 (t, 1 H), 2.37 (dt, 1 H). Eiemplo 35 5-terc-butil-4-metil-4W-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se obtuvo 5-terc-butil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (2.21 g, 83%, sólido blancuzco) de 4-metil-3-tiosemicarbazida (1 .80 g, 17.2 mmol) y piridina (20 ml) con cloruro de trimetilacetilo (1 .92 ml, 15.6 mmol). Luego se añadió hidróxido de sodio (200 ml, 5% agua) y se dejó en agitación a 60°C durante la noche y el compuesto del título se recogió por extracción y evaporación. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 1 .7 (s amplio, 1 H), 3.72 (s, 3H) 1 .40 (s, 9H). Ejemplo 36 4-Metil-5-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se agitó una solución de 4-metil-3-tiosemicarbazida (902 mg, 8.58 mmol), ácido nicotínico (960 mg, 7.80), EDCl (1 .64 g, 8.58 mmol), HOBt (1 .16 g, 8.58 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), a continuación se lavó con ácido clorhídrico (50 ml, 10% acuoso), agua (50 ml), carbonato de sodio saturado (50 ml, acuoso), agua (50 ml) y salmuera (60 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se agitó en hidróxido de sodio (53.4 ml, 66.7 mmol, 5% acuoso) a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se llevó cuidadosamente a un pH de aproximadamente 6 usando ácido clorhídrico (agua 1 N). La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio sólido, luego se extrajo con acetato de etilo (4x50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo (180 mg, sólido blancuzco). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 1 .6 (amplio, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.83 (dd, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 3.69 (s, 3H). Los Ejemplos 37-39 se prepararon en un método análogo al procedimiento dado en el Ejemplo 36. Eiemplo 37 4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se obtuvo 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-t¡ol (693 mg, sólido de color blanco) de 4-metil-3-tiosemicarbazida (902 mg, 8.58 mmol), ácido 3-tiofencarboxílico (1 g, 7.80 mmol), EDCl (1 .64 g , 8.58 mmol), HOBt (1 .16 g, 8.58 mmol) en DMF (10 ml). Luego se añadió hidróxido de sodio (88 ml, 1 10 mmol, 5% acuoso) a 60°C durante la noche y el compuesto del título se recolectó por extracción y evaporación. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 1 .4 (amplio, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.42 (dd , 1 H), 3.61 (s, 3H). Eiemplo 38 4-Metil-5-tiazol-4-il-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-t¡ol Se obtuvo 4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (71 .2 mg, aceite pegajoso de color amarillo) de 4-metil-3-tiosemicarbazida (902 mg, 8.58 mmol), 4-carboxitiazol (1 .01 g, 7.80), EDCl (1 .64 g, 8.58 mmol), HOBt (1 .16 g, 8.58 mmol) en DMF (10 ml). Luego se agregó hidróxido de sodio (43 ml, 54 mmol, 5% acuoso) a 60°C durante la noche y el compuesto del título se recogió por extracción y evaporación. Eiemplo 39 5-Ciclohexil-4-metil-4W-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se obtuvo 5-ciclohexil-4-metil-4W-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (403 mg, sólido de color beige) de 4-metil-3-tiosemicarbazida (1 .80 g, 17.2 mmol), ácido ciclohexancarboxílico (2 g, 15.6 mmol), EDCl (2.99 g, 17.2 mmol) y HOBt (2.10 g, 17.2 mmol) en DMF(20 ml); luego hidróxido de sodio (195 ml, 244 mmol, 5% acuoso) a 60°C durante la noche. Eiemplo 40 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol Se añadió 1 H-benzoimidazol-2-tiol (150 mg, 1 mmol) a una solución de 3-c!orometil-5-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxad¡azol (30 mg, 0.13 mmol) y carbonato de potasio (50 mg , 0.36 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo y se obtuvo el producto por cromatografía instantánea usando 20-100% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.71 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (t, 1 H), 7.18 (superpuesto, m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). Los Ejemplos 41 -92 se prepararon en un método análogo al procedimiento dado en el Ejemplo 40. Eiemplo 41 5-(3-Metoxi-fenil)-3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol El compuesto del título se preparó a partir de 3-clorometil-5-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.22 mmol), carbonato de potasio (92.4 mg, 0.67 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazo)-3-tiol (52.8 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación que se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 30-40% acetato de etilo en hexanos produjo 76 mg (90%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (CDCIs), d (ppm): 7.68 (d, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (t, 1 H), 7.15 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). LC-MS (M+1 )+ 386.3. Eiemplo 42 3-[5-(1 -Metil-5-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo Se obtuvo 3-[5-(1-metil-5-tiofen-2-il-1 H-im¡dazoI-2- ¡lsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo (39 mg, 47%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-3-(5-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-benzonitrilo (50 mg, 0.22 mmol), carbonato de potasio (92.4 mg, 0.67 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (52.8 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 50-70% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.34 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 4.70 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). LS-MS (ES+barrido completo, C17H12N6OS2) M+ calculado 380.05, encontrado (M+1 )+ 381 .04. Eiemplo 43 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-fen¡l-[1 ,2,4]oxadiazol (41 .2 mg, 44%, sólido blancuzco) de 3-clorometil-d-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.26 mmol), carbonato de potasio (106 mg, 0.77 mmol), 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (60.8 mg, 0.31 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 50% acetato de etilo en hexanos. H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.09 (m, 2H), 7.67 (m, 5H), 7.17 (dd, 1 H), 4.63 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). Eiemplo 44 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1 H-benzoimidazol Se obtuvo 2-[5-(3-metoxi-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- ¡lmetllsulfanil]-5-metil-1 H-benzoimidazol (76. d mg, 70.5%, espuma blanca) de 3-clorometil-d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (82 mg, 0.365 mmol), carbonato de potasio (210 mg, 1 .520 mmol), 2— tiol— 5— metil-1 H-benzoimidazol (60 mg, 0.306 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por SPE cromatografía instantánea usando 50% acetato de etilo en hexanos seguido por trituración con acetato de etilo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 1 .96 (amplio, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.17 (d, 1 H), 4.40 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). Eiemplo 45 3_(4_Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]tríazol-3-iIsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (76 mg, 85%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (99.4 mg, 0.72 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (66.7 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 50-70% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (t, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). Eiemplo 46 3-(4-Metil-5-tiofen-2-ii-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ¡lsulfanilmetil)-5-(3-trifluoromet¡l-fen¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol (84 mg, 86%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.23 mmol), carbonato de potasio (96 mg, 0.69 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (64 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 40-60% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.38 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.86 (d , 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.50 (t, 2H), 7.19 (m, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). Eiemplo 47 3-(3- etoxi-fenil)-5-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(3-metoxi-fenil)-d-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol (74.3 mg, 88%, sólido de color blanco) de 4-metil-5-tlofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (63.3 mg, 0.27 mmol), 5-clorometil-3-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.22) mmol), y carbonato de potasio (92.6 mg, 0.67 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 40-70% acetato de etilo en hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). LC-MS (MH+): 386.06. Eiemplo 48 5-(4- etil-5-tiofen-2-il-4W-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil- [1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol (79.9 mg, 87%, sólido de color blanco) de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (86.8 mg, 0.44 mmol), 5-clorometil-3-fenil-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.26 mmol), y carbonato de potasio (162.0 mg, 1 .1 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 40-70% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.02 (d, 2H), 7.47 (m, dH), 7.18 (t, 1 H). Eiemplo 49 5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo d-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (71 .8 mg, 91 %, sólido de color blanco) de 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (78.9 mg, 0.40 mmol), 5-clorometil-3-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.24 mmol) y carbonato de potasio (138.2 mg, 1 .0 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 46-65% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 1 H), 4.64 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC-MS (MH+): 370,06. Ejemplo 50 3_[3_(4_Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-benzonitrilo Se obtuvo 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-benzon¡trilo (130 mg, 76%) de 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-benzonitrilo (100 mg, 0.45 mmol) con K2CO3 (189 mg, 1 ,36 mmol) y 4-metil-5-(2-tlenil)1 ,2,4-triazol-3-tiol (1 10 mg, 0.54 mmol) en acetonitrilo a temperatura ambiente. La 9 purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea usando 60% acetato de etilo en diclorometano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.38 (amplio, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.51 (dd, 2H), 7.18 (dd, 1 H), 4.56 (s,2H), 3.75 (s,3H); LC-MS (M+H)+: 381 . Eiemplo 51 3-[4- etil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-i Isulf anil meti l]-5-m-tol i l-[1 , 2, 4] oxadiazol Se obtuvo 3-[4-metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-4f -[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (82.8 mg, 90%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmol), 4-metil-5-(2-metil-tiazol-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (61 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.96 (s, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). Eiemplo 52 3-[5-(2-Metil-tiazol-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-[d-(2-metil-tiazol-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanilmetil]-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (89 mg, 99%, sólido blancuzco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazoI (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmol), 5-(2-metil-tiazol-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-tiol (67.3 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.97 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Eiemplo 53 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfan¡lmetil)-5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetii)-5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol (80 mg, 88%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-d-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.25 mmol), carbonato de potasio (103 mg, 0.75 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (59 mg, 0.30 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 50-70% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.89 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.74 (s, 3H). Eiemplo 54 3-[5-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-4-metil-4W-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulf anil meti l]-5-m-tolil-[1 , 2, 4] oxadiazol Se obtuvo 3-[5-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (54.2 mg, 57%, sólido blancuzco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmol), 5-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (65.1 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (d, 6H). Eiemplo 55 3-[4-Metil-5-(5-nitro-furan-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-[4-metil-5-(5-nitro-furan-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (77.9 mg, 81 %, sustancia sólida amarilla) de 3-ciorometil-5-m-tol¡l-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmol), 4-metil-5-(5-nitro-furan-2-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (65.1 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.90 (m, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1 H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Eiemplo 56 4-[4-Metil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina Se obtuvo 4-[4-metil-5-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina (66 mg, 75%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmol), 4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (65.3 mg, 0.29 mmol) en acetonitrílo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.79 (dd, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). Eiemplo 57 3-[5-(4-terc-Butil-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]-oxadiazol Se obtuvo 3-[5-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]-oxadiazol (1 00 mg, 99%, sólido ceroso blanco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (99 mg , 0.72 mmol), 5-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (71 .1 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1 ,35 (s, 9H). Eiemplo 58 2-Cloro-5-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetilsulfanil)- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina Se obtuvo 2-cloro-5-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina (53.8 mg, 56%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmol), 5-(6-cloro-piridin-3-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (65.2 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.67 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Eiemplo 59 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-benzooxazol Se obtuvo 2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-benzooxazol (138 mg, 62%) de 3-clorometiI-5-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (225.9 mg, 1 , 1 1 mmol), benzooxazol-2-tiol (167 mg, 1 .00 mmol), carbonato de potasio (180 mg, 1 .3 mmol) en DMF (4.5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 10-20% acetato de etilo en hexanos. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.67 (d, 1 H), 7.57 (m, 3H), 7.43 (t, 1 H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 1 H), 4.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Eiemplo 60 3-(4- etil-5-tiofen-2-il-4W-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol (73.6 mg, 73%, sólido de color blanco) de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-tioi (61 mg, 0.31 mmol), 3-clorometil-5-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.28 mmol), y carbonato de potasio (1 1 5 mg, 0.83 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 50-70% acetato de etilo en hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.20 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (m, 3H), 7.18 (m, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H) Eiemplo 61 3-(5-Furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(5-furan-2-il-4-metil-4W-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (51 .0 mg, 76%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (40.0 mg, 0.19 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0.68 mmol), 5-furan-2-il-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (41 .7 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Eiemplo 62 5-(3-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 , 2, 4] oxadiazol 5-(3-Fluoro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol (75.4 mg, 83%, sólido de color blanco) se obtuvo de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (51 mg, 0.26 mmol), 3-clorometil-d-(3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.24 mmol) y carbonato de potasio (98 mg, 0.71 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando dd-60% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.89 (d, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.61 (m, 3H), 7.32 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) Eiemplo 63 2-(5-m-Tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-piridina Se obtuvo 2-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-pirid¡na (27.3 mg, 96.5%) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (20.8 mg, 0.1 mmol) con piridin— — tiol (12.2 mg, 0.1 1 mmol) y carbonato de potasio en DMF (0.8 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. La purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 20% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.47 (dd, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.90 (t, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 7.38 (d, 2H), 7.26 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 4.61 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). Eiemplo 64 2-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡lmetilsulfanil]-1 H-imidazo[4,5-b]piridina Se obtuvo 2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-imidazo[4,d-b]p¡ridina (74.6 mg, 96%) de 3-clorometil-d-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (61 .2 mg, 0.26 mmol), 1 H-imidazo[4,d-b]piridina-2-tiol (37.6 mg, 0.23 mmol) y carbonato de potasio (80 mg, 0.68 mmol) en DMF (1 .5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 25-50% acetato de etilo en diclorometano. 1 H-RMN (DMSO-d6), d (ppm): 8.24 (s amplio, 1 H), 7.88 (s amplio, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.56 (m, 3H), 7.29 (d, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Eiemplo 65 5-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-3-(4-metil-5-t¡ofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 5-(3-fluoro-5-metil-fen¡l)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol (68 mg, 68%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-(3-fluoro-d-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.22 mmol), carbonato de potasio (91 . d mg, 0.66 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (62.2 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 40-100% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.70 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Eiemplo 66 3-Metil-5-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ¡lsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina Se obtuvo 3-metil-5-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina (19.0 mg, 43%, sustancia sólida amarilla pálida) de 4-metil-5-tiofen-2-il-4? -[1 ,2,4]triazol-3-tiol (26 mg, 0.13 mmol), 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-d-metil-piridina (26 mg, 0.12 mmol) y carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 100% acetato de etilo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 9.13 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.1 9 (t, 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) Eiemplo 67 3-(4-Metil-5-fenil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil- [1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-fenil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (55.8 mg, 67%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (48.4 mg, 0.23 mmol), carbonato de potasio (96 mg, 0.70 mmol), 4-metil-d-feniI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (44.4 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 50% acetato de etilo en hexanos. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Eiemplo 68 2-[4-Metil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina Se obtuvo 2-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina (42.8 mg, 61 %, sólido blancuzco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazoI (48.4 mg, 0.23 mmol), carbonato de potasio (96 mg, 0.70 mmol), 4— metil— 5— píridin— 2— il— 4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (44.6 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 60% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.62 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.86 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Eiemplo 69 4-Bencil-2-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3- ¡Imetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-morfolina Se obtuvo 4-bencil-2-[4-metil-5-(d-m-toIil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-morfolina (96.8 mg, 83%, aceite claro) de 3-clorometil-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (69.9 mg, 0.29 mmol), carbonato de potasio (1 19 mg, 0.86 mmol), 5-(4-bencil-morfolin-2-il)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (83.3 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 10% metanol en acetato de etilo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.31 (m, 7H), 4.75 (dd, 1 H), 4.47 (dd, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.59 (amplio, 5H), 3.20 (d, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1 H). Eiemplo 70 4-[4- etil-5-(5-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmet¡lsulfanil)-4W- [1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina Se obtuvo 4-[4-metil-5-(5-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina (24 mg, 34%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-d-tiofen-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol (40 mg, 0.20 mmol), carbonato de potasio (82.6 mg, 0.60 mmol), 4-metil-d-piridin-4— ÍI-4H— [1 ,2,4]triazol— 3-tiol (38.3 mg, 0.20 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 10% metanol en acetato de etilo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.80 (amplio, 2H), 8.20 (dd, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.45 (dd, 1 H), 4.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
Eiemplo 71 3-(4- etil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-tiazol-4-il-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-tiazoI-4-il-[1 ,2,4]oxadiazol (44 mg, 67%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-tiofen-2-il-[1 ,2,4]oxadiazol (37 mg, 0.18 mmol), carbonato de potasio (76.3 mg, 0.54 mmol), 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (43 mg, 0.22 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 60-100% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (DMSO), d (ppm): 9.37 (d, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
Eiemplo 72 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-nitro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-d-(3-nitro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (21 .1 mg, 13%, sólido de color blanco) de 4-metil-d-tiofen-2-il-4W-[1 ,2,4]triazol-3-t¡ol (91 mg, 0.46 mmol), 3-clorometil-5-(3-nitro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (100 mg, 0.42 mmol) y carbonato de potasio (173 mg, 1 .2d mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 60% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.96 (s, 1 H), 8.44 (t, 2H), 7.75 (t, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (t, 1 H), 4.59 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
Eiemplo 73 2-Metil-4-[3-(4-metil-5-tiofen-2-iI-4W-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina Se obtuvo 2-metil-4-[3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-piridina (69.2 mg, 66%, sólido de color blanco) de 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (61 mg, 0.26 mmol), 4-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)-2-metil-piridina (60 mg, 0.24 mmol), y carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 100% acetato de etilo. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.71 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.19 (t, 1 H), 4.68 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.6d (s, 3H).
Eiemplo 74 3-[4- etil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina Se obtuvo 3-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanii)— 4H— [1 ,2,4]triazol— 3— il]— piridina (30 mg, sólido blancuzco) de 3-clorometil-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmol), 4— metil— 5— piridin— 3— ?I—4H— [1 ,2,4]triazol-3-tiol (46.1 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 5% metanol en acetato de etilo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.90 (amplio, 1 H), 8.76 (s amplio, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.46 (dd, 1 H), 7.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Eiemplo 75 3-(4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-iIsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmol), 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (47.3 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 40% acetato de etilo en diclorometano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.87 (m, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Eiemplo 76 3-(4-Metil-5-tiazol-4-il-4W-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-d-tiazol-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (30 mg, sólido blancuzco) de 3-clorometil-5-m-toliI-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmol), 4-metil-5-tiazol-4-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-tiol (47.6 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 60% acetato de etilo en diclorometano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.89 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.dd (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Eiemplo 77 5-(3-Yodo-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-i Isulf anil meti l)-[1 , 2, 4] oxadiazol Se obtuvo 5-(3-yodo-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol (725 mg, 97%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-d-(3-yodo-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol (600 mg, 1 .66 mmol), carbonato de potasio (647 mg, 4.68 mmol), 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tioI (369 mg, 1 .87 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice usando 40% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.44 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.26 (t, 1 H), 7.1 9 (m, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). Eiemplo 78 5-(3-Etil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsu If anil meti l)-[1 , 2, 4] oxadiazol Se obtuvo 5-(3-etil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 ,2,4]triazoi-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol (28.1 mg, 27%, sólido de color blanco) de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (59 mg, 0.30 mmol), 3-clorometil-5-(3-etil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.27 mmol) y carbonato de potasio (1 1 1 mg, 0.80 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 50% acetato de etilo en hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.90 (t, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.18 (m, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1 .26 (t, 3H). Eiemplo 79 2-[5-(2-Metil-piridin-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol Se obtuvo 2-[5-(2-metil-piridin-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol (46.0 mg, 59%, sólido de color blanco) de 2-mercaptobencimidazol (41 mg, 0.27 mmol), 4-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-2-metil-piridina (50 mg, 0.24 mmol), y carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 100% acetato de etilo y se trituró con éter. 1 H-RMN (DMSO-d6), d (ppm): 8.72 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.47 (t, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
Eiemplo 80 2-[5-(3-Yodo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol Se obtuvo 2-[5-(3-yodo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol (36 mg, 51 %, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-(3-yodo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.16 mmol), carbonato de potasio (65 mg, 0.47 mmol), 1 H-benzoimidazol-2-tiol (23 mg, 0.16 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 50-100% acetato de etilo en hexanos seguido por trituración con acetato de etilo. 1 H-RMN (DMSO), d (ppm): 12.73 (amplio, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.09 (d, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.1 8 (m, 2H), 4.78 (s, 2H). Eiemplo 81 3-(4-Metil-5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfanilmetil)-5-m-toli!-[1 ,2,4]oxadiazol (54.3 mg, 80%, aceite claro) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (40 mg, 0.19 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0.68 mmol), 4-metil-5-tpflurometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (35.1 mg, 0.19 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 50% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.87 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
Eiemplo 82 2,6-Dicloro-4-[4-metil-5-(5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4W-[1 ,2,4]triazol-3-ill-piridina Se obtuvo 2,6-dicloro-4-[4-metil-5-(d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina (51 .4 mg, 62%, sólido blancuzco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (40 mg, 0.19 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0.58 mmol), 5-(2.6-dicloro-piridin- 4-il)-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (50.1 mg, 0.19 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCIa), d (ppm): 7.87 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Eiemplo 83 3-(4-Metil-5-p-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil- [1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metil-5-p-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iIsulfaniImetiI)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (57.8 mg, 81 %, sólido blancuzco) de 3-cloromet¡l-5-m-folil-[1 ,2,4]oxadiazol (40 mg, 0.19 mmol), carbonato de potasio (79 mg, 0.58 mmol), 4-metil-5-p-tolil-4A7-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (39.4 mg, 0.19 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (d, 6H).
Eiemplo 84 Dimetil-{3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]fenil}-amina Se obtuvo dimetiI-{3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmet¡I)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]fenil}-amina (28.0 mg, 86%, sólido de color blanco) de 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (18 mg, 0.093 mmol), 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-dimetil-amina (20 mg, 0.084 mmol), y carbonato de potasio (36 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 70% acetato de etilo en hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.49 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.17 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.51 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00 (s, 6H).
Eiemplo 85 5-(3-Cloro-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 5-(3-cloro-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol (76.8 mg, 90%, sólido de color blanco) de 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (47 mg, 0.24 mmol), 3-clorometil-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.22 mmol), y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 70% acetato de etilo en hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.49 (m, 4H), 7.18 (m, 1 H), 4.66 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Eiemplo 86 3-(4- etil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometoxi-fenil)[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(4-metiI-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ¡lsulfanilmetil)-5-(3-trifluorometoxi-fenil)[1 ,2,4]oxadiazol (144.0 mg, 91 %, sólido de color blanco) de 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3— tiol (78 mg, 0.39 mmol), 3-clorometil-5-(3-trifluorometoxi-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol (100 mg, 0.36 mmol) y carbonato de potasio (149 mg, 1 .08 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 55% acetato de etilo en hexano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.04 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.61 (m, 4H), 7.18 (m, 1 H), 4.66 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
Eiemplo 87 3-(5-Ciclohexil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(5-cicIohexil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (10.6 mg, aceite claro) de 3-clorometil-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (165 mg, 1 .20 mmol), 5-cicIohexil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (94.6 mg, 0.48 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 2% amoníaco (metanol 2 N) en diclorometano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.88 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.60 (m, 1 H), 2.42 (d, 3H), 1 .74 (m, 7H), 1 .34 (m, 3H).
Eiemplo 88 3-(5-terc-Butil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-(5-terc-butil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (66.8 mg, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.24 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmol), d-terc-butil-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-tiol (41 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 60°C durante la noche. La purificación se llevó a cabo sobre gel de sílice usando 80% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.89 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (m, 3H), 1 .46 (s, 9H).
Eiemplo 89 5-(3-Bromo-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 5-(3-bromo-fenil)-3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol (83.4 mg, 86%, sólido de color blanco) de 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (47 mg, 0.24 mmol), d-(3-bromo-fenil)-3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.22 mmol), y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 60% acetato de etilo en hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.26 (t, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Eiemplo 90 2-[5-(3-bromo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol , Se obtuvo 2-[d-(3-Bromo-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsuIfanil]-1 f -benzoimidazol (71 .1 mg, 84%, sólido de color blanco) de 2-mercaptobencimidazol (36 mg, 0.23 mmol), d-(3-bromo-fenil)-3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.22 mmol) y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 35% acetato de etilo en hexano y trituró con éter. 1 H-RMN (DMSO-d6), d (ppm): 12,78 (s amplio, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.46 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H).
Eiemplo 91 5-(3-Metoximetil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-sulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 5-(3-metoximetil-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol (76 mg, 90%, sólido de color blanco) de 3-clorometil-5-(3-metoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.21 mmol), carbonato de potasio (87 mg, 0.63 mmol), 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (60 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 40-70% acetato de etilo en hexanos. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.06 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.50 (m, 3H), 7.18 (t, 1 H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). Eiemplo 92 2-[5-(3-Wletoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol Se obtuvo 2-[d-(3-metoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzoimidazol (62 mg, 84%, sólido de color blanco) de 3-cIorometil-5-(3-metoximetil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg, 0.21 mmol), carbonato de potasio (87 mg, 0.63 mmol), 1 /- -benzoimidazol-2-tiol (32 mg, 0.21 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La purificación se llevó a cabo por cromatografía SPE (instantánea) usando 40-100% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (DMSO), d (ppm): 8.09 (d, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.46 (s amplio, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
Eiemplo 93 4-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina Se trató una solución de cloruro de isonicotinoilo (2.0 g, 1 1 .2 mmol) en diclorometano con 2-cloro-?/-hidroxi-acetamidina (1 .68 g, 14.6 mmol), y luego se agregó trietilamina (4.67 ml, 33.6 mmol) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la extracción con acetato de etilo con agua y lavados de salmuera produjo el intermediario de oxi-acilo (se utilizó sin purificación adicional, 150 mg, 0.7 mmol). Una solución del producto crudo en acetonitrilo (2 ml) y DMSO (2 ml) con K2CO3 (292 mg, 2.1 mmol) y 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (140 mg, 0.7 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h seguido por 1 .6 h a 120°C (tubo sellado). La elaboración acuosa estándar con acetato de etilo usando agua y lavados de salmuera seguido por cromatografía de gel de sílice produjo el compuesto del título (1 10 mg, 44%). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.41 dd, 2H), 7.92 dd, 2H), 7.60 dd, 1 H), 7.47 dd, 1 H), 7.18 dd, 1 H), 4.68 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); LC-MS (M+H)+: 367. El Ejemplo 94 se preparó en un método análogo al procedimiento dado en el Ejemplo 93. Eiemplo 94 4-[5-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina Se obtuvo 4-[5-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-pirid¡na (12 mg, d%) de ?/-hidroxi- isonicotinamidina (200 mg, 1 .4 mmol) con cloruro de cloroacetilo (0.1 1 ml, 1 .4 mmol) y trietilamina (O.d ml, 3.6 mmol); elaboración acuosa dio un intermediario (160 mg, 0.7 mmol); se trató con K2CO3 (292 mg, 2.1 mmol), y 4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (140 mg, 0.7 mmol). La purificación se llevó a cabo por cromatografía de gel de sílice y recristalización. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.76 (dd, 2H), 7.89 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 4.71 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); LC-MS (M+H)+: 357. Eiemplo 95 2-{1-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1 ,2,4loxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-1-metil-1 H-imidazo[4,5-b]piridina y 2-[5-(3-metoxi-fenil)- [1 , 2, 4]oxadiazol-3-il metilsulf anil]-1 -meti 1-1 H-imidazo[4,5-bjpiridina Se agregó THF (3 ml) a una mezcla de hidruro de sodio (60%, 8 mg, 0.2 mmol) y 2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfaníl]-1 H-imidazo[4,5-b]pirid¡na (24.6 mg, 0.072 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante aproximadamente 15 min. Se añadió yoduro de metilo (20 µl, 0.32 mmol), la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 h. La reacción se enfrió rápidamente por medio de la adición de diclorometano (1 0 ml) y agua (2 ml). Después de vigorosa agitación, los extractos orgánicos (10 ml, más 3x5 ml) se eluyeron a través de una columna de extracción Chem Elut (Varian, N° de cat 1219-8002). La purificación por cromatografía SPE (5 g de sílice) usando 26/26/60 a 50/26/26 de acetato de etilo / diclorometano / hexano dio dos productos. El primer producto para eluir fue 2-{1-[5-(3-metoxi-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfanil}-1-metil-1 H-imidazo[4,d-b]piridina (6 mg, 23%). 1H-RMN (CDCl3), d (ppm): 8.46 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.14 (m, 2H), 5.67 (q, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.01 (d, 3H). El segundo producto para eluir fue 2-[5-(3-metoxi-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1-metil-1 H-imidazo[4,d-b]piridina (12 mg, 47%). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.44 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 4.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). El Ejemplo 96-97 se preparó en un método análogo al procedimiento dado en el Ejemplo 95.
Eiemplo 96 3-[1-Metil-1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4W-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-[1-metil-1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (13 mg, 47%) de 3-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (26.5 mg, 0.069 mmol) con hidruro de sodio al 60% (37 mg, 0.92 mmol) y yoduro de metilo (0.10 ml, 1.6 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se extrajo con acetato de etilo y se purificó por SPE 20-40% acetato de etilo en 1 :1 diclorometano : hexano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.83 (s amplio, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 2.3d (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
Eiemplo 97 3-[1-(4-Metil-5-tiofen-2-ll-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se obtuvo 3-[1 -(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (6.1 mg, 17%) de 3-(4-metiI-d-t¡ofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (33.8 mg, 0.091 mmol) con hidruro de sodio al 60% (17 mg, 0.42 mmol) y yoduro de metilo (20 µl, 0.32 mmol) en THF (2.5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se extrajo con diclorometano y se purificó por SPE 26-40% acetato de etilo en 1 : 1 cloroformo : hexano. H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.89 (s amplio, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 4.89 (q, 1 H), 3.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1 .90 (d, 3H). Eiemplo 98 3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol y 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se añadió diclorometano (2.5 ml) a una mezcla de ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico (57-85%, 49.5 mg, 0.16-0.25 mmol) y 3-(4-metil-5-tiofen-2-ii-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-m-tol¡l- [1 ,2,4]oxadiazol (46 mg , 0.12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente por medio de la adición de diclorometano (10 ml) e hidróxido de sodio 1 M (3 ml). Después de vigorosa agitación, los extractos orgánicos (10 ml, más 3xd mi) se eluyeron a través de una columna de extracción Chem Elut (Varian, N° de cat 1219-8002). La purificación se llevó a cabo por Cromatografía SPE (5 g de sílice) usando 10-30% acetato de etilo en 1 : 1 diclorometano : hexano dio dos productos. El primer producto para eluir fue 3-(4-metiI-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-sulfonilmetil)-d-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (12.3 mg, %). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.83 (s amplio, 2H), 7.63 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1 H), 5.12 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.36 (d, 3H). El segundo producto para eluir fue 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfinilmetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol (33.2 mg, 71 %). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.87 (s amplio, 2H), 7.69 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1 H) , d.Od (dAB, 1 H) , 4.90 (dAB, 1 H), 4.03 (s, 3H), 2.39 (d, 3H). Eiemplo 99 5-(3-Furan-3-il-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol A 5-(3-yodo-fenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1 ,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.10 mmol) en un vial se agregó ácido 3-furanborónico (17 mg, 0.16 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg, 0.0052 mmol), etilenglicoldimetiléter (1 ml) y carbonato de sodio 2 M (1 ml). El vial se selló luego y se calentó a 90°C durante 1 h con vigorosa agitación. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea usando 70%o acetato de etilo en hexanos. La purificación adicional por trituración con una mezcla de éter dietílico y hexanos y luego la filtración produjo el compuesto del título como una sustancia sólida de color beige 25 mg (57%). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.18 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.61 (m, 4H), 7.17 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). Intermediarios Eiemplo 100 Ácido pirimidin-4-carboxílico Se sometió a reflujo 3-metil-pirimidina (9.41 g, 100 mmol), permanganato de potasio (26.9 g) y carbonato de sodio (10.6 g) en agua (100 ml) durante 72 h seguido por filtración a través de celite. El filtrado se lavó con varias porciones de DCM y EtOAc antes de acidificar con HCl concentrado. El precipitado formado se recogió y se lavó con agua para producir 1 .37 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6), d (ppm): 13.94 (s amplio, 1 H), 9.37 (d, 1 H), 9.07 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H). Eiemplo 101 Ácido 5-cloro-tiofen-3-carboxílico Se sometió ácido tiofen-3-carboxílico (17.61 g, 136.6 mmol) y 1 -cloro-pirrolidin-2,5-diona (23.7 g) a reflujo en ácido acético (200 mi) durante 4 h bajo argón antes de verterlo en agua (700 ml). La extracción repetida con varias porciones pequeñas de DCM, seguido por reextracción de las sustancias orgánicas combinadas con varias porciones pequeñas de hidróxido de sodio 2 M acuoso, dio una solución acuosa alcalina combinada que se lavó con DCM antes de acidificar con HCl conc. para precipitar el material bruto. Este precipitado se recristalizó a partir de agua para producir 14,98 g del compuesto del título como una sustancia sólida de color gris contaminada con aproximadamente 20% en moles de un subproducto diclorado tal como lo demostraron MS y 1H-RMN. 1H-RMN (DMSO-d6), d (ppm): 8.16 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H). Eiemplo 102 Ácido 3-metilsulfanil-benzoico Se agregó yoduro de metilo (0.972 ml) a una mezcla de ácido 3-mercapto-benzoico (601 mg, 3.9 mmol) y carbonato de potasio (2.7 g, 19.5 mmol) en DMF (8 ml) en un baño de hielo-agua. Después de la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3X), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar metiléster de ácido 3-metilsulfanil-benzoico (684 mg, 96%, aceite de color amarillo). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.90 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.3d (t, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). Se calentaron metiléster de ácido 3-metilsulfanil-benzoico (684 mg, 3.8 mmol) y NaOH 1 N (5.6 ml, 5.6 mmol) en metanol (8 ml) y THF (8 ml) a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y luego el residuo se diluyó con agua. Después de acidificar con HCl 1 N hasta pH ~ 2, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y luego se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar ácido 3-metilsulfanil-benzoico (616 mg, 97%, sólido de color blanco). H-RMN (DMSO), d (ppm): 13.1 (amplio, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 2.62 (s, 3H). Eiemplo 103 Ácido 3-ciclopropil-benzoico Se agregó dietilzinc 1 .0 m en hexanos (27.3 ml, 27.3 mmol) a una solución de 2,4,6-triclorofenol (5.4 g, 27.3 mmoi) en diclorometano (100 ml) a -40°C. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió diyodo-metano (2.2 ml, 27.3 mmol) a -40°C y se agitó durante 15 minutos más. Luego se añadió 1 -bromo-3-vinil-benceno (2.5 g, 13.7 mmol) a la mezcla de reacción, se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 1 N (2X), bicarbonato de sodio saturado (2X), sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio 1 N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. La CG-EM reveló que la mezcla de reacción contenía 1-bromo-3-ciclopropil-benceno y 1 -bromo-3-vinil-benceno. A fin de eliminar el bromo-3-vinil-benceno, la mezcla bruta se hizo reaccionar con permanganato de potasio. Una solución de permanganato de potasio/agua (1 .5 g/20 ml) se agregó gota a gota a una solución de la mezcla bruta (~ 3,5 g) en THF (40 ml) a 0°C y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro se filtró y concentró. La purificación por cromatografía de columna instantánea eluida con 100 hexanos produjo 1 -bromo-3-ciclopropil-benceno (2.20 g, 81 %).
Gota a gota se añadió n-butillitio 1 .6 m en hexanos (3.2 ml, 5.1 mmol) a una solución de 1-bromo-3-ciclopropil-benceno a -78°C y se agitó durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se transfirió luego por medio de una cánula a un recipiente de 250 ml de base redonda equipado con una barra de agitación aproximadamente lleno en % de dióxido de carbono sólido y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y luego el residuo se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3X), se acidificó con HCl 1 N hasta pH ~2, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar ácido 3-ciclopropil-benzoico (356 mg, 43%, sólido de color blanco). 1H-RMN (DMSO), d (ppm): 12.90 (amplio, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.34 (m, 2H), 2.01 (m, 1 H), 0.99 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). Ejemplo 104 Ácido 3-terc-butoxicarbonilami no-benzoico A un recipiente que contenía etil-3-aminobenzoato (1 g, 6.06 mmol) se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (3.16 g, 14.6 mmol), trietilamina (600 mg, 4.94 mmol), y THF (10 ml) y se dejó en agitación a 60°C durante dos horas y luego durante la noche a temperatura ambiente. El THF se eliminó in vacuo, y el éster bruto crudo se dividió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó in vacuo. El producto se purificó luego por cromatografía de columna instantánea usando 15% acetato de etilo en hexano para obtener 2 g de éster etílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-benzoico (suspensión blanca). Al éster etílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-benzoico (-2.0 g, 0.00764 mmol) se añadieron THF (15 ml), y LiOH 0.5 M (16 ml). La mezcla se calentó durante dos horas a 75°C y el THF se eliminó in vacuo después de enfriar. El precipitado se filtró de la mezcla residual y el filtrado se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3X) y se acidificó a pH ~d usando HCl 1 M. El producto luego se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Se aislaron 730 mg de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-benzoico (sólido de color blanco). 1 H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.68 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 1 .49 (s, 9H). Eiemplo 105 Ácido 3-acetil-benzoico Se añadió hidróxido de sodio 6 M (25 ml) a 3-acetilbenzonitrilo (850 mg, 5.82 mmol) en metanol (25 ml) y luego se calentó a 90°C durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción, la capa acuosa se lavó con diclorometano (2X), luego se acidificó pH ~3 con HCl 12 M. El precipitado se extrajo con acetato de etilo, luego se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar ácido 3-etilbenzoico en forma de un aceite incoloro; 0.800 g (92%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.70 (s, 2H), 8.33 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.64 (t, 1 H), 2.70 (s, 3H).
Eiemplo 106 Hidracida del ácido 2-metil-isonicotínico Se añadió lentamente diclorometano (1 0 ml) a sal clorhidrato de ácido 2-metilnicotínico (1 .1 g, 6.34 mmol) y cloruro de oxalilo (6.96 ml, 13.9 mmol) bajo argón mientras se enfriaba el recipiente en hielo. Se agregó dimetilformamida (2 gotas) y la reacción se dejó en agitación durante la noche, mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La reacción se concentró y se añadió THF (10 ml) al recipiente y se colocó en un baño de hielo. Se agregó metanol (5 ml) y la reacción se dejó en agitación durante una hora. La reacción se concentró y el residuo se dividió entre NaHCO3 (saturado) y EtOAc. El producto se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. La purificación se llevó a cabo en un tubo de extracción de fase sólida (20% de EtOAc/hexanos) y dio el compuesto del título en forma de un aceite claro. 1H-RMN CDCI3, d (ppm): 8.61 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
Se disolvió metiléster de ácido 2-metil-isonicotínico (316.5 mg, 2.093 mmol) en MeOH (7 ml) bajo argón y se añadió monohidrato de hidracina al 98% (1 ml, 20,93 mmol). La reacción se dejó en agitación bajo argón a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró para dar el compuesto del título (271 .9 mg, 86%) en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN CDCI3, d (ppm): 8.59 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.09 (s amplio, 3H), 2.60 (s, 3H).
Eiemplo 107 Hidracida del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico ácido Paso 1 : metiléster del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico: Se añadió metanol (20 ml) a una solución de cloruro de 5-cloro-2-fluoro-benzoílo (1 .2 g, 6.2 mmol) en diclorometano (10 ml) en un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 3 h y luego se concentró para dar metiléster de ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (1 .17 g, 100%). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.93 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H). Paso 2: hidracida de ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico: Una mezcla de metiléster de ácido d-cloro- 2-fluoro-benzoico (1 .17 g, 6.2 mmol) y monohidrato de hidracina (0.451 ml, 9.3 mmol) en etanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y luego el residuo se trituró con éter dietílico para dar hidracida de ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (497 mg, 42%, sólido de color blanco). 1 H-RMN (DMSO), d (ppm): 9.66 (amplio, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (m, 1 H), 4.58 (amplio, 2H). El Ejemplo 1 08 se preparó en forma análoga al Ejemplo 1 07. Eiemplo 108 Hidracida de ácido 3-ciano-benzoico Se agitó cloruro de 3-ciano-benzoílo (3 g, 18.12 mmol) en diclorometano (5 ml) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente y durante la noche. El solvente se eliminó usando un Rotavapor para dar un sólido de color blanco (3.76 g). 1 H-RMN (DMSO), d (ppm): 8.33 (m, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 3.89 (d, 3H).
Una mezcla de metiléster de ácido 3-ciano-benzoico (2 g, 12 mmol) y monohidrato de hidrazina (0.60 ml, 12 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y luego el residuo se trituró con éter dietílico para dar hidracida de ácido 3-ciano-benzoico (1 .02 g, 51 %, sólido de color rosa). 1H-RMN (DMSO), d (ppm): 10.31 (s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.1 1 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 4.60 (s, 1 H). Eiemplo 109 Hidracida de ácido 2-cloro-isonicotínico Se agregaron HOBt (823 mg, 6.09 mmol), y EDCl (1 .2 g, 6.09 mmol) a una suspensión de ácido 2-cloro-isonicotínico (800 mg, 5.08 mmol) en acetonitrilo (10.3 ml) a temperatura ambiente. Después de dos horas, se añadió una solución de monohidrato de hidrazina (0.493 ml, 10.2 mmol) en acetonitrilo (5.0 ml) gota a gota a 0°C. Después de 30 min el solvente se eliminó usando un Rotavapor y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar hidracida de ácido 2-cloro-isonicotínico (493 mg, 57%, sustancia sólida amarilla). H-RMN (DMSO), d (ppm): 10.21 (amplio, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 4.69 (amplio, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 109: Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 6: Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 31 : Eiemplo Nc Nombre 143 Éster metílico del ácido 4-etil-d-tioxo-4,d-dihidro-1 H- [1 ,2,4]triazol-3-carboxílico Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 36: Eiemplo 169 5-(3,5-Dicloro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se mezcló ácido 3,5-dicloro-benzoico (382 mg, 2 mmol) con trietilamina (606 mg, 3 mmol) en THF (6 ml) a 10°C. Luego se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (300 mg, 2.2 mmol) y se agitó durante 46 min. A la mezcla de reacción se añadió 4-metil-3-tiosemicarbazida (238.4 mg, 2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 0 min, la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. Elaboración estándar. El producto se purificó por cromatografía de columna con 25~30% acetato de etilo en hexanos para dar 46.4 mg (8.5%) de 5-(3,5-dicloro-fenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol. Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 169: Eiemplo Nc Nombre 170 5-(3-Metilfenil)-4-et¡I-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol 171 d-(4-Metilfenil)-4-etiI-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-tiol 172 4— Etil— d-(3-nitrofenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol 173 d-(2,5-Difluorofenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]trlazol-3-tiol 174 5-(3-Clorofenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol 175 d-(4-Clorofenil)-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-t¡ol Eiemplo 176 4-Etil-5-metoximetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-tiona Paso 1 : N-Etil-2-(metoxiacetil)hidrazincarbotioamida: Se mezclaron ácido metoxiacético (360 mg, 3.99 mmol), 4— etil— 3— tiosemicarbazida (581 mg, 4.87 mmol), diisopropilcarbodiimida (615 mg, 4.87 mmol) e hidroxibenzotriazol (69.6 mg, 0.51 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se agitaron bajo argón a temperatura ambiente durante 19 h. Después de evaporar a sequedad, el producto crudo se usó directamente en el paso siguiente. MS (ESI) m/z 192 (M+1 ). Paso 2: 4-Etil-5-metoximetil-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona: se suspendieron N-etil-2-(metoxiacetil)hidrazincarbotioamida (760 mg de producto crudo, 4 mmol) y bicarbonato de sodio (660 mg, 6.6 mmol) en agua (15 ml) y se calentaron a reflujo durante 5 h. Después de enfriar y filtrar el filtrado, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, seguido por extracción con acetato de etilo. Después de evaporar a sequedad, el producto crudo se recristalizó en acetato de etilo/heptano. La filtración y la recristalización del agua madre dieron un rendimiento combinado de 325 mg (47%) del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 4.47 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.38 (t, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 176: Eiemplo 196 4-Furan-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol Se agregó una solución de hidracida de ácido fórmico (439 mg, 7.809 mmol) en piridina (20 ml) a una solución de 2-isotiocianatometil-furano (1 g, 7.186 mmol) en piridina (20 ml). La reacción tuvo lugar a temperatura ambiente durante la noche, y se añadió directamente etanol (20 ml) a la reacción y se colocó en un baño a 80° C durante la noche. Se evaporó el solvente y el compuesto del título (1 .09 g, 83%) se obtuvo de purificación por Cromatografía SPE en gel de sílice con 600 ml 20%, 250 mí 25%, 250 ml 30%, 250 ml 35%, 250 ml 40%, y 250 ml 50% acetato de etilo en hexanos. 1 H-RMN (CD3OD), d (ppm): 14,0 (s amplio, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.52 (q, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 6.42 (m, 1 H), 4.90 (s, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 196: Eiemplo N° Nombre 197 4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol 198 4-Ciclopropilmetil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- tiol Eiemplo 199 4-Ciclopropil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona Se agregó a una suspensión de hidracida de ácido tiofen-2-carboxílico (866 mg, 6.09 mmol) en iPrOH (25 ml) isotiocianato-ciclopropano (602 mg, 6.08 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 72 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró y se suspendió en MeOH:H2O (9: 1 , 40 ml) junto con NaOH ac. (2%, 5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. El pH se ajustó hasta aproximadamente 4 con HCl acuoso (1 N). El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío (829 mg, 61 %). 1H-RMN (CD3OD), d (ppm): 7.67 (dd, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 1.14 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 199: Eiemplo 208 4-Etil-5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol A una solución de 4-etil-3-tiosemicarbazida (2.38 g, 20 mmol) y trietilamina (6.06 g, 60 mmol) en THF (30 ml), se agregó anhídrido trifluoroacético (5.04 g, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se calentó a 60°C durante la noche. Elaboración estándar, el producto se trituró con hexanos para dar 564 g en forma de una sustancia sólida de color marrón pálido de 4-etil-5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-tiol. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 12,64 (w, 1 H), 4.22 (q , 2H) y 1 ,44 (t, 3H). Ejemplo 209 4-Etil-3-metansulfonil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método descrito en Akerblom et al. J. Med. Chem. 16, 312 (1973). Se disolvió 4-etil-3-metilsulfanil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol (1 .14 g, d.06 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) seguido por adición de peróxido de hidrógeno al 30% (d ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h se añadió peróxido de hidrógeno al 30% adicional (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, luego se calentó hasta 100°C durante 2.6 h. Después de enfriar en un baño de hielo/agua, la reacción se neutralizó con hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se evaporaron hasta sequedad y se secaron al vacío dando el compuesto del título (0.78 g, 60%). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.60 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 4.51 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 1 .55 (t, 3H). El siguiente compuesto se preparó en forma análoga al Ejemplo 209: Eiemplo N{ Nombre 210 4-(5-Metansulfoni -metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina Eiemplo 21 1 4-(2-Hidroxi-etil)-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona A una suspensión de LAH (38.1 mg, 1 .00 mmol) en THF anhidro (8 ml) se añadió gota a gota ácido (3-tiofen-2-il-5-tioxo-1 ,d-dihidro-[1 ,2,4]triazol-4-il)-acético (101 mg, 0.42 mmol) en THF anhidro (4 ml). La mezcla se hizo reaccionar durante 2 h y luego se neutralizó con Na2SO saturado acuoso (10 ml). Se eliminó el THF bajo presión reducida y el residuo se volvió ácido con HCl ac. (3 N) y se dividió en EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se usó sin posterior purificación en el paso siguiente, 1H-RMN (DMSO-d6), d (ppm): 13,94 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H); 7,81 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 5.09 (t, 1 H), 4.16 (t, 2H), 3.76 (q ap. , 2H). Ejemplo 212 4-(4,5-Dimetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina Se añadieron lentamente 860 µl (10 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución de 731 mg (10 mmol) de N-metil-acetamida y 2,33 ml (20 mmol) de 2,6— lutidina en 20 ml de CH2CI2 a 0°C. Después de 15 min se añadieron 1 ,37 g (10 mmol) de hidracida de ácido isonicotínico en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se neutralizó con NaHCO3 (sat). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se disolvió en 20 ml de ácido acético y se calentó a 120°C durante 2 h. Después de enfriar se eliminó el solvente. La cromatografía instantánea (CH2CI2/MeOH 1 0: 1 ) produjo 765 mg (44%>) de una sustancia sólida gris/blanca. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 2.52 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 7.58 (d, 2 H), 8.76 (d, 2 H). Eiemplo 213 Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina Una mezcla de 1000 mg (4.35 mmol) de yodhidrato de N-amino-N',N"-dimetiI-guanidina (Henry; Smith; J. Amer. Chem. Soc; 73; 1951 ; 1868) y 774 mg (4.35 mmol) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo en 3 ml de piridina se calentó con microondas durante 5 min a 160°C. Se añadió K2CO3 (sat) y la mezcla se extrajo 4 veces con CHCI3. La fase orgánica se secó y se concentró. La recristalización en etanol, agua y EtOAc dio 216 mg (26%) de un sólido de color blanco amarillento. 1H- RMN (DMSO), d (ppm): 2.85 (d, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 6.26 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 8.67 (m, 2 H). Eiemplo 214 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina Una solución de 750 mg (3.1 mmol) de yodhidrato de (1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-hidrazina (ref. Krezel, Izabella; Pharmazie; EN; 49; 1 ; 1 994; 27-31 ) y 662 mg (3.1 mmol) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo en 3 ml piridina se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con K2CO3 (sat) y se extrajo con 3x1 0 ml de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron. La cromatografía instantánea (CH2CI2/MeOH 10: 1 ) produjo 83 mg (18%) de un sólido de color blanco. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 .91 (m, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 8.65 (m, 2 H). El siguiente compuesto se preparó en forma análoga al Ejemplo Eiemplo Nc Nombre 215 3-Furan-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidina Eiemplo 216 4-Etil-5-(6-metoxi-piridazin-3-il)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona Paso 1 : ácido 6-cloro-piridazin-3-carboxílico: Se añadió en porciones dicromato de potasio (3.3 g, 1 1 .2 mmol) a una solución de 3-cloro-6-metil-piridazina (1 .2 g, 9.3 mmol) en H2SO4 (10 ml). Después de adicionar la mezcla se agita a 50°C. La reacción se vertió en hielo y la mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título (840 mg, 57%). LC-MS (M++1 ): 159 y 161 (3: 1 ). Paso 2: metiléster del ácido 6-cloro-piridazin-3-carboxílico: Una solución de ácido 6-cloro-piridazin-3-carboxíIico (700 mg, 4.53 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml) se sometió a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. Se añadió metóxido de sodio (244 mg, 4.53 mmol) en MeOH (20 ml) al residuo y la solución se agitó a temperatura ambiente (ta). Se agregó H2O y la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La cromatografía instantánea (SiO2, heptano/EtOAc 1 : 1 ) produjo 560 mg (72%) del compuesto del título, 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 4.09 (s, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H). LC-MS (M++1 ): 173 y 175 (3: 1 ). Paso 3: metiléster del ácido 6-metoxi-piridazin-3-carboxílico: Una solución de metiléster de ácido 6-cloro-piridazin-3-carboxíIico en NaOMe en MeOH (1 M, 10 ml) se sometió a reflujo. Se agregó H2O y la mezcla se extrajo tres veces con DCM para dar la fase orgánica I. Las fases orgánicas combinadas I se secaron y concentraron para dar el compuesto del título (40 mg, 10%). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo tres veces con DCM para dar la fase orgánica II. Las fases orgánicas combinadas II se secaron y concentraron para dar ácido 6-metoxi-piridazin-3-carboxíIico (LC-MS (M++1 ): 155) (230 mg, 65%). Una solución de ácido 6-metoxi-piridazin-3-carboxílico en cloruro de tionilo (6 ml) se sometió a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadió MeOH (10 ml) al residuo y la solución se agitó a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 saturado (ac) y la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título (253 mg, 100%). LC-MS (M++1 ): 169. Paso 4: 4-Etil-5-(6-metoxi-piridazin-3-il)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona: Se agregó NaOMe (86 mg , 1 .6 mmol) a una solución de metiléster de ácido 6-metoxi-piridazin-3-carboxílico (210 mg, 1 .26 mmol) y 4-etil-3-tiosemicarbazida (190 mg, 1 .6 mmol) en MeOH (6 ml) y la mezcla se calentó a 70°C a 72 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadió H2O (10 ml) al residuo y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y el compuesto del título 36 mg (12%) se recogió por filtración. LC-MS (M++1 ): 238. Eiemplo 217 4-Etil-5-(5-metoxi-piridin-2-il)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona Paso 1 : metiléster del ácido 5-metoxi-piridina-2-carboxílico: Se disolvió 5-metoxi-2-metil-piridina (700 mg, 5.69 mmol) en H2O (20 ml) y se calentó hasta 80°C. Se añadió en porciones KMnO4 (4 g, 25.3 mmol) a la solución durante 1 h. Después de agitar a 80°C durante 5 h, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con H2O (60°C). La fase acuosa combinada se concentró. Se añadió DMF (20 ml), K2CO3 (785 mg, 5.7 mmol) seguido por Mel (540 ml, 8.6 mmol) al residuo restante y la mezcla se calentó hasta 80°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó H2O y la mezcla se extrajo tres veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La cromatografía instantánea (S¡O2, heptano/EtOAc 1 : 1 ) produjo 210 mg (22%) del compuesto del título, 1H-RMN (CDCI3): d ppm 3,93 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 7,23 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.40 (d, 1 H). Paso 2: 4-Etil-d-(d-metoxi-piridin-2-il)-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona: se añadió NaOMe (4 ml, 4.0 mmol, 1 M) a una solución de metiléster de ácido d-metoxi-piridina-2-carboxílico (200 mg, 1 .2 mmol), 4— etil— 3— tiosemicarbazida (146 mg, 1 .2 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla se calentó hasta 70°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. Se agregó H2O (10 ml) al residuo y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y el compuesto del título 60 mg (18%) se recogió por filtración. LC-MS (M++1 ): 237. Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 10: Eiemplo 241 3-Clorometil-5-(2-cloro-5-metil-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se trató ácido 2-cloro-5-metil-benzoico (1 g, 6.8 mmol) con 5 ml de cloruro de tionilo a reflujo durante dos horas. Se eliminó el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida. El residuo se agregó a una suspensión de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (638 mg, 5.8 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se agregó trietilamina (2.04 ml, 14.6 mmol) y se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La cromatografía de columna instantánea usando 10 - 20% acetato de etilo en hexanos produjo 460 mg del intermediario de éster acíclico. Se agregó DMF a este intermediario y luego se calentó a 135°C durante 4 h para efectuar la ciclación en oxadiazol. Después de enfriar la mezcla de reacción se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice usando 5% acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto del título 160 mg (12% en 2 pasos) en forma de un sólido de color blanco, m/z 244 (GCMS). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 241 : Eiemplo 257 [3-(3-Clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanol Se disolvió ácido 3-hidroximetilbenzoico, descrito en Reed, G. A. ; Dimmel, D. R.; Malcolm, E. W. J. Org. Chem. 1993, 58 (23), 6372-6376, (175 mg, 1 .15 mmol), 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (125 mg, 1 .15 mmol) y HBTU en DMF anhidro (4 ml). Se añadió trietilamina (0.48 ml, 3.6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se dividió entre diclorometano y NaHCO3 (ac), la fase orgánica se secó (MgSO ) y el diclorometano se eliminó in vacuo. La solución de DMF resultante se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el compuesto del título (64 mg, 25%) se aisló por cromatografía instantánea usando 25-50% acetato de etilo en heptano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.15 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H); 4,80 (d, 2H), 4.66 (s, 1 H); 1 .99 (t amplio, 1 H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 257: Eiemplo Nc Nombre [259 3-Clorometil-5-furan-3-il-[1 ,2,4]oxadiazol ¡260 3-Clorometil-d-(d-cloro-tiofen-2-il)-[1 ,2,4]oxadiazol Eiemplo 261 1_[5_(3_Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etanol Paso 1 : 1-{1 -[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etoxi}-1 H-benzotriazol: Se disolvieron 2-(1-cloro-etil)-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol (109 mg, 0.46 mmol), hidroxibenzotriazol (76.4 mg, 0.66 mmol) y yoduro de potasio (23.0 mg, 0.14 mmol) en DMF (2.6 ml), seguido por medio de la adición de carbonato de potasio (74.0 mg, 0.63 mmol). Después de agitar bajo argón a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución 2 N de cloruro de amonio. Después de la reextracción de la capa acuosa con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron a sequedad. La cromatografía de columna en 12 g de sílice usando heptano / acetato de etilo = 4/1 dio, después de secar al vacío, el compuesto del título (129 mg, 84%). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.94 (d, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.39-7.27 (m, 4 H), 5.98 (q, 1 H), 2.04 (d, 3 H). Paso 2: 1-[5- (3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etanol: se disolvió 1 -{1 -[d-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etoxi}-1 H-benzotriazol (68.4 mg, 0.17 mmol) bajo argón en THF seco (3 ml). A esta mezcla se añadió lentamente una solución 0.1 molar de diyoduro de samario en THF (d ml, O.d mmol) durante 20 min. Después de agitar durante 80 min, se agregó más solución de diyoduro de samario (4 ml, 0.4 mmol) durante d min. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente al cabo de otros 1 6 min de agitar con Na2S2O3 acuoso, se diluyó con éter dietílico y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 molar, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Después de secar al vacío, se obtuvo el compuesto crudo del título (36.0 mg, 92%) que se usó en el paso siguiente sin posterior purificación, 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.98-7.76 (m, 2 H), 7.60-7.38 (m, 2 H), d.25 (q, 1 H), 1 .74 (d, 3 H). i Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 261 : Eiemplo N{ Nombre 262 [5-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol Eiemplo 263 1-[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-etanol A una solución de 3.19 g (30.6 mmol) de 2, N-dihidrox¡-propionamidina en 25 ml de piridina se agregaron 4.3 ml (33.7 mmol) de cloruro de 3-cloro-benzoílo a 0°C. Se eliminó el enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 min y a reflujo durante 26 min. Después de enfriar, la mezcla se volcó sobre agua y se extrajo dos veces con CH2CI2. La fase orgánica se secó y se concentró. La recristalización en heptano/EtOAc produjo 4.12 g (60%) de un sólido de color blanco. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 .68 (d, 3 H), 2.67 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H).
Eiemplo 264 [5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol Paso 1 : N-{4-[(Z)-{[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metiIen}(oxido)amino]fenil}-N,N-dimetilamina: El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método descrito en Palazzo et al. J.
Heterocycl. Chem. (1979) 16: 1469. Se disolvió cloruro de 1 -[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-ilmetil]-piridinio (1 .81 g, 5.87 mmol) en agua (20 ml). A esta solución se agregó 4-nitroso-N, N-dimetilanilina (0.88 g, 5.86 mmol) disuelta en etanol (50 ml), seguido por adición lenta de hidróxido de sodio ac. 1 molar (5.9 mi, 5.9 mmol) durante un período de 3 min. Después de 1 h, el precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el compuesto del título (2.08 g, húmedo) que se usó inmediatamente en el paso siguiente MS (ESI) m/z 344 (M+1 ). Paso 2: [5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-metandiol: Se suspendió N-{4-[(Z)-{[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- ¡I]metilen}(oxido)amino]fenil}-N,N-dimetiIamina (2.08 g, húmedo) en éter dietílico (30 ml), seguido por medio de la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 molar. La mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min, se transfirió a un embudo de separación y se diluyó con éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso 1 molar. Después de extraer, la capa acuosa se extrajo dos veces más con éter dietílico. La combinación de las capas orgánicas, el secado sobre sulfato de magnesio, seguido por la evaporación a sequedad y el secado al vacío dieron el compuesto del título como producto crudo (0.56 g, 42% de cloruro de 1-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piridinio). MS (ESI) m/z 227 (M+1 ).
Paso 3: [5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol: Se disolvió cloruro de 1 -[d-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piridinio (99.3 mg, 0.44 mmol) en metanol (4 ml) seguido por la adición de borhidruro de sodio (32 mg, 0.84 mmol). Se añadió más borhidruro de sodio al cabo de 2 h y la reacción se realizó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y cloruro de amonio ac. y se agitó vigorosamente. Después de separar las capas y lavar la capa orgánica con salmuera, seguido por evaporación a sequedad, se obtuvo el producto crudo. Esto se purificó por cromatografía instantánea usando heptano/acetato de etilo que dio el compuesto del título (32.0 mg, 32%). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.1 1 (s, 1 H), 8.00 (d aparente, 1 H), 7.66 (d aparente, 1 H), 7.46 (t aparente, 1 H), 4.87 (d, 2H), 2.91 (t, 1 H).
Eiemplo 265 2-Clorometil-5-(2-fIuoro-5-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol Se calentaron hidracida de ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (320 mg, 1 .9 mmol) y 2-cloro-1 , 1 ,1-trietoxi-etano (1 .9 ml) en un recipiente sellado a 120°C durante 30 min. La mezcla de reacción se colocó directamente en una columna instantánea (gel de sílice) y se purificó con 0 - 5% acetato de etilo en hexanos para dar 2-clorometll-5-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol (284.6 mg, 66%). 1H-RMN (CDCl3), d (ppm): 7.89 (q, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 4.81 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 266: Eiemplo 272 2-(1-Bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol Se calentaron hidracida de ácido 3-cloro-benzoico (170 mg, 1 mmol) y 2-bromo-1 ,1 ,1-tpetoxipropano (1 ml) en un recipiente sellado a 120°C durante 10 min. La mezcla de reacción se colocó directamente en una columna instantánea (gel de sílice) y se purificó usando 0 - 60% diclorometano en hexanos. El producto se volvió a purificar por cromatografía de columna instantánea usando una mezcla de acetato de etilo:hexanos:diclorometano (1 :19:20) para dar 2-(1-bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol (93 mg, 32%, aceite incoloro). 1H-RMN (CDCis), d (ppm): 8.09 (t, 1 H), 7.99 (t, 1 H), 7.65 (m, 3H), 5.30 (m, 1 H), 2.21 (q, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 272: Eiemplo 277 3-(1-Bromo-etil)-5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Una solución de 396 mg (2.22 mmol) de N-bromosuccinimida en 2 ml de THF se agregó gota a gota a una solución de 583 mg (2.22 mmol) de trifenilfosfina en 2 ml de THF a 0°C. Después de agitar durante 20 min se añadieron 416 mg (1 .85 mmol) de 1-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-il]-etanol en 2 ml de THF. Se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente antes de eliminar el solvente bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (heptano/EtOAc 6: 1 ) produjo 168 mg (32%). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 2, 12 (d, 3 H) 6,21 (q, 1 H) 7,47 (t, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H). Eiemplo 278 1-[5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol Paso 1 : Éster etílico del ácido 4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico: Se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 1 .24 g, 31 .1 mmol) en porciones a una solución de 3-cloroacetofenona (4.0 g, 25.9 mmol) y oxalato de dietilo (4.54 g, 31 .1 mmol) en DMF (32 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó a 80°C durante media hora. Después de enfriar, la mezcla se trató con HCl 3 N y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (3X) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó luego por cromatografía de columna instantánea en sílice usando 0 - 10% de acetato de etilo en hexanos para dar éster etílico del ácido 4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico (4.43 g, 67%, sustancia sólida amarilla). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 15.12 (s amplio, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.39 (m, 2H), 1 .41 (m, 3H). Paso 2: éster etílico del ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazol- 3-carboxílico: Una solución de éster etílico del ácido 4-(3-cloro-fenil)-2,4-dioxo-butírico (3.0 g, 1 1 .8 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2.46 g, 35.4 mmol) en metanol (60 ml) se calentó a 80°C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y lavó con metanol frío para dar éster etílico del ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-carboxíIico (2.0 g, 71 %, sólido de color blanco). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.82 (s, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H). Mezcla de metilo y éster etílico (en su mayoría metilo). Paso 3: 1-[d-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanona: en un vial con tapa a rosca equipado con una barra de agitación se añadió yoduro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico) (0.79 ml, 2.38 mmol), tolueno (1 ml), tetrahidrofurano (0.39 ml, 4.77 mmol) y trietilamina (1 ml, 7.15 mmol). La solución se enfrió hasta 0°C y a esto se agregó solución de éster etílico del ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico (300 mg, 1 .19 mmol) en tolueno (d mi). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico 1 N (acuoso, 6.5 ml, 6.5 mmol), se diluyó con tolueno (35 ml), a continuación se lavó con agua (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 30 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo aislado se disolvió en metanol (8 ml) y hidróxido de potasio al 20% (acuoso, 1 ml).
La mezcla se agitó a 45°C durante 30 min. En este momento, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo aislado se disolvió en tolueno (60 ml), a continuación se lavó con agua (50 ml), bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 60 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice usando 2% acetato de etilo en hexanos para aislar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (156 mg, 60%). 1H-RMN (CDCl3), d (ppm): 7.77 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1 H), 2.69 (s, 3H). Paso 4: 1 -[d-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol: en un vial de tapa a rosca equipado con una barra de agitación se añadió 1-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazoI-3-il]-etanona (100 mg, 0.46 mmol), borhidruro de sodio (34 mg, 0.90 mmol) y metanol (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (30 mi) y salmuera (30 ml), se extrajo con diclorometano (3X30 ml). La fase orgánica combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar 1 -[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol en forma de un sólido de color blanco (1 10 mg). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.69 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1 H), 5.07 (q, 1 H), 3.45 (s amplio, 1 H), 1 .58 (d, 3H). El siguiente compuesto se preparó en forma análoga al Ejemplo 278: Los siguientes compuestos se prepararon de modo análogo al éster etílico del ácido d-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico (paso 2 en la síntesis del Ejemplo 279): Eiemplo 285 [5-(3-Cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (320 mg, 8.4 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico (2.0 g, 8.4) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó luego por cromatografía de columna instantánea usando 15-40% acetato de etilo en hexano para dar [5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-iI]-metanol (1.32 g, 75%, sustancia sólida amarilla). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1 H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 28d: Eiemplo 293 Éster 1-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etílico del ácido metansulfónico En un vial de tapa a rosca equipado con una barra de agitación se agregó 1-[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etanol (1 10 mg, 0.49 mmol), diclorometano (3 ml) y trietilamina (0.34 ml, 2.46 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0°C y a esto se agregó cloruro de metansulfonilo (0.08 ml, 0.98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 ml) y se extrajo con diclorometano (3X30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar el compuesto deseado en forma de un aceite marrón. Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 293: Eiemplo 307 Éster 4-cloro-5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico Se agregó cloruro de sulfurilo (1 ml) a éster 5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (200 mg, 0.70 mmol) y luego se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar éster 4-cloro-5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (219 mg, 97%, sustancia sólida de color marrón claro). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.07 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.60 (m, 2H), d.38 (s, 2H), 3.16 (s, 3H). Eiemplo 308 Metiléster del ácido 3-(3-cloro-fenil)-isoxazol-5-carboxílico Paso 1 : 3-Cloro-N-hidroxi-benzamidina: Una solución de 3-clorobenzaldehido (3.35 ml, 0.030 mmol) en etanol (40 ml) se agregó a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2.47 g, 0.036 mmol) e hidróxido de sodio (1 .42 g, 0.036) en agua (20 ml) a temperatura ambiente y luego se calentó a 90°C durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua y luego el precipitado se filtró y se secó para dar 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (1.13 g, 93%). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.1 1 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H). Paso 2: cloruro de 3-cloro-N-hidroxi-benzimidoílo: Se agregó N-clorosuccinimida (868 mg, 6.4 mmol) a una solución de 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (1 g, 6.4 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y luego se lavó con agua (3X), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró para dar el compuesto del título (1 .13 g, 93%). H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.03 (s, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H). Paso 3: metiléster del ácido 3-(3-cloro-fenil)-isoxazol-5-carboxílico: Se añadió trietilamina (0.73 ml, 5.3 mmol) gota a gota a una solución de cloruro de 3-cloro-N-hidroxi-bencimidoílo (1 .0 g, 5.3 mmol) y propiolato de metilo (2.2 ml, 25.3 mmol) en un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de diluir la reacción con diclorometano, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía de columna instantánea eluida con 50% hexanos en acetato de etilo y luego la recristalización con metanol produjo metiléster de ácido 3-(3-cloro-fenil)-isoxazol-d-carboxílico (636 mg, 51 %, sólido de color blanco). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.86 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.46 (2H), 7.2 (s, 1 H), 4.06 (s, 3H). Eiemplo 309 2-Bromometil-5-(3-cloro-fenil)-oxazol Paso 1 5-(3-Cloro-fenil)-2-metil-oxazol: A una solución de TI(OAc)3 (4.2 g, 1 1 .1 mmol) en acetonitrilo (80 ml), se agregó ácido trifluorometansulfúrico (d g, 33.3 mmol) por goteo a temperatura ambiente y se agitó durante 16 min. La mezcla de reacción luego se calentó a 80°C y se agregó 1 -(3-cloro-fenil)-etanona (1 .14 g, 7.4 mmol) en acetonitrilo (40 ml). Después de una h, la reacción se enfrió rápidamente con diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó, se purificó por cromatografía de columna con 5-19% acetato de etilo en hexanos para dar 1 .2 g (83.9%) de d-(3-cloro-fenil)-2-metil-oxazol como un aceite de color amarillo. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.60 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1 H) y 2.34 (s, 3H). Paso 2: 2-Bromometil-5-(3-cloro-fenil)-oxazol: se mezcló 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-oxazol (580 mg, 3 mmol) con NBS (531 mg, 3 mmol) y BPOA (36.3 mg, 0.15 mmol) en CCI4 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 2 h y luego se enfrió rápidamente con agua y diclorometano. La capa orgánica se secó, se concentró, se purificó por cromatografía de columna con 2~5% acetato de etilo en hexanos para dar 662 mg (68.3%) de 2-bromometil-5-(3-cloro-feniI)-oxazol como un aceite de color amarillo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.67 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.3d(m, 3H) y 4.56 (s, 2H).
Eiemplo 310 Metiléster de ácido 2-(3-Cloro-fen¡l)-oxazol-4-carboxílico A una mezcla de ácido 3-clorobenzoico (5.0 g, 31 .9 mmol), clorhidrato de metiléster de serina (6.1 g, 31 .9 mmol) y HOBt (4.31 g, 31 .9 mmol) en DMF (100 ml) se agregó N-metilmorfolina (NMM) (7.0 ml, 63.8 mmol) y EDCl (4.97 g, 31 .9 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y luego se lavó con agua (3 x 250 ml) seguida por salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 (anhidro) y luego se concentró in vacuo dando metiléster de ácido 2-(3- Cloro-benzoilamino)-3-hidroxi-propiónico (7.2 g, 93%) como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.45, (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.26 (amplio, d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.19 (amplio, t, 1 H). A una solución de metiléster de ácido 2-(3-cloro-benzoilamino)-3-hidroxi-propiónico (7.2 g, 29.6 mmol) en CH2C12 a -20°C se agregó por goteo De-oxofluor (7.2 g, 32.6 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, se agregó BrCCI3 (3.6 g, 18.1 mmol) por goteo seguido por DBU (2.79 g, 18.1 mmol). La mezcla luego se agitó a 2-3°C durante 8 h y luego se enfrió rápidamente con NaHCO3 saturado seguido por la extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico as luego se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO (anhidro). La purificación se realizó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar metiléster de ácido 2-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico (4.1 g, 59%) como un sólido amarillo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H). Eiemplo 31 1 Metiléster de ácido 2-(3-Cloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico A una mezcla de ácido 3-clorobenzoico (5.0 g, 31 .9 mmol), clorhidrato de metiléster serina (6.1 g, 31 .9 mmol) y HOBt (4.31 g, 31 .9 mmol) en DMF (100 ml) se agregó N-metilmorfolina (NMM) (7.0 ml, 63.8 mmol) y EDCl (4.97 g, 31 .9 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y luego se lavó con agua (3 x 250 ml) seguida por salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 (anhidro) y luego se concentró in vacuo dando metiléster de ácido 2-(3-Cloro-benzoilamino)-3-hidroxi-propiónico (7.2 g, 93%) como un sólido amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCl3), d (ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.45, (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.25 (amplio, d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.19 (amplio, t, 1 H). A una solución de metiléster de ácido 2-(3-cIoro-benzoilamino)-3-hidroxi-propiónico (7.2 g, 29.6 mmol) en CH2CI2 a -20°C se agregó por goteo De-oxofluor (7.2 g, 32.6 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, se agregó BrCCI3 (3.6 g, 18.1 mmol) por goteo seguido por DBU (2.79 g, 18.1 mmol). La mezcla luego se agitó a 2-3°C durante 8 h y luego se enfrió rápidamente con NaHCO3 saturado seguido por la extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico luego se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 (anhidro). La purificación se realizó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar metiléster de ácido 2-(3-cloro-fenil)-oxazol-4-carboxílico (4.1 g, 59%) como un sólido amarillo. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H). Eiemplo 312 1 -[5-(5-cloro-2-f luoro-f en i l)-isoxazol-3-N]-etanol Paso 1 : 5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carbaldehído: en un matraz de base redonda de 50 ml equipado con una barra de agitación y tubo de secado se agregó etiléster de ácido 5-(5-cloro-2-fluoro-feniI)-isoxazol-3-carboxílico (0.78 g, 2.89 mmol) y diclorometano (10 ml). Se enfrió la solución hasta -78°C y a esta solución agitada se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1 M hexanos, 5.3 ml, 5.3 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a -78°C durante 3 h. La reacción se enfrió rápidamente usando sulfato de sodio decahidrato. La mezcla resultante se agitó a 63°C durante 15 min después de lo cual se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vacuo para aislar un sólido blancuzco, que se trituró con hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.55 g , 84%). 1 H-RMN (CDCIs), d (ppm): 10.2 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H). Paso 2: 1 -[5-(5-cloro-2-fluoro-feniI)-isoxazoI-3-iI]-etanol: en un matraz de base redonda de 60 ml equipado con una barra de agitación se agregó d-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carbaldehído (0.65 g, 2.42 mmol) y tetrahidrofurano (6 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0°C y a esto se agregó ioduro de metilmagnesio (3M en dietiléter, 3.23 ml, 9.67 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a 0°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico (1 N, acuoso, 10 ml), se extrajo con dietiléter (3X50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice usando 10% acetato de etilo en hexanos para aislar el compuesto deseado como un aceite transparente (179 mg, 31 %). Eiemplo 313 1 -[3-(3-cloro-fenil)-isoxazol-5-i I] -etanol Se suspendió cloruro de 3-Cloro-benzohidroximoilo (por ejemplo Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57(24), 6649-50) (2.84 g, 14.8 mmol) en benceno (50 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregaron 3-Butin-2-ol (2.10 g, 29.9 mmol) y trietilamina (1 .89 ml, 26.7 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 ,5 horas, se enfrió y se diluyó con benceno y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Después de la agitación, la fase en benceno separada se evaporó a sequedad y el crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice usando heptano/acetato de etilo = 5/1 dando después del secado al vacío el compuesto del título (0.49 g, 15%). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 .64 (d, 3 H), d.07 (dq, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H). Eiemplo 314 [5-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol Paso 1 : (5-Cloro-2-fluoro-feniletinil)-trimetil-silano: En un matraz de base redonda de 250 ml equipado con a una barra de agitación y condensador de reflujo se agregó 4-cloro-2-bromo-1 -fluoro-benceno (5 g, 23.9 mmol), trifenilfosfina (250 mg, 0.10 mmol), (tp'metilsilil)acetileno (5.2 ml, 36.5 mmol) y trietilamina (60 ml). La mezcla de reacción se purgó con argón, y luego se agregó acetato de paladio (II) (108 mg, 0.05 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a reflujo bajo argón, durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite usando acetato de etilo y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo aislado se absorbió en gel de sílice y se filtró usando hexanos. El filtrado se concentró in vacuo para aislar el compuesto del título como aceite marrón (5.42 g). Paso 2: 4-Cloro-2-etinil-1 -fluoro-benceno: en un matraz de base redonda de 250 ml equipado con una barra de agitación se agregó (5-cloro-2-fluoro-feniletinil)-trimetil-silano (5.42 g, 23.9 mmol), carbonato de potasio (16,5 g, 120 mmol) y metanol (60 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con hexanos (200 ml) y se lavó con agua (250 ml). La fase acuosa se extrajo con hexanos (2X100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar el compuesto deseado como aceite marrón (3.56 g). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.47 (dd, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.0d (t, 1 H), 3.36 (s, 1 H). Paso 3: etiléster de ácido cloro-hidroxiimino-acético: en un matraz de base redonda de 1 L equipado con una barra de agitación se agregó clorhidrato de etiléster de ácido amino-acético (20 g, 143 mmol) y agua (30 ml). La solución se enfrió hasta 0°C y luego se agregó consecutivamente ácido clorhídrico concentrado (1 1 .8 ml, 143 mmol) y se agregó por goteo solución de nitrito de sodio (9,89 g, 143 mmol) en agua (16 ml). Después de 1 0 min se agregó otro equivalente de cada uno de ácido clorhídrico concentrado y solución de nitrito de sodio en agua. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con éter (4X100 ml). La fase orgánica combinada se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo para aislar sólido de color amarillo limón. El sólido se recristalizó a partir de hexanos para aislar un sólido de color blanco (1 1 g, 61 %). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 9.98 (s amplio, 1 H), 4.40 (q, 2H), 1 .38 (t, 3H). Paso 4: etiléster de ácido d-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico: en un matraz de base redonda de 260 ml equipado con una barra de agitación se agregó 4-cloro-2-etinil-1 -fluoro-benceno (2 g, 12.9 mmol), etiléster de ácido cloro-hidroxiimino-acético (3.92 g, 25.9 mmol), bicarbonato de sodio (7.07 g, 84.1 mmol) y tolueno (50 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 h, después de lo cual se concentró in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo (200 ml), a continuación se lavó con agua (150 ml), salmuera (150 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice usando 3% acetona en hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido blancuzco (1 .56 g). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.00 (dd, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.18 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 1 .47 (t, 3H). Paso 5: [5-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-metanol: en un matraz de base redonda de 50 ml equipado con una barra de agitación y tubo de secado se agregó etiléster de ácido 5-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-isoxazol-3-carboxílico (0.78 g , 2.89 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml). A esta solución agitada se agregó solución de hidruro de aluminio y litio (0.12 g, 2.89 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml).
La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente usando sulfato de sodio decahidrato. La mezcla resultante se agitó a 63°C durante 15 min después de lo cual se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vacuo para aislar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.65 g, 99%). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.73 (dd, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.45 (s amplio, 1 H). Eiemplo 315 Hidrazida de ácido 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico Paso 1 : ácido 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il]-propiónico: se mezcló hidrazida de ácido 3-Cloro-benzoico (3.4 g, 20 mmol) y anhídrido succínico (2 g, 20 mmol) en acetato de etilo (50 ml) a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con éter y el precipitado se filtró para dar 5, 1 g de ácido 4-[N'-(3-cloro-benzoil)-hidrazino]-4-oxo-butírico. 1 H-RMN (CDCI3 + DMSO-d6), d (ppm): 10,01 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H) y 2,35 (m, 4H). Este sólido se mezcló con H2SO4 conc. y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y la mezcla de reacción se agregó cuidadosamente hielo picado (400 g). El precipitado se filtró para dar 4.07 g (80,6%) de ácido 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico como sólido de color blanco. 1 H-RMN(DMSO-d6), d (ppm): 12,4 (w, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 3.16 (t, 2H) y 2,82 (t, 2H). Paso 2: hidrazida de ácido 3-[d-(3-Cloro-fenil)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico: se mezcló ácido 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico (2.52 g, 10 mmol) con yodometano (5.68 g, 40 mmol) y K2CO3 (5.52 g, 40 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua 3 veces, se secó con MgSO4 y se concentró para dar 2.57 g de metiléster de ácido 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico. El metiléster (2.64 g, 9.52 mmol) se mezcló con hidrato de hidrazina 98% (4.76 g, 95.2 mmol) en metanol (1 0 ml) durante una h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se filtró para dar 2, 17 g (81 ,4%) de hidrazida de ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-propiónico como sólido de color blanco. 1H-RMN (CDCI3 + DMSO-d6), d (ppm): 8.76 (w, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.42 (m, 2H), 3.45 (w, 2H), 3.19 (t, 2H) y 2,68 (t, 2H). Eiemplo 316 Hidrazida de ácido 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico Paso 1 : dimetiléster de ácido 2-{1 -[5-(3-Cloro-fenil)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-malónico: se mezcló 2-(1 -Cloro-etil)-d-(3-cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol (331 mg, 1 .36 mmol) con malonato de dimetilo (360 mg, 2/76 mmol) y DBU (207 mg, 1 .36 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó con 5~20% acetato de etilo en hexanos para dar 367 mg (74,3%) de dimetiléster de ácido 2-{1 -[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iI]-etil}-malón¡co como sólido de color blanco. H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.03 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 4.06 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) y 1,51 (d, 3H). Paso 2: metiléster de ácido 3-[d-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico: se mezcló dimetiléster de ácido 2-{1-[d-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etil}-malónico (362.8 mg, 1.0 mmol) con cloruro de sodio (76.3 mg, 1.3 mmol) y una gota de agua en DMSO (1.6 ml) a 175°C durante una h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía de columna con 10-20% acetato de etilo en hexanos para dar 215 mg (76.8%) de metiléster de ácido ' 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico como un aceite transparente. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H) y 1,50 (d, 3H). Paso 3: hidrazida de ácido 3-[d-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico: se obtuvo hidrazida de ácido 3-[d-(3-Cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico (146 mg, %) haciendo reaccionar metiléster de ácido 3-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-butírico (216 mg, 0.766 mmol) con hidrato de hidrazina (0.74 ml) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente durante 2.5 h.1H-RMN (CDCl3), d (ppm)-.8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (w, 1H), 3.93 (w, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H) y 1.50 (d, 3H). Eiemplo 317 Clorhidrato de etiléster de ácido 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-i I] -propionimídico Paso 1: 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propionamida: se hizo reaccionar ácido 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propiónico (1 .6 g, 6.33 mmol) con SOCI2 (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se mezcló con THF (20 ml) y se enfrió rápidamente con NH3.H2O 28% (5 ml) a 0°C. Después de agitarse durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y trituró con hexanos para dar 1 ,21 g (76%) de 3-[3-(3-Cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propionam¡da. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.45 (m, 2H), 5.60 (dw, 2H), 3.32 (t, 2H) y 2.87 (t, 2H). Paso 2: 3-[3-(3-Cloro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazoI-5-il]-propionitrilo: se mezcló 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadíazol-d-il]-propionamida (1 .2 g, 4.77 mmol) con piridina (0.829 g, 10.5 mmol) y anhídrido trifluoroacético (1 .2 g, 5.72 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó para dar 1 .1 g (98%) de 3-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propionitrilo como aceite de color marrón pálido. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.45 (m, 2H), 5.60 (dw, 2H), 3.35 (t, 2H) y 3,01 (t, 2H). Paso 3: clorhidrato de etiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propionimídico: se mezcló 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propionitrilo (1 .1 g, 4.71 mmol) con HCl en etanol 24% (8 ml) durante la noche. El precipitado se filtró y lavó con éter para dar 0.99 g (66%) de clorhidrato de etiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propionimídico como sólido de color blanco. 1H-RMN (DMSO-d6), d (ppm): 1 1 .70 (w, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.22 (t, 2H) y 1 ,28 (t, 3H). Eiemplo 318 Hidrazida de ácido 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico Paso 1 : ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico: se calentó 3-Cloro-N-hidroxi-benzamidina 4,62 g, 26.5 mmol) con anhídrido succínico (2.65 mg, 26.5 mmol) en DMF (5 ml) a 160°C durante una h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se concentró in vacuo. El residuo se trituró con 20% acetato de etilo en hexanos para dar 4,0 g (60%) de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-propiónico como sólido de color blanco. 1 H-RMN(CDCI3) d(ppm): 8.08 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 3.28 (t, 2H) y 3,04 (t, 2H). Paso 2: hidrazida de ácido 3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico: Este ácido se hizo reaccionar con yodoetano (1 .6g, 10.5 mmol) y K2CO3 (1 .46 10.5 mmol) en DMF (d ml) durante d min para formar etiléster de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico. El etiléster luego se trató con hidrazina 37% (2ml) en etanol (5 ml) a 80°C durante 2 h para dar 595 mg (65% en 3 pasos) de hidrazida de ácido 3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-propiónico como sólido blancuzco. H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.00 (w, 1 H), 3.9d (w, 2H), 3.34 (t, 2H) y 2.79 (t, 2H). Eiemplo 319 Hidrazida de ácido [5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-acético Paso 1 : etiléster de ácido (N-Hidroxicarbamimidoil)-acético: A una solución en etanol (40 ml) de etiléster de ácido ciano-acético (9.9 g, 0.1 mol), se agregó una solución de hidróxido de sodio (4 g, 0.1 mol) en agua (40 ml) y clorhidrato de hidroxilamina d M (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Después de concentrarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se concentró nuevamente. El residuo se purificó por cromatografía de columna con 30-70% acetato de etilo en hexanos para dar 3,32 g (22,7%) de etiléster de ácido (N-Hidroxicarbamimidoil)-acético como sólido de color blanco. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 5.04 (ws, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.19 (s, 2H) y 1 ,30 (t, 3H). Paso 2: etiléster de ácido [5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-acético: A una solución en diclorometano (10 ml) de etiléster de ácido (N-hidroxicarbamimidoil)-acético (1 .46 g, 10 mmol) y trietilamina, se agregó cloruro de 3-clorobenzoilo (1 .75 g, 10 mmol) lentamente a 5°C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se agregó DMF (8 ml) a la mezcla de reacción se calentó a 13d°C durante 2 h. Se llevó a cabo un tratamiento posterior estándar, el producto se pasó a través de una columna con diclorometano para dar 1 .2 g (45%) de etiléster de ácido [5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-acético como aceite de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.168 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 4.26 (q, 2H), 3.91 (s, 2H) y 1 ,31 (t, 3H). Paso 3: hidrazida de ácido [5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-acético: se mezcló etiléster de ácido 5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-acético (0.64 g, 2.4 mmol) con hidrazina 37% (1 .6 ml) en etanol (10 ml) a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua para dar 0.61 g (83,3%) de hidrazida de ácido [5-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-acético. Eiemplo 320 Hidrazida de ácido (R)-3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-butírico Paso 1 : metiléster de ácido (R)-3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-butírico: A una solución de 4-metiléster de ácido (R)-2-metilsuccíníco (2.2 g, 15 mmol) y trietilamina (4.54 g, 45 mmol) en THF (30 ml), se agregó isobutilcloroformato (2.16 g, 15.8 mmol) por goteo a 0°C. Después de agitarse durante 30 min, se agregó la 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (2.56 g, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min y luego se calentó a 135°C con DMF durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 4.0 g (95%) de metiléster de ácido (R)-3-[3-(3-cloro-feniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-butírico como aceite de color amarillo pálido. Paso 2: hidrazida de ácido (R)-3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-butíp'co: se obtuvo hidrazida de ácido (R)-3-[3-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadlazol-5-iI]-butírico (430 mg, 77%) haciendo reaccionar metiléster de ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-iI]-butírico (461 .4 mg, 2.0 mmol) con hidrato de hidrazina (2 ml) en metanol (2 ml) a 65°C durante 1 h. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.46 (m, 2H), 6.98 (w, 1 H), 3.93 (w, 2H), 3.78 (m, 1 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.dd (dd, 1 H) y 1 ,59 (d, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 320: Eiemplo 322 3-[5-(3-Cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetil]-piperidin-2-ona Se agregó 1 .33 ml (3.32 mmol) de n-BuLi (2.5 M en hexanos) por goteo a una solución de 157 mg (1.58 mmol) de d-valerolactona en 5.3 ml THF a 0°C. Después de agitar durante 2 h a 0°C, se agregaron 400 mg (1 .58 mmol) de 3-clorometíl-d-[3-cIoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol en una porción y agitación se continuó durante 3 h. Se agregó NH4CI(sat) para fraguar la reacción y la mezcla se extrajo dos veces con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentró. La cromatografía instantánea (SiO2, Heptano/EtOAc 1 :8) produjo 1 13 mg (25%) de un sólido de color blanco amarillento. 1 H-RMN (CDCI3): d ppm 1 .80 (m, 1 H), 1 .89 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 322: Eiemplo 324 3-Clorometil-5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol y 1 -[5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1 H-benzotriazol Una solución de 2-cIoro-N-hidroxi-acetamidina (781 mg, 7.2 mmol), ácido 5-cloro-tiofen-3-carboxílico (1 .4 g), HBTU (3.55 g) y DIPEA (1 .3 g) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de calentarse a 120°C durante 4 h bajo argón. La eliminación del solvente al vacío seguida por cromatografía en gel de sílice de el residuo obtenido usando 0-20% EtOAc en n-heptano dio 38.5 mg de 3-clorometiI-5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol, que eluyó primero, como un jarabe, seguido por 65 mg de 1 -[5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iImetoxi]-1 H-benzotriazol, que eluyó segundo, como un sólido de color blanco. 3-clorometil-5-(d-cloro-tiofen-3~il)-[1 ,2,4]oxadiazol: 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.01 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 4.63 (s, 2H). 1 -[5-(d-Cloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1 H-benzotriazol: 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.97 (m, 2H), 7.62 (dt, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (m, 1 H), 5.70 (s, 2H). Eiemplo 325 (4-Metil-5-t¡ofen-2-il-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡lsulfanil)-acetonitrilo Se agitaron 4-Metil-5-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (197 mg, 1 .0 mmol), cloroacetonitrilo (9d ml, 1 .5 mmol), carbonato de sodio (424 mg, 4 mmol) y ioduro de potasio (332 mg, 2.0 mmol) junto a 100CC durante 3 h agregando más cloroacetonitrilo (60 ml, 0.5 mmol) después de 2 h. La reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La solución orgánica se secó, filtró y evaporó. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 1 9: 1 ) dio 150 mg del compuesto deseado. Eiemplo 326 Ácido 2-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propión¡co Se disolvieron ácido (R)-2-cloro-propiónico (500 mg, 4.6 mmol), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (1 .09 g, 5.58 mmol) y carbonato de potasio (1 .94 g, 14.03 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a temperatura ambiente. La reacción avanzó durante 2.6 h y se dividió entre acetato de etilo (350 mi) y agua 3 veces, se lavó con HCl 1 M, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La reacción no se completó en esta etapa y el crudo se agitó en DMF (10 ml) durante la noche. La extracción se repitió y la purificación se realizó por cromatografía SPE (extracción en fase sólida) sobre gel de sílice usando 300 ml acetato de etilo, 100 ml 1 %, y 100 ml 3% ácido fórmico en acetato de etilo, dando el compuesto del título (150.7 mg, 12%); 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.62 (dd, 2H), 7.19 (m, 1 H), 4.21 (q , 1 H), 3.78 (s, 3H), 1 .64 (d, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 326: Eiemplo 328 3-(3-Cloro-fenil)-5-(4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsuIfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol El compuesto del título (2.08 g, 81 .6%) se obtuvo a partir de 5-clorometil-3-(3-cloro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (1 .9 g, 8.29 mmol), que se hizo reaccionar con 4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (1 .0 g, 8.71 mmol) y K2CO3 (4.68 g, 33.2 mmol) en DMF (19 ml) a temperatura ambiente durante la noche. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.21 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.49(d , 1 H), 7.43 (t, 1 H), 4.69 (s, 2H) y 3,64(s, 3H). Eiemplo 329 Terc-butiléster de ácido {3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lsulfanilmet¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il-fenil}-carbámico El compuesto del título se preparó a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (63 mg, 0.27 mmol), terc-butiléster de ácido 3-(3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il)-fenll]-carbámico (75 mg, 0.24 mmol), y carbonato de potasio (101 mg, 0.73 mmol) en acetonitrilo (2.5 ml). El producto se purificó por cromatografía SPE (instantánea) usando 65% acetato de etilo en hexano (88.0 mg, 79%, sólido de color blanco). 1 H- RMN (CDCI3), d (ppm): 8.06 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (t, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.51 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1 .53 (s, 9H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 41 : Eiemplo 699 {3-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-fenil}-metanol Se disolvió [3-(3-Clorometil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanol (32 mg, 0.14 mmol), 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (41 mg, 0.21 mmol) y carbonato de potasio (29 mg, 0.21 mmol) en acetonitrilo anhidro y se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en NaHCO3 (aq) y se extrajo con diclorometano ('3). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró. El compuesto del título se aisló como un aceite incoloro (43 mg, 80%) por cromatografía instantánea usando 3% metanol en diclorometano. 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.07 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.62-7,46 (m, 3H), 7.16 (dd, 1 H), 5.29 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (s, 1 H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 699: Eiemplo 704 3-(2.5-Difluoro-fenil)-5-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡Isulfan i I meti I) -[1 ,2,4] oxadiazol Se disolvió 5-Clorometil-3-(2,5-difluoro-feni!)-[1 ,2,4]oxadiazol (23 mg, 0.10 mmol) y 4-etil-5-tiofen-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazoI-3-tiona (23 mg, 0.1 1 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se agregó carbonato de potasio (21 mg, 0.15 mmol). Después de agitar durante se agregó 22 h acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. La cromatografía instantánea usando heptano:acetato de etilo 1 : 1 dio el compuesto del título (20 mg, 50%). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.64 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.10 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 1 .32 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a los ejemplos 704: Eiemplo 731 5-(3-Clorofenil)-3-(5-furan-2-il-4-isobutil-4H-[1 ,2,4:itriazol-3-i Isu If anil meti l)-[1 , 2, 4] oxadiazol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método descrito por Graybill et al. Tetrahedron lett. 2002 43, 5305-5309 a partir de hidrazida del ácido furan-2-carboxílico (56.2 mg, 0.44 mmol), 1 -isotiocianato-2-metilpropano (47 ml, 0.38 mmol) y 3-cIorometil-5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (45.0 mg, 0.20 mmol) con P-BEMP (136 mg, 0.30 mmol) como base. La purificación por cromatografía rápida (EtOAc al 33-66% en heptano) dio el producto como un aceite (12.7 mg, 15,6%), 1 H-RMN (CDCIs), d (ppm): 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (t, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.03 (m, 1 H), 0.86 (d, 6H). General: se disolvieron tiofeno-2-carbohidrazida (1 .5 equiv.) y un isotiocianato (1 .3 equiv.) en DMF (1 ml). Se agregó 2-ter-butiIimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetilperhidro-1 ,3,2-diazafosforina (1 equiv.) sobre poliestireno y las mezclas de reacción se sacudieron en una Bohdan minibloque a temperatura ambiente durante 1 hora y luego durante una hora más a 45°C. La resina se lavó con dioxano:agua 1 : 1 varias veces. El cierre del anillo se llevó a cabo a 8d°C durante 48 h en dioxano:agua 1 : 1 en el minibloque. La resina se lavó con acetonitrilo (2.2 ml). El 3-(clorometil)-d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol se agregó a la reacción y se agitó en acetonitrilo a 50°C durante 2 horas. El producto se filtró y se purificó en CLAR preparativa dirigida por MS, gradiente 0-100% de acetonitrilo durante 1 d min.
Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 731 : Eiemplo 740 5-(3-Clorofenil)-3-(4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloximetil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se disolvieron [5-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]metanol (28.0 mg, 0.13 mmol), 4-etil-3-metansulfonil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol (36.2 mg, 0.13 mmol) y carbonato de ceslo (130 mg) en dimetilformamida y se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 46 h. Después de evaporar a sequedad el material sin purificar se cromatografió sobre 12 g de sílice, heptano/acetato de etilo 4/1 a 2/1 . Después de evaporar a sequedad y secar al vacío, la recolección de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título (17.0 mg, 33%). 1 H-RMN (CDCis), d (ppm): 8.13 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 5.74 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 1 .38 (t, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 740: Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 740 excepto que se empleó hidruro de sodio como base y la mezcla de reacción se calentó a 80°C: Eiemplo 747 5-(2-Metoxifenil)-3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmet¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol Se agregaron HBTU (171 mg, 0.45 mmol) y HOBT (8 mg, 0.06 mmol) a una solución de ácido 2-metoxibenzoico (68 mg, 0.4d mmol) y DI PEA (192 ml, 1 .1 1 mmol) en DMF (3 ml). Después de 10 min se agregó N-hidroxi-2-(4-metil-d-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ¡lsulfanil)acetamidina (1 00 mg, 0.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h y luego a 1 10°C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó y se concentró. La cromatografía rápida (heptano/EtOAc 1:2) dio 1.9 mg (11%) del producto deseado. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.99 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 747: Eiemplo 757 3-(3-Clorofenil)-5-[1-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)etil]-[1 ,2,4]oxadiazol Se agregó DMF a una mezcla de ácido 2-(4-Metil-5-tiofen-2-il- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propiónico (60 mg, 0.186 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (EDCl) (35.7 mg, 0.186 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (28.5 mg, 0.186 mmol) y 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (29.3 mg, 0.172 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml), se lavó con agua 3 veces, una vez con HCl 1.0 M (30 ml), NaHCO3 saturado (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. Se agregó DMF (1 ml) al residuo y la solución resultante se calentó hasta 135°C durante 3 h para efectuar la ciclización a oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml), se lavó con agua 3 veces, una vez con HCl 1 .0 M (30 ml), NaHCO3 saturado (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato dé sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. El compuesto del título (46.5 mg, 66.9%) se purificó por cromatografía SPE sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexanos (50 ml 40%, 150 ml 50%). 1 H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.03 (s, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.47 (m, 4H), 7.18 (dd, 1 H), 4.99 (q, 1 H), 3.64 (s, 3H), 1 .97 (d, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 757: Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 10: Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 40: Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 316: Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 318: Eiemplo 776 Hidrazida del ácido 3-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-dimetilpropiónico Se calentó 3,3-Dimetildihidrofuran-2,5-diona (6.4 g) a 50°C en etanol (160 ml) durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se trituró con hexano para producir éster 4-etílico del ácido 2,2-dimetilsuccínico (4.66 g) que se utilizó sin purificación adicional. Se agregó t-Butanol (7.5 ml) a una mezcla de éster 4-etílico del ácido 2,2-dimetilsuccínico (2.74 g, 15.7 mmol) en diclorometano (62 ml) que contenía sulfato de magnesio (7.5 g) y ácido sulfúrico concentrado (0.85 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con diclorometano, se lavó con solución de salmuera, se secó y se concentró para producir el diéster como un aceite incoloro (1 .89 g). El éster etílico se hidrolizó tratando la muestra de material sin purificar con hidróxido de potasio (2.75 g) en una mezcla de etanol (50 ml) y agua (25 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se acidificó usando HCl 1 N (acuoso) y se extrajo con éter, se secó y se concentró para producir éster 1-ter-butílico del ácido 2,2-dimetilsuccínico (1 .4 g). Este ácido se trató en las condiciones de Ejemplo 320 (paso 1 ) para producir éster terc-butílico del ácido 3-[3-(3-ClorofeniI)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-dimetilpropiónico (1 .9 g). El éster de t-Bu se desprotegió usando ácido fórmico (1 9 mi) a 60°C durante 20 min. El producto sin purificar se concentró y trituró con una mezcla de éter y hexano para producir ácido 3-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-2,2-dimetilpropiónico (1 .12 g). A una solución de ácido 3-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-dimetilpropiónico (661 mg, 2 mmol) y trietilamina (1 .1 ml, 8 mmol) en THF (9 ml), se agregó cloroformiato de isobutilo (0.31 ml, 2.4 mmol) gota a gota a -78°C. Después de agitar durante 1 h, se agregó hidrato de hidrazina (1 ml, 1 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. Se agregó una pequeña cantidad de hielo para detener la reacción de cualquier exceso de reactivo y para precipitar el producto, que se recogió por filtración para dar 482 mg del compuesto del título. Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 320: Eiemplo No. Nombre 777 éster terc-butílico del ácido (S)-{1 -[3-(3-Clorofenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-d-il]-2-hidrazinocarboniletil}carbámico Eiemplo 778 3-(3-Clorofenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)etil]-[1 ,2,4]oxadiazol Paso 1 : (etoxitiofen-2-ilmetileno)hidrazida del ácido 3-[3-(3- Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico: se mezcló hidrazida del ácido 3-[3-(3-clorofeniI)-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-il]propiónico (266,69 mg, 1 mmol) con éster etílico del ácido tiofeno-2-carboxiimídico (191 ,6 mg, 1 mmol) en etanol (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se trituró con hexano para producir (etoxi-tiofen-2-ilmetileno)hidrazida del ácido 3-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]propiónico como un sólido de color blanco (306 mg, 75%). 1H-RMN(CDCI3), d (ppm): 8.99 (ws, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.41 (m, 4H), 7.08 (dd, 1 H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (m, 4H) y 1 ,41 (t, 3H). Paso 2: 3-(3-Clorofenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)etil]-[1 ,2,4]oxadiazoi: Se mezcló (etoxi-tiofen-2-ilmetileno)hidrazida del ácido 3-[3-(3-ClorofeniI)-[1 ,2,4]oxadiazoI-d-il]propiónico (81 mg, 0.2 mmol) con metilamina 2 M (0.3 ml en THF) en etanol (2 ml) a 70~80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró con gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna con metanol al 0.5~2,0% en acetato de etilo para dar 54 mg (72.5%) de 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)etil]-[1 ,2,4]oxadiazol. 1 H-RMN(CDCI3), d (ppm): 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.41 (m, 4H), 7.20 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, 2H), 3.38 (dd, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 778: Eiemplo 784 4-(5-{2-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4-metil-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-i I) piridina Paso 1 : {4-[3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -etoxibutiIideno}hidrazida del ácido isonicotínico: se mezcló éster etílico del ácido 3-[3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-iI]propionimídico como clorhidrato (473,3, 1 .5 mmol) con hidrazida del ácido isonicotínico (205,7 mg, 1 .5 mmol) en etanol (8 ml) a 60°C durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar 490 mg (78.9%) de {4-[3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -etoxibutilideno}hidrazida del ácido isonicotínico como un sólido de color blanco. Paso 2: Se obtuvo la 4-(5-{2-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)piridina (47.1 mg, 82%) como un sólido de color blanco a partir de la {4-[3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-1 -etoxibutilideno}hidrazida del ácido isonicotíníco (60 mg, 0.15 mmol) que se hizo reaccionar con metilamina 2M (0.45 ml, 0.9 mmol) en etanol (1 ml) a 60°C durante la noche. 1 H-RMN(CDCI3), d (ppm): 8.77 (d, 2H), 8.02 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.58(d, 2H), 7.42 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (t, 2H) y 3,38 (t, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 784: Eiemplo 787 4-(5-{2-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)piridina Paso 1 : N-ciclopropilisonicotinamida: Se mezcló etiléster del ácido isonicotínico (3.0 g, 20 mmol) con ciclopropilamina (2 ml) a 120°C en un recipiente sellado durante 40 h. La mezcla de reacción se trituró con éter para dar 1 .62 g (50%) de N-ciclopropilisonicotinamida como un sólido blancuzco. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.73 (d, 2H), 7.60 (d, 2H) y 6,55 (w, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 0.90 (m, 2H) y 0.66 (m, 2H). Paso 2: cloruro de N-ciclopropilisonicotinimidoílo como clorhidrato: Se hizo reaccionar N-ciclopropilisonicotinamida (1 .62 g, 1 0 mmol) con SOCI2 (12 g, 100 mol) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y trituró con diclorometano para dar 1 .3 g (64%) de cloruro de N-ciclopropilisonicotinimidoílo como clorhidrato como un sólido de color amarillo. Paso 3: 4-(5-{2-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-iljpropil}— 4— ciclopropil— 4H—[1 ,2,4]triazol— 3— il)piridina: Se mezcló hidrazida del ácido (R)-3-[3-(3-Clorofeníl)-[1 ,2,4]oxadiazol-d-il]butírico (66 mg, 0.2 mmol) con cloruro de N-ciclopropilisonicotinimidoílo como clorhidrato (40,6 mg, 0.2 mmol) y K2CO3 (60 mg, 0.43 mmol) en DMF (1 ml) a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se purificó con metanol al d~6% en acetato de etilo para dar 32 mg (39%) del compuesto del título. 1 H-RMN(CDCIs), d (ppm): 8.78 (d, 2H), 8.05 (s, 1 H), 7.96(d, 1 H), 7.73(d, 2H), 7.45(m, 2H), 4.15 (q, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.31 (m, 2H), 1 .68 (d, 3H), 1 .25 (m, 2H) y 0.79 (m, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 787: se debe notar que algunas reacciones dieron productos de ciclización del 1 ,3,4-oxadiazol con pérdida del grupo metilamino ó cicopropilamino en vez de del producto triazol ó además del mismo.
Eiemplo 802 (S)-1-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)etilamina Se mezcló éster terc-butílico del ácido (S)-[1-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-d-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)etil]carbámico (135 mg) con ácido fórmico al 96% (1 .3 ml) y se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se enfrió con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La purificación se llevó a cabo por cromatografía rápida en columna en gel de sílice con (amoníaco 2M en metanol) 2-3% en diclorometano para dar 106 mg del compuesto del título como un sólido blancuzco. 1 H-RMN (CDCl3): d ppm 8.73 (d, 2H), 8.03 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 5.02 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.49 (dd, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 2.47 (s amplio, 2H), 1 .20 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). Eiemplo 803 (S)-[1-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)etil]dimetilamina Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.1 ml, 1 M en THF) a una solución de (S)-1-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-2-(4-cicIopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)etilamina (30 mg) en metanol (0.8 ml) que contenía ácido fórmico al 96% (0.1 ml) y solución de formalina al 37% (0.1 ml). El residuo se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La purificación se llevó a cabo por cromatografía rápida en columna en gel de sílice con 3% (amoníaco 2M en metanol) en diclorometano para dar 22 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3): d ppm 8.76 (d, 2H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 5.00 (dd, 1 H), 3.76 (dd, 1 H), 3.51 (dd, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.46 (s amplio, 6H), 1 .26 (m, 2H), 0.88 (m, 1 H), 0.79 (m, 1 H).
Eiemplo 804 8-[5-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]piridina Se agregaron 37 mg (0.25 mmol) Me3OBF4 a una solución de 60 mg (0.21 mmol) 3-[5-(3-cloro -fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piperidin-2-ona en 2 ml de CH2CI2. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 (sat.), se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 3 ml de EtOH y se agregaron 22 mg (0.16 mmol) de hidrazida del ácido isonicotínico. La solución se calentó con microondas a 120°C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por CLAR preparativa para dar 17 mg (20%) del producto deseado. 1 H-RMN (CDCI3):d ppm 1 ,75 (m, 1 H) 1 ,99 (m, 1 H) 2,21 (m, 2 H) 3, 16 (dd, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 3,85 (dd, 1 H) 4,07 (m, 1 H) 4, 19 (m, 1 H) 7,47 (t, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,67 (m, 2 H) 8.01 (m, 1 H) 8.1 1 m, 1 H) 8.76 (d, 2 H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al ejemplo 804: Eiemplo 807 5-(5-Bromo-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se mezcló 3-(3-Clorofenil)-5-(4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol con 30 ml de cloroformo/piridina(25/1 ) a temperatura ambiente. Luego se agregó gota a gota bromo en cloroformo (O.d ml) y se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó dos veces con NH4CI saturado y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se concentró, el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (1 .5 g, 57.5%, sólido amarillo). 1H-RMN(CDCI3) d(ppm): 8.05 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.47(d, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 4.66 (s, 2H) y 3,59 (s, 3H).
Eiemplo 808 3-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 , 2, 4]oxadiazol-5-il]feni lamina A éster terc-butílico del ácido {3-[3-(4-Metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)[1 ,2,4] oxadiazol d-ilfenil}carbámico (88.0 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0°C se le agregó TFA (1 .5 ml) y se dejó agitando durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó in vacuo. Se agregó diclorometano al residuo resultante y la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó bicarbonato de sodio saturado a la solución agitada hasta que se volvió básica (pH ~ 8). Después, la mezcla se transfirió a una ampolla de decantación y el producto se extrajo con diclorometano, se secó usando sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se trituró con éter y se el aislaron 61 , 1 mg (87%) de 3-[3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]fenilamina (sólido amarillo claro). 1 H-RMN (DMSO-d6), d (ppm): 7.81 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.23 (m, 4H), 6.84 (d, 1 H), 5.67 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 98: Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga al Ejemplo 93: Eiemplo 812 4-(5-{1-[5-(3-Clorofen¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]et¡lsulfan¡l}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)piridin-2-ol Se agregaron HBr (1 ml) y HOAc (1 ml) a 4-(5-{1-[d-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]etilsulfanil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metoxipiridina (9 mg, 0.02 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante toda la noche. Se agregó NaHCO3 saturado (acuoso) a la reacción y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el compuesto del título (8.5 mg, 99%). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 .37 (t, 3H), 1 .96 (d, 3H), 4.10 (q, 2H), d.23 (q, 1 H), 6.80 (m, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.69 (m, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H). Eiemplo 813 A- iUs-i i orofenil)-[1 ,2,4] l<oxadiazol-3-il]propil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)piridina Se agregaron 84 µl (0.21 mmol, 2.5 M) de n-BuLi gota a gota a una solución de 37 mg (0.21 mmol) de 4-(4,5-dimetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)piridina en 2, 1 ml de THF a 0°C. Después de 20 min se agregó gota a gota una solución de 60 mg (0.21 mmol) de 3-(1-bromo-etil)-5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazoi. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó NH4CI (sat.) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró. La cromatografía rápida (CH2CI2/MeOH 20:1 ) dio 7,7 mg (10%) del producto deseado. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 1 .57 (d, 3 H) 3, 16 (m, 1 H) 3,38 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,84 (d, 1 H) 7,46 (t, 1 H) 7,55 (m, 1 H) 7,58 (m, 2 H) 7,98 (m, 1 H) 8.10 (t, 1 H) 8.77 (d, 2 H). Eiemplo 814 [5-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]met¡l-(4-met¡l-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)amina Se agregaron 10 mg (0.4 mmol) de NaH a una solución de 38 mg (0.2 mmol) de metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)amina en 3 ml de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min, se agregó una solución de 60 mg (0.22 mmol) de 3-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol en 2 ml de DMF. Después de agitar durante 46 min se agregó NH CI (sat.) y la mezcla se extrajo dos veces con CHCI3. La fase orgánica se secó y se concentró. La cromatografía rápida (CH2CI2/MeOH 20: 1 ) dio 41 mg (54%) del producto deseado. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 3,07 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 7,45 (m, 1 H) 7,55 (m, 1 H) 7,62 (d, 2 H) 7,98 (d, 1 H) 8.09 (m, 1 H) 8.73 (d, 2 H). Eiemplo 815 8-[5-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina Se agregaron 32 mg (1 .31 mmol) de NaH a una solución de 193 mg (0.96 mmol) de 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina en 10 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 10 min, se agregaron 200 mg (0.87 mmol) de 5-(3-clorofenil)-3-clorometil-[1 ,2,4]oxadiazoI a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NH4CI (sat.) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó y se concentró. La cromatografía rápida (CH2CI2/MeOH 20: 1 ) dio 1 1 1 mg (32%) de un sólido de color blanco. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 2,24 (m, 2 H) 3,57 (m, 2 H) 4, 15 (m, 2 H) 5,01 (s, 2 H) 7,46 (t, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 7,62 (d, 2 H) 7,99 (d, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.70 (d, 2 H).
Eiemplo 821 3-(4-Etil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-5-(1 H-pirrol-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol Se calentaron 3-Clorometil-5-[1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-[1 ,2,4]oxadiazol (60 mg) e hidróxido de potasio (50 mg) durante dos horas en metanol (5 ml). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y concentró. El compuesto del título se aisló con un rendimiento del 67% por cromatografía rápida sobre gel de sílice usando 40% de acetato de etilo en heptano. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 9.8 (s, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (q, 2H), 1 .4 (t, 3H). Eiemplo 822 4-{5-[5-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}piridina 1-óxido Se disolvieron 4-{5-[d-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}piridina y MCPBA húmedo al 57%-86% (52,4 mg, 0,20-0,30 mmol) en diclorometano (4 ml) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante LC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título (7.5 mg, 8%). 1H-RMN (CDCIs), d (ppm): 8.33 (d, 2H), 8.06 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.67 (d, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (aparente t, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.71 (s, 3 H). Eiemplo 823 5-(3-Clorofenil)-3-(2-furan-2-il-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanilmet¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol Se disolvió 2-Furan-2-il-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona (descrita en Takeuchi, H. , Hagiwara, S. , Eguchi, S. , Tetrahedron (1989) 6375-6386) (50 mg, 0.30 mmol) en dioxano (3 ml) y se agregó reactivo Lawesson (136 mg, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente después de lo cual se agregaron DI PEA (212 ml, 1 .22 mmol) y 3-clorometil-5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol (140 mg, 0.61 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h y luego se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo y se lavó la mezcla de reacción con agua seguida de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO y se evaporó. Se obtuvo el compuesto del título (13 mg, 1 1 %) por cromatografía rápida usando metanol al 1 % en cloroformo. 1 H-RMN (CD3OD), d (ppm): 7.96 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.67 (ddd, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). Eiemplo 824 5-(5-Cloro-2-fluorofenil)-3-[4-(2-fluoro-etil)-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol A una solución enfriada (-15°C) de 2-{3-[5-(5-cloro-2-f luorof enil)-[1 , 2, 4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanll]-5-tiofen-2-il- [1 ,2,4]triazol-4-il}-etanol (46 mg, 0.1 1 mmol) en THF anhidro (15 ml) se agregó DAST (32 ml, 0.24 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 ,5 h y luego se detuvo la reacción con MeOH (1 ml). El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre salmuera y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 0 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía rápida (EtOAc:heptano 2: 1 ) y CLAR preparativa produjo el compuesto del título como un sólido de color blanco (1 1 mg, 22%). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.06 (dd, 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.20 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 4.75 (t, 1 H), 4.63 (m, 3H), 4.45 (m, 2H). Eiemplo 825 5-(5-Cloro-tiofen-3-il)-3-(4-etil-5-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡Isulf anil meti l)-[1 ,2,4]oxadiazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método para el 2-[5-(3-metoxifenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1 H-benzimidazol, excepto que se utilizó un equivalente molar de carbonato de cesio en vez de carbonato de potasio como base, a partir de 1-[5-(5-cloro-tiofen-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-1 H-benzotriazol (32,3 mg, 0.097 mmol) y 4-etil-5-furan-2-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona (23 mg) usando etOAc al 50% en n-heptano como eluyente cromatográfico para producir 21 mg. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 7.96 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 1 .35 (t, 3H). Eiemplo 826 3-[3-(4-Et¡l-5-furan-2-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfaniImet¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-4-hidroxibenzonitrilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general de Rogers et al., Tetrahedron Letters (2002) 43: 3585-3587. A una solución agitada de 3-[3-(4-Etil-5-furan-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ?lsulfanilmetil)— [1 ,2,4]oxadiazoI— 5— il]— 4— fluorobenzonítrilo (20 mg, 0.050 mmol), 2-(metilsulfoniIetanol) (9,38 mg, 0.075 mmol), y DMF (0.05 M) a 0°C se le agregó NaH (6.8 mg, 0.150 mmol). Se agitó durante 20 min y se sacó del baño de hielo. Se agitó durante otros 20 min mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con solución de HCl 1 N y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y concentró a sequedad. Los materiales orgánicos sin purificar se purificaron por cromatografía rápida en columna usando acetato de etilo seguido de metanol al 5% en acetato de etilo para dar el compuesto del título (8.1 mg, 41 %, sólido de color blanco). 1H-RMN (CDCI3), d (ppm): 8.2d (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.18 (m, 2H), 6.60 (m, 1 H), 4.64 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1 .38 (t, 3H). Ejemplo 827 3-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina Se agregó KMnO4 (5 g, 32 mmol) a una solución de 3-[4-metii-d-(metiltio)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina (6.0 g, 29 mmol) en H2O (40 mi) y ácido acético (100 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, la reacción se basificó con NaOH acuoso (4M). Se agregó CHCI3 y la mezcla se filtró a través de Cellte. Se separaron las capas y la fase acuosa se lavó con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar 3.67 g (53%) del compuesto del título. 1H-RMN: 3.59 (s, 3H) 3,99 (s, 3H) 7,52 (m, 1H) 8.02 (dt, 1H) 8.83 (dd, 1H) 8.91 (m, 1H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 3-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina.
Ejemplo 831 4-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol A 4-metil-3-(metiltio)-5-(trifluorometil)-4H-1 ,2,4-triazol (4.16 g, 21 ,0 mmol) en DCM (150 ml) a 0°C se le agregó mCPBA (57-86%, 15, 1 g, 52,6 mmol) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche se agregó DCM (150 ml). La mezcla resultante se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, Na2S2O3 acuoso saturado y salmuera, se secó y se evaporó para dar 4.4 g (91 %) del compuesto del título. MS (M+-1 ) = 228. Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del 4-metil-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-4H-1 ,2,4-triazol.
Preparación de Compuestos Intermediarios Eiemplo 834 3-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina Se agregó Mel (2 ml, 32 mmol) en EtOH (10 ml) a una mezcla de 4-metll-5-piridin-3-il-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona en NaOH 1 M (70 ml, 70 mmol). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, se agregó DCM y se separaron las capas. La fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar 6.5 g (98%) del compuesto del título. 1 H-RMN: 2.76 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 7.43 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 8.71 (m, 1 H), 8.86 (m, 1 H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 3-[4-metil-5-(metiltio)-4A/-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina Eiemplo 839 4-metil-3-(metiltio)-5-(trifluorometiI)-4H-1 ,2,4-triazol Se calentó 4-Metiltiosemicarbazida (10,0 g, 96,09 mmol) en TFA (46,7 mi) a reflujo durante toda la noche. Se eliminó la TFA en exceso por evaporación. El residuo se disolvió en acuoso NaOH 1 M (100 ml), seguido de la adición gota a gota de CH3I (4.47 ml, 71.17 mmol) en EtOH (22 ml). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche. La evaporación parcial del solvente indujo la cristalización. Después de la dilución con H2O se recogió el sólido por filtración y después de secar dio el compuesto del título (5.2 g, 28%). MS (M++1 ) 198. Eiemplo 840 3-(3,5-difluorofenil)-4-metil-5-(metiltio)-4H-1 ,2,4-triazol Se obtuvo el compuesto del título como un subproducto en la síntesis de 5-(3,d-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina. 1 H-RMN (DMSO-D6): 2.66 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 7.43 - 7,62 (m, 3 H). MS (M++1 ) 242. Eiemplo 841 4-metil-5-piridin-3-il-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona Se mezclaron nicotinohidrazida (1 0 g, 73 mmol) e isotiocianato de metilo (d.6 g, 76 mmol) en 2-propanol (150 mi) y se calentó a 70°C durante toda la noche La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. Se agregó H2O (180 ml) y NaHCO3 (12.8 g, 152 mmol) al residuo y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se recogió el compuesto del título, 13.1 g (93%), por filtración. LC-MS (M++1 ): 193. Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 4-metil-d-piridin-3-il-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona Eiemplo 844 5-(4-fluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona A 4-metiitiosemicarbazida (4.24 g, 40.30 mmol) en piridina (50 ml) se agregó gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoílo (4.9 ml, 40.00 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La piridina se eliminó por evaporación y el residuo se calentó a reflujo en NaHCO3 saturado acuoso durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 3.22 g (38%) que se utilizaron en el paso siguiente sin purificación adicional. 1 H-RMN: 3.9 (m, 3H), 6.98 (t, 2H), 7.92 (m, 2H). Eiemplo 845 N'-[(3-clorobenzoil)oxi]-2-hidroxipropanimidamida 6.45 g de N',2-dihidroxipropanimidamida sin purificar se enfriaron sobre un baño de hielo-agua con 23,5 mi de DEA en THF (200 ml). A dicha suspensión se le agregaron 21 .94 g de cloruro de 3-clorobenzoílo. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La adición de Et2O (200 ml), lavado con NH4CI acuoso saturado y después de combinar y concentrar las capas orgánicas la reextracción de la capa acuosa dio después de secar al vacío 27,24g de compuesto del título sin purificar, que se usó directamente en el paso siguiente para el 1 -[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]etanol. LC-MS (M++1 ): 243 Eiemplo 846 3-cloro-N'-{[(2R)-2-hidroxipropanoil]oxi}bencencarboximidamida Se disolvieron 3.82 g (22,4 mmol) de 3-cloro-N'-hidroxibencencarboximidamida y 2.00 g (22,2 mmol) de ácido (R)-láctico bajo Ar a 0°C en DCM (60 ml) y DMF (16 ml). Después de d min se agregaron 3,4 ml (33,2 mmol) de DIC y 3,60g (25,9 mmol) de HOBt. Después de 15 min la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 h, seguido de filtración y lavado con DCM. El filtrado se evaporó al vacío casi hasta la sequedad, se separó en EA y se lavó con NaHCO3 acuoso, seguido de agua y finalmente ácido cítrico acuoso 2M. La capa de EA se filtró sobre una mezcla de Na2SO4 y sílice. La cromatografía rápida (Hep/EA=4/1 a 2/1 a 1 /2) dio un aceite que se trituró con Et2O para producir después de secar 4 g (75%) del compuesto del título. 1H-RMN: 7.69 (t, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 1 H), 7.44 -7.49 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (q , 1 H), 1 .54 (d, 3 H).
Eiemplo 847 N',2-d i hidroxi propan imidam ida Se disolvieron 44.2 g (0.64 mol) de clorhidrato de hidroxilamina y .5 g (0.64 mol) de hidróxido de sodio en etanol (500 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después de la filtración, se agregaron 8.1 1 g (0.1 1 mol) de 2-hidroxipropanenitrilo al filtrado, seguido de 0 agitación durante 4 h. Después de concentrar a sequedad, se obtuvo el compuesto del título que se utilizó directamente en el paso siguiente. 1H-RMN (DMSO-D6): 8.88 (s, 1 H), 5.1 5 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.00 (q, 1 H), 1 .19 (d, 3 H). Eiemplo 848 5 1 -[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metilmetanamina 0 Se agregó MeNH2 en EtOH (6 ml, 8 M, 48 mmol) a 3-(c!orometil)-5- (3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol (1 .5 g, 6.5 mmol) en EtOH (20 ml). Después de 20 h se evaporó el solvente y el residuo se secó al vacío para dar 1 .47 g (100%) del compuesto del título. LC-MS (M++1 ): 224. Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 1 -[5-(3-cIorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metilmetanamina.
Eiemplo 856 N-{[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N-metiltiourea Se agregó isotiocianato de ciclopropilo (650 mg, 6.6 mmol) a 1 -[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metilmetanamina (1 .47 g, 6.5 mmol) en EtOH (20 ml). Después de 3 h el precipitado que se formó se separó por filtración y se lavó con EtOH frío para dar 1 .63 g (78%) del compuesto del título. LC-MS (M++1 ): 323. Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la N-{[5-(3-ciorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N-metiltiourea.
Eiemplo 864 1 -[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-3-ciclopropil-1 metiltiourea Se mezcló 3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]metilamina (415 mg, 1 .85 mmol) con isotiocianato de ciclopropilo (220 mg, 2.22 mmol) en cloroformo (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (406 mg, 67.9%). 1H-RMN: 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.00 (w, 1 H), 5.53 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.1 1 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 0.94 (m, 2H) y 0.69 (m, 2H). Eiemplo 865 N-{[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4joxadiazol-3-¡l]metil}-N'-cicloprop¡l-N-metilimidotiocarbamato de metilo Se mezclaron Mel (320 µl, 5.1 mmol) y N-{[5-(3-cIorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]met¡I}-N'-ciclopropiI-N-metiltiourea (1 .69 g , 4.9 mmol) en EtOH (20 ml) y se calentó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó NaOH (1 M) hasta pH = 10. Se agregó EA y se agitó la mezcla durante d min. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con EA. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (Hep-EA 1 : 1 ) para dar 960 mg (69%) del compuesto del título. LC-MS (M++1 ): 337. Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del N-{[d-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]metil}-N'-ciclopropil-N- metilimidotiocarbamato de metilo.
Ejemplo 872 1-{1-[3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-1-ciclopropil-2-etil-3-metilisotiourea Se mezcló 1-{1-[3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]etil}-1-cicIopropil-3-metiltiourea (287 mg, 0.85 mmol) con yodoetano (484 mg, 3.4 mmol) en MeOH (5 ml) a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se basificó con carbonato de sodio saturado, luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, y se concentró para dar el compuesto del título (298 mg, 96%). 1H-RMN: 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 5.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.85-3,00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 0.83 (m) Eiemplo 873 1-[3-(3-Clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-¡lmetii:|-2-etíi-1-¡sopropp-3-metilisotiourea El compuesto del título se sintetizó de manera análoga a la 1 -{1 -[3-(3-cIorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ll]etil}-1 -c¡clopropil-2-etil-3-metil-isotiourea. 1 H-RMN: 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d , 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.66 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 1 .35 (t, 3H) y 1 .23 (s, 6H).
Eiemplo 874 N-ciclopropil-N'-metilimidotiocarbamato de metilo como yodhidrato Se agregó Mel (265 ml, 4.2 mmol) a N-ciclopropil-N'-metiltiourea (500 mg, 3.8 mmol) en acetona (1 0 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de agitar durante 20 min se detuvo el calentamiento y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el material compuesto del título sin purificar con un rendimiento de 960 mg que se utilizó directamente en el paso siguiente.
Eiemplo 875 Diamida ?/-ciclopropil-?/'-metilcarbonohidrazónica como yodhidrato Se mezcló N-cicIopropil-N'-metilimidotiocarbamato de metilo como yodhidrato sin purificar (960 mg, 3.5 mmol) con hidrato de hidrazina (240 ml, 3.9 mmol) en etanol y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se mantuvo a 7°C durante 12 h, dando compuesto del título sin purificar (0.9 g) que se utilizó directamente en el paso siguiente. Eiemplo 876 5-(3.5-difluorofenil)-W,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina A una solución de N, N'-dimetilimidotiocarbamato de metilo como yodhidrato (5.0 g, 20.3 mmol) en piridina (30 ml) se le agregó 3,5-difluorobenzohidrazida (3.5 g, 20.3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se volcó sobre hielo/H2O, y el precipitado que se formó se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con CHCI3, la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se lavó con Et2O y luego se purificó por cromatografía en columna usando CHCI3:MeOH = 99: 1 a 10: 1. Se obtuvo el compuesto del título (0.83 g, 18%) junto con 3-(3.5-difluorofenil)-4-metil-d-(metiltio)-4H-1 ,2,4-triazol (0.44 g, 9%) como un subproducto. 1 H-RMN (DMSO-D6): 2.83 (d, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 6,20 (d, 1 H) 7,35 (m, 3H), MS (M++1 ) 225. Eiemplo 877 Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2J4]triazol-3-il)amina Se calentó una mezcla de 1000 mg (4.35 mmol) de N-amino-N',N"-dimetilguanidina como yodhidrato (Henry; Smith; J. Amer. Chem. Soc; 73; 1951 ; 1858) y 774 mg (4.35 mmol) de cloruro de isonicotinoilo como clorhidrato en piridina (3 ml) bajo irradiación con microondas durante d min a 160°C. Se agregó K2CO3 saturado acuoso y la mezcla se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se secó y se concentró. La recristalización desde EtOH, agua y EA dio 216 mg (26%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6): 2,85 (d, 3 H) 3,45 (s, 3 H) 6,26 (d, 1 H) 7,65 (m, 2 H) 8.67 (m, 2 H). Eiemplo 878 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina Se calentó una solución de 750 mg (3.1 mmol) de (1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)hidrazina como yodhidrato (Krezel, Izabella; Pharmazie; 1994; p. 27-31 ) y 552 mg (3.1 mmol) de cloruro de isonicotinoilo como clorhidrato en 3 ml de piridina a 120°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con K2CO3 saturado acuoso y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron. La cromatografía rápida (DCM/MeOH 10: 1 ) produjo 83 mg (18%) del compuesto del título. 1 H-RMN: 1 .91 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 8.65 (m, 2H). Eiemplo 879 ?/,4-dimetil-5-piridin-3-M-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina Se sometió a reflujo durante toda la noche una mezcla de N-am¡no-N',N"-dimetilguanidina (500 mg, 2.17 mmol) [J. Amer. Chem.
Soc ; 1951 ; p. 1858] y cloruro de nicotinoílo como clorhidrato de (385 mg, 2.17 mmol) en piridina (10 mi). Se agregó K2CO3 saturado acuoso y la mezcla se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto sin purificar, 240 mg (61 %) se utilizó en el paso siguiente sin más purificación. LC-MS (M++1 ): 190 Eiemplo 880 W-c/c/opropil-4-metil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina • Se agregó cloruro de isonicotinoilo como clorhidrato (630 mg, 3.5 mmol) a diamida N-ciclopropil-N'-metilcarbonohidrazónica como yodhidrato (900 mg 3,5 mmol) en piridina (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se calentó a 160°C bajo irradiación con microondas durante 1 0 min. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron y el producto deseado se obtuvo por CLAR preparativa. LC-MS (M+ +1 ) 216 Eiemplo 881 5-(2-metoxip¡ridin-4-il)-?/,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina Se sometió ácido 2-cloroisonicotínico (2.2 g, 13.8 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (50 ml) durante 5 h. El solvente se evaporó (coevaporación con tolueno) y el residuo se disolvió en piridina (25 ml) y se agregó en porciones a diamida N, N'-dimetiIcarbonohidrazónica como yodhidrato (3.0 g, 1 3,0 mmol) disuelta en piridina (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche y el solvente se evaporó, y luego se agregó agua (10 mi) y filtración. La solución acuosa restante se purificó por CLAR preparativa para dar 0.54 g (19%) del intermediario 5-(2-cloropiridin-4-il)-? ,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazoI-3-amina. 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.61 (dd, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 6.37 (m, 1 H), 3.49 (s, 3H), 2.86 (d , 3H). El intermediario (0.52 g, 2.3 mmol) se disolvió en MeOH (36 ml) y se agregó metóxido de sodio (4.4 ml de una solución al 30% en MeOH, 23.3 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche, se agregó sobre salmuera y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron para dar el compuesto del título (0.28 g, 65%). 1H-RMN (DMSO-d6): 8.26 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.26 (q, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.85 (d, 3H). Eiemplo 882 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirídina Se agregó cloruro de oxalilo (860 ml, 1 0 mmol) lentamente a una solución de N-ciclopropilacetamida (1 g, 10 mmol) [Bouzoubaa, Mohamed, J. Med. Chem.; 28; 7; 1985; 896-900] y 2,6-lutidina (2.33 ml, mmol) en DCM (30 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min se agregó hidrazida del ácido isonicotínico (1 .37 g, 10 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se agregó carbonato de sodio saturado acuoso (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, luego se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El sólido resultante se recristalizó desde EA para dar el compuesto del título con un rendimiento de 1 .1 g. 1H-RMN: 0.7 (m, 2H), 1 .2 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 3.3 (ddd, 1 H), 7.7 (m, 2H), 8.7 (d, 2 H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina.
Eiemplo 885 Etiléster del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(2.6-dicloro-piridin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-2-metilacrílico Se disolvieron 3-ciclopropiI-2-(2,6-dicloro-piridin-4-iI)-3H-imidazoI-4-carbaldehído (1 .48 g, 5.25 mmol), trietil-2-fosfonopropionato de (1 .46 ml, 6.83 mmol) y DBU (1 .02 ml, 6.83 mmol) en acetonitrilo (20 mi). Después de agitar a 78°C durante toda la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El material sin purificar se purificó sobre gel de sílice usando EA al 6% en DCM, y el residuo aislado se trituró con hexanos para aislar el compuesto del título (1 .66 g, 86%). 1 H-RMN: 7.86 (m, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.43 (s, 1 H), 4.34 (q, 2H), 3.45 (m, 1 H), 2.1 9 (s, 3H), 1 .39 (t, 3H), 1 .29 (m, 2H), 0.78 (m, 2H). Eiemplo 886 Etiléster del ácido 3-[3-Ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-iljacrílico Se disolvieron 3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-carbaldehído (500 mg, 2.06 mmol), fosfonoacetato de trietilo (0.53 ml, 2.68 mmol) y DBU (0.40 ml, 2.68 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Después de agitar a 78°C durante toda la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ), se filtraron y concentraron in vacuo. Purificación del material sin purificar sobre gel de sílice usando EA al 50% en hexanos dio el compuesto del título (471 mg, 73%). 1H-RMN: 7.85 (d, 1 H), 7.79 (d , 2H), 7.49 (s, 1 H), 7.00 (d, 2H), 6.36 (d, 1 H), 4.31 (q , 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 1 .36 (t, 3H), 1 .14 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
Ejemplo 887 Etiléster del ácido 3-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metilacríl?co Se mezcló (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)metanol (6.8 g, 31 .4 mmol) con MnO2 (40 g, 0.46 mol) en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se calentó a 80°C durante otros 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se mezcló con etiléster del ácido 2-(dietoxifosforil)propiónico (12.35 g, 51 .8 mmol) y DBU (7.17 g, 47 mmol) a entre 80 y 90°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EA y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y trituró con hexanos Para dar el compuesto del título en 5.76 g (61 %) rendimiento. 1 H-RMN: 8.78 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (s, 1 H), 4.32 (q , 2H), 3.43 (m, 1 H), 2.53 (s, 3H), 1 .38 (t, 3H), 1 .24 (m, 2H) y 0.73 (m, 2H).
Eiemplo 888 Etiléster del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]-2-metilpropiónico Se disolvieron 3-ciclopropiI-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazoI-4-carbaldehído (475 mg, 1 .96 mmol), 2-fosfonopropionato de trietilo (0.63 ml, 2.94 mmol) y DBU (0.44 ml, 2.94 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Después de agitar a 78°C durante toda la noche, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron, para producir etiléster del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]-2-metilacrílico, que se disolvió en etanol y se hidrogenó a presión atmosférica sobre Pd/C al 10% (O.d g) durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. Después de purificación sobre gel de sílice (EA/DCM=1 /1 ) el producto aislado se disolvió en Et2O (10 ml) y se trató con HCl (1 N en Et2O, 4 ml). La mezcla resultante se concentró y el residuo aislado se trituró con Et2O para aislar el compuesto del título como un sólido (466 mg). 1 H-RMN: 7.90 (d, 2H), 7.1 0 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 2.86 (m, 2H), 1 .37 (d, 3H), 1 .27 (m, dH), 0.7d (m, 2H).
Eiemplo 889 Etiléster del ácido 3-[2-(4-Metoxifenil)-3-metil-3H-im¡dazol-4-il]-2-metilpropiónico El compuesto del título se sintetizó de manera análoga al etiléster del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]-2-metiipropiónico. 1H-RMN: 7.52 (dd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 6.88 (s, 1 H), 4.15 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H) 3,00 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 1 .27 (m, 6H). Eiemplo 890 Etiléster del ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metil pro pión ico Se hidrogenó etiléster del ácido 3— (4— ciclopropil— 5— piridin— 4— il— 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metilacrílico (6.76 g, 19,3 mmol) con Pd/C al 10% (3.0 g) en EtOH (1 00 ml) durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se trituró con hexanos para dar el compuesto del título en 3.1 g (53%) rendimiento. 1 H-RMN: 8.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.88 (q, 1 H), 1 .39 (d, 3H), 1 .25 (t, 3H), 1 .1 8 (m, 2H) y 0.73 (m, 2H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga al etiléster del ácido 3-(4-ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- il)— 2— meti I propiónico Eiemplo 893 Ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-2-metilpropiónico Se mezcló etiléster del ácido 3— (3— ciclopropil— 2— piridin— 4— il— 3H— imidazol-4-iI)-2-metilpropiónico(1 .02 g, 3.40 mmol) con MeOH (8 ml) e hidróxido de sodio (1 N en agua, d.1 ml, 5.10 mmol). Dicha mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 5 h, seguido de concentración al vacío. El residuo aislado se trató con HCl acuoso (2N, 6 ml) para aislar el compuesto del título (702 mg, 76%). 1H-RMN (DMSO-d6): 8.63 (dd, 2H), 7.74 (dd, 2H), 6.82 (s, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.82 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.56 (m, 2H).
Eiemplo 894 Ácido 3-[2-(4-Metoxifenil)-3-metiI-3H-imidazoI-4-il]-2-metilpropiónico El compuesto del título se sintetizó de manera análoga al ácido 3-(3-ciclopropil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-M)-2-meti I propiónico. 1 H-RMN (DMSO-de): 7.52 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.71 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H) 2,89 (m, 1 H), 2.67 (m, 2H), 1 .15 (d, 3H).
Eiemplo 895 3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-carbaldehído Se mezclaron N-clclopropil-4-metoxibenzamidina (0.90 g, 4.75 mmol), 2-bromo-3-isopropoxipropenaI (1 .37 g, 7.12 mmol) y K2CO3 (0.98 g, 7.12 mmol) con cloroformo (10 ml) y agua (1.2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Después de secar la mezcla de reacción (Na2SO4), filtrar y concentrar al vacío el filtrado, el residuo de material sin purificar se purificó mediante cromatografía rápida (40% EA en hex.) para aislar el compuesto del título (973 mg, 85%). 1 H-RMN: 9.83 (s, 1 H), 7.82 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (m, 1 H), 1 .13 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del 3-ciclopropil-2-(4-metoxifeniI)-3H-imidazol-4-carbaldehído.
Eiemplo 898 (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)metanol Se mezcló 4-(4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)piridina (6.85 g, 36,8 mmol) con formaldehído al 37% (30 ml) en un recipiente sellado y se calentó a 1 35°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró con gel de sílice y luego se mezcló con MeOH. La mezcla se filtró y lavó con MeOH. El filtrado se concentró nuevamente con gel de sílice y se cargó en una columna para cromatografía rápida y se eluyó con MeOH al 1 0% (NH3 2M) en DCM para dar el compuesto del título (6.8 g, 85%). 1 H-RMN(DMSO-d6): 8.75 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 5.63 (t, 1 H), 4.72 (d, 2H), 3.66 (m, 1 H), 1 .04 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).
Eiemplo 899 3-cloro-N'-hidroxibencencarboximidamida Se agregó una solución de 3,35 ml (30,0 mmol) de 3-clorobenzonitrilo en etanol (40 ml) a una solución de 2.47 g (35,5 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 1 .42 g (35,5 mmol) de NaOH en agua (20 ml) a temperatura ambiente y luego se calentó a 90°C durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua, seguido de filtración y secado para dar 1 , 13g (93%) del compuesto del título. 1H-RMN: 8.1 1 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H). Eiemplo 900 N-ciclopropil-4-metoxi benzamidina Se mezclaron etiléster del ácido 4-metoxibencimídico como clorhidrato (1 .25 g, 5.8 mmol), DCM (5 ml) y ciclopropilamina (0.92 ml, 13.3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso frío (1 M) y se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron in vacuo, para aislar el compuesto del título (0.90 g, 82%). 1 H-RMN: 7.64 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.3 (s amplio, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (m, 1 H), 0.84 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
Eiemplo 901 4-Metoxi-N-metilbenzamidina Se suspendió clorhidrato de metilamina (2.28 g, 33.8 mmol) en tolueno (16 ml). Después de enfriar la mezcla resultante a 0°C, se agregó trimetilaluminio (2M en tolueno) por goteo bajo Ar, seguido del calentamiento de la mezcla a temperatura ambiente y agitación durante 2 h. Luego se le agregó a dicha mezcla una solución de 4-metoxibenzonitrilo en tolueno (16 ml), seguido de agitación a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en a una suspensión de gel de sílice (10 g) en CHCI3 (75 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtró usando MeOH. El filtrado se concentró. El residuo aislado se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron y concentraron in vacuo, para aislar el compuesto del título (1 .25g). 1H-RMN (DMSO-d6): 7.68 (d, 2H), 6.91 (dd , 2H), 6.33 (br. S, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) Eiemplo 902 2,6-Dicloro-N-ciclopropilisonicotinamidina Se mezclaron 2,6-dicloropiridina-4-carbonitriIo (5 g, 28.9 mmol), metanol (60 ml) y metóxido de sodio (0.66 ml, 2.89 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregaron HCl en EtOH (24% p/p, 10 ml) y ciclopropilamina (3 ml, 43.4 mmol) a 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo aislado se trató con NaOH acuoso frío (1 N, 75 ml) y se extrajo con EA. A continuación se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaOH acuoso y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo aislado se trituró con Et2O para aislar el compuesto del título (3.82 g). 1H-RMN: 7.59 (s amplio, 2H), 4.96 (s amplio, 2H), 2.60 (m, 1 H), 0.90 (m, 2H), 0.69 (m, 2H). Eiemplo 903 Etiléster del ácido 4-metoxi-bencimídico como clorhidrato Se mezclaron 4-metoxibenzonitrilo y ácido clorhídrico al 24% en EtOH a 0°C. Dicha mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche, seguido de concentración al vacío. El residuo aislado se trituró con Et2O para aislar el compuesto del título (1 .25 g). 1 H-RMN: 12.3 (s amplio, 1 H), 1 1 .6 (s amplio, 1 H), 8.43 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.91 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 1 .61 (t, 3H). Eiemplo 904 2-Bromo-3-isopropoxi propenal Se agitó una mezcla de 2-bromomalonaldehído, ácido para-toluensulfónico como monohidrato, 2-propanol y ciciohexano a 86°C en un vaso de precipitados con una trampa Dean-Stark bajo condiciones azeotrópicas. Otra destilación eliminó otro 40% del volumen original de solvente. La mezcla se enfrió a 0°C, luego se concentró in vacuo, para aislar el compuesto del título (13.2 g). 1 H-RMN: 9.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 1 .47 (d, 6H). Eiemplo 905 Etiléster del ácido 5-(3-clorofeníl)isoxazol-3-carboxílico Se calentó una solución de etiléster del ácido 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutírico (3.0 g, 1 1 ,8 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2.46 g, 35.4 mmol) en MeOH (60 ml) a 80°C durante 4 h. Después de enfriar, se filtró la mezcla y se lavó con MeOH frío para dar el compuesto del título (2.0 g, 71 %). 1 H-RMN: 7.82 (s, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H). Eiemplo 906 4-(4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)piridina Se agregó lentamente 4— ci cl o p ro p i I— 5— p i ridin —4— i I— 2 , 4— d i h i d ro— 3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona (1 1 , 1 1 g, 51 mmol) sobre níquel de Raney húmedo (90 g) en EtOH (200 ml) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3,5 h y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (6.85 g, 72.3%). 1H-RMN: 8.76 (d, 2H), 8.71 (s, 1 H), 7.95 (d, 2H), 3.75 (m, 1 H), 1 .08 (m, 2H) y 0.94 (m, 2H). Eiemplo 907 W-cicl opropil propanamida Se calentó a reflujo una solución de anhídrido propiónico (6.41 ml, 50,0 mmol) y ciclopropilamina (3.48 ml, 50,0 mmol) en benceno (50 ml) durante 6 h y luego se evaporó el solvente. La recristalización desde EA/hex. dio el compuesto dei título (1 .45 g , 26%). 1 H-RMN: 0.48 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1 , 13 (t, 3H), 2, 14 (q, 2H), 2.69 (m, 1 H).
Eiemplo 908 Etiléster del ácido 4-(3-clorofenil)-2,4-d¡oxobutírico Se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 1 .24 g, 31 , 1 mmol) en porciones a una solución de 3-cloroacetofenona (4.0 g, 25.9 mmol) y oxalato de dietilo (4.54 g, 31 .1 mmol) en DMF (32 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a 80°C durante 0.5 h. Después de enfriar, la mezcla se trató con HCl 3N y luego se diluyó con EA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró. Luego se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna usando EA 0-1 0% en hexano para dar el compuesto del título (4.43 g, 67%). 1 H- RMN: 15.12 (s amplio, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.39 (m, 2H), 1 .41 (m, 3H).
Eiemplo 909 1-[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]etanol Se disolvieron 27.2 g de N'-[(3-clorobenzoil)oxi]-2-hidroxipropanlmidamida sin purificar en etanol (250 ml) y se someten a reflujo durante 1 h, y luego se agregaron 14.0 g (170 mmol) de acetato de sodio en agua (40 ml). Después de someter a reflujo durante toda la noche, enfriar a temperatura ambiente y agregar agua (250 ml), la mezcla se concentró in vacuo hasta aproximadamente ?A de su volumen, para dar un precipitado que se filtró y se recristalizó desde EA/Hep para producir 6.45 g (25%) del compuesto del título. 1H-RMN: 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 5.04 - 5,14 (m, 1H), 2.51 (d, 1H), 1.67 (d, 3H). Eiemplo 910 1-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etanol El compuesto del título se sintetizó de manera análoga al 1-[5-(3-clorofeniI)-[1,2,4]oxadlazol-3-il]etanol. 1H-RMN: 8.12 (dd, 1H), 7.49 -7,58 (m, 1H), 7.18 - 7,27 (m, 1H), 5.12 (q, 1H), 1.68 (d, 3H). Eiemplo 911 l-IS-ÍS-clorofeni -Il^^loxadiazol-S-illpropan-l-ol Se agregó cianohidrina de propionaldehído (9,62 g, 1 1 3 mmol) lentamente sobre hidroxilamina (1 00 ml, 1 .27 M en EtOH) a 0°C. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar (E/Z)-N',2-dihidroxibutanimidamida sin purificar (9.1 g, 68%). La (E/Z)-N',2-dihidroxibutanimidamida sin purificar (8.0 g, 67.7 mmol) se disolvió en piridina (350 ml) y se agregó cloruro de 3-clorobenzoílo (8.72 ml, 67.7 mmol) lentamente a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía en columna (hep/EA 4: 1 ) dio 7.15 g (44%) del compuesto del título. 1H-RMN: 1 .04 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H). Eiemplo 912 (+)-(1 R)-1-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-iI]etanol Se agregó una solución de 1 .53 g (1 8.6 mmol) de acetato de sodio en agua (12 ml) a 3.88 g (16.0 mmol) de 3-cloro-N'-{[(2R)-2-hidroxipropanoil]oxi}bencencarboximidamida disuelto en etanol (50 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 5.6 h y luego se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía rápida (Hep/EA = 9/1 ) para dar después de secar 2.3 g (65%) del compuesto del título. 1 H-RMN: 8.09 (t, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 5.15 (qd, 1 H), 2.57 (d, 1 H), 1 .72 (d, 3H). Eiemplo 913 3-[3-(hidroximetil)-1 , 2, 4-oxadiazol-5-il] benzonitrilo Se agregó hidroxilamina (50% acuoso, 5.7 g, 172 mmol) por goteo a una solución de hidroxiacetonitrilo (55% acuoso, 8.9 g, 156 mmol) en agua (1 00 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó el agua y el residuo se disolvió en EtOH y se secó (Na2SO4). Se agregó cloruro de 3-cianobenzoílo (9,5 g, 57.1 mmol) en THF (10 ml) por goteo a una suspensión de la (1 E)-N',2-dihidroxietanimidamida (4.7 g, 51 .9 mmol) que se obtuvo sin purificar y DEA (8.0 g, 62,3 mmol) en THF (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, se diluyó con Et2O (100 ml) y se lavó (NH CI acuoso). La fase acuosa se extrajo con Et2O y se secó la fase orgánica (Na2sO4). La (1 E)-N'-[(3- cianobenzoil)oxi]-2-hidroxietanimidamida (5.0 g, 22.8 mmol) sin purificar que se obtuvo se disolvió en EtOH (50 mi). Se agregó NaOAc (2.8 g, 34.2 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se recristalizó el precipitado desde EtOH (1 0 ml) para dar el compuesto del título (1 .4 g). 1H-RMN (DMSO-d6): 8.51 (m, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 5.78 (t, 1 H), 4.63 (t, 2H).
Eiemplo 914 (+)-(1 R)-1-[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]etanol Se mezclaron 7.13 g (26.7 mmoi) de acetato de (+)-(1 R)-1 -[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]etilo y 2.33 g (66.7 mmol) hidróxido de litio como monohidrato con 1 : 1 THF/Agua (100 ml) y se agitó durante 18 h. La reducción del volumen de la mezcla al vacío hasta aproximadamente Vz, seguida de dilución con salmuera y extracción con acetato de etilo. Se obtuvieron 5.8 g (97%) del compuesto del título después de evaporar y secar. 1 H-RMN: 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.42 (s amplio, 1 H), 1 .67 (d, 3H). Ejemplo 915 (+)-1-[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ll]propan-1-ol El compuesto del título se sintetizó de manera análoga al (+)-(1R)-1-[d-(3-ciorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol y se utilizó directamente en el paso siguiente para la (+)-4-(5-{1-[d-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina.
Eiemplo 916 (-)-(1S)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol El compuesto del título se aisló de la mezcla de reacción según se describió para la síntesis de acetato de (+)-(1R)-1-[5-(3-clorofeniI)~ [1,2,4]oxadiazol-3-il]etiIo. La separación se realizó durante la elución con DCM de la cromatografía en columna, dando 5 g (50%) del compuesto del título. 1H-RMN: 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 5.04 - 5,14 (m, 1H), 2.51 (d, 1H), 1.67 (d, 3H).
Eiemplo 917 [5-(3-Clorofenil)isoxazol-3-il]metanol Se agregó lentamente hidruro de aluminio y litio (320 mg , 8.4 mmol) a una solución de etiléster del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (2.0 g, 8.4) en THF (100 ml) a temperatura ambiente Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió con agua y luego se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró. Luego se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna usando 15-40% de EA en hexanos para dar el compuesto del título (1 .32 g, 75%,). 1 H-RMN: 7.78 (s, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1 H). Eiemplo 918 1-[5-(3-Clorofenil)isoxazol-3-il]etanol Paso 1 : metiléster del ácido 5-(3-Clorofenil)isoxazol-3-carboxílico: se calentó una solución de etiléster del ácido 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutírico (3.0 g, 1 1 .8 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2.46 g, 35,4 mmol) en MeOH (60 ml) a 80°C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y lavó con metanol frío para dar el metiléster del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (2.0 g, 71 %). 1 H-RMN: 7.82 (s, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H). Paso 2: 1-[d-(3-Clorofenil)isoxazol-3-il]etanona: en una ampolleta con tapa a rosca equipada con una barra de agitación se mezcló yoduro de metil magnesio (3M en Et2O) (0.79 ml, 2.38 mmol), tolueno (1 ml), tetrahidrofurano (0.39 ml, 4.77 mmol) y TEA (1 ml, 7.15 mmol). Después de enfriar a 0°C, se agregó una solución de metiléster del ácido 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxílico (300 mg, 1 .19 mmol) en tolueno (d ml), seguido de agitación a 0°C durante 6 h. Luego se detuvo la reacción de la mezcla con HCl acuoso 1 N (6.5 ml, 6.5 mmol), se diluyó con tolueno (35 ml), a continuación se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado acuoso, agua y salmuera. La fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo aislado se disolvió en MeOH (8 ml) y se agregó KOH acuoso al 20% (1 ml), seguido de agitación a 45°C durante 30 min y luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno (60 ml), a continuación se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado acuoso y agua. La fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo de material sin purificar se purificó sobre gel de sílice usando EA al 2% en hexanos Para aislar el compuesto deseado (156 mg, 60%). 1 H-RMN: 7.77 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1 H), 2.69 (s, 3H). Paso 3: 1 -[5-(3-Clorofenil)isoxazol-3-il]etanol: en una ampolleta con tapa a rosca equipada con una barra de agitación se mezcló 1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanona (100 mg, 0.46 mmol), borohidruro de sodio (34 mg, 0.90 mmol) y MeOH (3 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 h y se enfrió con agua y salmuera, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron in vacuo para aislar el compuesto del título, 1H-RMN: 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H), 3.45 (s amplio, 1H), 1.58 (d, 3H). Eiemplo 919 Acetato de (+)-(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etilo Se suspendieron 12.1 g (53.9 mmol) 1-[d-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol y 1.60 g Novozyme 436® bajo Ar en tolueno (760 ml). Después de agregar 5.0 ml (54.2 mmol) de acetato de vinilo se hizo correr la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche, seguido de filtración sobre Celite y lavado con DCM. El filtrado se purificó sobre sílice usando DCM puro, seguido de EA/Hep = 1/1, dando 7.1 g (49%) del compuesto del título.1H-RMN: 8.13 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.07 (q, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.69 (d, 3H). Eiemplo 920 Acetato de (+)-1-[5-(3-cIorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-íl]propilo El compuesto del título se preparó de manera análoga al (+)-(1R)- 1-[5-(3-clorofenll)-[1,2,4]oxadiazol-3-iI] acetato de etilo con agitación a 70°C durante 6 h. 1H-RMN: 1.00 (t, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 5.90 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.98 - 8.06 (m, 1H), 8.13 (t, 1H). Eiemplo 921 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol Se agregaron 5 gotas de DMF a 1-[5-(3-clorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]etanol (12.3 g, 54.9 mmol) en SOCI2 (150 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 5 h. El exceso de se evaporó SOCI2 y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Hep 100% a Hep/EA=5/1) para dar 12.4 g (93%) del compuesto del título. 1H-RMN: 1.96 (d, 3H), 5.20 (q, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.17 (t, 1H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol.
Eiemplo 924 5-(1-cloroetil)-3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se disolvieron 1 .80 g 3-cloro-N'-hidroxibencencarboximidamida y 3,7 ml de DEA bajo Ar en DCM (1 00 ml) y se enfrió sobre un baño de hielo/agua, y luego se agregó cloruro de 2-cloropropanoílo. Después de 1 h a temperatura ambiente se concentró la mezcla y el material sin purificar se separó en DMF (120 ml), seguido de calentamiento hasta 120°C durante 2 horas. La mezcla se concentró sobre Celite y se purificó mediante cromatografía en columna (hep 100% a hep/EA = 7/3) dando el compuesto del título (1 .72 g, 67%). 1 H-RMN: 8.09 (t, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 2H), 5.22 (q , 1 H), 2.02 (d, 3H). Eiemplo 925 5-Clorometil-3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol El compuesto del título se preparó de manera análoga al 5-(1 -cloroetil)-3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol. 1H-RMN: 8.07 (t, 1 H), 7.93 -7.98 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 4.74 (s, 2H). Eiemplo 926 3-[5-(clorometil)~1 , 2, 4-oxadiazol-3-il] benzonitrilo El compuesto dei título se preparó de manera análoga al 5-(1-cloroetil)-3-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol. 1H-RMN: 8.40 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 4.77 (s, 2H). Eiemplo 927 3-(1-cloroetil)-5-m-tolil-[1 ,2,4]oxadiazol Se agregaron 2-Cloro-N-hidroxipropionamidina (21 8 mg, 1 .78 mmol) y trietilamina (0.677 ml, 4.86 mmol) a cloruro de 3-metilbenzoílo (250 mg, 1 .62 mmol) en DCM (10,0 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. La solución se concentró y DMF (20 ml) se agregó al residuo y se calentó a 120°C durante 20 min. El producto se purificó por cromatografía rápida usando EA al 1 0-20% en hexanos para dar 0.260 g (69% de rendimiento sobre 2 pasos) del compuesto del título.
GC-MS (M/Z)=222. Eiemplo 928 3-C lorometil-5-(3-clorof en i l)-[1 , 2,4] oxadiazol Paso A. El intermediario acíclico se obtuvo a partir de ácido 3-clorobenzoico (2.82 g, 18 mmol), EDCl (3.46 g, 18 mmol), HOBt (2.76 g, 18 mmol) y 2-cloro-N-hidroxiacetamidina (1 .75 g, 16,2 mmol) [Chem. Ber. 1907, 40, 1639] en DMF (40 ml). Paso B: El compuesto cíclico se obtuvo por calentamiento en DMF (40 ml) y se purificó por cromatografía SPE sobre gel de sílice usando acetona al 2% en hexanos dando el compuesto del título (1 .46 g, 39% de rendimiento en 2 pasos). 1 H-RMN: 8.17 (m, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 4.69 (s, 2H). Eiemplo 929 3-[5-(clorometil)-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il] benzonitrilo Se agregaron ?/,-(cloroacetil)-3-cianobenzohidrazida (795 mg, 3.34 mmol) y P2O5 (4.7 g, 33.4 mmol) a DMF (6 ml) y tolueno (4 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. Se agregó K2CO3 (acuoso, sat.) hasta hacer que el pH sea básico y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se purificaron por cromatografía rápida usando EA 0 a 1 00% en hep. Para dar el compuesto del título (209 mg, 29%), 1 H-RMN: 8.29 (m, 2H), 7.82 (m, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 4.78 (s, 2H). Eiemplo 930 3-cianobenzohidrazida Se disolvió cloruro de 3-cianobenzoílo (4.8 g, 29.0 mmol) en DCM (20 ml) y se agregó MeOH (40 ml) en porciones a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporaron los solventes y el metiléster sin purificar se disolvió en EtOH (50 ml) y se agregó hidrazina (24% acuosa, 9 ml, 45 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 h y se evaporaron los solventes (coevaporación con agua). El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (1 .8 g, 39%). 1 H-RMN (DMSO-d6): 9.98 (s amplio, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 4.61 (s amplio, 2H). Eiemplo 931 ?f-(cloroacetil)-3-cianobenzohidrazida Se agregó 3-cianobenzohidrazida (1 .6 g, 10.0 mmol) a THF (40 ml) y DMF (10 ml). Se agregó TEA (1 .4 ml, 10.0 mmol) a 0°C seguido de cloruro de cloroacetilo (1 .0 ml, 12.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se evaporó, se agregó agua a la mezcla restante, seguido de filtración sobre Celite y purificación por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (1 .6 g, 69%). 1 H-RMN (DMSO-d6): 10.62 (s amplio, 2H), 8.28 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 4.22 (s, 2H). Eiemplo 932 3-(bromometil)-5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol Se calentaron a reflujo 3-(clorometil)-5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol (1 .38 g , 6.0 mmol) y LiBr (0.90 g, 10,3 mmol) en THF (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó EA y la fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (1 .40 g, 85%). MS (M++1 ) 275.
Eiemplo 933 3-(bromometil)-5-(3-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol El compuesto del título se preparó de manera análoga al 3-(bromometil)-5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol MS (M++1 ) 253. Eiemplo 934 3-(1-Bromo-etil)-5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol Se agregó gota a gota una solución de NBS (396 mg, 2.22 mmol) en THF (2 ml) a una solución de trifenilfosfina (583 mg, 2.22 mmol) en THF (2 ml) a 0°C. Después de agitar durante 20 min se agregó 1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iI]etanol (416 mg, 1 .85 mmol) en THF (2 ml). Se continuó la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente antes de eliminar el solvente bajo presión reducida. La cromatografía rápida (hep/EA 6: 1 ) produjo 168 mg (32%) del compuesto del título. 1 H-RMN: 2.12 (d, 3H), 5.21 (q , 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H). Eiemplo 936 3-(1-bromoetil)-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol Se disolvió 1 .6 g 1 -[d-(d-cloro-2-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etanol en benceno (30 mi), y luego se agregaron 0.6 ml de tribromuro de fósforo. Después de calentar a reflujo durante 90 min se agregó agua (15 ml). Se agregó NaHCO3, sólido seguido de la extracción con CHCI3. Después de secar sobre Na2SO4 y eliminar el solvente, se llevó a cabo la purificación sobre placas Chromatotron de 2 mm (hep 100% a hep/EA = 99/1 ) para producir 0.60 g (32%) del compuesto del título. 1 H-RMN: 8.15 (dd, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.1 9 - 7.26 (m, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 2.13 (d, 3H). Eiemplo 937 Metansulfonato de 1-[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]etilo Se agregó cloruro de metano sulfonilo (40 ml, 0.49 mmol) a una mezcla de TEA (95 ml, 0.67 mmol) y 1-[5-(3-clorofeniI)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iI]etanol (1 00 mg, 0.45 mmol) en DCM (5 ml). Después de agitar durante 15 min, se lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó y se concentró para producir el compuesto del título (135 mg). 1 H-RMN: 1 .9 (d, 3H), 3.1 (s, 3H), 5.9 (q, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.1 (t, 1 H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la del metansulfonato de 1-[5-(3-clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iI]etiIo.
Eiemplo 940 5-(3-clorofenil)-N-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina Se agregó dibromuro hidroxicarbonimídico (2.21 g, 10.89 mmol) por porciones durante 1 h 20 min a una mezcla de 3-clorobenzonitrilo (3.00 g, 21 .29 mmol) y NaHCO3 (2.9 g, 34.87 mmol) en tolueno (3 ml) a 90°C. Se continuó la agitación durante 3 h y luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con EA y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró. Se obtuvo una mezcla de 3-clorobenzonitrilo y 3~bromo-5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol después de una cromatografía rápida (hex/EA 10: 1 ). Se disolvió 1 ,0g de la mezcla en MeNH2 (4 ml, 8.6 M en EtOH) y se calentó en un reactor de microondas durante 30 min a 60°C. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se secó y se concentró. La recristalización desde EA dio 1 37 mg del compuesto del título. 1H-RMN: 3,00 (d, 3H), 4.35 (s amplio, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H). Eiemplo 941 5-(3-clorofenil)-N-etil-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 5-(3-clorofenil)-N-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina. 1 H-RMN: 1 .28 (t, 3H), 3.36 (q, 2H), 7.43 (t, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H).
Eiemplo 942 4-[5-(clorometil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina Se agregó dicloruro de sulfurilo (0.58 ml, 8.34 mmol) en DCM (8 ml) lentamente a una solución enfriada (-10°C) de 4-(4,5-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol— 3-il)piridina (454 mg, 2.61 mmol) en DCM (25 ml) y DMF (8 ml) y luego la solución se agitó durante 2 h. Se agregó NaHCO3 (sat.) y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se secó y se concentró. La recristalización desde EA produjo 124 mg (23%) del compuesto del título. 1H-RMN: 3,83 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 8.82 (d, 2H). Preparación de los compuestos finales Eiemplo 943 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropil-4W-1 ,2,4-triazol-3-il) piridina Se agregó n-BuLi (210 mi, 2.5 M en hex. , 0.52 mmol) gota a gota a una solución de 4-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)plridina (80 mg, 0.4 mmol) en THF (10 mi) a -78°C bajo un atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 min se agregó 3-(1-bromo- etil)-5-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol (115 mg, 0.4 mmol) en THF (2 ml). Se agitó la mezcla durante 2 h a -78°C y luego a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto deseado se obtuvo por CLAR preparativa con un rendimiento de 20 mg.1H-RMN: 0.7 (m, 2H), 1.2 (ddd, 2H), 1.6 (d, 3H), 3.2 (dd, 1H), 3.3 (ddd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.9 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (t, 1H), 8.7 (m, 2H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la 4-(5-{2-[d-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-4-ciclopropiI-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina.
Eiemplo 950 3-(3-clorofenil)-5-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol- 4-il]etil}-[1 ,2,4]oxadiazol Se mezclaron 3-cloro-N'-hidroxibencencarboximidamida (54.3 mg, 0.32 mmol), etiléster del ácido 3-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifeniI)-3H- imidazol— 4— iljpropiónico (100 mg, 0.32 mmol) y terc-butóxido de sodio (30,6 mg, 0.32 mmol) con EtOH (1 ml) y tolueno (1 ml), seguido de agitación a 1 00°C durante 24 h. Luego se concentró la mezcla, al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EA al 50% en hexanos y luego se trituró con Et2O para aislar el compuesto del título (27 mg). 1 H-RMN: 8.1 (m, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.88 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.24 (m, 1 H), 1 .06 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).
Eiemplo 951 3-(3-Clorofenil)-5-{2-[3-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metiletil}-[1 ,2,4]oxadiazol El compuesto del título se sintetizó de manera análoga al 3-(3-CIorofenil)-5-{2-[3-ciclopropiI-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazol-4-il]etil}-[1 ,2,4]oxadiazol. 1H-RMN: 8.1 (m, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.97 (d , 2H), 6.85 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.15 (m, 2H), 1 .58 (d, 3H), 1 .06 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
Eiemplo 952 4-(5-{2-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-1-cíclopropil-1 H-imidazol-2-il)piridina Se mezclaron 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (486 mg, 2.85 mmol), ácido 3-(3-ciclopropiI-2-piridin-4-il-3H-im¡dazol-4-il)-2-metilpropiónico (702 mg, 2.59 mmol), EDCl (546 mg, 2.85 mmol) y HOBt como hidrato (385 mg, 2.85 mmol) con DMF (20 ml) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA. Luego se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio saturado acuoso, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se calentó en DMF (10 ml) a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EA (50 ml), a continuación se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna usando 2% MeOH en DCM para aislar el compuesto del título (404 mg). 1H-RMN: 8.69 (dd, 2H), 8.09 (m, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.67 (dd, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.94 (s, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 1 .59 (d, 3H), 1 .19 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
Eiemplo 953 3-(3-Clorofenil)-5-{2-[2-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1-metiletil}-[1 ,2,4]oxadiazol El compuesto del título se sintetizó de manera análoga a la 4-(5-{2-[3-(3-CIorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-1-ciclopropil-1 H-imidazol-2-il)piridina. 1H-RMN: 8.1 (m, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.60 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.92 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) 3,54 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 1 .57 (d, 3H). Eiemplo 954 (S)-4-(5-{2-[3-(3-Clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-cíclopropil-4H-[1 , 2, 4]triazol-3-il) piridina QUIRAL Después de mezclar 3-cloro-N-hidroxibenzamidina (0.7 g, 4.1 mmol) con terc-butóxido de potasio (0.373 g, 3.33 mmol) en n-propanol a 80°C durante 10 min, se agregó etiléster del ácido 3-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-2-metilpropiónico (1 .0 g, 3.33 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 1 00°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se enfrió con cloruro de amonio saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con MgSO4, se purificó por cromatografía en columna y se trituró con Et2O para dar 4-(d-{2-[3-(3- clorofenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)piridina racémica (0.8 g, 59%). El producto del título (10 mg) se obtuvo por separación sobre Chiracel OJ con EtOH:hex. (1 :4). 1 H-RMN: 8.78(d, 2H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.31 (m, 2H), 1 .67 (d, 3H), 1 .25 (m, 2H) y 0.78 (m, 2H). Eiemplo 955 4-(5-{(2S)-2-[5-(3-clorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-i I) piridina Quiral Se mezcló etiléster del ácido 3— (4— ciclopropil— 5— piridin— 4— ?I—4H— [1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metilpropiónico (2.14 g, 7.1 mmol) con monohidrato de hidrazina en etanol a 120°C en un recipiente sellado durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y trituró con éter para dar hidrazida del ácido 3— (4— ciclopropil— 5— piridin— 4— il—4H— [1 ,2,4]triazol-3-il)-2-metilpropiónico. El compuesto se mezcló con etiléster del ácido 3-Clorobencimídico como clorhidrato (0.722 g, 7.8 mmol) en etanol a 130°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, se enfrió con carbonato de sodio saturado, se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna con metanol al d% (NH3 2M) en DCM para dar 4-(5-{2-[3-(3- clorofenil)— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il]propil}-4-cicloprop¡l-4H[1 ,2,4] triazol-3-il)piridina racémica 1.19 g (41 , 1 %). El material (70 mg) se separó sobre Chiralpak AD usando etanol como eluyente para dar el compuesto del título. 1H-RMN: 8.77(d, 2H), 8.02 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 1 H), 7.47(t, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.26 (dd, 1 H), 1.66 (d, 3H), 1.24 (m, 2H) y 0.79 (m, 2H). Eiemplo 956 4-(5-{(2R)-2-[5-(3-clorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-4-c¡clopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina Quiral Se obtuvo el compuesto del título mediante separación por LC quiral del ejemplo 4-(5-{(2S)-2-[5-(3-cIorofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-iljpropil}— 4— ciclopropil— 4H—1 ,2,4— triazol— 3— il)piridina. Eiemplo 957 4-(5-{1-[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadlazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirídina Se disolvieron 1 .45 g (6.08 mmol) 4-[4-Metil-5-(metllsulfonll)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina, 1.73 g (7.70 mmol) 1-[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etanol y 4.03 g (12,3 mmol) carbonato de cesio bajo atmósfera de Ar en DMF (25 ml) y se agitó a 30°C durante 3 d. Después de la filtración y evaporación a sequedad, el material sin purificar se purificó en placa Chromatotron de sílice de 4 mm (DCM/MeOH = 1 00/0 a 90/10). La purificación adicional sobre placa Chromatotron de sílice de 2 mm (Hep/EA/MeOH = 15/15/1 ) dio 0.36 g (15%) del compuesto del título. 1 H-RMN: 8.75 (s amplio, 2H), 8.12 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 6.39 (q , 1 H), 3.63 (s, 3H), 1 .94 (d, 3H). Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la 4-(d-{1-[d-(3-cIorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol— 3— il)piridina.
Eiemplo 966 (-)-4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina Se agitaron 0.57 g (2.54 mmol) de (+)-(1 R)-1 -[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ii]etanol, 0.64 g (2.68 mmoi) de 4-[4-metii-5-(metilsulfonil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina y 0.90 g (2.76 mmol) de carbonato de cesio a 65°C durante 6 h, seguido de dilución con agua. La extracción con EA, lavado con ácido cítrico acuoso, secado sobre Na2SO , seguido de purificación mediante Chromatotron de 2 mm (Hep/EA/MeOH=10/10/1 ) dio 0.81 g (83%) de 4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-iI]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4— triazol— 3— il)piridina racémica. La separación preparativa quiral sobre Chiralpak AD usando 2-propanol al 1 00% dio 0.25 g del compuesto del título como el enantiómero que eluyó en segundo lugar. 1H-RMN: 8.76 (d, 2H), 8.07 (t, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 6.45 (q , 1 H), 3.66 (s, 3H), 1 .99 (d, 3H).
Eiemplo 967 (+)-4-(5-{1-[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-met¡l- 4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina Se el aislaron 0.2 g del compuesto del título como el enantiómero que eluyó en primer lugar durante la separación por CLAR preparativa quiral en el ejemplo de (-)-4-(5-{1-[3-(3-cIorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etoxi}-4-met¡l-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina. 1H-RMN: 8.77 (d, 2H), 8.07 (t, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.68 (dd, 2H), 7.45 - 7,52 (m, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 6.45 (q, 1 H), 3.67 (s, 3H), 1.99 (d, 3H). Eiemplo 968 4-(5-{1-[5-(3-Clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)piridina Se mezclaron 1-[5-(3-clorofenil)isoxazoI-3-iI]etanol (63,4 mg, 0.28 mmol), DMF e hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 15.1 mg, 0.38 mmol) bajo atmósfera inerte y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se agregó 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1 ,2,4-triazol— 3— il]piridina (46 mg, 0.19 mmol). Después de agitar a 80°C durante 24 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EA, a continuación se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo de material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna usando MeOH al 6% en EA para aislar el compuesto del título (1 1 ,7 mg). 1 H-RMN: 8.81 (s amplio, 2H), 7.77 (s, 1 H), 7.67 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 6.73 (s, 1 H), 6.36 (q, 1 H), 3.62 (s, 3H), 1 .94 (d, 3H). Ejemplo 969 N-{1-[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-3-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina Se agregó NaH (14 mg, 0.35 mmol) a N ,4— dimetil— 5— piridin— 3— il— 4H-1 ,2,4-triazol-3-amlna (33 mg, 0.18 mmol) en DMF (3 ml). Después de 30 min se agregó 3-(1-cloroetil)-d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol (80 mg, 0.18 mmol) en DMF (1 ml) a la mezcla y la reacción se agitó a 60°C durante toda la noche Se agregó salmuera y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (DCM a DCM-MeOH 30: 1 ) para dar 31 mg (43%) del compuesto del título. 1 H-RMN: 1 .71 (d, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.88 (q , 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.56 (d , 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.1 0 (d, 2H), 8.71 (s amplio, 1 H), 8.92 (s amplio, 1 H). Los siguientes ejemplos se hicieron de manera análoga a la de la ?/-{1 -[5-(3— clorofenil)-1 ,2,4— oxadiazol— 3— il]etil}-? ,4-dimetiI—5-piridin- 3-Í1-4W-1 ,2,4-triazol-3-amina.
Eiemplo 974 (+)-W-{1-[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3,5-difluorofenil)- V,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina A una solución de d-(3,d-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina (0.47 g, 2.10 mmol) en DMF (1 0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se le agregó NaH (77 mg , 3.20 mmol). Después de agitar durante 15 min, se agregó una solución de metansulfonato de 1 -[5-(3-clorofen¡I)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etilo (0.70 g, 2.30 mmol) en DMF 10 ml. Después de 3 h la mezcla se diluyó con solución saturada de NH4CI y luego se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando hex.:EA=1 : 1 produjo 400 mg de la N-{1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-d-(3.d-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina racémica, que se separó usando CLAR preparativa quiral en una columna Chiralpak AD (hex./2-propanol 80/20 a 100% 2-propanol) para dar 183 mg (21 %) del compuesto del título que eluyó en último término. 1H-RMN: 1 .68 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,79 (q, 1 H), 6.80 -6.90 (m, 1 H), 7.19 (d, 2H), 7.40 (t, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H). Eiemplo 975 (-)-?f-{1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-5-(3.5-difluorofenil)-JV,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina Se el aislaron 186 mg del compuesto del título como el enantiómero que eluyó en primer lugar durante la separación por CLAR preparativa quiral en el ejemplo de (+)-N-{1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-il]etil}-d-(3.5-difluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina. 1 H-RMN: 1 .68 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,79 (q , 1 H), 6,80 - 6,90 (m, 1 H), 7, 19 (d, 2H), 7,40 (t, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H). Eiemplo 976 (+)-8-{(1 S)-1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina Se agregó NaH (716 mg, 29.8 mmol) lentamente a una solución de 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]tr¡azol[4,3-a]pirim¡dina (5.0 g, 24.8 mmol) en DMF (250 ml) bajo nitrógeno. Después de 10 min se agregó una solución de 3-(1 -cloroetiI)-5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol (6.0 g, 24.8 mmol) en DMF (200 ml), seguido de agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NH4CI seguida de agua. La mezcla se extrajo con EA y DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. La recristalización desde EA dio 2,24g (22%) del producto racémico 8-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazoI[4,3-a]pirimidina. La separación en una columna Chiralpak AD (100% 2-propanol) dio el compuesto del título que eluyó como el segundo enantiómero. 1H-RMN: 1.74 (d, 3H), 2.17 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.67 (d, 2H).
Eiemplo 977 (-)-8-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-piridin-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina El compuesto del título se aisló como el enantiómero que eluyó en primer lugar durante la separación por CLAR preparativa quiral en el ejemplo de (+)-8-{(1S)-1-[5-(3-cforofeniI)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etíl}-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirim¡dina. 1H-RMN: 1.74 (d, 3H), 2.17 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.67 (d, 2H).
Eiemplo 978 (-)-N-{1 -[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina La separación por CLAR preparativa quiral sobre Chiralpak AD (100% 2-propanol) dio el compuesto del título como el isómero que eluyó en último término. H-RMN: 8.74 (s, 2H), 8.05 (t, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2H), 7.32 - 7.53 (m, 2H), 5.03 (q, 1 H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1 .81 (d, 3H).
Eiemplo 979 (+)-N-{1 -[3-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina La separación por CLAR preparativa quiral sobre Chiralpak AD (100% 2-propanol) dio el compuesto del título como el isómero que eluyó en primer lugar. 1 H-RMN: 8.74 (s, 2H), 8.05 (t, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2H), 7.32 - 7.63 (m, 2H), d.03 (q , 1 H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1 .81 (d, 3H).
Eiemplo 980 (-)-N-{(1 S)-1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina La separación por CLAR preparativa quiral sobre Chiralpak AD (1 00% 2-propanol) de la N-{1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina racémica dio el compuesto del título que eluyó en último término.
Eiemplo 981 (+)-N-{(1 R)-1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina El compuesto del título se aisló como el enantiómero que eluyó en primer lugar durante la separación por CLAR preparativa quiral en el ejemplo de (-)-N-{(1 S)-1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetiI-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina.
Eiemplo 982 3-[5-(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-8-i Imeti I) [1 , 3, 4]oxadiazol-2-i I] benzonitrilo Se disolvieron 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazoI[4,3-a]pirimidina (172 mg, 0.85 mmol) y 3-[5-(clorometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]benzonitrilo (94 mg, 0.43 mmol) en butanona (5 ml) y se agregaron K2CO3 (1 18 mg, 0.85 mmol) y Kl (35 mg, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora y se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en K2CO3 (acuoso, 1 M, 25 ml) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se purificaron por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (27 mg, 16%). 1 H-RMN: 8.75 (d, 2H), 8.30 (m, 2H), 7.79 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.53 (dd, 2H), 5.67 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.99 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al 3-[5-(3-Piridin-4-iI-6,7-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimid¡n-8-ilmetil)[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]benzonitrilo Eiemplo 986 3-{3-[(3-piridin-4-il-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}benzonitrilo Se disolvieron metansulfonato de [5-(3-cianofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metilo (0.278 g; 0.99 mmol) y 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina (0.220 g; 1 .09 mmol) en butanona (20 ml) y se agregó carbonato de potasio (0.275 g; 1 .99 mmol) por porciones. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h antes de enfriar a temperatura ambiente. Dicha mezcla se concentró in vacuo y se agregó DCM (20 ml). La mezcla se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se evaporó y se purificó usando CLAR preparativa para dar el compuesto del título (5.4 mg). 1H-RMN: 8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.56 (m, 2H) 5,51 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.1 9 (m, 2H).
Ejemplo 987 3-(3-{[[5-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il](metil)amino] metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo Se agregó hidruro de sodio (0.013 g , 0.53 mmol) por porciones a una solución agitada de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-?/,4-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina (0.086 g; 0.39 mmol) en DMF (1 0 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 30 minutos antes de se agregar metansulfonato de [5-(3-cianofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]metilo (0.1 g; 0.36 mmol) en DMF (1 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h antes de enfriar con agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (3 x 40 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar un material sin purificar, que se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (0.061 g; 42.3%). 1 H-RMN: 8.49 (s, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 4.60 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la del 3-(3-{[[d-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazoI-3-il](met¡I)amino] metil}-1 ,2,4-oxadiazol-d-ll)benzonitrilo Eiemplo 991 3-{5-[(3-piridin-4-il-6,7-dih¡dro[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3il}benzonitrilo Se suspendieron 3-[5-(clorometil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-il]benzonitrilo (98.2 mg, 0.447 mmol), y 3-piridin-4-il-5, 6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina (62,2 mg, 0.309 mmol) en acetonitrilo (2 ml) e isopropanol (2.4 ml). Después de agitar durante 45 min se agregó carbonato de potasio (88.1 mg, 0.637 moles). La mezcla se calentó en un horno de microondas (130°C) durante 30 min. El producto se filtró y luego se purificó mediante CLAR preparativa para dar 29 mg del compuesto del título. 1 H-RMN(DMSO-d6): 8.72 (dd, 2H), 8.36 (t amplio, 1 H), 8.30 (dt, 1 H), 8.08 (dt, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.68 (dd, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.02(t, 2H), 3.3 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 1 .71 (t, 2H).
Eiemplo 992 3-{5-[3-(2-hidroxipiridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il}benzonitrilo El compuesto del título se sintetizó de manera análoga al 3-{5-[(3- piridin-4-il-6,7-dihldro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirim¡din-8(5H)-il)metiI]-1,2,4-oxadiazol-3iI}benzonitrilo. 1H-RMN: 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H).
Eiemplo 993 N-{[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-N,4-dimetil-5-p¡rid¡n-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-amina Se mezcló 1-[3-(3-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-1,2,3-trimetilisotiourea (55 mg, 0.177 mmol) con hidrazida del ácido isonicotínico (29,1 mg, 0.212 mmol) en etanol (1 ml) a 85°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. El producto se purificó por cromatografía en columna con MeOH al d~7% en EA y se trituró con Et2O para dar el compuesto del título (22.6 mg, 40%). 1H-RMN: 8.80 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47(t, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una manera análoga a la de la N-{[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazoI-d-il]metil}-N,4-dimetil-d-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina Ejemplo 1002 N-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-metiietil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-amina Se agregó n-BuLi (132 ml 2.5 M en hex. , 0.33 mmol) a diisopropilamina (55 ml, 0.39 mmol). Después de agitar durante 20 minutos a 0°C la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó N-{1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iI]etil}-N,4-dimetil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina (1 10 mg, 0.28 mmol). Después de 1 d min se agregó yoduro de metilo (20 µl, 0.33 mmol) y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h se agregaron cinco gotas de agua. Después de eliminar el solvente al vacío, el material sin purificar se tomó en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto deseado se obtuvo por CLAR preparativa con un rendimiento de 20 mg. 1 H-RMN: 1 .7 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.5 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.7 (s, 2H), 8.0 (d, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 8.8 (s, 2H). Eiemplo 1003 4-(5-{1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -metiletoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina A una solución de diisopropilamina (55,0 ml, 0.39 mmol) en THF (3 ml) a 0°C se le agregó nBuLi (2.6 M, hex. , 136 ml) lentamente. Después de 20 minutos la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó (-)-4-(5-{(1 R)-1 -[d-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (107 mg, 0.28 mmol) en TH F (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 46 minutos antes de agregar CH3I (22 ml, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó solución saturada de NH CI y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice usando CHCI3:MeOH 50: 1 seguida de CLAR preparativa dio el compuesto del título (22 mg, 20%). 1 H-RMN: 2, 1 1 (s, 6H), 3,63 (s, 3H), 7,45 (d, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,98 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.72 (d, 2H). Eiemplo 1004 N-{(1 S)-1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l]etil}-4-metil-5-p¡rid¡n-4-ÍI-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina Quira! Se incubó N-{(1 S)-1 -[5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-N,4-dimetil-5-p¡ridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina (3.1 mg, 7.8 mmol) con proteína de microsomas humanos (de individuos con 70% de 3A4) en solución de pH amortiguado de fosfato de acetonitrilo al 60% a pH 7,4 durante 3h y luego se concentró bajo presión reducida. La mezcla se extrajo con CHCI3. El extracto orgánico se secó y se concentró. La purificación por CLAR preparativa produjo 0.5 mg (16%) del compuesto del título. 1 H-RMN : 1 .77 - 1 .83 (d, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.38 - d.48 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 8.01 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.74 (s, 2H). Eiemplo 1005 5-(3-clorofenil)-N-metil-N-[(4-metil-5-p¡ridin-4-il-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina Se agregó NaH (7.0 mg, 0.35 mmol) a una solución de 5-(3-clorofenil)-N-metii-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina (60 mg, 0.29 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 min se agregó 4-[5-(clorometil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina (60 mg, 0.29 mmol) se disuelta en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se agregó NH4CI saturado acuoso y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía rápida (DCM/MeOH 20: 1 ) dio 60 mg (54%) del compuesto del título. 1 H-RMN: 3.12 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.46 (t, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.95 (m, 1 H), 8.06 (t, 1 H), 8.79 (m, 2H). Eiemplo 1006 5-(3-clorofenil)-N-etil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-N)metil]-1 ,2,4-oxadiazoI-3-amina El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 5-(3-clorofenil)-N-metil-N-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina. 1H-RMN: 1 .21 (t, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,46 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,95 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.77 (d, 2H). Eiemplo 1007 3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazol[4,3-a]piridina-8-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de manera análoga al 3-plridin-4-il-6,7-dihidro-d/- -pirrol[2, 1 -c][1 ,2,4]triazol a partir de 2-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo (2.67 g , 15 mmol), Me3OBF (2.66 g, 18 mmol) e hidrazida del ácido isonicotínico (2.06 g, 15 mmol) en DCM (150 ml) y EtOH (16 ml). La recristalización desde EA produjo 1.67 g (41%). 1H-RMN: 1.29 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.14 - 2.2d (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 4.01 - 4.12 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 4H), 7.64 (d, 2H), 8.74 (d, 2H). Eiemplo 1008 3-(1-cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol Se agregaron 5 gotas de DMF a 1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-¡l]etanol (12,3 g, 54.9 mmol) en SOCI2 (150 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 5 h. El exceso de SOCI2 se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Hep a Hep-EA 5:1) para dar 12.4 g (93%) del compuesto del título. 1H-RMN: 1.96 (d, 3H), 5.20 (q, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.17 (t, 1H). Eiemplo 1009 8-{1-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}-3-p¡ridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]piridina-8-carboxilato de etilo Una solución de 3-piridin-4.-il-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]piridina-8-carboxilato de etilo (182 mg, 0.67 mmol) en DMF (2 ml) se agregó a una mezcla agitada de NaH (20 mg, 0.81 mmol) en DMF (2 ml). Después de 45 min, se agregó una solución de 3-(1 -cloroetil)-5-(3-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol (1 80 mg, 0.74 mmol) en DMF (1 ml) y la solución resultante se agitó a 65°C durante 3 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó solución acuosa saturada de NH CI y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía en columna (DCM/MeOH 20: 1 ) dio 207 mg (65%) del compuesto del título como a mezcla diastereomérica. 1 H-RMN: 1 .27 (t, 3H), 1 .34 (t, 3H), 1 .48 (d, 3H), 1 .55 (d, 3H), 2.1 5 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.18 - 4,29 (m, 4H), 4.30 - 4.40 (m, 2H), 4.56 (q, 1 H), 4.65 (q, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.83 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.75 (d, 2H), 8.76 (d, 2H). Ejemplos farmacéuticos Ensayo FLIPR de la actividad antagonista receptora del Grupo I Para el análisis con FLIPR, se sembraron células que expresan el mGluRdd humano sobre placas de 96 pozos de fondo claro y lados negros recubiertas con colágeno y se analizó la movilización de [Ca2+]¡ 24 horas después de la siembra. Los cultivos celulares de las placas de 96 pozos se cargaron con una solución de la forma de acetoximetiléster 4 µM del indicador de calcio fluorescente, flúor-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregón) en plurónico 0.01 %. Todos los ensayos se llevaron a cabo en una solución amortiguadora que contiene NaCI 127 mM, KCl 5 mM, MgCI2 2 mM, NaH2PO4 0.7 mM, CaCI2 2 mM, NaHCO3 0.422 mg/ mi, HEPES 2.4 mg/ ml, glucosa 1 .8 mg/ ml y Fracción IV BSA 1 mg/ mi (pH 7.4). Los experimentos con FLIPR se efectuaron utilizando un dispositivo láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 562 nm, respectivamente. Cada experimento con FLIPR comenzó con 160 µl de solución amortiguadora en cada pozo de la placa. Se efectuó una adición de 40 µl de la placa del antagonista y, a continuación, una adición de 50 µl de la placa del agonista. Después de cada adición se tomaron muestras de las señales de fluorescencia, 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras con intervalos de 5 segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la respuesta dentro de un mismo período. Se efectuaron determinaciones de los valores de CE5o/CI5o a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta-concentración de 8 puntos (CRC) realizadas por duplicado. La CRC agonista fue generada llevando a escala todas las respuestas con respecto a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la prueba agonista se normalizó para la respuesta promedio de la prueba agonista en 14 pozos control de la misma placa. Medición del recambio de inositol fosfato (IP3) en células completas intactas Se incubaron células GHEK, que expresan de forma estable los receptores mGluRdd humanos, sobre placas de 24 pozos recubiertas con poli-L-lisina a razón de 40 x 1 04 células/pozo en un medio que contiene 1 µCi/pozo [3H]mio-inositol. Las células se incubaron durante la noche (16 hs), se lavaron tres veces con solución amortiguadora salina HEPES y se incubaron durante 1 hora a 37 °C en solución amortiguadora salina HEPES (NaCI 146 mM, KCl 4.2 mM, MgCI2 O.d mM, glucosa 0.1 %, HEPES 20 mM, pH 7,4) suplementado con glutamato piruvato transaminasa 1 unidad/ ml y piruvato 2 mM. Las células se lavaron una vez con solución amortiguadora salina HEPES y se pre-incubaron durante 10 minutos en solución amortiguadora salina HEPES que contiene LiCl 10 mM. Se agregaron los compuestos (agonistas) y se incubaron a 37°C durante 30 minutos. La actividad antagonista se determinó por preincubación de los compuestos de prueba durante 16 minutos, luego incubación en presencia de glutamato (80 µM) ó DHPG (30 µM) durante 30 minutos. Las reacciones se terminaron con la adición de 0.5 ml de ácido perclórico (5%) en hielo, con incubación a 4°C por, al menos 30 minutos. Se recolectaron muestras en tubos Falcon de 15 ml y se separaron los inositol fosfatos utilizando columnas Dowex, como se ha descrito anteriormente.
Ensayo con inositol fosfatos utilizando columnas de intercambio iónico de Alimentación por Gravedad Preparación de las columnas de intercambio iónico La resina de intercambio ¡ónico (Dowex AG1 -X8 forma formiato, malla 200-400, BIORAD) se lavó tres veces con agua destilada y se guardó a 4°C. Se agregaron 1 .6 ml de resina a cada columna y luego se lavó con 3 ml de HEPES 2.5 mM, EDTA 0.5 mM, pH 7.4.
Tratamiento de las muestras Se recolectaron muestras en tubos Falcon de 15 ml y se neutralizaron con HEPES 0.375 M, KOH 0.75 M. Se agregaron 4 ml de HEPES / EDTA (2.6 / O.d mM, pH 7,4) para precipitar el perclorato de potasio. El sobrenadante se agregó a las columnas Dowex ya preparadas. Separación del inositol fosfato Se eluyeron los glícerofosfatidilinositoles con 8 ml de formiato de amonio 30 mM. Se eluyeron los inositol fosfatos totales con 8 ml de formiato de amonio 700 mM / ácido fórmico 100 mM y el eluato se recolectó en viales de centelleo. Se efectuó un recuento del eluato con 8 ml de líquido centellante. Pruebas de compuestos activos contra el TLESR Se utilizan perros adultos Labrador Retriever de ambos sexos, entrenados para pararse sobre una eslinga de Pavlov. Se practican esofagostomías de mucosa a piel y se permite que los perros se recuperen por completo antes de proceder a los experimentos. Medición de la motilidad En resumen, después de un ayuno de aproximadamente 1 7 horas con cantidad ilimitada de agua, se introduce un conjunto de tubo multilumen / orificio lateral (Dentsleeve, Adelaide, Australia del Sur) a través de la esofagostomía para medir las presiones gástricas, del esfínter esofágico inferior (LES) y esofágica. El conjunto se perfunde con agua utilizando una bomba de perfusión manométrica de bajo régimen (Dentsleeve, Adelaide, Australia del Sur). Se hace atravesar un tubo prefundido con aire en dirección oral para realizar mediciones al tragar y un pH monitoreado mediante electrodo de antimonio a 3 cm por encima del LES. Todas las señales se amplifican y se transfieren a una computadora personal a 1 0 Hz. Cuando se obtiene una medición de línea de base libre de actividad motriz de fase l l l gástrica / LES provocada por el ayuno, se administra de forma intravenosa un placebo (NaCI al 0.9%) ó el compuesto de prueba (i.v. O.d ml/kg) en una vena de la antepierna. Diez minutos después de la administración intravenosa, se infunde un alimento nutritivo (10% de peptona, 6% de D-glucosa, 5% Intralípido, pH 3.0) dentro del estómago a través del lumen central a una proporción de 100 ml/min a un volumen final del 30 ml/kg. Luego de la infusión del alimento nutriente, se Infunde aire a una velocidad del 600 ml/min hasta obtenerse una presión intragástrica de 10±1 mmHg. La presión se mantiene a este nivel durante todo el experimento mediante una bomba de infusión para seguir infundiendo aire ó para expulsar el aire del estómago. La duración del experimento desde el inicio de la infusión del nutriente hasta la finalización de la insuflación de aire es de 45 minutos. El procedimiento ha sido validado como un medio confiable de provocar TLESR. Se define como TLESR una reducción en la presión del esfínter esofágico inferior (con referencia a la presión intragástrica) a una velocidad de >1 mmHg/s. La relajación no debiera estar precedida por una señal faríngea de =2s antes, en cuyo caso, la relajación se puede clasificar como inducida por tragar. La diferencia de presión entre el LES y el estómago debe ser menor que 2 mmHg y la duración de la relajación completa menor que un segundo. Abreviaturas BSA Albúmina de suero bovino CCD Dispositivo acoplado a cargas CRC Curva de Respuesta-Concentración DHPG 3,5-dihidroxifenilglicina; EDTA Ácido etilendiamintetraacético FLIPR Lectora de placas de imágenes fluorométricas GHEK Riñon embrionario humano que contiene GLAST GLAST transportador de aspartato/glutamato HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinetansulfónico (solución amortiguadora) IP3 inositol trifosfato Resultados Los valores típicos de Cl50 como los medidos en los ensayos recientemente descritos son de 10 µM ó menores. En un aspecto de la invención, el valor de la Cl50 es menor que 2 µM. En otro aspecto de la invención, el valor de la Cl50 es menor que 0.2 µM. En un aspecto adicional de la invención el valor de la Cl50 es menor que 0.06 µM.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto, ó una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionadas del grupo de compuestos indicado en la siguiente tabla:
  2. 2. Una formulación farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a ia reivindicación 1 , en asociación con uno ó más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , para uso en terapia. d.
  5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd.
  6. 6. El compuesto de acuerdó con la reivindicación 5, en donde el trastorno es un trastorno neurológico.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación d, en donde el trastorno es un trastorno psiquiátrico.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el trastorno se selecciona entre trastornos de dolor crónico y agudo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde el trastorno es un trastorno gastrointestinal.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación d, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de mal de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, mal de Parkinson, esclerosis lateral amilotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos oftalmológicos como por ejemplo retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia posterapéutica y neuralgia trigeminal, tolerancia, dependencia, Fragilidad del cromosoma X, autismo, retardo mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolores lumbares, dolor pos-operatorio, dolor asociado con angina, cólicos renales ó biliares, menstruación, migraña y gota, accidentes cerebrovasculares, traumatismo de cráneo, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD y epilepsia.
  11. 1 1 . El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd.
  12. 12. Un método para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal prevención y/o tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 .
  13. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno es un trastorno neurológico.
  14. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno es un trastorno psiquiátrico. 1 d.
  15. El método de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno se selecciona entre trastornos de dolor crónico y agudo.
  16. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno es un trastorno gastrointestinal.
  17. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de mal de Alzheimer, la demencia senil, demencia inducida por SIDA, mal de Parkinson, esclerosis lateral amilotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos oftalmológicos como por ejemplo retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia posterapéutica y neuralgia trigeminal, tolerancia, dependencia, Fragilidad del cromosoma X, autismo, retardo mental, esquizofrenia y síndrome de Down, dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolores lumbares, dolor pos-operatorio y dolor asociado con angina, cólicos renales ó biliares, menstruación, migraña y gota, accidentes cerebrovasculares, traumatismo de cráneo, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia.
  18. 18. Un método para inhibir la activación de receptores mGluRd, que comprende tratar una célula que contiene el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 .
MXPA/A/2006/009020A 2004-02-18 2006-08-08 Compuestos heteropoliciclicos adicionales y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico MXPA06009020A (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/608,960 2004-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06009020A true MXPA06009020A (es) 2007-04-20

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4912157B2 (ja) 追加の複素多環式化合物及びそれらの代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての使用
JP4637578B2 (ja) 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節因子としての１，２，４−オキサジアゾール類
EP1716152B1 (en) Fused hetrocyclic compounds and their use as metabotropic receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2007303889B2 (en) mGluR5 modulators
MXPA06009023A (es) Compuestos poliheterociclicos y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico.
KR20050039846A (ko) 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서의옥사디아졸
US7576077B2 (en) Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
MXPA06009020A (es) Compuestos heteropoliciclicos adicionales y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico
KR20070018006A (ko) 헤테로폴리시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도
MXPA06009018A (es) Compuestos heterociclicos fusionados y su uso como antagonistas del receptor metabotropico para el tratamiento de trastornos gastrointestinales
MXPA06009021A (es) Compuestos de triazol y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico