JP2001506266A - ｐ３８タンパク質キナーゼのインヒビターとしての置換窒素含有ヘテロ環 - Google Patents

ｐ３８タンパク質キナーゼのインヒビターとしての置換窒素含有ヘテロ環

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、p38のインヒビター、哺乳動物タンパク質キナーゼ関連細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する応答に関する。本発明はまた、これらのインヒビターの産生法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的組成物および様々な障害の処置および予防にそれらの組成物を利用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 p38タンパク質キナーゼのインヒビターとしての置換窒素含有ヘテロ環 従来の技術 本発明はp38のインヒビター、哺乳類のタンパク質キナーゼに関連した細胞増 殖、細胞死および細胞外刺激への応答に関する。本発明はまたこれらのインヒビ ターの生成方法にも関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的 組成物ならびに様々な障害の処置および予防におけるそれらの組成物の利用方法 をも提供する。 発明の背景 タンパク質キナーゼは、細胞外信号に対する様々な細胞応答に関わる。最近、 マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）のファミリーが発見された。 このファミリーのメンバーは、基質がリン酸化によって活性化されたSer/Thrキ ナーゼである[B．Steinら，Ann ．Rep．Med．Chem.，31，pp．289-98(1996)]。MA PKはそれ自体が成長因子、サイトカイン、UV照射、およびストレス誘導剤を含む 様々な信号で活性化される。 １つの特に注目すべきMAPKはp38である。p38もまた、タンパク質（CSBP）およ びRKと結合するサイトカイン抑制性の抗炎症薬として公知であり、リポ多糖類（ LPS）レセプターCD14を用いて形質移入され、そしてLPSを用いて誘導されたマウ スのpre-B細胞から単離された。p38は単離され、そしてヒトおよびマウスににお いてそれをコードするcDNAを有するとして配列決定された。p38の活性化はリポ 多糖類（LPS）、UV、アニソマイシン、または浸透圧のショックの処置のような ストレスによって、ならびにIL-1およびTNFのようなサイトカインによって刺激 された細胞中で観察された。 p38キナーゼの阻害は、IL-1およびTNFの両方の産生の遮断へと導く。IL-1お よびTNFは、IL-6およびIL-8のような他の炎症誘発性のサイトカインの産生を刺 激し、急性および慢性炎症性疾病ならびに閉経後の骨粗鬆症に関わっていた[R. B．Kimbleら，Endocrinol.，136，pp．3054-61(1995)]。 この発見に基づき、p38は、他のMAPKと共に、白血球蓄積、マクロファージ／ 単球活性化、組織再吸収、発熱、急性期応答および好中球増多のような炎症性の 刺激に対する細胞応答を媒介する役割を有すると思われる。さらに、p38のよう なMAPKはガン、トロンビン誘導血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫性疾患、細 胞死、アレルギー、骨粗鬆症および神経変性障害に関係してきた。p38のインヒ ビターもまたプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2誘導の阻害を通 して疼痛管理の領域に関係してきた。Il-1、IL-6、IL-8またはTNF過剰産生に関 係した他の疾病は、WO 96/21654に示されている。 他者はすでに特異的にMAPKを阻害する薬品の開発を試み始めている。例えば、 PCT公報WO 95/31451ではMAPK、特にp38を阻害するピラゾール化合物を記述して いる。しかしながら、これらのインヒビターのインビボでの有効性はまだ研究さ れ続けている。 従って、他の強力な、p38の活性化と関係した様々な状態の処置に有用なp38- 特異的インヒビターの開発が、いまだ非常に必要とされている。 発明の要旨 本発明は、p38の強力なおよび特異的阻害を示す化合物を提供することによっ て、この問題を解決する。 これらの化合物は以下の一般式を有する： ここで、Q1およびQ2のそれぞれが独立して、５〜６員芳香族炭素環式もしくはヘ テロ環式環系、または芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環もしくは芳香族炭 素環式環および芳香族ヘテロ環式環の組合せを含む８〜10員二環式環系から選択 される。 Q1を形成する環は１〜４個の置換基で置換され、この置換基のそれぞれは以下 から独立して選択される：ハロ；NR'2、OR'、CO2R'もしくはCONR'2で任意に置換 されたC1〜C3アルキル；NR'2、OR'、CO2R'もしくはCONR'2で任意に置換されたO- (C1〜C3)-アルキル；NR'2；OCF3；CF3；NO2；CO2R'；CONR'；SR'；S(O2)N(R')2 ；SCF3；CN；N(R')C(O)R4；N(R')C(O)OR4；N(R')C(O)C(O)R4：N(R')S(O2)R4；N( R')R4；N(R4)2；OR4；OC(O)R4；OP(O)3H2；またはN=C-N(R')2。 Q2を形成する環は４個までの置換基で任意に置換され、この置換基のそれぞれ は以下から独立して選択される：ハロ；NR'2、OR'、CO2R'、S(O2)N(R')2、N=C-N (R')2、R3、もしくはCONR'2で任意に置換されたC1〜C3直鎖もしくは分枝アルキ ル；O-(C1〜C3)-アルキル；NR'2、OR'、CO2R'、S(O2)N(R')2、N=C-N(R')2、R3、 もしくはCONR'2で任意に置換されたO-(C1〜C3)-アルキル；NR'2；OCF3；CF3；NO2 ；CO2R'；CONR'；R3：OR3；NR3；SR3；C(O)R3；C(O)N(R')R3；C(O)OR3；SR'；S (O2)N(R')2；SCF3；N=C-N(R')2；またはCN。 R'は以下から選択され：水素、(C1〜C3)-アルキル；(C2〜C3)-アルケニルもし くはアルキニル；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒ ドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択された１〜３個の置換基で置 換されたフェニル。 R3は、５〜６員芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系から選択される。 R4は、N(R')2、OR'、CO2R'、CON(R')2、もしくはSO2N(R2)2で任意に置換され た(C1〜C4)-アルキル；またはN(R')2、OR'、CO2R'、CON(R')2、もしくはSO2N(R2 )2で任意に置換された５〜６員炭素環式もしくはヘテロ環式環系である。 Xは以下から選択される：-S-、-O-、-S(O2)-、-S(O)-、-S(O2)-N(R2)-、-N(R2 )-S(O2)-、-N(R2)-C(O)O-、-O-C(O)-N(R2)、-C(O)-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-C(O) -N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-N(R2)-、-C(R2)2-、または-C(OR2)2-。 各Rは、独立して、水素、-R2、-N(R2)2、-OR2、SR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O2)-N (R2)2、または-C(O)-OR2から選択され、ここで２個の隣接するRは、互いに任意 に結合し、そしてこれらがそれぞれ結合した各Yと一緒になって、４〜８員炭素 環式 またはヘテロ環式環を形成し； R2は、水素、(C1〜C3)-アルキル、または(C1〜C3)-アルケニルから選択され； それぞれが-N(R')2、-OR'、SR'、-C(O)-N(R')2、-S(O2)-N(R')2、-C(O)-OR'、ま たはR3で任意に置換される。 YはNまたはCであり； Aは、存在する場合、NまたはCR'であり； nは０または１であり； R1は水素、(C1〜C3)-アルキル、OH、またはO-(C1〜C3)-アルキルから選択され る。 別の実施態様において、本発明は、本発明のp38インヒビターを含む薬学的組 成物を提供する。これらの組成物は様々な障害（例えば、癌、炎症性疾患、自己 免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患および神 経変性疾患）を処置または予防する方法に利用され得る。これらの組成物はまた 、細胞死および過形成を予防するための方法に有用であり、それ故、発作の再灌 流/虚血、心臓発作、器官低酸素症の処置または予防のために用いられ得る。本 組成物はまた、トロンビン誘導血小板凝集を予防するための方法に有用である。 これら上記の方法のそれぞれがまた、本発明の一部である。 発明の詳細な説明 本発明は、以下の一般式を有するp38のインヒビターを提供する： ここで、Q1およびQ2のそれぞれが独立して、５〜６員芳香族炭素環式もしくはヘ テロ環式環系、または芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環もしくは芳香族炭 素環式環および芳香族ヘテロ環式環の組合せを含む８〜10員二環式環系から選択 される。 Q1を形成する環は１〜４個の置換基で置換され、この置換基のそれぞれは以下 から独立して選択される：ハロ；NR'2、OR'、CO2R'もしくはCONR'2で任意に置換 されたC1〜C3アルキル；NR'2、OR'、CO2R'もしくはCONR'2で任意に置換されたO- (C1〜C3)-アルキル；NR'2；OCF3；CF3;NO2；CO2R'；CONR'；SR'；S(O2)N(R')2； SCF3；CN；N(R')C(O)R4；N(R')C(O)OR4；N(R')C(O)C(O)R4；N(R')S(O2)R4；N(R' )R4；N(R4)2；OR4；OC(O)R4：OP(O)3H2；またはN=C-N(R')2。 Q2を形成する環は４個までの置換基で任意に置換され、この置換基のそれぞれ は以下から独立して選択される：ハロ；NR'2、OR'、CO2R'、S(O2)N(R')2、N=C-N (R')2、R3、もしくはCONR'2で任意に置換されたC1〜C3直鎖もしくは分枝アルキ ル；O-(C1〜C3)-アルキル；NR'2、OR'、CO2R'、S(O2)N(R')2、N=C-N(R')2、R3、 もしくはCONR'2で任意に置換されたO-(C1〜C3)-アルキル；NR'2；OCF3；CF3；NO2 ；CO2R'；CONR'；R3：OR3；NR3；SR3；C(O)R3：C(O)N(R')R3；C(O)OR3：SR'；S (O2)N(R')2；SCF3；N=C-N(R')2；またはCN。 R'は以下から選択される：水素、(C1〜C3)-アルキル；(C2〜C3)-アルケニルも しくはアルキニル；フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、 ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択された１〜３個の置換基で 置換されたフェニル。 R3は、５〜６員芳香族炭素環式またはヘテロ環式輿系から選択される。 R4は、N(R')2、OR'、CO2R'、CON(R')2、もしくはSO2N(R2)2で任意に置換され た(C1〜C4)-アルキル；またはN(R')2、OR'、CO2R'、CON(R')2、もしくはSO2N(R2 )2で任意に置換された５〜６員炭素環式もしくはヘテロ環式環系である。 Xは以下から選択される：-S-、-O-、-S(O2)-、-S(O)-、-S(O2)-N(R2)-、-N(R2 )-S(O2)-、-N(R2)-C(O)O-、-O-C(O)-N(R2)、-C(O)-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-C(O) -N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-N(R2)-、-C(R2)2-、または-C(OR2)2-。 各Rは、独立して、水素、-R2、-N(R2)2、-OR2、SR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O2)-N (R2)2、または-C(O)-OR2から選択され、ここで２個の隣接するRは、互いに任意 に結合し、そしてこれらがそれぞれ結合した各Yと一緒になって、４〜８員炭素 環式またはヘテロ環式環を形成し； ２つのR成分が、それらがそれぞれ結合しているY成分と一緒に環を形成する場 合、各非縮合R成分からの末端水素が失われることは当業者に明らかである。例 えば、環構造が２つのR成分（一方は-NH-CH3であり、他方は-CH2-CH3である）を 一緒に結合することによって形成される場合、各R成分の一方の末端水素（太字 で示される）は失われる。それ故、得られる環構造の部分は、式-NH-CH2-CH2-CH2 -を有する。 R2は、水素、(C1〜C3)-アルキル、または(C1〜C3)-アルケニルから選択され； それぞれが-N(R')2、-OR'、SR'、-C(O)-N(R')2、-S(O2)-N(R')2、-C(O)-OR'、ま たはR3で任意に置換される。 YはNまたはCであり； Aは、存在する場合、NまたはCR'であり； nは０または１であり； R1は水素、(C1−C3)-アルキル、OHまたはO-(C1〜C3)-アルキルから選択される 。R1がOHの場合、得られるインヒビターは互変異性化し得、以下の式の化合物を 生じることは当業者に明らかであり： これらはまた、本発明のp38インヒビターである。 別の好ましい実施態様により、Q1は１〜３個の置換基を含むフェニルまたはピ リジルから選択され、ここで少なくとも１個の上記置換基がオルト位に存在し、 かつ上記置換基は独立して以下から選択される：クロロ、フルオロ、ブロモ、-C H3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-O(CH2)2CH3、NH2、3,4-メチレンジオキシ、-N( CH3)2、-NH-S(O)2-フェニル、-NH-C(O)O-CH2-4-ピリジン、-NH-C(O)CH2-モルホ リン、-NH-C(O)CH2-N(CH3)2、-NH-C(O)CH2-ピペラジン、-NH-C(O)CH2-ピロリジ ン、-NH-C (O)C(O)-モルホリン、-NH-C(O)C(O)-ピペラジン、-NH-C(O)C(O)-ピロリジン、-O -C(O)CH2-N(CH3)2、または-O-(CH2)2-N(CH3)2。 両方がオルト位にある、少なくとも２個の上記置換基を含むフェニルまたはピ リジルが、なおより好ましい。 好ましいQ1のいくつかの特定の例は以下である： 最も好ましくは、Q1は以下から選択される：2-フルオロ-6-トリフルオロメチ ルフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-クロロ-4-ヒ ドロキシフェニル、2-クロロ-4-アミノフェニル、2,6-ジクロロ-4-アミノフェニ ル、2,6-ジクロロ-3-アミノフェニル、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル、2- メトキシ-3,5-ジクロロ-4-ピリジル、2-クロロ-4,5メチレンジオキシフェニル、 または2-クロロ-4-(N-2-モルホリノ-アセトアミド)フェニル。 好ましい実施態様により、Q2は０〜３個の置換基を含むフェニルまたはピリジ ルであり、ここで各置換基は独立して以下から選択される：クロロ、フルオロ、 ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、-OCH3、-OH、-NH2、-CF3、-OCF3、-SC H3、-OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-CH2NH2、-N(CH3)2、-CH2-ピロリジンおよび- CH2OH。 好ましいQ2のいくつかの特定の例は以下である： 非置換2-ピリジルまたは非置換フェニル。 Q2が以下から選択される化合物が最も好ましい：フェニル、2-イソプロピルフ ェニル、3,4-ジメチルフェニル、2-エチルフェニル、3-フルオロフェニル、2-メ チルフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、2-カルボメ トキシルフェニル、2-カルボキシフェニル、2-メチル-4-クロロフェニル、2-ブ ロモフェニル、2-ピリジル、2-メチレンヒドロキシフェニル、4-フルオロフェニ ル、2-メチル-4-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル(2-chloro-4- fluorphenyl)、2,4-ジフルオロフェニル、2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル(2- hydroxy-4-fluorphenyl)または2-メチレンヒドロキシ-4-フルオロフェニル。 さらに別の好ましい実施態様により、Xは-S-、-O-、-S(O2)-、-S(O)-、-NR-、 -C(R2)-または-C(O)-である。最も好ましくは、XはSである。 別の好ましい実施態様により、nは１でありかつAはNである。 別の好ましい実施態様により、各YはCである。 さらにより好ましい実施態様により、各YはCであり、かつそのY成分に結合し たRは水素またはメチルから選択される。 本発明のいくつかの特定のインヒビターを、以下の表に示す。 別の実施態様によると、本発明は上記で示した式（Ia）のp38のインヒビター の製造法を提供する。これらの方法は、以下の式IIの化合物を反応させる工程を 包含する：ここで、上記式における変数はそれぞれ、本発明のインヒビターとして定義をし た先のものと同じものであって、以下の式IIaの脱離基試薬を有しており： ここでR'は上記で定義したとおりであるか、あるいは以下の式IIbの脱離基試薬 であり： ここでL1、L2、およびL3はそれぞれ独立して脱離基を表している。 この反応で使用される脱離基試薬はそのままか、もしくはトルエンのような共 溶媒と共に過剰に添加される。この反応は25℃から150℃までの間の温度で行う 。 本発明のp38インヒビターを製造する上で有用である式IIaの脱離基試薬は、ジ メチルホルムアミドジメチルアセタール、ジメチルアセトアミドジメチルアセタ ール、トリメチルオルソホルメート、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール 、および他の関連試薬を含んでいる。好ましくは、本発明のインヒビターを生成 す るのに用いられる式IIaの脱離基試薬は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタ ールである。 本発明のp38インヒビターを製造する上で有用である式IIbの脱離基試薬は、ホ スゲン、カルボニルジイミダゾール、ジエチルカーボネート、およびトリホスゲ ンを含んでいる。 本発明の化合物のさらに好ましい製造法は、式IIの化合物を利用することであ って、ここで各変数は、より好ましい、および最も好ましい選択の見地から本発 明の化合物について上記したものとして定義される。 R1の供給源は脱離基試薬（C-R'あるいはC=O）であるので、その同一性はもち ろんその試薬の構造に依存している。それゆえに、R1がOHである化合物では使用 される試薬はIIbでなければならない。同様に、R1がＨ、あるいは(C1-C3)-アル キルである場合、使用される薬剤はIIaでなければならない。R1がO-(C1-C3)-ア ルキルであるインヒビターを生成させるために、R1がOHである化合物をまず生成 させ、次いで、たとえばDMF、ヨウ化メチル、またはヨウ化エチル中で水素化ナ トリウムと一緒に処理するといったような標準的な手法で水酸基をアルキル化す る。 式Iaの本発明のインヒビターに対する直接の前駆体（すなわち、式IIの化合物 ）は、それ自身が以下に述べる合成スキームのどちらかで合成され得る： スキーム１では、工程１）と工程２）の順序が逆になり得る。また、出発ニト リルは、それに対応する酸、もしくはエステルによって置き換えられ得る。ある いは、他の周知の潜在的なカルボキシル部分、または、カルボキシアミドの部分 がニトリルの代わりに使用され得る（スキーム２参照）。カルボン酸、カルボン 酸エステル、オキサゾリン、あるいはオキシゾリジノンのような改変体は、次に 起こる脱保護、および当該分野で周知の官能基化法(functlonalization method) を利用することによってこのスキームの中に組み入れることができる。 スキーム１（および後述のスキーム２）の初めの工程で使用される塩基は、水 素化ナトリウム、ナトリウムアミド、LDA、ヘキサメチルジシラザイドリチウム 、ヘキサメチルジシラザイドナトリウム、あるいはニトリルに対してα位を脱プ ロトン化する任意の数の他の非求核性塩基から選ばれる。 また、上記で示した単一の工程におけるHX-Q2の付加は、次の２つの工程によ って代用することも可能である。つまり、保護された、または保護されていない Ｘ誘導体の付加は、引き続く工程でのQ2誘導体の付加によって進行する。 スキーム２において、ＺはCOOH、COOR'、CON(R')2、オキサゾリン、オキサゾ リジノン、またはCNから選ばれる。R'は上記で定義した通りである。 もう一つの実施態様によると、本発明は上記で示した式(Ib)のp38のインヒビ ターの製造法を提供する。これらの方法は、以下の式IIIの化合物を反応させる 工程を包含する：ここで、上記式における変数はそれぞれ、本発明のインヒビターについて定義を した先のものと同じものであって、上述のように、次式の脱離基試薬を有してい る： 本発明による式(Ib)のp38インヒビターの２つの詳細な合成スキームを以下に 示す。 スキーム３において、Q1で置換された誘導体は、塩基、例えば水素化ナトリウ ム、ナトリウムアミド、LDA、ヘキサメチルジシラザイドリチウム、ヘキサメチ ルジシラザイドナトリウム、あるいはＺ基（これはマスクされたアミド部を表し ている）に対してα位を脱プロトン化するための任意の数の他の非求核性塩基な どと一緒に処理することができる。あるいは、Ｚはカルボン酸、カルボン酸エス テル、オキサゾリン、もしくはオキサゾリジノンである。次いで、脱プロトン化 から生じるアニオンを、２つの脱離基を有する窒素含有複素環式化合物と、また は潜在的な脱離基と、パラジウム触媒の存在下で接触させる。そのような化合物 の例の１つの例が2,6-ジクロロピリジンである。 工程２において、Q2環部分が導入される。このことは、ビアリール化合物の生 成をもたらす当該分野で周知の多くの反応を利用して行われ得る。１つの例は、 アリールリチウム化合物と工程１で生成したピリジン中間体との反応がある。あ るいは、アリールスタンナン、またはアリールボロン酸のようなアリール金属化 合物は、パラジウム触媒の存在下でピリジン中間体のアリールハライド部分と反 応し得る。 工程３において、Ｚ基は、脱保護、および／あるいは官能基化されてアミド化 合物を形成する。Ｚがカルボン酸、カルボン酸エステル、オキサゾリン、または オキサゾリジノンであるとき、当該分野で周知の脱保護、および官能基化の方法 における改変を用いてアミドが製造される。最後に工程４において、そのまま、 もしくは有機溶媒中で、例えばDMFアセタール、またはその類似試薬などの試薬 を利用して、アミド化合物は最終生成物へと環化される。 スキーム４は、ビアリール中間体が、Q1出発材料との反応より先に初めに生成 することを除いて類似している。 別の実施態様によると、本発明は上記で示した式Ia、および式Ibと類似したp3 8のインヒビターを提供するものであるが、ここでQ1の置換基を有している環内 において、C=Nは還元される。このようなインヒビターは次式で示される： ここで、Ａ、Q1、Q2、Ｒ、R'、Ｘ、Ｙ、およびｎは、式Iaおよび式Ibの化合物に ついて記載したものと同様に定義される。これらの定義は、これらの改変の各々 の全ての実施態様（すなわち、基本の実施態様、好ましい実施態様、より好まし い実施態様、および最も好ましい実施態様）に適用されるものである。R5は、水 素、-CR'2OH、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CR'2OPO3H2、-PO3H2、および-PO3H2の塩か ら選択される。 R5が水素でない場合、生成する化合物は、インビボで開裂してR5が水素である 化合物を生成するプロドラッグの形態となることが期待される。 他の好ましい実施態様によると、式Icの化合物において、Ａは好ましくは窒素 であり、ｎは好ましくは１であり、そしてＸは好ましくはイオウである。式Icま たは式Idの化合物において、Q1およびQ2は、好ましくは式Iaおよび式Ibの化合物 における改変性について上記で示した同じ部分である。 式Icおよび式Idの化合物は、R1の位置に（例えば、ここでR1=R'である）、水 素、C1-C3アルキル、またはC2-C3アルケニル、またはアルキニルを含有する式Ia あるいは式Ibの化合物から直接調製され得る。これらの化合物の合成スキームは 、以下のスキーム５および６に示されている。 これらのスキームにおいて、式Iaまたは式Ibの化合物は、過剰の水素化ジイソブ チルアルミニウムまたは等量の試薬と共に反応させることで還元されて、式Ic、 または式Idの環が還元された化合物をそれぞれ生じる。 水素以外のR5成分の環窒素上への付加は、上記の式Icまたは式Idの化合物と適 切な試薬との反応によって達成される。このような改変の例が以下の実施例の章 において提供される。 式Icの本発明によるいくつかの具体的なインヒビターが以下の表中に示されて いる。 さらに他の実施態様に従い、本発明は以下の式で表されるp38インヒビターを 提供する：ここで、A、Q1、Q2、R、X、Yおよびnは式IaおよびIbの化合物で示したのと同じ 方法で定義される。これらの定義はそれぞれのこれらの変数の全ての実施態様（ すなわち、基本的には、好ましくは、より好ましくはおよび最も好ましくは）に ついて保持される。より好ましくは式Ieの化合物では、Q2は非置換フェニルであ る。 Q3は、５〜６員の芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系、または芳香族炭素環 式環、芳香族ヘテロ臭式環または芳香族炭素環式環および芳香族ヘテロ環式環の 組合せを含む８〜10員の二環式環系である。Q3の環は１から４の置換基で置換さ れ、そのそれぞれは独立にハロ；NR'2、OR'、CO2R'またはCONR'2で任意に置換さ れたC1-C3アルキル；NR'2、OR'、CO2R'またはCONR'2で任意に置換されたO-(C1-C3 )-アルキル；NR'2；OCF3；CF3；NO2；CO2R'；CONR'；SR'；S(O2)N(R')2；SCF3 ；CN；N(R')C(O)R4；N(R')C(O)OR4；N(R')C(O)C(O)R4；N(R')S(O2)R4；N(R')R4 ；N(R4)2；OR4；OC(O)R4；OP(O)3H2；またはN=C-N(R')2から選択される。 １つの好ましい実施態様によれば、Q3は２から４の置換基で置換され、ここで 少なくとも一つの前記置換基は、Q3のインヒビターの残りへの付加の地点に対し てオルト位に存在する。Q3が二環式環の場合、オルト位の２つの置換基は、イン ヒビター分子の残りに最も近接する（すなわち直接付加している）環上に存在す る。他の２つの任意の置換基はどちらか一方の環に存在し得る。より好ましくは 、このようなオルト位の両方が前記置換基の一つで占有される。 他の好ましい実施態様によれば、Q3 は単環式炭素環式環であり、それぞれのオ ルト置換基は独立にハロまたはメチルから選択される。他の好ましい実施態様に よれば、Q3は独立にNR'2、OR'、CO2R'、CN、N(R')C(O)R4；N(R')C(O)OR4；N(R') C(O)C(O)R4；N(R')S(O2)R4；N(R')R4；N(R4)2；OR4；OC(O)R4；OP(O)3H2；また はN=C-N(R')2から選択される、１または２の追加の置換基を含む。 好ましくはQ3は、表３中、以下に示したIe化合物中に存在する任意のQ3部分か ら選択されるか、または表４中、以下に示したIg化合物中に存在する任意のQ3部 分から選択される。 当業者らは、式Ieの化合物を、式Iaおよび式Icである本発明のp38インヒビタ ー（すなわち、Q1=Q3であるもの）のうちのいくらかへの、直接の前駆体である として認識するであろう。当業者らはまた、式Igの化合物を、式Ibおよび式Idで ある本発明のp38インヒビター（すなわち、Q1=Q3であるもの）のうちのいくらか への、前駆体であることも認識するであろう。従って、式Ieのインヒビターの合 成を上記スキーム１および２に示し、ここでQ1はQ3で置き換わる。同様に、式Ig のインヒビターの合成を上記スキーム３および４に示し、ここでQ1はQ3で置き換 わる。 式Ifおよび式Ihのインヒビターの合成を以下のスキーム７および８に示す。 スキーム８はタイプIhの化合物の合成を示す。例えば、水素化ナトリウムのよ うな塩基の存在下でアミンを用いて、2,6ジブロモピリジンのような初期ジブロ モ誘導体を処理することで、2-アミノ-6-ブロモ誘導体を得る。この中間体のパ ラジウム触媒存在下でのフェニルボロン酸のようなフェニルボロン酸アナログ （Q2-ボロン酸）を用いた処理で、二置換誘導体を得、これはその後最終生成物 へとアシル化され得る。この合成の最初の２つの工程の順序は、逆にされ得る。 理論に束縛されることなく、出願人らは式IeおよびIgのインヒビターのQ3環の ジオルト置換ならびに式IfおよびIhのインヒビターのQ1環に直接結合した窒素の 存在が、化合物の「平坦化」の原因であり、それが効果的なp38の阻害を許容す ると考える。 本発明の好ましい式Ieのインヒビターは、Aが炭素であり、nが１、Xが硫黄、 各Yが炭素、各Rが水素、Q3が2,6-ジクロロフェニルおよびQ2がフェニルであるも のであり、前記化合物を化合物201と呼ぶ。本発明の好ましい式Igのインヒビタ ーは、Q3が2,6-ジクロロフェニル、Q2がフェニル、各Yが炭素および各Rが水素で あるものである。この化合物を本明細書中では化合物202と呼ぶ。本発明の他の 好ましい式Igの化合物は、以下の表４中に列挙される。 本発明の好ましいIhの化合物は、以下の表5中に示されるものである。他の好 ましいIhの化合物は、Q1が２および６位においてクロロまたはフルオロによって 独立して置換されたフェニルであり；各Yが炭素；各Rが水素；およびQ2が2-メチ ルフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-メチレンヒドロ キシ-4-フルオロフェニル、または2-メチル-4-フルオロフェニルであるものであ る。 式Ie、IgおよびIhのいくつかの特定のインヒビターは、以下の表中に示される 。 本発明のp38インヒビターの活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株によ りアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化p38のキナーゼ活性またはA TPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。または、インビトロ アッセイは、p38に結合するインヒビターの能力を定量し、そして結合前にイン ヒビターを放射標識し、インヒビター／p38複合体を単離し、そして結合した放 射標識の量を決定するか、もしくは新しいインヒビターを公知の放射リガンドに 結合したp38とインキュベートする競合実験を実行することで、測定され得る。 本発明の化合物の阻害効果の細胞培養アッセイは、細胞をネガティブコントロ ール処置したものと比較した場合、インヒビターで処理した細胞における全血も しくはその細胞フラクションで産生されるTNF、IL−1、IL-6もしくはIL-8の量を 決定し得る。これらのサイトカインのレベルは、市販のELISAの使用により決定 し得る。 本発明のp38インヒビターの阻害活性の決定に有用なインビボアッセイは、Myc obacterium butyricum誘発アジュバント関節炎を有するラットにおける、後肢浮 腫の抑制である。これは、J．C．Boeh・ら、J．Med．Chem.、39、pp．3929-37(1 996)に述べられ、この開示は本明細書中で参考として援用される。本発明のp38 インヒビターは、関節炎、骨吸収、内毒素ショックおよび免疫機能の動物モデル において、またアッセイされ得る。これはA．M．Badgerら、J．Pharmacol．Expe rimental Therapeutics、279、pp．1453-61(1996)に述べらており、この開示は 本明細書中で参考として援用される。 p38インヒビターもしくはその薬学的な塩は、動物もしくはヒトへ投与するた めの薬学的組成物に処方され得る。これらの薬学的組成物（p38-媒介状態を処置 しもしくは防止するために有効なp38インヒビターおよび薬学的に受容可能なキ ャリアの量を含む）は、本発明の他の実施態様である。 本明細書中で使用される用語「p38-媒介状態」は、p38が行う役割として公知 の、任意の疾患もしくは他の有害な状態を意味する。これは、IL-1、TNF、IL-6 もしくはIL-8の過剰産生により引き起こされる公知の状態を含む。このような状 態には、炎症疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、 神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発作、血管性障害 、 器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集およびプロス タグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連した状態が含まれるが 、これらに限定するものではない。 処置もしくは防止され得る炎症疾患には、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレル ギーおよび成人過呼吸症候群が含まれるが、これらに限定するものではない。処 置もしくは防止され得る自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、 全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃 炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、 アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸炎、 潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬もしくは対宿主性移植片病が含まれるが、これ らに限定するものではない。 処置もしくは防止され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症、骨関節炎および多発 性骨髄腫関連骨疾患が含まれるが、これらに限定するものではない。 処置もしくは防止され得る増殖性障害には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白 血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫および多発性骨髄腫が含まれるが、これら に限定するものではない。 処置もしくは防止され得る血管由来障害には、充実性(solid)潰瘍、眼性新生 血管形成、小児血管腫(haemangiomas)が含まれる。 処置もしくは防止され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症ショックおよび細 菌性赤痢が含まれるが、これらに限定するものではない。 処置もしくは防止され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ 型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、HIV感染、およびCMV網膜炎が含まれるが、これ らに限定するものではない。 本発明の化合物により処置もしくは防止され得る神経変性疾患には、アルツハ イマー病、パーキンソン病、大脳虚血もしくは外傷性損傷により引き起こされる 神経変性疾患が含まれるが、限定するものではない。 「p38-媒介状態」はまた、発作における虚血／再灌流、心臓麻痺、心筋虚血、 器官低酸素症、血管増生、心臓肥大およびトロンビン誘発血小板凝集を含む。 さらに、本発明のp38インヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオ キシドシンターゼ-2（PGHS-2）のような、前炎症性(pro-inflammatory)タンパク 質の誘導性発現を阻害し得、またシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）と関連する 。従って、他の「p38-媒介状態」は、水腫、痛覚消失、発熱および痛み（例えば 、神経筋痛、頭痛、ガン痛、歯痛および関節炎痛）である。 本発明のp38インヒビターにより処置もしくは防止され得る疾患はまた、疾患 の原因であると考えられる、サイトカイン（IL-1．TNF、IL-6、IL-8）により慣 習的に分類され得る。 従って、IL-1-媒介疾患もしくは状態には、リウマチ性関節炎、骨関節炎、発 作、内毒血症および／もしくは毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎 症性反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性 関節炎、ライター症候群、痛風、毒素ショック症候群、外傷性関節炎、風疹関節 炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓β-細胞疾患およびアルツハイマー病を含む。 TNF-媒介疾患もしくは状態には、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関 節炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症ショック、内毒素シ ョック、グラム陰性敗血症、成人過呼吸症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患 、硅肺症、肺筋肉質(sarcoisosis)、骨吸収疾患、再灌流外傷、移植片対宿主病 、同種異系移植拒絶、感染による発熱および筋肉痛、悪液質二次感染、AIDS、AR Cもしくは悪性疾患、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎 もしくは不全麻痺を含む。TNF-媒介疾患は、HIV、CMV、インフルエンザおよびヘ ルペスのようなウイルス性感染をまた含む；および、レンチウイルス感染のよう な獣医学のウイルス性感染は、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、 ビスナウイルスまたはヒツジの慢性進行性肺炎(maedi)ウイルス；もしくは、ネ コの免疫不全ウイルス、ウシの免疫不全ウイルスもしくはイヌの免疫不全ウイル スを含む、レトロウイルス感染を含むが、これらに限定するものではない。 IL-8媒介疾患もしくは状態は、大量の(massive)好中球湿潤により特徴付けら れる、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再灌流損傷、成人過呼吸症 候群、血栓症および糸状体腎炎のような疾患を含む。 さらに、本発明の化合物は、IL-1もしくはTNFにより引き起こされる、もしく は悪化した状態を処置するまたは防止するために局所的に使用され得る。この状 態には、炎症性接合、湿疹、乾癬、日焼けのような炎症性皮膚状態、結膜炎のよ うな炎症性眼状態、不全麻痺、炎症と関連のある痛みおよび他の状態を含む。 本発明の化合物に加えて、薬学的に受容可能な本発明の化合物の塩もまた、上 記の障害を処置もしくは防止するための組成物において、使用され得る。 本発明の化合物の、薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機のおよ び有機の、酸ならびに塩基から誘導されたものを含む。適切な酸の塩の例は、酢 酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、 シクロペンタンプロピオン酸塩、重グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスル ホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリ コール酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水 素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン 酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン 酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン(palmoate)酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩 、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオ ン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシ ル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。シュウ酸のような他の酸は、それ自体薬学 的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能 な酸の付加塩を得る際に、中間体として、有用な塩の調製に使用され得る。適切 な塩基から誘導した塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、 アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN-(Cl-4アルキ ル)4+の塩を含む。本発明はまた、本明細書中に開示された化合物のいずれかの 塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水溶性または油溶性、あるいは分散 性の生成物は、このような四級化により得られ得る。 これらの薬学的組成物において使用され得る、薬学的に受容可能なキャリアに は、イオン交換剤、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、 血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸 ）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的に グリセリドの混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン）リン 酸水素重ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド 状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース(b ased)物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック ポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定す るものではない。 本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、噴霧吸入により、局所的に、直腸 から、鼻から、頬から、膣からもしくは移植リザーバーから投与し得る。本明細 書中で使用する用語「非経口的」は、皮下の、静脈の、筋肉内の、関節内の、関 節滑液嚢内の、胸骨内の、クモ膜下の、肝臓内の、病変内のおよび頭蓋内の、注 射もしくは注入技術を含む。好ましくは、組成物は経口的に、腹腔内にもしくは 静脈内に投与される。 本発明の組成物の無菌注射可能な形態は、水性もしくは油性の懸濁液であり得 る。これらの懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、 公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非 経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒（例えば、1,3-ブタンジオールの溶液と して）中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容 可能なビヒクルおよび溶媒は水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液 である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来通り使 用されている。この目的で、任意の無刺激の不揮発性油を使用し得、これは合成 のモノもしくはジグリセリドを含む。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体の ような脂肪酸は、天然の薬学的受容可能な油（例えばオリーブ油もしくはヒマシ 油、特にそれらのポリオキシエチル化型）として、注射可能物の調製に有用であ る。これら油の溶液もしくは懸濁液はまた、乳液および懸濁液を含む薬学的に受 容可能な投薬形態の処方物に通常使用される、カルボキシメチルセルロースまた は同様の分散剤のような、長鎖のアルコール希釈液もしくは分散液を含有し得る 。薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造において通常使用 される、Tweens、Spansおよび他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティーエ ンハンサーのような、他の通常使用される界面活性剤もまた、処方のために使用 さ れ得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態(これには、カ プセル、錠剤、水性懸濁液もしくは溶液が含まれるが、これらに限定されない) で、経口的に投与され得る。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される キャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤(例えば 、ステアリン酸マグネシウム)もまた、代表的に、添加される。カプセル形態の 経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられ る。水性懸濁液が経口用途のために必要とされる場合、その有効成分は、乳化剤 および懸濁剤と組み合わされる。所望ならば、特定の甘味料、香料または着色剤 もまた添加され得る。 あるいは、本発明の薬学的組成物は直腸投与のための座剤の形態で投与され得 る。これらは、薬剤と、適切な非刺激性の賦形剤(これは、室温で固体であるが 、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶けて薬物を放出する)とを混合す ることにより、調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよ びポリエチレングリコールが挙げられる。 特に処置の標的が、眼、皮膚もしくは下部腸管の疾患を含む、局所的な適用に より容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、本発明の薬学的組成物は また局所的に投与され得る。適切な局所内処方物は、これらの領域または器官の 各々のために容易に調製される。 下部腸管への局所的適用は、直腸座剤処方物（上記を参照のこと）、もしくは 適切な浣腸処方物においてなされ得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る 。 局所的適用について、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁するかまた は溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方され得る。本発明の化合物の局所 投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、白色(white)石油、プロピレングリコ ール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび 水を含むが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上 の薬学的に適切なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切な ローションかクリームで処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタン モノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリー ルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが 、これらに限定されない。 眼への使用に関して、薬学的組成物は等張性pH調整無菌生理食塩水中の微細化 物の懸濁液としてまたは好ましくは防腐剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム ）を使用または不使用のいずれかの、等張性pH調製無菌生理食塩水中の溶液とし て、処方され得る。あるいは、眼への使用に関して、薬学的組成物は、例えばワ セリンのような軟膏中に処方され得る。 本発明の薬学的組成物はまた、鼻のエアロゾルもしくは噴霧により、投与し得 る。このような組成物は、薬学的処方における当該分野に周知の技術に従って調 製され得、およびベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイ ラビリティーを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他 の従来の可溶化剤または分散剤を使用した、生理食塩水中の溶液として調製され 得る。 単一の投薬形態を作製するために、キャリア物質と組み合わされ得るp38イン ヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与の様式に依存して変化する。好ま しくは、インヒビターの0.01〜100mg/kg体重/日の投与量がこれらの組成物を受 け取る患者に対して投与され得るように、組成物は処方されるべきである。 任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメは、種々の因子（使 用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事制限 、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、処置する医師の判断および処置される特定 の疾患の重篤度を含む）に依存することを、また理解するべきである。インヒビ ターの量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。 他の実施態様に従って、本発明は、上記の薬学的組成物の１つを、患者へ投与 する工程を含む、p38-媒介状態を処置もしくは防止するための方法を提供する。 本明細書中で使用される用語「患者」は、動物を意味し、好ましくはヒトである 。 好ましくは、その方法は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖 性障害、感染性疾患、変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓 発作、血管障害、器官低酸素症、血管増生、心臓肥大およびトロンビン誘発血小 板凝集から選択される状態の、処置もしくは防止のために使用される。 他の実施態様に従って、本発明のインヒビターは、IL-1、IL-6、IL-8もしくは TNF-媒介疾患もしくは状態の、処置もしくは防止のために使用される。そのよう な状態は上記に記載される。 処置もしくは防止される特定のp38-媒介状態に依存して、その状態を処置もし くは防止するために通常投与される追加の薬物が、本発明のインヒビターと共に 投与され得る。例えば、増殖性疾患を処置するために、化学療法剤もしくは他の 抗増殖剤が、本発明のp38インヒビターと組み合わせられ得る。 これらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメの１部として、p38インヒビター含 有組成物とは別々に投与し得る。あるいは、これらの薬剤は単一投薬形態の１部 であり得、単一組成物中のp38インヒビターと共に混合され得る。 本明細書中に記載された発明がより十分に理解されるように、以下の実施例が 記載される。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式に おいても、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。 実施例１ p38 インヒビター化合物１の合成 いくつかの式Iaの化合物の合成の実施例を、以下の４つの実施例で記述する。 Ａ． 室温で、無水テトラヒドロフラン(20ml)中90％のナトリウムアミド(1.17g、30 mmol)のスラリーに、シアン化ベンジル(2.92ｇ、25.0mmol)の無水テトラヒドロ フラン(10ml)溶液を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、3, 6-ジクロロピリダジン(3.70ｇ、25.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液 を加えた。30分撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈 した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、そして有機物 を、水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：ｎ−ヘキサン中30％の酢酸 エチル)で精製して、3.71g(16.20mmol約54％)の生成物を、白色固体として得た 。 Ｂ． 室温で、無水テトラヒドロフラン(10ml)中95％の水素化ナトリウム(0.14ｇ、6 .Ommol)のスラリーに、チオフェノール(0.66ｇ、6.0ml.)を加えた。次いで、反 応混合物を10分間撹拌した。反応混合物に、上記工程Ａの生成物(1.31g、5.72mm ol)の無水エタノール(20ml.)溶液を加えた。次いで、反応混合物を還流し、そし て１時間それを撹拌した。冷却した反応混合物を減圧濃縮した。残渣を１Ｎの水 酸化ナトリウム溶液(10ml)で希釈し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を 、水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液：ｎ−ヘキサン中20％の酢酸 エチル)で精製して、0.66ｇ(2.19mmol約40％)の生成物を、白色固体として得た 。 Ｃ． 工程Bの生成物(0.17ｇ、0.69mmol)および濃硫酸(５ml)の混合物を、100℃で１ 時間加熱した。溶液を冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、pH８に調 整した。反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗い 、 硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮して0.22ｇ(0.69mmol約100％)の化 合物pre-１を、オレンジ色油状物として得た。1H NMR（500MHz、CD30D）d7.7(d) 、7.5(d)、7.4(m)、7.3-7.2(m)。 Ｄ． 工程Cのpre-１(0.22ｇ、0.69mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチ ルアセタール(0.18ｇ、1.5mmol)のトルエン(５ml)溶液を、100℃で１時間加熱し た。冷却に際して、生成した固体を濾過し、そして温酢酸エチルに溶解した。ジ エチルエーテルを滴下して、生成物を沈殿させた。次いで、生成物を濾過し、そ してジエチルエーテルで洗って0.038gの化合物１を、黄色固体として得た(表１ に記載する)。1H NMR（500MHz、CDC13)d8.63(s)、7.63-7.21(m)、6.44(d)。 実施例２ p38 インヒビター化合物２の合成 Ａ． 上記に記載される第一の中間体を、4-フルオロフェニルアセトニトリルを使用 して、実施例１Ａにおけるのと同じ方法で調製し、1.4ｇ(5.7mmol、約15％)の生 成物を得た。 Ｂ． 上記の中間体を、実施例１Ｂにおけるのと同じ方法で調製した。これにより 、0.49ｇ(1.5mmol、56％)の生成物を得た。 Ｃ． 上記の中間体を、実施例１Ｃにおけるのと同じ方法で調製した。これにより、 0.10ｇ(0.29mmol、45％)の化合物pre-2を得た。1H NMR（500MHz、CDCl3）d7.65- 7.48(m)、7.47-7.30(m)、7.29-7.11(m))、7.06-6.91(m)、5.85(s、br)。 Ｄ． 化合物２(表１に記載される)を、実施例１Ｄにおけるのと同じ方法でpre-2か ら調製した。これにより、0.066ｇの生成物を得た。1H NMR（500MHz、CDCl3）d8 .60(s)、7．62-7.03(m)、6.44(d))。実施例３ p38 インヒビター化合物６の合成 Ａ． 化合物６の調製における第一の中間体を、2,6-ジクロロフェニルアセトニトリ ルを使用して、実施例１Ａで記載されたものと同じ方法で調製し、2.49g(8.38、 28％)の生成物を得た。 Ｂ 化合物６の合成における次の工程を、実施例１Ｂで記載されたものと同じ方法 で行った。これにより、2.82ｇ(7.6mmol、91％)の生成物を得た。 Ｃ． 最終中間体、pre-6を、実施例１Ｃで記載されたものと同じ方法で調製した。 これにより、0.89ｇ(2.3mmol、85％)の生成物を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)d7 .5-7.4(dd)、7.4(m)、7.3(d)、7.2(m)、7.05(d)。 Ｄ． 化合物６(表１に記載される)の合成における最終工程を、実施例１Ｄで記載さ れたものと同じ方法で行った。これにより、0.06ｇの生成物を得た。1H NMR（50 0MHz、CDCl3）d8.69(s)、7．65-7.59(d)、7.58-7.36(m)、7.32-7.22(m)、6.79(d )、6.53(d)。 実施例４ p38 インヒビター化合物５の調製 Ａ． 化合物５の合成における第一の中間体を、2,4-ジクロロフェニルアセトニトリ ルを使用して、実施例１Ａで記載されたものと同じ方法で調製し、3.67ｇ(12.36 mmol、49％)の生成物を得た。 Ｂ． 第二の中間体を、実施例１Ｂで記載されたものと同じ方法で調製した。これに より、3.82ｇ(9.92mmol、92％)の生成物を得た。 Ｃ． 最終中間体、pre-5を、実施例１Ｃで記載されたものと同じ方法で調製した。 これにより、0.10ｇ(0.24mmol、92％)の生成物を得た。1H NMR（500MHz、CD3OD ）d7.9(d)、7.7(d)、7.6-7.5(dd)、7.4-7.3(m)、2.4(s)。 Ｄ． 化合物５(表１に記載される)の調製における最終工程を、実施例１Ｄで記載さ れたものと同じ方法で行った。これにより、0.06ｇの生成物を得た。1H NMR（50 0MHz、CDCl3）d8.64(s)、7．51-7.42(m)、7.32-7.21(m)、6.85(d)、6.51(d)、2. 42(s)。 本発明の式Iaの他の化合物が、適切な出発物質を使用して、同様な方法により 合成され得る。実施例５ 式Ibのp38インヒビター化合物の調製 式Ibの本発明のp38インヒビターの合成の実施例を以下に示す。 Ａ． 室温で、無水テトラヒドロフラン中90％(1.1当量)のナトリウムアミドのスラ リーに、シアン化2,6-ジクロロベンジル(1.0当量)の無水テトラヒドロフラン溶 液を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、2,6-ジクロロピリ ジン(１当量)の無水テトラヒドロフラン溶液を加えた。反応をTLCによりモニタ ーし、そして完了した時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希 釈した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、そして有機 層を、水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した 。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を得た。 Ｂ． -78℃で、4-フルオロ-ブロモベンゼン(１当量)の無水テトラヒドロフラン溶液 に、t-ブチルリチウム(２当量、ヘキサン溶液)を加えた。次いで、反応混合物を 30分間撹拌した。反応混合物に、工程Ａ(１当量)の生成物の無水THF溶液を加え た。次いで、反応混合物をモニターしながら、ゆっくりと室温まで昇温した。反 応混合物を水でクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を、水、ブ ラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルの クロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。 Ｃ． 工程Ｂの生成物および濃硫酸の混合物を100℃で１時間加熱した。溶液を冷却 し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH８に調製した。反応混合物を塩化メ チレンで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧濃縮して生成物を得た。最終生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグ ラフィーで精製した。 Ｄ． 工程Ｃの生成物(１当量)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (２当量)のトルエン溶液を100℃で１時間加熱した。冷却に際して、得られた混 合物を濾過し、そして温酢酸エチルに溶解した。ジエチルエーテルを滴下して、 生成物を沈殿させた。次いで、生成物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗っ て式Ibのp38インヒビターを得た。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィー によりさらに精製した。 本発明の式Ibの他の化合物が、適切な出発物質を使用して、同様な方法により 合成され得る。 実施例６ p38 インヒビター化合物103の合成 この実施例は、式Icの化合物の代表的な合成を記述する。 Ａ． P38インヒビター化合物12を、工程Ｂにおいて4-フルオロチオフェニルを使用 する以外は、基本的に実施例４において記述したように調製した。 Ｂ． 化合物12を、室温で無水THF(５ml)に溶解した。この溶液に、水素化ジイソブ チルアルミニウム(１Ｍのトルエン溶液、５ml、５mmol)を加え、そして反応系を 室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてロッ シエル塩を加えてクエンチした。層を分離し、そして有機層を単離し、水で洗い 、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過して、粗化合物103 を得た。粗生成物を、塩化メチレン中２％のメタノールで溶出するシリカゲルの クロマトグラフィーにかけた。こうして純粋な化合物103を得た(210mg、収率50 ％)：1H NMR（500MHz、CDCl3）7.51(m、1H)、7.38(d、2H)、7.20(t、2H)、7. 08(t、2H)、6.70(broad s、1H)、6.30(dd、2H)、5.20(s、2H)。 実施例７ p38 インヒビター化合物201の合成 Ａ． 上記の出発ニトリル(5.9ｇ、31.8mmol)を、室温でDMF(20ml)に溶解した。次い で、水素化ナトリウム(763mg、31.8mmol)を加え、明るい黄色溶液を得た。15分 後、DMF(10ml)中の2,5 ジブロモピリジン(5.0グラム、21.1mmol)の溶液を加え、 続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3mmol)を加えた。次い で、溶液を３時間還流した。反応系を室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈し た。次いで、有機層を単離し、水、次いでブラインで洗い、硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、そして減圧下エバポレートして粗油状物とした。ヘキサン中10 ％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物 を灰色がかった白色の固体として得た(5.8g、84％)。 Ｂ． 工程Ａで生成した臭化物(194.8mg、0.57mmol)をキシレン(15ml)に溶解した。 この溶液に、チオフェニル水素化錫(200μl、587mmol)およびテトラキス(トリフ ェニルホスフィン)パラジウム(25mg)を加えた。溶液を一晩環流し、冷却し、濾 過し、そして減圧下エバポレートした。粗生成物を、塩化メチレンで溶出するシ リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を黄色油状物として得た(1 52mg、72％)。 Ｃ． 工程Ｂで生成したニトリル(1.2ｇ、3.37mmol)を、水酢酸(30ml)に溶解した。 この溶液に、水(120μl、6.67mmol)続いて四塩化チタン(760μl、6.91mmol)を加 えて、発熱した。次いで、溶液を２時間還流し、冷却し、そして１ＮのHCl中に 注いだ。水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を１ＮのNaOHで逆洗浄し(backw ash)、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカゲルの詰め物（plug）で濾過し た。この詰め物を、最初に塩化メチレンで溶出させて未反応の出発物質を取り除 き、次いで酢酸エチルにより化合物201を得た。酢酸エチルをエバポレートして 、純粋な化合物201を得た(1.0g、77％)。 実施例８ p38 インヒビター化合物110の合成 Ａ． 出発ニトリル(3.76g、11.1mmol)を、まず氷酢酸(20ml)に溶解した。この溶液 に、四塩化チタン(22.2mmol)および水(22.2mmol)を加え、溶液を１時間加熱し還 流した。次いで、反応混合物を冷却し、水／酢酸エチルで希釈した。次いで、有 機層を単離し、ブラインで洗い、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、 有機層を濾過し、そして減圧下エバポレートした。得られる粗生成物を、塩化メ チレン中５％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、純 粋な生成物を黄色発泡体として得た(2.77ｇ、70％)。 Ｂ． 工程Ａで生成したアミド(1.54ｇ、4.3mmol)をトルエン(20ml)に溶解した。次 いで、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.53g、12.9mmol)を加え 、得られる溶液を10分間加熱し、次いでそれを室温まで冷却した。次いで、反応 系を減圧下エバポレートし、そして残渣を、塩化メチレン中２〜５％メタノール で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。次いで、収集した物質を 、熱酢酸エチルに溶解した。溶液を冷却させて、黄色固体として純粋な生成物の 結晶を生じた(600mg、40％)。追加の物質(約800mg)を母液から得た。 Ｃ． 工程Ｂの臭化物(369mg、１mmol)をTHF(10ml)に溶解した。次いで、水素化ジイ ソブチルアルミニウム(1.0Ｍ溶液、４mmol)を加え、室温で10分間反応系を撹拌 し、次いでメタノール(１ml)で反応系をクエンチした。次いで、ロッシェル塩の 飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、エバボレートし、そして残渣を、塩化メチレン中１〜３％メタ ノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、明るい橙色の固体を 得た(85mg、収率23％)。 Ｄ． 工程Ｃで生成した臭化物(35.2mg、0.1mmol)を、キシレン(12ml)に溶解した。 この溶液に、チオフェノール(0.19mmol)を加え、続いてトリブチルスズメトキシ ド(0.19mmol)を加えた。得られる溶液を10分間加熱し還流し、続いてテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.020mmol)を加えた。反応系を加熱し、 出発物質の臭化物が消失するのをモニターした。次いで、反応系を室温まで冷却 し、シリカゲルの詰め物に通した。この詰め物を最初に塩化メチレンで溶出して 、過剰のスズ試薬を除去し、次いで酢酸エチル中５％のメタノールでp38インヒ ビターを溶出した。濾液を濃縮し、次いで、酢酸エチル中５％メタノールを溶出 液に使用してシリカゲルの再クロマトグラフィーにかけ、純粋な化合物110(20mg 、52％)を得た。実施例９ p38 インヒビター化合物202の合成 Ａ． 出発ニトリル(2.32g、12mmol)を、室温でDMF(10ml)に溶解した。次いで、水素 化ナトリウム(12mmol)を加え、淡黄色溶液を得た。15分後、2,6 ジブロモピリジ ン(2.36gr.、10mmol)のDMF(５ml)溶液を加え、続いてテトラキス(トリフェニル ホスフィン)パラジウム(1.0mmol)を加えた。次いで、溶液を３時間還流した。次 に、反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を単離し、水およ びブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポ レートして、粗油状物を得た。ヘキサン中10％酢酸エチルで溶出するフラッシュ カラムクロマトグラフィーにかけ、生成物を白色固体として得た(1.45g、42％) 。 Ｂ． 工程Ａで生成したブロモ化合物(1.77ｇ、5.2mmol)をトルエン(20ml)に溶解し 、生成する溶液を脱気した。窒素雰囲気下、フェニルボロン酸(950mg、7.8mmol) の エタノール(４ml)溶液、および炭酸ナトリウム(1.73ｇ、14mmol)の水(4ml)溶液 を加えた。反応混合物を１時間過熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応系を 酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗った。次いで、有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン中30％ の酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、生成物を白色固体として得た(1 .56ｇ、88％)。 Ｃ． 工程Ｂからのニトリル(700mg、2.07mmol)を、濃硫酸(10ml)に溶解し、80℃で １時間加熱した。次いで、反応系を室温まで冷却し、そして６Ｎ水酸化ナトリウ ムを使用してpHを８に調整した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層 を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして化合物 202を黄色発泡体として得た(618mg、84％)。 実施例10 化合物410の合成 Ａ． フレーム乾燥した(flame-dried)100mlの丸底フラスコ中、50mlの無水テトラヒ ドロフランに、2.28ｇ(93.8mmol)のマグネシウム片を加えた。ヨウ素の結晶１つ を加え、淡褐色にした。溶液に、2-ブロモ-5-フルオロトルエンの10.0ml(79.1mm ol)サンプルを1.5ml加えた。溶液を加熱還流した。褐色が消失し、そして外部熱 源を取り除いても還流が続くことで、グリニャール試薬の形成を確認した。還流 がおさまったところで、さらに1.0〜1.5ml部の臭化物を加え、激しく還流した。 このプロセスを、全ての臭化物を加えてしまうまで繰り返した。オリーブグリー ンの溶液を、外部加熱により１時間還流して反応の完了を確実にした。溶液を氷 浴中で冷却し、シリンジを介して、-78℃のホウ酸トリメチル(9.3ml、81.9mmol) のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に加えた。グリニャール試薬を加えた後、フ ラスコを冷却浴から出し、溶液を室温で一晩撹拌した。灰白色のスラリーを、30 0mlのH2Oに注ぎ、そして揮発性成分を減圧でエバポレートした。HCl(400mlの２ Ｎ溶液)を加え、そして乳白色の混合物を室温で１時間撹拌した。白色固体が沈 殿した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、そして有機抽出物を乾燥(MgSO4) し、そして減圧でエバポレートして、11.44ｇ(94％)のボロン酸を白色固体とし て得た。 Ｂ． 100mlの丸底フラスコ中、7.92ｇ(33.4mmol)の2,6-ジブロモピリジンを50mlの 無水トルエンに溶解し、無色透明の溶液を形成した。工程Ａで生成した4-フルオ ロ-2-メチルベンゼンボロン酸(5.09ｇ、33.1mmol)を加え、白色懸濁液を形成し た。炭酸タリウム(17.45ｇ、37.2mmol)を加え、続いて触媒量(150mg)のPd(PPH3)4 を加えた。混合物を一晩加熱還流し、冷却し、そしてシリカゲルのパッドで濾 過した。シリカをCH2Cl2で洗い、そして濾液をエバポレートして白色固体を得た 。固体を最小量の50％CH2Cl2／ヘキサンに溶解し、そして30％CH2Cl2／ヘキサン を使用してシリカゲルのショートカラムでクロマトグラフィーにかけて、6.55g( 74％)の2-ブロモ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジンを白色固体として 得 た。 Ｃ． 50mlの丸底フラスコ中、工程Ｂで生成した550mg(2.07mmol)の2-ブロモ-6-(4- フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジンを30mlの無水テトラヒドロフランに溶解し 、無色透明の溶液を形成した。2,6-ジフルオロアニリン(2.14ml、2.l4mmol)を加 え、続いて112mg(2.79mmol)の鉱油中60％のNaH懸濁液を加えた。穏やかな発熱と ともに気体の発生が観察された。溶液を一晩加熱還流し、次いで冷却した。反応 混合物を10％NH4Clに注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4) し、そして減圧でエバポレートして、生成物と出発物質との混合物である褐色油 状物を得た。物質を、50％CH2Cl2／ヘキサンを使用してシリカゲルのショートカ ラムでクロマトグラフィーにかけて、262mg(40％)の2-(2,6-ジフルオロフェニル )-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジンを無色油状物として得た。 Ｄ． 100mlの丸底フラスコ中、工程Ｃで生成した262mg(834mmol)の2-(2,6-ジフルオ ロフェニル)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジンを30mlの無水CHCl3に溶 解し、無色透明の溶液を形成した。クロロスルホニルイソシアネート(1.0ml、 11.5mmol)を加え、淡黄色溶液を室温で一晩撹拌した。水(約30ml)を加え、穏や かな発熱と激しい気体発生を起こした。一晩撹拌した後、有機層を分離し、乾燥 (MgSO4)し、そして減圧でエバポレートして、生成物と出発物質との混合物であ る褐色油状物を得た。物質を、10％EtOAc／CH2Cl2を使用してシリカゲルのショ ートカラムでクロマトグラフィーにかけた。回収した出発物質を、再び反応条件 にかけ、そして同様に精製して、合計205mg(69％)のウレアを、白色固体として 得た。 実施例11 化合物138の合成 化合物103(106mg、0.25mmol)をTHF(0.5ml)に溶解し、そしてこの溶液にトリエ チルアミン(35μl、0.25mmol)を加え、続いて過剰のホルムアルデヒド(37％水性 溶液、45mg)を加えた。反応系を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減 圧下蒸発させ(rotovapped)、そして残渣を塩化メチレンに溶解してフラッシュシ リカゲルカラムにかけた。カラムから塩化メチレン中２％のメタノールで溶出し て、純粋な生成物を得た(78mg、収率70％)。実施例12 化合物103のプロドラッグの合成 Ａ． 化合物138(１当量)を塩化メチレンに溶解し、そしてこの溶液にトリエチルアミ ン(１当量)を加え、続いてジベンジルホスホニルクロリド(１当量)を加えた。溶 液を室温で撹拌し、そしてTLCにより出発物質が消費されるのをモニターした。 次いで、塩化メチレン層を酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのHCl、飽和炭酸水 素ナトリウム、および飽和NaClで洗った。次いで、有機層を乾燥し、蒸発(rotov apped)し、そして粗生成物をシリカゲルで精製した。次いで、純粋な生成物をメ タノールに溶解し、そしてジベンジルエステルを、水素雰囲気下、10％パラジウ ム担持炭素で脱保護した。反応が完了したとモニターされた時点で、触媒をセラ イトで濾過し、そして濾液を蒸発(rotovapped)してリン酸生成物を得た。 Ｂ． 化合物103(210mg、1.05mmol)をTHF(２ml)に溶解し、窒素雰囲気下-50℃に冷却 した。この溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン(1.1mmol)を加え、続いて クロロアセチルクロリド(1.13mmol)を加えた。反応系を冷却浴から出し、そして 室温まで昇温させ、その後、反応系を酢酸エチルで希釈して水でクエンチした。 有機層をブラインで洗い、乾燥し、乾固するまで蒸発(rotovapped)させた。粗生 成物を、溶離液としてヘキサン中25％の酢酸エチルを使用してシリカゲルでフラ ッシュクロマトグラフィーにかけ、172mg(70％)の純粋な所望の生成物を得た。 これを次の反応におけるように使用した。 Ｃ． クロロアセチル化合物を塩化メチレンに溶解し、そして過剰のジメチルアミン で処理した。反応をTLCによりモニターし、そして完全に全ての揮発性成分を除 去して所望の生成物を得た。 実施例13 化合物34および117の合成 Ａ． 実施例５、工程Ａのニトリル(300mg、1.0mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、 そしてこの溶液にチオウレア(80.3mg、1.05mmol)を加えた。反応系を４時間還流 させて、この時点でTLCでは全ての出発物質が消費されたことを示した。反応系 を冷却し、全ての揮発性成分を減圧下除去し、そして残渣をアセトン(10ml)に溶 解した。 次いで、この溶液に2,5-ジフルオロニトロベンゼン(110μl、1.01mmol)を加え 、続いて炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)および水(400μl)を加えた。反応系を 室温で一晩撹拌した。次いで、反応系を塩化メチレン(25ml)で希釈し、そして綿 詮濾過した。全ての揮発性成分を減圧下除去し、そして残渣をヘキサン中10％〜 25％勾配の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー にかけて、所望の生成物を得た(142mg、33％)。 Ｂ． 工程Ａのニトリル生成物(142mg、0.33mmol)を濃硫酸(２ml)と混合し、１時間 加熱還流し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、 そして飽和炭酸カリウム溶液(水性)で注意深く中和した。層を分離し、そして有 機層を水、ブラインで洗い、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過 し、そして乾固するまでエバポレートした。残渣をそれ以上精製することなく次 の工程に使用した(127mg、収率85％)。 Ｃ． 工程Ｂのアミド(127mg、0.28mmol)をTHF(３ml)に溶解し、そしてこの溶液にジ メチルホルムアミドジメチルアセタール(110μl、0.83mmol)を加えた。反応系を ５分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。全ての揮発性成分を減圧で除去し 、そして残渣を塩化メチレン中2.5％のメタノールで溶出するシリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な所望の化合物34を得た(118mg、92％ )。 Ｄ． 二塩化ニッケル六水和物(103mg、0.44mol)の、ベンゼン／メタノール(0.84mL ／0.84ml)混合溶液を、化合物34(100.8mg、0.22mmol)のベンゼン(3.4ml)溶液に 加え、そしてこの溶液を０℃に冷却した。次いで、この溶液に水素化ホウ素ナト リウム(49mg、1.3mmol)を加えた。反応系を撹拌しながら室温まで昇温させた。 反応系を減圧下エバポレートし、そして残渣を塩化メチレン中２％のメタノール で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な所望の生成物、化合 物117を得た(21mg、収率25％)。実施例14 化合物53および142の合成 Ａ． 上記の反応に示される生成物を、クロロピリダジン(359mg、1.21mmol)および2 ,4-ジフルオロチオフェノール(176mg、1.21mmol)を使用して、実施例１工程Ｂの 手順により合成した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー後、生成物を得 た(451mg、92％)。 Ｂ．上記の反応を、451mgの出発物質および５mlの濃硫酸を使用して、実施例１工程 Ｃで記載されているように行い、示される生成物を得た(425mg、90％)。 Ｃ． 上記の反応を、出発アミド(410mg、0.96mmol)およびジメチルホルムアミドジ メチルアセタール(３mmol)を使用して、実施例１工程Ｄで記載されているように 行った。反応系を50℃で30分間加熱し、そしてこれまでに記載されたように後処 理した。化合物53を得た(313mg、75％)。 Ｄ 化合物34(213、0.49mmol)をTHF(10ml)に溶解し、０℃に冷却し、そしてこの溶 液にTHF中のボラン(１Ｍ、0.6mmol)を加えた。反応系を30分間撹拌し、水でクエ ンチし、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗い、乾燥 し、そして蒸発(rotovapped)した。残渣を塩化メチレン中１％〜５％勾配のメタ ノールで溶出するシリカゲルで精製して、化合物142(125mg、57％)を得た。 実施例15 昆虫細胞中でのp38キナーゼのクローニング ヒトp38キナーゼの２つのスプライシング改変体、CSBP1およびCSBP2を同定し た。特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、HeLa細胞ライブラリ(S tratagene)をテンプレートとして使用するCSBP2cDNAのコード領域を増幅した。 ポリメラーゼ連鎖反応生成物をpET-15bベクター(Novagen)にクローニングした。 バキュロウイルス移入ベクターであるpVL-(His)6-p38を、pET15b-(His)6-p38のX baI-BamHIフラグメントをプラスミドpVLl392(Pharmingen)の相補的部位にサブク ローニングすることにより構築した。 プラスミドpVL-(His)6-p38は、DNA配列決定および発現タンパク質のN-末端配 列決定により確認されるように、p38のN-末端にインフレームで融合した23-残基 のペプチド(MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE、ここでLVPRGSはトロンビン切断部位を表 す)からなる組換えタンパク質の合成に関する。Spodoptera frugiperda(Sf9)昆 虫細胞(ATCC)の単層培養を、T-フラスコ内27℃で、10％ウシ胎児血清を補充した TNM-FH培地(Gibco BRL)中に維持した。対数期のSf9細胞を、リポフェクチン(Inv itrogen)を使用して、Autographa califonica核多角体ウイルス(Pharmingen)の 線状ウイルスDNA、および移入ベクターpVL-(His)6-p38で同時トランスフェクト した。個々の組換えバキュロウイルスクローンを、１％低溶融アガロースを使用 するプラークアッセイにより精製した。 実施例16 組換えp38キナーゼの発現および精製 Trichoplusia ni（Tn-368）High-FiveTM細胞(Invitrogen)を、振盪フラスコ内 27℃で、Excel-405タンパク質非含有培地(JRH Bioscience)の懸濁液中、増殖さ せた。1.5×106細胞／mlの密度の細胞を、上記の組換えバキュロウイルスで、感 染多重度５で感染させた。組換えp38の発現レベルを、ウサギ抗p38抗体(Santa C ruz Biotechnology)を使用する免疫ブロットにより観察した。P38の発現レベル が最高に達した感染72時間後に、細胞集団(cell mass)を回収した。 (His)6タグ化p38を発現する細胞の冷凍細胞ペーストを、５倍容量の緩衝液A(5 0mMのNaH2PO4(pH8.0)、200mMのNaCl、２mMのβ-メルカプトエタノール、10％の グリセロール、および0.2mMのPMSF)中で解凍した。細胞をマイクロフルイダイザ ー(microfluidizer)中で機械的に破壊した後、溶解物を30,000×ｇで30分間遠心 分離した。上清を、TalonTM(Clontech)金属親和性樹脂で、２〜４mgの期待され るp38あたり１mlの樹脂の比で、４℃で３〜５時間バッチ単位で(batchwise)イン キュベートした。樹脂を500×ｇで５分間遠心分離して沈澱させ、そして緩衝液 Ａでバッチ単位で穏やかに洗浄した。樹脂をスラリー状にし、そしてカラム(ほ ぼ2.6×5.0cm)に注ぎ入れて、緩衝液Ａ＋５mMのイミダゾールで洗浄した。 (His)6-p38を、緩衝液Ａ＋100mMのイミダゾールで溶出し、続けて２リットル の緩衝液Ｂ(50mMのHEPES(pH7.5)、25mMのβ-グリセロホスフェート、５％のグリ セロール、２mMのDTT)に対して、４℃で一晩透析した。(His)6タグを、１mgのp3 8あたり1.5ユニットのトロンビン(Calbiochem)を添加し、そして20℃で２〜３時 間インキュベートすることにより除去した。トロンビンを、0.2mMのPMSFを添加 することによりクエンチし、次いで全サンプルを２mlのベンズアミジンアガロー ス(American International Chemical)カラムにロードした。 フラクションを通る流れを、予め緩衝液Ｂ＋0.2mMのPMSFで平衡化した2.6×5. 0cmのQ-セファロース(Pharmacia)カラムに、直接ロードした。p38を、緩衝液Ｂ 中0.6MのNaClまでの20カラム容量の直線状の勾配で溶出させた。溶出したタンパ ク質のピークをプールし、そして緩衝液Ｃ(50mMのHEPES(pH7.5)、５％のグリセ ロール、50mMのNaCl、２mMのDTT、0.2mMのPMSF)に対して、４℃で一晩透析した 。 透析したタンパク質を、CentriPreP(Amicon)で３〜４mlに濃縮し、そして2.6 ×100cm Sephacryl S-100HR(Pharmacia)カラムにかけた。タンパク質を、35ml／ 時間の流速で溶出した。主ピークをプールし、20mMのDTTに調整し、10〜80mgs／ mlに濃縮し、そして-70℃でアリコートに冷凍するか、または直ちに使用した。 実施例17 p38 の活性化 p38を、緩衝液Ｂ＋10mMのMgCl2、２mMのATP、0.2mMのNa2VO4中、20℃で30分間 、0.5mg／mlのp38を0.005mg／mlのDD-二重変異体MKK6と合わせることにより、活 性化した。次いで、活性化混合物を、1.0×10cm MonoQカラム(Pharmacia)にロー ドし、そして緩衝液Ｂ中1.0MのNaClまでの20カラム容量の直線状の勾配で溶出し た。活性化p38は、ADPおよびATPの後から溶出した。活性化p38のピークをプール し、そして緩衝液Ｂ＋0.2mMのNa2VO4に対して透析して、NaClを除去した。透析 したタンパク質を、4.0Ｍのストック溶液を添加することで1.1Ｍのリン酸カリウ ムに調整し、そして1.0×10cmの予め緩衝液Ｄ（10%のグリセロール、20mMのβ- グリセロホスフェート、2.0mMのDTT）＋1.1MのK2HPO4で平衡化したHIC(RaininHy dropore)カラムにロードした。タンパク質を、緩衝液Ｄ＋50mMのK2HPO4に対して 20カラム容量の直線状の勾配で溶出させた。主ピークとして溶出した二重リン酸 化p38をプールして、緩衝液Ｂ＋0.2mMのNa2VO4に対して透析した。活性化p38を- 70℃で保存した。実施例18 p38 阻害アッセイ Ａ．EGFレセプターペプチドのリン酸化阻害 このアッセイを、10mMのMgCl2、25mMのβ-グリセロホスフェート、10％のグリ セロール、および100mMのHEPES緩衝液(pH7.6)の存在下で行った。代表的なIC50 測定について、ストック溶液を上記の成分全ておよび活性化p38(５nM)を含むよ うに調製した。ストック溶液を、バイアルに等分割した。一定の容量のDMSOまた はDMSO中のインヒビター(反応系中のDMSOの最終濃度は５％)を、各バイアルに導 入し、混合して、室温で15分間インキュベートした。EGFレセプターペプチド(KR ELVEPLTPSGEAPNQALLR、p38触媒キナーゼ反応(1)におけるホスホリルアクセプタ ー）を、200μMの最終濃度で、各バイアルに添加した。キナーゼ反応を、ATP(10 0μM)で開始させ、そしてバイアルを30℃でインキュベートした。30分後、反応 系を等容量の10％トリフルオロ酢酸(TFA)でクエンチした。 リン酸化ペプチドを、HPLC分析により定量した。リン酸化ペプチドの未リン酸 化ペプチドからの分離は、逆相カラム(Deltapak、５μm、C18 100D、部品番号01 1795)で、それぞれ0.％のTFAを含有する水およびアセトニトリルの２重勾配を用 いて行った。IC50(50％の阻害を得るためのインヒビター濃度)を、インヒビター 濃度に対して残存する活性の％をプロットすることにより決定した。 Ｂ．ATPase 活性の阻害 このアッセイを、10mMのMgCl2、25mMのβ-グリセロホスフェート、10％のグ リセロール、および100mMのHEPES緩衝液(pH7.6)の存在下で行った。代表的なKi 測定について、活性化p38反応のATPase活性におけるATPについてのKmを、インヒ ビター不在および２つの濃度でのインヒビター存在下で測定した。ストック溶液 を上記の成分全ておよび活性化p38(60nM)を含むように調製した。ストック溶液 を、バイアルに等分割した。一定の容量のDMSOまたはDMSO中のインヒビター(反 応系中のDMSOの最終濃度は2.5％)を、各バイアルに導入し、混合して、室温で15 分間インキュベートした。反応を、種々の濃度のATPを添加することにより開始 させ、次いで30℃でインキュベートした。30分後、反応系を50μlのEDTA(0.1Ｍ 、 最終濃度)、pH8.0でクエンチした。p38 ATPase活性の産物であるADPをHPLC分析 により定量した。 ADPのATPからの分離は、逆相カラム(Supelcosil、LC-18、３μm、部品番号5-8 985)で、以下の組成の２重溶媒勾配を用いて行った：溶媒Ａ−８mMの硫酸水素テ トラブチルアンモニウム(Sigma Chemical Co．、カタログ番号T-7158)を含有す る0.1Ｍのリン酸緩衝液、溶媒Ｂ−30％のメタノールを含む溶媒Ａ。 Kiを、速度データから、インヒビターおよびATP濃度の関数として決定した。 本発明のインヒビターのいくつかに対する結果を以下の表６に記載する： 本発明の他のp38インヒビターもまた、p38のATPase活性を阻害する。 Ｃ．LPS 刺激化PBMCにおけるIL-1、TNF、IL-6、およびIL-8産生の阻害 インヒビターを、20mMのストックからDMSOで連続希釈した。少なくとも６つの 連続希釈物を調製した。次いで、４×のインヒビターストックを、４μlのイン ヒビター希釈物を１mlのRPMI1640培地／10％ウシ胎児血清に添加することにより 調製した。４×のインヒビターストックは、80μM、32μM、12.8μM、5.12μM、 2.048μM、0.819μM、0.328μM、0.131μM、0.052μM、0.021μMなどの濃度でイ ンヒビターを含有した。４×のインヒビターストックを、使用前に37℃で予備加 温した。 新鮮なヒト血液buffy細胞を、Becton & DickinsonのVacutainer CPT(４mlの血 液およひMg2+／Ca2+を含まず管を満たすのに十分なDPBSを含有する)中の他の細 胞から、1500×ｇで15分間遠心分離することにより分離した。vacutainer中の勾 配の頂部に位置する抹消血単核球(PBMC)を除去し、そしてRPMI1640培地／10％ ウシ胎児血清で２回洗浄した。PBMCを、500×ｇで10分間遠心分離することによ り収集した。全細胞数を、Neubauer Cell Chamberを使用して測定し、そして細 胞を、細胞培地(10％ウシ胎児血清で補充したRPMI1640)中、4.8×106細胞／mlの 濃度に調整した。 あるいは、抗凝固剤を含有する全血をアッセイに直接使用した。 100μlの細胞懸濁液または全血を、96-ウェルの細胞培養プレートの各ウェル に配置した。次いで、50μlの４×インヒビターストックを細胞に添加した。最 後に、アッセイにおいて50μlのリポ多糖類(LPS)作業ストック(working stock) 溶液(細胞培養培地中16ng／ml)を添加し、４ng／mlのLPS最終濃度にした。ビヒ クルコントロールの全アッセイ容量もまた、50μlの細胞培養培地を添加するこ とにより、200μlに調整した。次いで、PBMC細胞または全血を、加湿した雰囲気 中、37℃／５％CO2で一晩(12〜15時間)インキュベートした。 翌日、細胞を振盪器で３〜５分間混合してから、500×ｇで５分間遠心分離し た。細胞培養上清を回収し、そしてIL-1b(R & D Systems、Quantikineキット、# DBL50)、TNF-α(BioSource、#KHC3012)、IL-6(Endogen、#EH2-IL6)およびIL-8(E ndogen、#EH2-IL8)のレベルについて、製造者の使用説明書に従いELISAにより分 析した。ELISAデータを使用して、IC50値が導き出される投薬-応答曲線を算出し た。 本発明の種々のp38インヒビターに対する、キナーゼアッセイ(「キナーゼ」； 上記の小段落Ａ)の結果、LPS-刺激化PBMC(「細胞」)におけるIL-1およびTNF、なら びに全血(「WB」)におけるIL-1、TNF、およびIL-6を、以下の表７に示す： キナーゼIC50値については、「＋＋＋」は0.1μM未満を表し、「＋＋」は0.1 と1.0μMとの間を表し、そして「＋」は1.0μMより大きいことを表す。細胞のIL -1およびTNF値については、「＋＋＋」は0.1μM未満を表し、「＋＋」は0.1と0. 5μMとの間を表し、そして「＋」は0.5μMより大きいことを表す。全ての全血( 「WB」)アッセイ値については、「＋＋＋」は0.25μM未満を表し、「＋＋」は0. 25と0.5μMとの間を表し、そして「＋」は0.5μMより大きいことを表す。上記の 表に示されるアッセイ全てにおいて、「N.D.」は、測定されなかった値を表す。 本発明の他のp38インヒビターもまた、EGFレセプターペプチドのリン酸化、な らびにLPS-刺激化PBMCにおける、または全血におけるIL-1、TNF、およびIL-6、 ならびにIL-8の産生を阻害する。 Ｄ．IL-1 刺激化PBMCにおけるIL-6およびIL-8産生の阻害 このアッセイを、50μlのIL-1b作業ストック溶液(細胞培養培地中、２ng／ml) を(LPS)作業ストック溶液の代わりにアッセイに添加したことを除いて、上記と 全く同じようにPBMCにおいて行った。 細胞培養上清を上記に記載されるように回収し、そしてIL-6(Endogen、#EH2-I L6)およびIL-8(Endogen、#EH2-IL8)のレベルについて、製造者の使用説明書に従 いELISAにより分析した。ELISAデータを使用して、IC50値が導き出される投薬- 応答曲線を算出した。 P38インヒビター化合物６についての結果を以下の表８に示す：Ｅ．PBMC におけるLPS-誘導プロスタグランジンエンドパーオキシドシンターゼ-2 (PGHS-2、またはCOX-2)の阻害 ヒト抹消単核球(PBMC)を、新鮮なヒト血液軟膜からVacutainer CPT(Becton & Dickinson)で遠心分離することにより単離した。15×106細胞を、10％のウシ胎 児血清、50Ｕ／mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、および２mMの Ｌ-グルタミンを補充したRPMI 1640を含有する６-ウェルの組織培養皿に播種し た。化合物６(上記)をDMSO中0.2、2.0、および20μMの最終濃度で添加した。次 いで、LPSを４ng／mlの最終濃度で添加して、酵素の発現を誘導した。最終培養 容量は、10ml／ウェルであった。 37℃、５％のCO2で一晩インキュベートした後、細胞をかき集めて回収し、続 いて遠心分離し、次いで上清を除去し、そして細胞を水冷したDPBS(Dulbecco's リン酸緩衝化生理食塩水、BioWhittaker)で２回洗浄した。細胞を、１μlのベン ゾナーゼ(MerckのDNAse)を含有する50μlの冷溶解緩衝液(20mMのTris-HCl(pH7.2 )、150mMのNaCl、１％のTriton-X-100、１％のデオキシコール酸、0.1％のSDS、 １mMのEDTA、２％のアプロチニン(Sigma)、10μg／mlのペプスタチン、10μg／m lのロイペプチン、２mMのPMSF、１mMのベンズアミジン、1mMのDTT)中で、10分間 氷上で溶解させた。各サンプルのタンパク質濃度を、BCAアッセイ(Pierce)およ び標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定した。次いで、各サンプルのタ ンパク質濃度を、冷溶解緩衝液で１mg／mlに調整した。100μlの溶解液に、等容 量の２×SDS PAGEローディング緩衝液を添加し、そしてサンプルを５分間煮沸し た。タンパク質(30μg／列)を、４〜20％ SDS PAGE勾配ゲル(Novex)上でサイズ 分画し、続いて20％のメタノールを含むTowbln移動緩衝液(25mMのTris、192mMの グリシン)中、100mAで２時間、電気泳動法によりニトロセルロース膜上に移し た。膜を、ブロック化緩衝液(0.1％のTween-20で補充されたDPBS中５％の無脂乾 燥乳)を用いて、室温で１時間前処理し、そしてDPBS／0.1％のTween-20で３回洗 浄した。膜を、ブロック化緩衝液中の抗COX-2モノクローナル抗体(Transduction Laboratories)の１：250希釈物を用いて、４℃で一晩インキュベートした。DPB S／0.1％のTween-20で３回洗浄した後、膜を、ブロック化緩衝液中、室温で１時 間、マウスIgに対する西洋ワサビペルオキシダーゼ接合ヒツジ抗血清(Amersham) の１：1000希釈物とともにインキュベートした。次いで、膜を再度DPBS／0.1％ のTween-20で３回洗浄し、そしてECL検出システム(SuperSignalTM CL-HRP Subst rate System、Pierce)を使用して、COX-2の発現レベルを測定した。 上記に記述されたアッセイの結果は、化合物６がPBMCにおけるLPS誘導PGHS-2 発現を阻害することを示す。 本発明者らは、本明細書中これまで、本発明の多数の実施態様を示してきたが 、本発明者らの基本的な構築が、本発明の方法を利用する他の実施態様を提供す るために変更され得ることが明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/519 31/519 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 19/08 19/08 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 213/70 213/70 237/18 237/18 401/04 401/04 405/04 405/04 405/06 405/06 405/12 405/12 409/04 409/04 471/04 １１７ 471/04 １１７Ｚ 487/04 １４７ 487/04 １４７ (31)優先権主張番号 ０８／８６２，９２５ (32)優先日 平成９年６月10日(1997．6．10) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 サリチェロ，フランセスコ ジェラルド アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01752，マールボロー，ベイカー ドライ ブ 25 (72)発明者 ダフィー，ジョン パトリック アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01581，ウェストボロー，ウィンザー リ ッジ ドライブ 303 (72)発明者 コーチラン，ジョン イー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01851，ローウェル，プリンストン ブー ルバード ナンバー18 700 (72)発明者 ハリントン，エドモンド マーティン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02139，ケンブリッジ，ハーバード スト リート 284，アパートメント ナンバー 21 (72)発明者 マルコ，マーク エイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01746，ホリストン，マーシャル ストリ ート 520 (72)発明者 ウィルソン，ケイス ピー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01748，ホプキントン，ロングウッド ド ライブ ６ (72)発明者 ス，マイケル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02159，ニュートン，ドンナ ロード 15 (72)発明者 ギャルロ，ビンセント ピー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01451，ハーバード，エイヤー ロード 18エイ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物： ここで： Q1およびQ2のそれぞれが独立して、５〜６員芳香族炭素環式もしくはヘテロ環 式環系、または芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環もしくは芳香族炭素環式 環および芳香族ヘテロ環式環の組合せからなる８〜10員二環式環系から選択され ； ここで： Q1は、以下から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：ハロ；NR'2 、OR'、CO2R'もしくはCONR'2で任意に置換されたC1〜C3アルキル；NR'2、OR'、C O2R'もしくはCONR'2で任意に置換されたO-(C1〜C3)-アルキル；NR'2；OCF3；CF3 ；NO2；CO2R'；CONR'；SR'；S(O2)N(R')2；SCF3；CN；N(R')C(O)R4；N(R')C(O)O R4；N(R')C(O)C(O)R4；N(R')S(O2)R4；N(R')R4；N(R4)2;OR4；OC(O)R4；OP(O)3H2 ；またはN=C-N(R')2；そして Q2は、以下から独立して選択される４個までの置換基で任意に置換され：ハロ ；NR'2、OR'、CO2R'、S(O2)N(R')2、N=C-N(R')2、R3、もしくはCONR'2で任意に 置換されたC1〜C3直鎖もしくは分枝アルキル；NR'2、OR'、CO2R'、S(O2)N(R')2 、N=C-N(R')2、R3、もしくはCONR'2で任意に置換されたO-(C1〜C3)-アルキル；N R'2；OCF3；CF3；NO2；CO2R'；CONR'；R3；OR3；NR3；SR3；C(O)R3；C(O)N(R')R3 ；C(O)OR3；SR'；S(O2)N(R')2；SCF3；N=C-N(R')2；またはCN； ここでR'は以下から選択され：水素、(C1〜C3)-アルキル；(C2〜C3)-アルケニ ルもしくはアルキニル；フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、ア ミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択された１〜３個の置 換基で置換されたフェニル； R3は、５〜６員芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系から選択され；そして R4は、N(R')2、OR'、CO2R'、CON(R')2、もしくはSO2N(R2)2で任意に置換され た(C1〜C4)-アルキル；またはN(R')2、OR'、CO2R'、CON(R')2、もしくはSO2N(R2 )2で任意に置換された５〜６員炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり； Xは、-S-、-O-、-S(O2)-、-S(O)-、-S(O2)-N(R2)-、-N(R2)-S(O2)-、-N(R2)-C (O)O-、-O-C(O)-N(R2)、-C(O)-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C( O)-、-N(R2)-、-C(R2)2-、-C(OR2)2-から選択され； 各Rは、独立して、水素、-R2、-N(R2)2、-OR2、SR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O2)-N (R2)2、または-C(O)-OR2から選択され、ここで２個の隣接するRは、互いに任意 に結合し、そしてこれらがそれぞれ結合した各Yと一緒になって、４〜８員炭素 環式またはヘテロ環式環を形成し； R2は、水素、(C1〜C3)-アルキル、または(C1〜C3)-アルケニルから選択され； それぞれが-N(R')2、-OR'、SR'、-C(O)-N(R')2、-S(O2)-N(R')2、-C(O)-OR'、ま たはR3で任意に置換され； YはNまたはCから選択され； Aは、存在する場合、NまたはCR'から選択され； nは０または１であり；そして R1は水素、(C1〜C3)-アルキル、OH、またはO-(C1〜C3)-アルキルから選択され る。 ２．以下の式の化合物：ここで、A、Q1、Q2、R、R'、X、Yおよびnは式IaおよびIbの化合物について記載 したものと同様の様式で定義され；そして R5は、水素、-CR'2OH、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CR'2OPO3H2、および-PO3H2から 選択される。 ３．以下の式の化合物： ここで： Q3は、５〜６員芳香族炭素環式もしくはヘテロ環式環系；または芳香族炭素環 式環、芳香族ヘテロ環式環、もしくは芳香族炭素環式環および芳香族ヘテロ環式 環の組合せを含む８〜10員二環式環系であり；ここでQ3は１〜４個の置換基で置 換され、置換基のそれぞれが独立して以下から選択され：ハロ；NR'2、OR'、CO2 R'もしくはCONR'2で任意に置換されたC1〜C3アルキル；NR'2、OR'、CO2R'もしく はCONR'2で任意に置換されたO-(C1〜C3)-アルキル；NR'2；OCF3；CF3；NO2；CO2 R'；CONR'；SR'；S(O2)N(R')2；SCF3；CN；N(R')C(O)R4；N(R')C(O)OR4；N(R')C (O)C(O)R4；N(R')S(O2)R4；N(R')R4；N(R4)2；OR4；OC(O)R4；OP(O)3H2；または N=C-N(R')2；そして A、Q1、Q2、R、R'、X、Yおよびnは請求項１に記載のように定義される。 ４．請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでQ1が以下から 独立して選択された１〜３個の置換基を含むフェニルまたはピリジルから選択さ れ：クロロ、フルオロ、ブロモ、-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-O(CH2)2CH3 、NH2、3,4-メチレンジオキシ、-N(CH3)2、-NH-S(O)2−フェニル、-NH-C(O)O-CH2 -4-ピリジン、-NH-C(O)CH2-モルホリン、-NH-C(O)CH2-N(CH3)2、-NH-C(O)CH2- ピペラジン、-NH-C(O)CH2-ピロリジン、-NH-C(O)C(O)-モルホリン、-NH-C(O)C(O )-ピペラジン、-NH-C(O)C(O)-ピロリジン、-O-C(O)CH2-N(CH3)2、または-O-(CH2 )2-N(CH3)2、そしてここで少なくとも１個の該置換基がオルト位に存在する、化 合物。 ５．Q1が少なくとも２個の置換基を含み、該置換基の両方がオルト位に存在する 、請求項４に記載の化合物。 ６．Q1が以下から選択される、請求項４に記載の化合物： ７．Q1が以下から選択される、請求項６に記載の化合物：2-フルオロ-6-トリフ ルオロメチルフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-ク ロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-クロロ-4-アミノフェニル、2,6-ジクロロ-4-ア ミノフェニル、2,6-ジクロロ-3-アミノフェニル、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフ ェニル、2-メトキシ-3,5-ジクロロ-4-ピリジル、2-クロロ-4,5メチレンジオキシ フェニル、または2-クロロ-4-(N-2-モルホリノ-アセトアミド)フェニル。 ８．請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、Q2がフェニルまたは ピリジルから選択され、かつQ2が任意に３個までの置換基を含み、該置換基のそ れぞれが独立して、以下から選択される：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、 エチル、イソプロピル、-OCH3、-OH、-NH2、-CF3、-OCF3、-SCH3、-OCH3、-C(O) OH、-C(O)OCH3、-CH2NH2、-N(CH3)2、-CH2-ピロリジンおよび-CH2OH。 ９．Q2が以下から選択される、請求項８に記載の化合物： 非置換2-ピリジルまたは非置換フェニル。 １０．Q2が以下から選択される、請求項９に記載の化合物：フェニル、2-イソプ ロピルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、2-エチルフェニル、3-フルオロフェニ ル、2-メチルフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、2- カルボメトキシルフェニル、2-カルボキシフェニル、2-メチル-4-クロロフェニ ル、2-ブロモフェニル、2-ピリジル、2-メチレンヒドロキシフェニル、4-フルオ ロフェニル、2-メチル-4-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2, 4-ジフルオロフェニル、2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニルまたは2-メチレンヒ ドロキシ-4-フルオロフェニル。 １１．Xが-S-、-O-、-S(O2)-、-S(O)-、-NR-、-C(R2)-または-C(O)-から選択さ れる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 １２．XがSである、請求項１０に記載の化合物。 １３．nが１であり、かつAがNである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化 合物。 １４．各YがCである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 １５．Yに結合した各Rが独立して水素またはメチルから選択される、請求項１４ に記載の化合物。 １６．前記化合物が表１に示した化合物２〜３、または５〜53のいずれか１つか ら選択される、請求項１に記載の化合物。 １７．前記化合物が表２に示した化合物101〜145のいずれか１つから選択される 、請求項２に記載の化合物。 １８．Q3が２〜４個の置換基で置換され、ここで該置換基の少なくとも１つが残 りのインヒビターに対するQ3の結合点に関してオルト位に存在する、請求項３に 記載の化合物。 １９．オルト位の両方が、独立して選択された前記置換基の１つに占められてい る、請求項１８に記載の化合物。 ２０．Q3が単環式炭素環式環であり；かつQ3の前記オルト置換基のそれぞれが独 立してハロまたはメチルから選択される、請求項１９に記載の化合物。 ２１．請求項１９に記載の化合物であって、前記オルト置換基に加えて、Q3が１ 〜２個の置換基を含み、該さらなる置換基が以下から独立して選択される、化合 物：NR'2、OR'、CO2R'CN、N(R')C(O)R4；N(R')C(O)OR4；N(R')C(O)C(O)R4；N(R' )S(O2)R4；N(R')R4；N(R4)2；OR4；OC(O)R4；OP(O)3H2；またはN=C-N(R')2。 ２２．前記化合物が式Ieの化合物であり、かつ表３に示した化合物201または203 〜209のいずれか１つから選択される、請求項３に記載の化合物。 ２３．前記化合物が式Igの化合物であり、かつ表４に示した化合物202/301、302 〜399、または1301のいずれか１つから選択される、請求項３に記載の化合物。 ２４．前記化合物が式Ihの化合物であり、かつ表５に示した化合物401〜412のい ずれか１つから選択される、請求項３に記載の化合物。 ２５．p38を阻害するのに有効な量の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化 合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。 ２６．患者における炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、 感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作の再灌流/虚血、心臓発作、脈管 形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘導血小板凝集ま たはプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2関連状態を処置ま たは予防する方法であって、該患者に請求項２５に記載の組成物を投与する工程 を包含する、方法。 ２７．前記方法が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、または成人性呼吸 窮迫症候群から選択される炎症性疾患を処置または予防するために使用される、 請求項２６に記載の方法。 ２８．前記方法が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、 強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶 血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活 動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クロー ン病、乾癬、または対宿主性移植片疾患から選択される自己免疫性疾患を処置ま たは予防するために使用される、請求項２６に記載の方法。 ２９．前記方法が、変形性関節症、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害から 選択される破壊性骨障害を処置または予防するために使用される、請求項２６に 記載の方法。 ３０．前記方法が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポ ージ肉腫、または多発性骨髄腫から選択される増殖性疾患を処置または予防する ために使用される、請求項２６に記載の方法。 ３１．前記方法が、敗血症、敗血性ショック、または細菌性赤痢から選択される 感染性疾患を処置または予防するために使用される、請求項２６に記載の方法。 ３２．前記方法が、急性肝炎感染、HIV感染またはCMV網膜炎から選択されるウイ ルス性疾患を処置または予防するために使用される、請求項２６に記載の方法。 ３３．前記方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血から選択され る神経変性疾患または外傷性損傷により引き起こされる神経変性疾患を処置また は予防するために使用される、請求項２６に記載の方法。 ３４．前記方法が、発作の虚血/再灌流または心筋虚血、腎性虚血、心臓発作、 器官低酸素症またはトロンビン誘導血小板凝集を処置または予防するために使用 される、請求項２６に記載の方法。 ３５．前記方法が、浮腫、発熱、無痛覚症または疼痛から選択されるプロスタグ ランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2と関連した状態を処置または予防 するために使用される、請求項２６に記載の方法。 ３６．前記疼痛が、神経筋痛、頭痛、癌痛、歯痛または関節炎痛から選択される 、請求項３５に記載の方法。 ３７．前記方法が、固体腫瘍(solid tumor)、眼の新生血管形成、または乳児血 管腫(infantile haemangiomas)から選択される脈管形成障害を処置または予防す るために使用される、請求項２６に記載の方法。
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