BG64533B1 - Заместени азотсъдържащи хетероцикли като инхибитори на р38 протеинкиназа, фармацевтични състави и използването им в медицината - Google Patents

Заместени азотсъдържащи хетероцикли като инхибитори на р38 протеинкиназа, фармацевтични състави и използването им в медицината Download PDF

Info

Publication number
BG64533B1
BG64533B1 BG103575A BG10357599A BG64533B1 BG 64533 B1 BG64533 B1 BG 64533B1 BG 103575 A BG103575 A BG 103575A BG 10357599 A BG10357599 A BG 10357599A BG 64533 B1 BG64533 B1 BG 64533B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
substituents
formula
compounds
disease
Prior art date
Application number
BG103575A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103575A (bg
Inventor
Guy Bemis
Francesco Salituro
John Duffy
John Cochran
Edmund Harrington
Mark Murcko
Keith Wilson
Michael Su
Vincent Galullo
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/822,373 external-priority patent/US5945418A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of BG103575A publication Critical patent/BG103575A/bg
Publication of BG64533B1 publication Critical patent/BG64533B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до инхибитори на р38 протеинкиназа у бозайници, участваща при клетъчната пролиферация, клетъчната смърт и отговора на извънклетъчни стимули, и до методи за получаване на тези инхибитори. Изобретението се отнася още до фармацевтични препарати, които ги включват, и до методи за приложението на тези препарати за профилактика и лечение на различни заболявания. а

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до инхибитори нар38, протеинкиназа у бозайници, която участвува в процесите на пролиферацията, клетъчната смърт и в отговора спрямо извънклетъчни стимули. Изобретението се отнася също до методи за получаване на тези инхибитори. Освен това изобретението предоставя фармацевтични състави, включващи инхибиторите от изобретението и използването им за лечение и предпазване от различни заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
Протеинкиназите участват в различни клетъчни отговори на извънклетъчни сигнали. В последните години беше открита една фамилия митоген-активирани (МАРК) протеинкинази. Членове на тази фамилия са Ser/Thr кинази, които активират техните субстрати чрез фосфорилиране [В. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, pp.289-98 (1996)]. Самите МАРК протеинкинази се активират от различни сигнали, включително растежни фактори, цитокини, UV облъчване и агенти, предизвикващи стрес.
Една особено интересна МАРК е р38. р38, известна още като цитокин, потискащ противовъзпалителни лекарства, свързващ белтък (CSBP) и RK, е изолирана от миши преВ клетки, които са трансфектирани с липополизахаридния (LPS) рецептор CD 14 и са индуцирани с LPS. Р38 е изолиран и секвениран, тъй като има кодираща го кДНК у човека и у мишката. Наблюдавано е активиране на р38 в клетки, стимулирани със стрес като третиране с липополизахариди (LPS), UV, анизомицин, или осмотичен шок и с цитокини като IL-1 и TNF.
Инхибирането на р38 киназата води до блокиране продукцията на IL-1 и TNF. IL-1 и TNF стимулират продукцията на други провъзпалителни цитокини като IL-6 и IL-8 и са свързани с острите и хронични възпалителни забо лявания и с остеопорозата след менопауза [R. В. Kimble et al., Endocrinol., 136, pp. 3054-61 (1995)].
Въз основа на това откритие се счита, че р38 заедно с други MAP кинази има участие при осъществяване на клетъчния отговор спрямо възпалителни стимули като натрупване на левкоцити, макрофаг/моноцитно активиране, тъканна резорбция, треска, отговори в острата фаза и неутрофилия. Освен това, MAP кинази, като р38 участвуват при канцерогенезата, индуцираното с тромбин агрегиране на тромбоцити, имунодефицитни заболявания, автоимунни заболявания, клетъчна смърт, алергии, остеопороза и невродегенеративни заболявания. Инхибитори на р38 също участвуват в областта на повлияване на болката чрез инхибиране индукцията на простагландиновата ендопероксид синтетаза-2. Други заболявания свързани със свръхпродукция на IL-1, IL-6, IL-8 или TNF, са представени в WO 1996/021654.
Други изследователи вече правят опити да създадат лекарствени препарати, които специфично инхибират MAP кинази. Например РСТ публикация WO 1995/031451 описва пиразолонови съединения, които инхибират MAP кинази и по-специално р38. Все още обаче се изследва ефективността на тези инхибитори в условия in vivo.
В съответствие с това налице е голяма необходимост от създаване на мощни специфични за р38 инхибитори, приложими за лечение на различни състояния, свързани с активиране на р38.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение решава този проблем, като предоставя съединения, които проявяват силно и специфично инхибиране на р38.
Тези съединения имат общата формула
R R
или
(lb) в която всеки от Q, и Q2 е подбран независимо от 5-6-членни ароматни карбоциклени или хетероциклени пръстенни системи, или
8-10-членни бициклени пръстенни системи, състоящи се от ароматни карбоциклени пръстени, ароматни хетероциклени пръстени или комбинация от един ароматен карбоциклен пръстен и един ароматен хетероциклен пръстен;
Пръстените, които изграждат Q,, са заместени с 1 до 4 заместителя, всеки един от които е избран независимо от халоген; С,-С3 алкил, заместен по избор с NR’2, OR,, CO2R’ или CONR’2; О-(С,-С3)-алкил заместен по избор с NR’2, OR,, CO2R’ или CONR’2; NR’2; OCF3; CF3; NO2; CO2R’; CONHR’; SR’; S(O2)N(R’)2; SCF3; CN; N(R’)C(O)R4; N(R’)C(O)OR4; N(R’)C(O)C(O)R4; N(R’)S(O2)R4; N(R’)R4; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; или N=CH-N(R’)2.
Пръстените, които изграждат Q2, са заместени по избор с до 4 заместителя, всеки един от които е избран независимо от халоген; С,-С3 прав или разклонен алкил, заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’, S(O2)N(R’)2, N=CH-N(R’)2, R3, или CONR’2; О-(С,-С3)-алкил, заместен по избор с NR’2, OR,, CO2R’, S(O2)N(R’)2, N=CH-N(R’)2, R3 или CONR’2; NR’2; OCF3; CF3; NO2; CO2R’; CONHR,; R3; OR3; NHR3; SR3; C(O)R3; C(O)N(R’)R3; C(O)OR3; SR,; S(O2)N(R’)2; SCF3; N=CHN(R’)2; или CN;
R’ е подбран измежду водород, (C,-C3)алкил; (С2-С3)алкенил или алкинил; фенил или фенил, заместен с 1 до 3 заместителя, подбрани независимо измежду хало, метокси, циано, нитро, амино, хидрокси, метил или етил.
R3 е подбран между 5-6-членна ароматна карбоксициклена или хетероциклена пръстенна система.
R4 е (С,-С3)-алкил, заместен по избор с N(R’)2, OR,, CO2R’, CON(R’)2 или SO2N(R2)2; или 5-6-членна карбоциклена или хетероциклена пръстенна система, заместена по избор с N(R’)2, OR’, CO2R’, CON(R’)2, или SO2N(R2)2.
X е подбран измежду -S-, -Ο-, -S(Q)-, -S(O)-, -S(O2)-N(R2)-, -N(R2)-S(O2)-,
-N(R2)-C(O)O-, -O-C(O)-N(R2), -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(iy-, -Ν^)-Ο(Ο)-, -N(R2)-, -C(R2)2- или -C(ORj)2-.
Всеки R е подбран независимо измежду водород, -R2, -N(R2)2, -OR2, SR2,
-C(O)-N(R2)2, -S(O2)-N(R2)2 или -C(O)-OR2, където два съседни R са свързани по избор помежду си и заедно с всеки Y, с който съответно са свързани, образуват 4-8-членен карбоксициклен или хетероциклен пръстен.
R2 е подбран измежду водород, (С,-С3)алкил или (С2-С3)-алкенил; всеки заместен по избор с -N(R’)2, -OR,, SR,, -C(O)-N(R’)2, -S(O2)-N(R’)2, -C(O)-OR’ или Rj.
Y е подбран между N или С;
А, ако е налице, е подбран между N или CR,;
η е 0 или 1; и
R, е подбран измежду водород, (С,-С3) -алкил, ОН или О-(С,-С3)-алкил.
В друго изпълнение изобретението предоставя фармацевтични състави, включващи р38 инхибиторите от това изобретение. Тези състави могат да се използват за лечение или предпазване от различни заболявания, като ракови заболявания, възпалителни заболявания, автоимунни заболявания, инфекциозни болести, вирусни заболявания или невродегенеративни заболявания. Тези препарати също се използват при методи за предотвратяване на клетъчна смърт и хиперплазия и следователно могат да се прилагат за лечение и предпазване от реперфузия/исхемия при мозъчен удар, сърдечни кризи, органна хипоксия. Препаратите се използват също за предотвратяване на тромбин-индуцирана агрегация натромбоцити. Всеки от тези по-горе описани методи е също част от настоящото изобретение.
Подробно описание на изобретението
Настоящото изобретение предоставя инхибитори на р38, които имат следната обща формула
R R
или
(lb) , в която всеки от Q, и Q2 е подбран независимо от 5-6-членни ароматни карбоциклени или хетероциклени пръстенни системи, или 810-членни бициклени пръстенни системи, състоящи се от ароматни карбоциклени пръстени, ароматни хетероциклени пръстени или комбинация от един ароматен карбоциклен пръстен и един ароматен хетероциклен пръстен;
Пръстените, които изграждат Q,, са заместени с 1 до 4 заместителя, всеки един от които е избран независимо от халоген; С,-С3 алкил, заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’ или CONR’2; О-(С,-С3)-алкил заместен по избор с NR’2, OR,, CO2R’ или CONR’2; NR’2; OCF3; CF3; N02; CO2R’; CONHR’; SR’; S(O2)N(R’)2; SCF3; CN; N(R’)C(O)R4; N(R’)C(O)OR4; N(R’)C(O)C(O)R4;
N(R’)S(O2)R4; N(R’)R4; N(R4)2; 0R4; OC(O)R4; OP(O)3H2; или N=CH-N(R’)2.
Пръстените, които изграждат Q2, са заместени по избор с до 4 заместителя, всеки един от които е избран независимо от халоген; С,-С3 прав или разклонен алкил, заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’, S(O2)N(R,)2, N=CHN(R’)2, R3, или CONR’2; О-(С,-С3)-алкил, заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’, S(O2)N(R’)2, N=CH-N(R’)2, R3 или CONR’2; NR’2; OCF3; CF3; NO2; CO2R’; CONHR’; R,; OR3; NHR3; SR3; C(O)R3; C(O)N(R’)Rj; C(O)OR3; SR,; S(O2)N(R’)2; SCF3; N=CH-N(R’)2; или CN;
R, е подбран между водород, (С,-С3)-алкил; (С2-С3)алкенил или алкинил; фенил или фенил, заместен с 1 до 3 заместителя, подбрани независимо измежду хало, метокси, циано, нитро, амино, хидрокси, метил или етил.
R3 е подбран измежду 5-6-членна ароматна карбоксициклена или хетероциклена пръстенна система.
R4 е (С,-С3)-алкил, заместен по избор с N(R’)2, OR,, CO2R’, CON(R’)2 или SO2N(R2)2; или 5-6-членна карбоциклена или хетероциклена пръстенна система, заместена по избор с N(R’)2, OR,, CO2R’, CON(R’)2, или SO2N(R2)2.
X е подбран между -S-, -Ο-, -S(Q,)-, S(O)-, -S(O2)-N(R2)-, -N(R2)-S(O2)-, -N(R,)C(O)O-, -O-CiOi-NCR,), -C(O)-, -C(O)O-, -0C(0)-, -C(O)-N(R2)-, -N(R2)-C(O)-, -N(R2)-, C(R2)2- или -CiOR,),-.
Всеки R е подбран независимо между водород, -Rj, -N(R2)2, -ORj, SR2, -С(О)-И^)2, -S(O2)-N(R2)2, или -C(O)-ORj, където два съседни R са свързани по избор помежду си и заедно с всеки Y, с който съответно са свързани, образуват 4-8-членен карбоксициклен или хетероциклен пръстен.
Когато два R компонента образуват пръстен заедно с Y компоненти, за които те са съответно свързани, за специалиста в тази област ще бъде очевидно , че от всеки неслят R компонент ще отпадне един краен водород. Например, ако една пръстенна структура е образувана от свързването на тези два R компонента, единият, който е -NH-CH,, и другият СН2-СН3, един краен водород на всеки R компонент (означени със задебеляване) ще се загуби.
Следователно, получената част от пръстенната структура ще има формулата -NH-CH,СН2-СН2-.
R2 е подбран между водород, (С,-С3)алкил, или (С2-С3)-алкенил; всеки заместен по избор с -N(R’)2, -OR,, SR’, -C(O)-N(R’)2, -S(O2)-N(R’)2, -C(O)-OR’, или R,.
Y e N или C;
А, ако е представен, e N или CR,;
n e 0 или 1;
R, е подбран между водород, (C,-C3) алкил, OH, или О-(С,-С3)-алкил. За специалиста в тази област е очевидно, че ако R, е ОН, полученият инхибитор може да тавтомеризира, като се получава съединение с формулата
които също са инхибитори на рЗ 8 от настоящото изобретение.
В съответствие с друго предпочитано изпълнение Q, е подбран между фенил или пиридил, съдържащ 1 до 3 заместителя, където поне един от споменатите заместители е в орго позиция и споменатите заместители са подбра5 ни независимо между хлоро, флуоро, бромо, -СНЗ, -ОСНЗ, -OH, -CF3, -OCF3, -О(СН2)2СНЗ, NH2,
3,4-метилендиокси, -N(CH3)j, -ΝΗ-8(Ο2)-φβнил,-МН-С(О)О-СН2-4-пиридин, -NH-C(O)CH2морфолин, -НН-СХОХЗЦ-ЖНЗ^, -ΝΗ-ΟζΟ^10 пиперазин,-КН-С(О>2Н!-пиролидин,-1ЧН-С(О)С(О)- морфолин, -ИН-С(О)С(О}-пиперазин, -NH-C(O)C(O> пиролидин, -O-C(O)CH2-N(CH3)2 или -очснд-еяснз^.
По-предпочитани са даже фенил или пи15 ридил, съдържащи най-малко 2 от посочените по-горе заместители, като и двата са в орто позиция.
Някои специфични примери за предпочитан Q, са:
t f /
Най-предпочитан е Qp подбран измежду 2-флуоро-6-трифлуорометилфенил, 2,6дифлуорофенил, 2,6-дихлорофенил, 2-хлоро4-хидроксифенил, 2-хлоро-4-аминофенил, 2,6дихлоро-4-аминофенил, 2,6-дихлоро-З-аминофенил, 2,6-диметил-4-хидроксифенил, 2-метокси-3,5-дихлоро-4-пиридил, 2-хлоро-4,5-метилендиокси фенил, или 2-хлоро-4-(Ь1-2-морфолино-ацетамидо)фенил.
Съгласно едно предпочитано изпълнение Q2 е фенил или пиридил, съдържащ 0 до 3 заместителя, където всеки заместител е подбран независимо измежду хлоро, флуоро, бромо, метил, етил, изопропил, -ОСНЗ, -OH, -ГЧЦ, -CF3, -OCF3, -SCH3, -С(О)ОН, -С(О)ОСНЗ, -CH2NH2, -N(CH3)2, -СН2-пиролидин и СН2ОН.
Специфични примери за предпочитан Q2 са:
// \
незаместен 2-пиридил или незаместен фенил. 30
Най-предпочитани са съединенията, в които Q2 е подбран между фенил, 2-изопропилфенил, 3,4-диметилфенил, 2-етил фенил, 3-флуорфенил, 2-метилфенил, З-хлоро-4-флуорофенил, 3-хлорофенил, 2-карбометоксифенил, 2карбоксифенил, 2-метил-4-хлорфенил, 2бромфенил, 2-пиридил, 2-метиленхидроксифенил, 4-флуорфенил, 2-метил-4-флуорфенил, 2хлоро-4-флуорфенил, 2,4-дифлуорофенил, 2хидрокси-4-флуорфенил или 2-метиленхидрокси-4-флуорфенил.
В съответствие с друго предпочитано из пълнение, X е -S-, -0-, -S(O2)-, -S(O)-, NR-, -CXRj)- или -С(О)-. Най-предпочитано е X да е S.
Съответно на друго предпочитано изпълнение, η е 1 и А е N.
Съответно на друго предпочитано изпълнение всеки Υ е С.
Съответно на по-предпочитано изпълнение, всеки Υ е С, a R, прикачен за тези Υ компоненти, е подбран между водород или метил.
Някои специфични инхибитори на изобретението са представени в таблицата по-долу.
с-ие # структура с-ие # структура
28 34 дх ж cjr
29 Br 35 Wsi q- F
30 cr^p4© °MsXs--Q 36 V^A £i^V'F
31 cr^p^ci W.O <иу* CH, 37
32 CH, 38 οτ^Ύ^Ό vMlVTf
с-ие # структура с-ие # структура
<rCHi “^ΝΗ
43 сЛ/ 48 Μ
сн, 1 ι 1
z4zCH’ н T А сн3 ίι 1
44 С|Л> 50
d 2—4 8_O~f
л A
α/\Αα
51 53 fY
°4ζΑ&/4> АЛ
'5 0^ 1 F
Ол.
52
ιΓ n\Znsn'
Съответно на друго изпълнение, настоящото изобретение предоставя методи за получаване на инхибитори на рЗ8 от формула (1а), описана по-горе. Тези методи включват реакция на едно съединение от формула II
в която всяка от променливите на горната формула е същата, както е определена погоре за инхибиторите от настоящото изобретение, с един реагент с напускаща група от формула Па
R’
Li--L3 U (Ila), като Rj е, както е определен по-горе, или един реагент с напускаща група от формула ПЬ
О L’ “ L’ (lib) като всеки от LI, L2 и L3 независимо представя една напускаща група.
Реагентът с напускаща група, прилаган в тази реакция, се добавя в излишък или самостоятелно, или с един съразтворител, като толуен. Реакцията протича при температура между 25°С и 150°С.
Реагентите с напускаща група от формула Па, които се използват при получаване на р38 инхибитори на изобретението, включват диметилформамид диметилацетал, диметилацетамид диметилацетал, триметил ортоформат, диметилформамид диетилацетал и други сродни реагенти. За предпочитане реагентите с напускаща група от формула Па, използвани за получаване инхибиторите на изобретението, са диметилформамид диметилацетал.
Реагентите с напускаща група от формула lb, които се прилагат за получаване на р38 инхибиторите на изобретението, включват фосген, карбонилдиимидазол, диетил карбонат и трифосген.
По-предпочитани методи за получаване съединенията на настоящото изобретение използват съединения от формула II, в която всяка от променливите е определена по отношение напо-предпочитан и най-предпочитан избор, както е представено по-горе за съединенията на изобретението.
Тъй като източникът за R, е реагентът с напускаща група (C-Rj или С=О) неговата идентичност разбира се е зависима от структурата на този реагент. Следователно при съединения, в които R] е ОН, използваният реагент трябва да бъде ПЬ. Подобно на това, когато R, е Н или (С]-С3)-алкил, използваният реагент трябва да бъде Па. За да се създадат инхибитори, при които R, е О-(С,-С3)-алкил, най-напред е генерирано съединение, в което R] е ОН, последвано от алкилиране на това хидрокси с помощта на стандартни техники, като третиране с натриев хидрид в DMF, метил йодид и етил йодид.
Непосредствените предшественици на инхибиторите от настоящото изобретение от формула 1а (т.е. съединения от Формула II) трябва да бъдат синтезирани по едната или другата схема за синтез, описани по-долу:
Схема 1.
В схема 1, последователността на етапи 1) и 2) може да бъде обратна. Също, началният нитрил може да бъде заместен от съответна киселина или от един естер. Алтернативно, други добре известни латентни карбоксилни или карбоксамидни групи могат да бъдат използвани вместо нитрил (вж. схема 2). В тази схема могат да бъдат включени вариации, като карбоксилни киселини, карбоксилни естери, оксазолини или оксизолидинони като се прилагат последователно освобождаващи от защита и функционализиращи методи, добре известни в тази област.
Базата, използувана в първия етап на схема 1 (и схема 2, по-долу), е подбрана между натриев хидрид, натриев амид, LDA, литиев хексаметилдизилазид, натриев хексаметилдизилазид или всякакви други ненуклеофилни бази, които ще депротонират алфа позицията към нитрила.
Също, добавянето на HX-Q2 в единствения етап, описан по-горе, може да бъде заместено от два етапа - добавка на един защитен или освободен от защита X дериват, последвана от добавяне на един Q2 дериват в следващ етап.
Схема 2.
Ν=(Α)π
В схема 2, Z е избран измежду СООН, COOR’, CON(R’)2, оксазолин, оксазолидинон или CN. R’ е както е определен по-горе.
Съгласно друго изпълнение настоящото изобретение предоставя методи за получаване 5 инхибитори на р38 от формула (lb), представени по-горе. Тези методи включват взаимодействие на едно съединение от формула III в която всяка от променливите в горната формула е същата, както е определено погоре, за инхибиторите от изобретението, с един реагент с напускаща група от формула
1Ь)
(III) както е описано по-горе.
Две пълни схеми за синтез на р38 инхибитори от формула (lb) от настоящото изобретение са представени по-долу.
Схема 3.
Q:
Етап 1 йоснова
DMF-ацвтал етап 2 въвеждано 02
ЕтапЗ депротекция функционалиеация
(lb) етап 4 циклизира
В схема 3, един Q, заместен дериват може да бъде третиран с база като натриев хидрид, натриев амид, LDA, литиев хексаметилдизилазид, натриев хексаметилдизилазид или всякакви други ненуклеофилни бази за депротониране в алфа позицията спрямо Z групата, която представлява една маскирана амидна група. Алтернативно Z е една карбоксилна киселина, карбоксилен естер, оксазолин или оксазолидинон. Полученият от депротонирането анион след това е поставен в контакт с азот носещо хетероциклично съединение, което съдържа две напускащи групи или латентни напускащи групи в присъствието на паладиев ка40 тализатор. Пример на такова съединение може да бъде 2,6-дихлорпиридин.
В етап 2, е въведена Q2 циклична група. Това може да се изпълни, като се използват реакции, добре известни в тази област, което води до получаване на биарилни съединения. Пример може да бъде реакцията на едно арилно литиево съединение с пиридиновия междинен продукт, получен в етап 1. Алтернативно, едно арил-метално съединение, като арил-калай или арил-боронова киселина може да реагира с арил-халогенидната част на пиридиновия междинен продукт в присъствието на PdO катализатор.
В етап 3 Z групата е освободена от защита и/или функционализирана за образуване на амидно съединение. Когато Z е една карбоксилна киселина, карбоксилен естер, оксазолин или оксазолидинон, вариациите на ме- 5 тодите за освобождаване от защита и функционализация, които са добре известни на спе циалиста в тази област, се използват за получаване на амид. Накрая в етап 4, амидното съединение е циклизирано до крайния продукт, като са използвани реагенти като DMF ацетал или подобни реагенти, самостоятелно или в органичен разтворител.
Схема 4.
а. Етап 1 \ 1)основа
2)LiN•=4
Q2
Етап 2 делротекция *
функционализация0
Qi R
R, Q2 lb
етап 3 цмклизиране dmf-ацетал
Схема 4 е подобна, с изключение на това, че един биарил междинен продукт е генериран преди реакцията с Qj изходния материал.
Съгласно друго изпълнение изобретени ето предоставя инхибитори на р38, подобни на тези от формула 1а и lb по-горе, но при тях C=N в пръстена, носещ Q( заместител, е редуциран. Тези инхибитори имат формулата
в която A, Qp Q2, R, R’, X, Υ и η са определени по същия начин, както е представено по-долу за съединения от формула la lb. Тези дефиниции важат за всички изпълнения на всяка от тези променливи (например основни, предпочитани, по-предпочитани и най-предпочитани). Rs е подбран между водород, -CR’2OH, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CR’2OPO3H2, -PO3H2, и соли на -РО3Н2.
Когато Rs не е водород, очаква се получените съединения да бъдат предшественици на лекарствени форми, които трябва да се разцепват in vivo за получаване на съединения, в които Rs е водород.
Съответно на други предпочитани изпълнения, в съединенията от формула 1с, А е за предпочитане азот, η е 1, и X е сяра. В съединения от формула 1с или Id, Q( и Q2 предпочитано са същите групи, показани по-горе за тези променливи в съединенията от формули 1а и lb.
Съединения от формули 1с и Id могат да бъдат изготвени директно от съединения от формула 1а и lb, които съдържат водород, С^-С3 алкил или С2-С3 алкенил или алкинил в пози ция R1 (напр. където R^R’). Схемите за синтез на тези съединения са изобразени на схема 5 и 6, по-долу.
Схема 5
1а
1с
Схема 6
В тези схеми, съединенията от формула 1а или lb са редуцирани чрез реакция с излишък от диизобутилалуминиев хидрид или еквивалентен реагент, за да се получат съединения с редуциран пръстен от формула 1с или Id, съответно.
Добавянето на един R5 компонент, различен от водород, към цикличния азот се пос40 тига чрез взаимодействие на съединенията от 1с или Id, указани по-горе със съответен реагент (и). Примери за такива модификации са представени в раздел примери по-долу.
Някои специфични инхибитори от настоящото изобретение от формула 1с са представени в таблицата по-долу.
Таблица 2. Съединения с формула 1с
---г.. .. —, — с-ив структура с-ие # структура
/Г
II
о.
101 Wk ДЛ £ CHj 110
X
Z4/C' n
ί TI>
cr I AJ
102 нЛ, J? 111 ^F
o
Cl' F
0 οΚ^γ*
Ο-ч
103 WL Jk A 1 112 HN^ AAAJ
( □ HN r0' ч^Нз
τ I CH3
cr''4 J X
104 113 °Ύ l^4! € V ✓CH3
Hhk £ HTk i?
с-ие # структура 1 -Ив * структура
124 ην^ -'N^N^S*S 133 ci·'·'*'· °Ч^ rS CHj rvF
iArvNH‘ ΗΝχ _,N. V
125 т HNV 5λσ 134 ί СГ^4“ °Ч»х' ΗΝχ xG^3 yXi- 3 xt1
ci-” °-ч η'^'α l| 0^сиз Д^он
126 HI N ^S 135 JI Cl^
HNX N xc
F'^F
ιΓ f| o
127 II ci-^4· ΗΝχ '/’л» aV^rF aaxx 136 JI cr^ HNX «Д>
RRJ /Г
137 142 II СГ 0¾. γχι
<X. HN^ c>,o’ HNX <A N
с-ие # с-ие структура
структура #
^Cl 1 HjC ^NH
138 143 ci'^V’^
Η*χ>νΝΛ “Ό-
Ол.
139 JLJ 144 JLJ ci-''^*^
Wk Д ''N xr Wk Jl , <N< ^s~O^
xCHj CHj a I (9
140 146 aZy
V/ 's_O_f Wk J4. Д '-ff
c/ F
CI'XX^4NH
141 ij
НЬк Jk ^-0-+
Съгласно друго изпълнение, изобретението предоставя р38 инхибитори с формули
в които A, Q,, Q2, R, X, Υ и η са определени по същия начин, както е представено за съединенията от формули 1а и lb. Тези дефиниции са валидни за всички изпълнения на всяка от тези променливи (т.е. основно, предпочитано, по-предпочитано, най-предпочитано). По-предпочитано е в съединения с формула 1е, Q2 да не е заместен с фенил.
Q3 е една 5-6-членна ароматна карбоциклена или хетероциклена пръстенна система, или една 8-10 бициклена пръстенна система, включваща ароматни карбоциклени пръстени, ароматни хетероциклени пръстени или комбинация от ароматен карбоциклен пръстен и ароматен хетероциклен пръстен. Пръстените HaQ3 са заместени с 1 до 4 заместителя, всеки един от които е подбран независимо между халоген; С,-С3 алкил, заместен по избор с NR’2, OR,, CO2R’ или CONR’2; О-(С,С3)-алкил, заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’ или CONR’2, NR’2; OCF3; CF3; NO2; CO2R’; CONHR’; SR’; S(O2)N(R’)2; SCF3; CN; N(R’)C(O)R4; N(R’)C(O)OR,; N(R’)C(O)C(O)R4; N(R’)S(O2)R4; N(R’)R4; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; или N=CH-N(R’)2.
Съгласно едно предпочитано изпълнение Q3 е заместен с 2 до 4 заместителя, като наймалко един от споменатите заместители се намира в орто позиция по отношение на мястото на прикачване на Q3 към останалата част от инхибитора. Когато Q3 е бициклен пръстен, двата заместителя в орто позиция се намират в пръстена, който е най-близо (т.е. директно прикачен) към остатъка от инхибиторната молекула. Другите два заместителя по избор могат да се намират на всеки един от пръстените. Попредпочитано е и двете орто позиции да се заемат от един от споменатите заместители.
Съгласно друго предпочитано изпълнение Q3 е моноциклен карбоциклен пръстен, като всеки орто заместител е подбран независимо между халоген или метил. Съгласно друго предпочитано изпълнение Q3 съдържа 1 или 2 допълнителни заместителя, подбрани независимо измежду NR’2, OR,, CO2R5, CN, N(R’)C(O)R4; N(R’)C(O)OR4; N(R’)C(O)C(O)R; N(R’)S(O2)R4; N(R’)R4; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; или N=CH-N(R’)j.
Q3 е подбран предпочитано измежду която и да е от Q3 групите, които присъстват в съединенията 1е, представени в таблица 3 подолу, или измежду която и да е от Q3 групите, които присъстват в съединенията Ig, представени в таблица 4 по-долу.
Специалистът в тази област ще оцени съединения с формула 1е като директни предшественици на известни р38 инхибитори с формула 1а и формула 1с от изобретението (т.е. тези, при които Q,=Q3). Специалистът в тази област ще прецени също, че съединения с формула Ig са предшественици на някои от р38 инхибиторите с формула lb и Id от настоящото изобретение (т.е. тези където Q,=Q3). Съответно, синтезът на инхибиторите с формула 1е е пред ставен по-горе в схеми 1 и 2, в които Qt е заместен от Qr Аналогично, синтезът на инхибитори с формула Ig е представен по-горе в схеми 3 и 4 , в които Q] е заместен от Q3.
Синтезата на инхибитори от формула If и формула Ih е представена по-долу в схеми 7 и 8.
Схема 7
R Q, R
Вг\ YY NV)hXBr Qr-NH2 | | HN. .¥ γγ
основа
г\ I R—Sn—X——Q2
Qi R i 1
I I YyY nh2 nx q2 (Ю ацилат Qi HN. R f. .R
Υ Ύ
Схема 8
Qr-NHz основа
Паладий (0)
Схема 8 представя синтезата на съединения от тип Ih. Например, като се третира един изходен дибромов дериват, като 2,6 дибромопиридин, с един амин в присъствието на база като натриев хидрид се получава 2-амино-6бромо дериват. Третирането на този междинен продукт с фенилборонова киселина (една Q2 боронова киселина) като фенилборонова киселина в присъствие на паладиев катализатор, води до дизаместен дериват, който може след това да бъде ацилиран до крайния продукт. Порядъкът на първите два етапа на синтезата може да бъде обратен.
Без да бъде обвързано с теория, заявителите предполагат, че ди-орто заместването в Q3 пръстен на инхибитори от формула 1е и Ig и наличието на един азот, директно прикачен за Q] пръстена на инхибитори от формула If и Ih, предизвиква едно “сплескване”(изравняване) на съединението, което позволява то ефективно да инхибира р38.
Един предпочитан инхибитор от формула 1е на изобретението е този, в който А е въг лерод, η е 1, X е сяра и всеки Υ е въглерод, всеки R е водород, Q3 е 2,6-дихлорофенил и Q2 е фенил, като споменатото съединение е означено като съединение 201. Един предпочитан инхибитор от формула Ig от настоящото изобретение е този, в който Q3 е 2,6-дихлорофенил, Q2 е фенил, всеки Y е въглерод и всеки R е водород. Това съединение е означено като съединение 202. Други предпочитани съединения от формула Ig от настоящото изобретени са тези, изброени в таблица 4, по-долу.
Предпочитани Ih съединения от настоящото изобретение са тези, представени в таблица 5, по-долу. Други предпочитани Ih съединения са тези в които е фенил, заместен независимо на 2 и 6 позиция от хлоро или флуоро; всеки Y е въглерод; всеки R е водород; и Q2 е 2-метилфенил, 4-флуорфенил, 2,4дифлуорфенил, 2-метилен-хидрокси-4-флуорфенил, или 2-метил-4-флуорфенил.
Някои специфични инхибитори от формули le, Ig и Ih са представени в таблиците по-долу.
Таблица 3. Формула 1е инхибитори.
cmpd f структура cmpd 9 структура
^С| C| ft ι
ι If ii
IX Ί1Η,
ci с| Д Ή .N
201 xA 206
I си.
Ό s. ό k
NH,
U ΙίΊ
С1Д^
203 Η,Ν'^Ο 207 VI j
ι li
NH, N sNX s_O“f Cl·
FT^i <Y .Ό (X c A ^NH,
‘N JJ
204 208
HjN'^O HCT^ Ό
CK ^ci YY j? r№
LX, I I ^^NH,
; Ν^Π Cl A 4N
205 N^JI 209 J|
.,JX I i 1 1 i Ό
Таблица 4. Инхибитори с формула Ig
оие '# структура с-ие # структура
[CCC
My NH, IT
202/ 301 1 N I 310 cr I] As ci Η,Ν^Ο
1
u
ггС1 in in
ис NH, fl ^NzCJC'
302 ct Л N н .OH 311 JJ A, Cl Η,Ν^Ο
п ΊίΊ
ί Υ 0 n \ n
H fl aaj
303 4Ν II jl <ХСНз 312 Ц As Cl Η,Ν^Ο
II CH,
0
'Mt fl ^zCzCi
304 4Ν /U 313 V <isz I) As Cl Η,Ν ^Ο
Cl
ΓΥα 0
'ΝΗ2 ecu ιΓ I I
305 CI Js ΐ Г’ 314 H,C. JJ Aj. ci Η,ΝΓ^Ο
JI u
с> # структура cpd # структура
^.Cl 3 \ Cl ll YXi
(I J ^ΝΗ, π A A*. ν ητ AJ
306 F 315 HoA k* jj Н/Г t. Cl
V4) o
kJ
il I .Cl ' 1 D . Cl\ π
JL AJ
Ъ1Н2 \ Ii Ν
307 Cl Γ / .N. M OH 316 Η ,Ν^ Cl 0
kJ Ύί
kJ
l) in |] CK 1
As. JL A. J A. П X J
Ν ΊΓ N
308 kJ Cl 317 k-s Cl
Η,Ν^^Ο Η2Ν 0
-Nk O XO
n“' π Clx
k A AJ kx J
309 if ν η< 318 N
IJ . Cl \ (i §—*·* Cl
F Η,Ν*^5 Ό H,N o
П) 'ΎΊ F. Ϊ1
ί ί Α A IT N AkJ A > N A>^ IJ
319 ί F^ I] HjN Cl 328 kJ . Cl
F'l o HjN Ό
F -Nk 0 0
1 I π r n FXii
320 1 .X^ N A A N kkJ
Cj Cl 329 xAs? y Cl
Η,Ν^^Ο
HjN
Cl i
СрА # структура cpd # структура
ΆΊι π fl
ЦА/ AJ ri^ Az II Αν Η
321 LJ CI 330 jl A CI
h/j^· ο cr Η,Ν χο
0
fV ΎΊι || Fv π
ΆΝΑ. AJ ri< A Π *^zAi 1]
322 L J 331 ||
&s CI At Cl
A н,сх Η,Ν
H,C
П|ск ΑΑ n Fs,
Ν ηρ AJ N м
323 I I 332 ||
CI A- Cl
Η,Ν ο Η,Ν 0
F CH,
<Ίια Τ^Ίι 1] ϊ|
Α Α^. Ν ηρ AJ II 'Τ^Α-ζ Ι|
324 I I 333 J
AA CI i4x Α_ CI
0 Η,Ν^ ο Η,Ν
I CH, Cl
i 1 ί^Ίι °'ΥΊ F< η I ^Ίι
325 i f ^Α JL Ί1 Ν ΜΜ 334 Ί| <s II 1 ψι
As Cl н,с, Y CI
: cr 1 i z^*CI Η,Ν Η,Ν '0
i nc AAi Fv, ΑΑ
j A Α^ AJ A Jl AJ
326 I «ΓΥ Ν 335 it M**”
y—-s 4 ci Ujs, II , CI
Ic/ I Η,Ν^5 •o ΌΗ,Η,Ν ο
fV' F,
327 A Α_ Ν γ* AJ 336 Ί[ ΑΑ Ν ^γ Μ
AA s Cl HO, A CI
|| H-·“^ Ό 1 i Η ,Ν^Ι 3
1 Ο 1 i o
337 9 Cl 0 348 cr 'i? Y> Y '^Cl HjN' Y A ci
Yi F Y^ } Yji Fx Yil
338 <0s AAA- A. ci Η,Ν X0 J 347 y Cl -s L 1 Η/ί Cl 0
Yii Yu
338 ο AAA- A. ci HjN^O J 348 A J Ίι HjN AJ S Cl ‘0
0
ГиF' ΥΊι if ^ci
340 F-η F o5 AJ ь Cl “0 349 cr Ci -Ax·0 NHj
A. JI
Ίΐ ч^С1 n Y ?
341 9 Cl ' xk. Cl Η,Ν^Ο Π 350 A, J4·*1» f i x>
✓Cl
YuY ΪΙ
rAAvAx Ij NH2 H
342 Ψ Ач Cl H/r^O 351
xj o
cpd # структура cpd # структура
ί^Ίι ΥΊι 1Г> ^Cl o
Д XAJ* Η Ν II [1 1 NH,
343 н,с^° β CI Η/Ι ο 352 Cl 4- *N Jj* ίΓ*]
CH,
lr> (Xd
O NH,
344 x-U. ci H/J ΧΟ 353 F n p
F II iPr '‘j
iT> ^Cl o
H 1 NH,
345 'χ. ci 0 η:ν νο 354 Cl *N II
сн, *4>z II O
xCI Η,Ν. if x-CI I 0
Ο y'^'NH, '^X*NH 2
355 Cl r^H II 364 Cl > CH,
T \ II II Ί
Цр\ [1 <A^f
^ssss^f
с-ие # структура с-ие # структура
ίΡΊ ^Cl 0 (Г> ^Cl p
^NHj IL 'NH,
356 Cl 'Ν II 365 Cl *N || Ιι Ί
II II 1
^af
xc* JF
^NH2 (1 1 'NH,
357 F ν' Ή IL 366 F V 'N
o
0
(И ίΧ JF
358 Λ 'ζ r^NH, JU ю 367 F V X 4NH, ch, Ύί
L J
2 ίι JF 0
H Ιψ. 'NH,
359 S ( -N. _z\ NHj 368 F V li*
II 1 γ>
<л
-ΛΙ c
360 ci 'Άιη2 «UU- 369 F V 4N 'NH,
II Υί
<A
с-ие # структура с-ие’ # структура
ifS ifS JF
ο 'NH, UJ 4NH,
361 Cl 4N || CH, 370 F il 1
S- 11 yS s H uu
Us Ц)
^Cl JF
SJ 'NH, |l J 4NH,
362 Cl r *N || il I 371 I? F
S' II JU li T S' Ίϊί
US
F
.Cl 0
“NH, ^NH,
363 Cl ν' 4N || CH, 372
Ίίη
US
F H
ifS .Cl ilS .Cl
K -J
Cl “NH, NH,
373 ν' ΙΪ fiS 382 Cl ν' ‘N II
S- S/M H 1 II II
H,C Jl J Cl' aJ
Cl
iiS <CI .Cl
374 П J Cl 'N || •NH, F\l/F 383 чл» 4NH, F
II ΪΊ S' u vS
Таблица 5. Инхибитори с формула Ih.
cpd # структура cpd # структура
.F .Cl
S Q A A o
u ΙΛ
T N nh2 T N NH2
403 F A ch3 409 Cl Г iV ?H’
LA ΊΓί AS
Ά LAF
Jr -ΖΪ4. JF
Γ 0 Ii* L °
o Ca nh2 n*zLNH2
T 1 1
404 F 410 F A,N CH3
LA τγΆ AS
чАс LA
F
ГХ
, л S» 0
Ύ 4NX nh2 s А.Л...
405 CH3 An II ch3 411 1 Ac
AX iS
LL LAf
.Cl < .9 A* =γοιο
V LA NHj AAnh,
406 Cl il ι 412 Cl nANH2
LA Ci AC
LA-CHj U
Активността на р38 инхибиторите на настоящото изобретение може да бъде изследвана in vitro, in vivo или върху клетъчни линии. Изследванията in vitro включват тестове за определяне инхибирането на киназната активност или аденозинтрифосфатазната активност на активирана р38. Алтернативни in vitro изследвания определят количествено способността на инхибитора да се свързва с р38 и може да бъде измерена или чрез радиоактивно белязане на инхибитора преди свързването му, изолиране на комплекса инхибитор/р38 и определяне количеството на свързаната радиоактивност или чрез провеждане на конкурентен експеримент, в който нови инхибитори се инкубират с р38 свързан с известни радиолиганди.
Изследвания с клетъчни култури върху инхибиторния ефект на съединенията на настоящото изобретение, могат да определят количествата TNF, IL-1, IL-6 или 1L-8, получени от цяла кръв или клетъчни фракции от нея в клетки, третирани с инхибитор, в сравнение с клетки, третирани с отрицателни контроли. Нивото на тези цитокини може да бъде определено, като се използват търговски достъпни ELISAs.
Един in vivo тест, приложим за определяне инхибиторната активност на р38 инхибитори на настоящото изобретение е потискането едема на задната лапа у плъхове на индуцирания с Mycobacterium butyricum адювант артрит. Това е описано в J. С. Boehm et al., J. Med. Chem., 39, pp. 3929-37 (1996), съдържанието на което тук е включено с цитат. Инхибиторите рЗ8 на настоящото изобретение могат също да бъдат тестирани на животински модели на артрит, резорбция на костта, шок от ендотоксин и имунна функция, като е описано от А. М. Badger et al., J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 279, pp. 1453-61 (1996), представена тук чрез цитат.
Инхибиторите на р38 или техни фармацевтични соли могат да бъдат изготвени като фармацевтични препарати за въвеждане у животни и човека. Тези фармацевтични препарати, които съдържат и количество от р38 инхибитор, ефективно за лечение или предпазване от р38-медиирано състояние и един фармацевтично приемлив носител, са друго изпълнение на настоящРго изобретение.
Терминът “р38-медиирано състояние” , както е използван тук, означава което и да е заболяване или други нарушения, за които е известно, че р38 играе роля. Това включва състояния, за които е известно, че се предизвикват от свръхпродукция на L-l, TNF, IL-6 или IL-8. Такива състояния включват, но не се ограничават до възпалителни заболявания, автоимунни заболявания, деструктивни костни смущения, пролиферативни смущения, инфекциозни болести, невродегенеративни заболявания, алергии, реперфузия/исхемия при инсулт, сърдечни кризи, ангиогенни заболявания, органна хипоксия, съдова хиперплазия, сърдечна хипертрофия, индуцирана с тромбин тромбоцитна агрегация и състояния, свързани с простагландин ендопероксид синтаза-2.
Възпалителните заболявания, които могат да бъдат лекувани или предотвратени, включват, но не се ограничават до остър панкреатит, хроничен панкреатит, астма, алергии и синдром на дихателен дистрес у възрастни. Автоимунни заболявания, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани, включват, но не се офаничават до гломерулонефрит, ревматичен артрит, системен лупус еритематозус, склеродермия, хроничен тиреоидит, болест на Graves, автоимунен гастрит, диабет, автоимунна хемолитична анемия, автоимунна неутропения, тромбоцитопения, атопичен дерматит, хроничен активен хепатит, миастения гравис, мултиплена склероза, възпалително заболяване на червата, язвен колит, болест на Crohn, псориазис, или синдром на трансплантат срещу приемник.
Деструктивните костни нарушения, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани, включват, но не се ограничават до остеопороза, астеоартрит и свързано с мултиплена миелома костни нарушения.
Пролиферативните заболявания, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани, включват, но не се ограничават до остра миелогенна левкемия, хронична миелогенна левкемия, метастатична меланома, сарком на Kaposi, и мултиплена миелома.
Ангиогенните нарушения, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани, включват солидни тумори, очна неоваскуларизация, инфантилни хемангиоми.
Инфекциозни заболявания, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани, включват, но не се ограничават до сепсис, септичен шок и Shigellosis.
Вирусните заболявания, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани, включват, но не се ограничават до остри хепатитни инфекции (включително хепатит А, хепатит В и хепатит С), HIV инфекция и CMV ретинит.
Невродегенеративните заболявания, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани, със съединения от настоящото изобретение, включват, но не се ограничават до болест на Алцхаймер, Паркинсонова болест, мозъчни исхемии или невродегенеративни заболявания, предизвикани от травматични увреждания.
“р38-медиирани състояния” включват исхемия/реперфузия при инсулт, сърдечни кризи, исхемия на миокарда, органна хипоксия, съдова хиперплазия, сърдечна хипертрофия и индуцирана с тромбин агрегация на тромбоцитите.
В допълнение р38 инхибиторите от настоящото изобретение са способни също да инхибират експресията на индуцируеми про-възпалителни белтъци като простагландин ендопероксид синтаза-2 (PGHS-2), означена също като циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Следователно други “р38-медиирани състояния” са едем, аналгезия, треска и болка, като невромускулна болка, главоболие, болка при раково заболяване, зъбобол и артритна болка.
Заболяванията, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани, с р38 инхибитори от настоящото изобретение, могат също за удобство да бъдат групирани въз основа на цитокини (IL-1, THF, IL-6, IL-8), за които се счита, че са отговорни за заболяването.
Така IL-1-медиирано заболяване или състояние включва ревматоиден артрит, остеоартрит, инсулт, ендотоксемия и/или токсичен шок синдром, възпалителна реакция, индуцирана с ендотоксин, възпалително заболяване на червата, туберкулоза, атеросклероза, мускулна дегенерация, кахексия, псориатичен артрит, синдром на Reiter, подагра, травматичен артрит, артрит при рубеола, остър синовит, диабет, заболяване на панкреатичните β-клетки и болест на Alzheimer.
TNF-медиирано заболяване или състояние включва ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, подагрозен артрит или други ставни състояния, сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам негативен сепсис, токсичен шок синдром, синдром на дихателен дистрес у възрастни, мозъчна мала рия, хронично белодробно възпалително заболяване, силикоза, белодробна саркоидоза, заболявания с костна резорбция, реперфузионно увреждане, синдром на трансплантата срещу приемника, отхвърляне на алотрансплантат, треска и миалгия, дължащи се на инфекция, вторична кахексия при инфекция, спин, ARC или злокачественост, образуване на келоид, образуване на ръбцова тъкан, заболяване на Crohn, язвен колит или pyresis. TNF-медиирани заболявания включват също вирусни инфекции като HIV, CMV, инфлуенца и херпес; и ветеринарни вирусни инфекции като лентивирусни инфекции, включително, но без да се ограничава до вирус на инфекциозна анемия при конете, артритен вирус при козите, visna вирус или mead вирус; или ретровирусни инфекции, включително котешки имунодефицитен вирус, говежди имунодефицитен вирус или кучешки имунодефицитен вирус.
IL-8 медиирано заболяване или състояние включва заболявания, характеризиращи се с масивна неутрофилна инфилтрация, като псориазис, възпалително заболяване на червата, астма, сърдечно и бъбречно реперфузионно увреждане, синдром на дихателен дистрес у възрастни, тромбоза и гломерулонефрит.
В допълнение съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани топично за лечение или предпазване от състояния, предизвикани или изострени от IL-1 или TNF. Такива състояния включват възпалени стави, екзема, псориазис, възпалителни кожни състояния като слънчево изгаряне, възпаления на очите, като конюнктивит, pyresis, болка и други състояния, свързани с възпаление.
В допълнение към съединенията от настоящото изобретение, могат да се използват и фармацевтично приемливи соли на съединенията на изобретението в лекарствени средства за лечение или предпазване от посочените смущения.
Фармацевтично приемливи соли на съединенията от настоящото изобретение включват такива, произхождащи от фармацевтично приемливи неорганични и органични киселини и основи. Примери за подходящи киселинни соли включват ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, формат, фумарат, глюкохеп таноат, глицерофосфат, гликолат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидрокси-етансулфонат, лактат, малеат, малонат, метансулфонат, 2-нафталинсулфонат, никотинат, нитрат, оксалат, палмоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сулфат, тартарат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Други киселини, като оксалова, въпреки че самите те не са фармацевтично приемливи, могат да бъдат прилагани в препарати от соли, използвани като междинни продукти при получаване съединенията от изобретението и техните фармацевтично приемливи киселинни соли добавка. Соли, произхождащи от подходящи бази, включват алкален метал (напр. натрий и калий), алкалоземен метал (напр. магнезий) амониеви и N-(C,-4 алкил) 4+ соли. Това изобретение също предвижда кватернизацията на всякакви азотсъдържащи групи на включените тук съединения. С такава квартенизация могат да се получат водно или мастноразтворими или дисперсионни продукти.
Фармацевтично приемливи носители, които могат да се използват за тези фармацевтични препарати, включват, но не се ограничават до йонообменници, алумина, алуминиев стеарат, лецитин, серумни белтъци, като серумен албумин, буферни субстанции като фосфати, глицин, сорбинова киселина, калиев сорбат, частични глицеридни смеси от наситени растителни мастни киселини, вода, соли или електролити, като протамин сулфат, динатриев хидроген фосфат, калиев хидроген фосфат, натриев хлорид, цинкови соли, колоидален силикат, магнезиев трисиликат, поливинил пиролидон, вещества на базата на целулоза, полиетилен гликол, натриева карбоксиметил целулоза, полиакрилати, восъци, полиетилен-полиоксипропилен-блок полимери, полиетилен гликол и ланолин.
Препаратите от настоящото изобретение могат да бъдат въвеждани орално, парентерално, чрез инхалационен спрей, топично, ректално, назално, букално, вагинално или чрез имплантиран резервоар. Терминът “парентерално”, както е използван тук, включва подкожно, венозно, мускулно, вътреставно, интрасиновиално, интрастернално, интратекално, интрахепатално, интралезийно и интракраниално инжектиране или инфузионни техники. За предпочитане, препаратите се въвеждат орално, ин траперитонеално или венозно.
Стерилните инжекционни форми на препаратите на това изобретение могат да бъдат водна или маслена суспензия. Тези суспензии могат да бъдат изготвени съгласно техниките, известни в тази област, като се използват подходящи диспергиращи или овлажняващи агенти и суспендиращи агенти. Стерилният инжекционен препарат може да бъде стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например като разтвор в
1,3-бутандиол. Измежду приемливите вехикулуми и разтворители, които могат да бъдат използвани, са вода, Рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Като допълнение, стерилни нелетливи масла се използват конвенционално като разтворител и суспендираща среда. За целта, могат да се използват всяко недразнещо нелетливо масло, включително синтетични моно- или ди-глицериди. Мастни киселини, като олеинова киселина и нейни глицеридни производни, се използват при изготвяне на инжекционни форми, тъй като са природни фармацевтично приемливи масла, като маслинено масло или боброва мас и по-специално в техните полиоксиетилирани версии. Тези маслени разтвори или суспензии могат да съдържат също един дълговерижен алкохолен разредител или дисперсант, като карбоксиметил целулоза или подобни диспергиращи агенти, които обикновено се използват в изработването на фармацевтично приемливи лекарствени форми, включително емулсии и суспензии. Други обикновено използвани сърфектанти, като Tween, Spans и други емулгиращи агенти или усилватели на бионаличността, прилагани в производството на фармацевтично приемливи твърди, течни или други лекарствени форми могат също да бъдат използвани за целите на препарата.
Фармацевтичните препарати от настоящото изобретение могат да бъдат въвеждани орално във всякакви орално приемливи лекарствени форми, включително, но без да се ограничават до капсули, таблети, водни суспензии или разтвори. В случая на таблетки за орално приложение, носителите, които обикновено се използват, са лактоза и царевично нишесте. Обикновено се добавят смазващи агенти като магнезиев стеарат. За орално приложение на капсулна форма, използваните раз редители включват лактоза и сухо царевично нишесте. Когато са необходими водни суспензии за орална употреба, активната съставка е комбинирана с емулгиращи и суспендиращи агенти. Ако се изисква, могат да се добавят подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи агенти.
Алтернативно, фармацевтичните препарати на изобретението могат да се въвеждат под формата на супозитории за ректално въвеждане. Те могат да бъдат изготвяни чрез смесване на агента с подходящ недразнещ ексципиент, който е в твърда форма на стайна температура, но се втечнява при ректална температура и следователно ще се разтопи в ректума, за да освободи лекарствения агент. Такива материали включват какаово масло, пчелен восък и полиетилен гликоли.
Фармацевтичните препарати от настоящото изобретение могат също да се прилагат топично, по-специално, когато мястото за третиране включва области или органи, пряко достъпни за топично приложение, включително за очно приложение, кожата и ниските части на чревния тракт. Подходящи форми за топично приложение се изготвят непосредствено за тези области или органи.
Топично приложение за ниските части на чревния тракт може да се извърши със супозитории (вж. по-горе) или в подходяща форма за клизма. Могат също да се използват топични трансдермални пластири.
Фармацевтичните препарати за топично приложение могат да се изготвят в подходящ мехлем, съдържащ активния компонент, суспендиран или разтворен в един или повече носители. Носители за топично приложение на съединенията на изобретението включват, но не се ограничават до минерални масла, течен вазелин,бял вазелин, пропилея гликол, полиоксиетилен, полиоксипропилен, емулгиращ восък и вода. Алтернативно, фармацевтичните препарати могат да бъдат изготвени в подходящ лосион или крем, съдържащ активните компоненти, суспендирани или разтворени в един или повече фармацевтично приемливи носители. Подходящите носители включват, но не се ограничават до минерално масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, восък от цетилови естери, цетеарил алкохол, 2-октилдодеканол, бензил алкохол и вода.
За очно приложение фармацевтичните препарати могат да бъдат изготвени като микронизирани суспензии в изотоничен, стерилен физиологичен разтвор с определено pH или за предпочитане като разтвори в изотоничен, стерилен физиологичен разтвор с определено pH със или без консервант като бензалкониев хлорид. Алтернативно, за очно приложение, фармацевтичните препарати могат да бъдат изготвени в мехлем като например вазелин.
Фармацевтичните препарати от настоящото изобретение могат също да бъдат въвеждани чрез назален аерозол или инхалация. Такива препарати се изготвят съгласно добре известните техники във фармацевтичната практика и могат да бъдат направени като разтвори във физиологичен разтвор, като се използват бензил алкохол или други подходящи консерванти, усилватели на абсорбцията за повишаване на бионаличността, флуоровъглероди и/ или други конвенционални разтварящи или диспергиращи агенти.
Количеството р38 инхибитор, което може да бъде комбинирано с носителите, за да се получи една лекарствена форма, ще варира в зависимост от лекувания приемник и начина на приложение. За предпочитане, лекарствените препарати трябва да бъдат изготвени така, че една дозировка между 0.01-100 mg/kg телесно тегло/дневно от инхибитора да може да бъде въведена на пациент, приемащ тези лекарства.
Трябва също да бъде ясно, че специфичната дозировка и схема на лечение за всеки отделен пациент ще зависи от различни фактори, включително активността на използваното специфично съединение, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, диетата, времето на въвеждане, степента на екскреция, лекарствената комбинация и преценката на лекуващия лекар както и тежестта на заболяването, което ще бъде лекувано. Количеството инхибитор също ще зависи от съединението в лекарствения препарат.
Съгласно друго изпълнение изобретението предоставя методи за лечение или предпазване от р38-медиирано състояние, включващи етап за въвеждане у пациент на един от гореописаните фармацевтични препарати. Терминът “пациент”, както тук се използва, означава животно и за предпочитане човек.
За предпочитане този метод се използва за лечение или предпазване от състояние, под брано от възпалителни заболявания, автоимунни заболявания, деструктивни костни смущения, пролиферативни смущения, инфекциозни болести, дегенеративни заболявания, алергии, реперфузия/исхемия при инсулт, сърдечни кри- 5 зи, ангиогенни заболявания, органна хипоксия, съдова хиперплазия, сърдечна хипертрофия и индуцирана с тромбин тромбоцитна агрегация.
Съгласно друго изпълнение, инхибиторите от настоящото изобретение се използват 10 за лечение или предпазване от IL-1, IL-6, IL-8 или TNF-медиирано заболяване или състояние. Такива състояния са описани по-горе.
В зависимост отдаденото р38-медиирано състояние, което ще бъде лекувано или пре- 15 дотвратявано, могат да бъдат въвеждани допълнителни лекарства, които нормално се прилагат за лечение или предпазване от това състояние заедно с инхибиторите на това изобретение. Например, химиотерапевтични препарати 20
А.
или други антипролиферативни агенти могат да бъдат комбинирани с р38 инхибиторите на това изобретение за лечение на пролиферативни заболявания.
Тези допълнителни лекарства могат да бъдат въвеждани отделно, като част от множествена схема на дозировка, на рЗ8 инхибитор-съдържащия препарат. Алтернативно, тези агенти могат да бъдат част от единична лекарствена форма, смесени заедно с р38 инхибитор в един препарат.
За да може описаното изобретение да бъде по-пълно разбрано, се представят следните примери. Трябва да бъде ясно, че тези примери са с илюстративна цел и не могат да се разглеждат като ограничаващи по какъвто и да е начин това изобретение.
Пример 1. Примери за синтез на няколко съединения от формула 1а са представени в следните 4 примера
Към една полутечна смес от натриев амид, 90% (1,17 g, 30 mmol) в безводен тетрахидрофуран (30 ml) ние добавихме разтвор от бензилцианид (2,92 g, 25,0 mmol) в безводен тетрахидрофуран (10 ml) на стайна температура. Сместа беше разбърквана на стайна температура за 30 min. Към реакционната смес добавихме разтвор от 3,6-дихлорпиридазин (3,70 g, 25,0 mmol) в сух тетрахидрофуран (10 ml). След разбъркване за 30 min, реакционната смес беше разредена с наситен воден разтвор на нат35 риев бикарбонат. След това реакционната смес беше екстрахирана с етилацетат. Слоевете бяха разделени и органичният слой беше измит с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен над магнезиев сулфат, филтриран и концентриран във вакуум.
Остатъкът е пречистен с хроматография на силикагел (елюент: 30% етил ацетат в пхексан) до получаване на 3,71 g (16,20 mmol - 54%) бял твърд продукт.
В.
N
Към една полутечна смес от натриев хидрид, 95% (0.14 g, 6.0 mmol) в безводен тетрахидрофуран (10 ml) ние прибавихме тиофенол (0.66 g, 6.0 ml) на стайна температура. След това реакционната смес беше разбърквана за 5 10 min. Към реакционната смес добавихме разтвор на продукта от етап А, по-горе (1.31 g,
5.72 mmol) в абсолютен етанол (20 ml). След това реакционната смес беше подложена на кипене с обратен хладник и разбърквана за 10 един час. Охладената реакционна смес беше
с.
концентрирана на вакуум. Остатъкът беше разреден с 1N натриева основа (10 ml), и след това екстрахиран с метилен хлорид. Органичната фаза беше измита с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, изсушена над магнезиев сулфат и концентрирана във вакуум.
Остатъкът беше пречистен чрез хроматография на силикагел (елюент: 20% етилацетат в n-хексан) до получаване на 0.66 g (2.19 mmol - 40%) бял твърд продукт.
о nh2 пре-1
Смес от продукта от етап В (0.17 g, 0.69 mmol) и концентрирана сярна киселина (5 ml) беше нагрявана при 100°С за един час. Разтворът беше охладен и доведен до pH 8 с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Реакционната смес беше екстрахирана с метилен хлорид. Органичният слой беше измит с вода,
D.
наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен над магнезиев сулфат и концентриран на вакуум до получаване на 0.22 g (0.69 mmol ~ 100%) от съединение пре-1 като оранжево масло. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.7 (d),
7.5 (d), 7.4 (m), 7.3-7.2 (m).
съединение
Разтвор от пре-1 от етап С (0.22 g, 0.69 mmol) и Ν,Ν-диметил-формамид диметилацетал (0.18 g, 1.5 mmol) в толуол (5 ml) е нагряван при 100°С за един час. След охлаждане получената маса е филтрувана и разтворена в топъл етилацетат. Продуктът е утаен чрез добавяне на капки на диетилов етер. След то ва продуктът е филтруван и измит с диетилов етер до получаване на 0.038 g от съединение 1 като жълта маса. 1Н NMR (500 MHz, CDC) d
8.63 (s), 7.63 - 7.21 (m), 6.44 (d).
Пример 2. Синтеза на р38 инхибиторно съединение 2
ill Ν
Първият междинен продукт, представен по-горе, е получен по подобен начин, както в Ю пример 1А, като е използван 4-флуорфенила цетонитрил, при което се получават 1.4 g (5.7 mmol - 15%) от продукта.
В.
Горният междинен продукт е получен по подобен начин, както в пример 1В. Това води до получаване на 0.49 g (1.5 mmol, 56%) от продукта.
с.
прв-2
Горният междинен продукт е получен по начин, подобен на този от пример 1С. Това позволява получаването на 10 g (0.29 mmol, 45%) 40 от съединение пре-2. 1Н NMR (500 MHz,
CDC13) d 7.65-7.48 (m), 7.47-7.30 (m), 7.297.11 (m), 7.06-6.91 (m), 5.85 (s, br).
съединение 2
Съединение 2 (което е представено в таблица 1) е получено от пре-2 по начин, подобен на този в пример 1D. Това позволява полу чаването на0.066 g от продукта. lHNMR(500MHz, CDC13) d 8.60 (s), 7.62 - 7.03 (m), 6.44 (d).
Пример 3. Синтез нар38 инхибиторно съединение 6
А.
N
Първият междинен продукт при получаване на съединение 6 е изготвен по начин, подобен на този, описан в пример 1 А, като е из ползван 2,6-дихлорфенилацетонитрил, за получаване на 2.49 g (8.38, 28%) от продукта.
Следващият етап от синтезата на съединение 6 е проведен по начин, подобен на този, описан в пример 1В. Това позволява получаването на 2.82 g (7.6 mmol, 91%) от продукта.
Крайният междинен продукт, пре-6 е получен по начин, подобен на този, описан в пример 1С. Това позволява получаването на 0.89
D.
g (2.3 mmol, 85%) от продукта. 1Н NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.5-7.4 (dd), 7.4 (m), 7.3 (d),
7.2 (m), 7.05 (d).
съединение 6
Крайният етап от синтезата на съединение 6 (който е представен в таблица 1) е проведен, както е описано в пример 1D. Това поз волява получаването на 0.06 g от продукта. 1Н NMR (500 MHz, CDC13) d 8.69 (s), 7.65 -
7.59 (d), 7.58 - 7.36 (m), 7.32 - 7.22 (m), 6.79 (d), 6.53 (d).
Пример 4. Получаване нар38 инхибиторно съединение 5
А.
1Д
II
N
Първият междинен продукт от синтеза на съединение 5 е получен по начин, подобен на този, описан в пример 1А, като е използван
В.
2,4-дихлорфенилацетонитрил, за получаване на 3.67 g (12.36 mmol, 49%) от продукта.
N
Вторият междинен продукт е получен по начин, подобен на този, описан в пример 1В. Това позволява получаването на 3.82 g (9.92 mmol, 92%) от продукта.
с.
Крайният междинен продукт, пре-5, е получен по начин, подобен на този, описан в пример 1С. Това позволява получаването на 0.10 g (0.24 mmol, 92%) от продукта. 1Н NMR (500
MHz, CD3OD) d 7.9 (d), 7.7 (d), 7.6 - 7.5 (dd),
7.4 - 7.3 (m), 2.4 (s).
Крайният етап от получаването на съединение 5 (което е представено в таблица 1) е изпълнен по начин, подобен на този, описан в пример 1D. Това позволява получаването на 0.06 g от продукта. 1Н NMR (500 MHz, CDC13) d 8.64 (s), 7.51 - 7.42 (m), 7.32 -7.21 (m), 6.85 (d), 6.51 (d), 2.42 (s).
Други съединения от формула 1а от нас тоящото изобретение могат да бъдат синтезирани по подобен начин, като се използват подходящи изходни материали.
Пример 5. Получаване на А р38 инхибиторно съединение от формула lb
Пример за синтез на р38 инхибитор от настоящото изобретение от формула lb е представен по-долу
Към една полутечна смес от натриев амид, 90% (1.1 eq) в безводен тетрахидрофуран е добавен разтвор от 2,6-дихлорбензил цианид (1 eq) в безводен тетрахидрофуран на стайна температура. Сместа е разбърквана на 5 стайна температура за 30 min. Към реакционната смес е добавен разтвор на 2,6-дихлорпиридин (1 eq) в безводен тетрахидрофуран. Реакцията е контролирана с тънкослойна хроматография (TLC) и когато е завършена, реакцив.
онната смес е разредена с воден наситен разтвор на натриев бикарбонат. След това реакционната смес е екстрахирана с етилацетат. Слоевете са разделяни и органичният слой е измит с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен е над магнезиев сулфат, филтруван е и е концентриран във вакуум. Остатъкът е пречистен с хроматография на силикагел за получаване на чист продукт.
Към разтвор на 4-флуоро-бромбензол (1 eq) в безводен тетрахидрофуран при -78°С е добавен t-бутиллитий (2 eq, разтвор в хексани). След това реакционната смес е разбърквана за 30 min. Към реакцията е добавен разтвор на продукта от етап А (1 eq) в безводен тетрахидрофуран. Реакционната смес е контролирана и е доведена бавно до стайна темпера30 тура. Реакцията е прекратявана с вода и след това е екстрахирана с метален хлорид. Органичната фаза е измита с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, изсушена е над магнезиев сулфат и е концентрирана във вакуум. Остатъкът е пречистен чрез хроматография на силикагел за получаване на продукта.
с.
Смес от продукта от етап В и концентрирана сярна киселина е загрявана до 100°С за един час. Разтворът е охладен и доведен до pH 8 с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Реакционната смес е екстрахирана с метилен хло- 5 рид. Органичният слой е измит с вода, насиD.
тен разтвор на натриев хлорид, изсушен е над магнезиев сулфат и е концентриран на вакуум за получаване на продукта. Крайният продукт е пречистен със скоростна хроматография на силикагел.
Р38 инхибиторно съединение
Разтвор на продукта от етап С (1 eq) и Ν,Ν-диметилформамид диметилацетал (2 eq) в толуол е загряван на 100°С за един час. След охлаждане, получената смес е филтрувана и разтваряна в топъл етилацетат. Продуктът е утаяван с добавян на капки диетилов етер. След това продуктът е филтруван и измиван с дие25 тилов етер за получаване на р38 инхибитор от формула lb. По-нататък крайният продукт е пречистван с хроматография на силикагел.
Други съединения от формула lb от настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани по подобен начин, като се използват подходящи изходни материали.
Пример 6. Синтез нар38 инхибиторно съединение 103
Съединение 103
Този пример представя типична синтеза на съединение от формула 1с.
А.
Р38 инхибиторното съединение 12 е получено по същество, както е представено в 5 пример 4, с изключение на това, че на етап В е използван 4-флуортиофенил.
Съединение 12 е разтворено в безводен THF (5 ml) на стайна температура. Към този разтвор е добавен диизобутилалуминиев хидрид (1 М разтвор в толуол, 5 ml, 5 mmol) и реакцията е разбърквана на стайна температура за 1 h. След това реакционната смес е разредена с етилацетат и реакцията е прекъсвана чрез добавяне на сол на Rochelle. Слоевете са разделяни и органичният слой е изолиран, измиван с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушаван е над магнезиев сулфат и е филтриран за получаване на суровото съединение 103. Суровият продукт е хроматографиран на силикагел и е елюиран с 2% метанол в метил хлорид. Така е получено чистото съединение 103 (210 mg, 50% добив): 1Н NMR (500 MHz, CDC13) 7.51 (m, 1Н), 7.38 (d, 2Н),
7.20 (t, 2Н), 7.08 (t, 2Н), 6.70 ( широко S, 1Н), 6.30 (dd, 2Н), 5.20 (s, 2Н).
Пример 7. Синтез на р38 инхибиторно съединение 201
Pd(PPh3)4
Изходният нитрил, показан по-горе (5.9 g,
31.8 mmol), е разтворен в DMF (20 ml) на стайна температура. След това е добавен натриев хидрид (763 mg, 31.8 mmol), което води до получаване на светложълто оцветен разтвор. След 15 min е добавен разтвор на 2,5 дибромпиридин (0.5 g, 21.1 mmol) в DMF (10 ml), последван от паладиев тетракис (трифенилфосфин) (3 mmol). След това разтворът е нагряван до кипене с обратен хладник за 3 h. Реакцията е охлаждана до стайна температура и е разреждана с етилацетат. Впоследствие органичният слой е отделен, измит е с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен е над магнезиев сулфат, филтруван е и е изпаряван на вакуум до суров маслен продукт. Скоростна колонна хроматография с елюент 10% етилацетат в хексан позволява получаването на продукта (5.8 g, 84%) като бял твърд продукт.
В.
PhSSn(Bu) з
Ph(PPhj)4
Полученият на етап А бромид (194.8 mg, 0.57 mmol) е разтворен в ксилол (15 ml). Към този разтвор ние добавихме тиофенилкалай (200 μΐ, 587 mmol) и паладиев тетракис (трифенилфосфин) (25 mg). Разтворът е нагряван 5
с.
до кипене с обратен хладник за една нощ, охлаждан, филтруван и изпарявай във вакуум. Суровият продукт беше хроматографиран на силикагел, елюиран с метален хлорид за получаване на чист продукт (152 mg, 72%) като жълто масло.
съединение 201
Нитрилът, получен на етап В (1.2 g, 3.37 mmol), беше разтворен в ледена оцетна киселина (30 ml). Към този разтвор ние добавихме вода (120 μΐ, 6.67 mmol), последвана от титаниев тетрахлорид (760 μΙ, 6.91 mmol), което води до отделяне на топлина. След това разтворът е нагряван до кипене с обратен хладник за два часа, охлаждан и измит в IN НС1. Водният слой беше екстрахиран с метилен хло20 рид. Органичният слой беше измит с IN NaOH, изсушен на магнезиев сулфат и филтруван през тампон от силикагел. Тампонът най-напред беше елюиран с метилен хлорид за отстраняване нереагиралите изходни материали, и след това с етилацетат за получаване на съединение 201. Етилацетатът е изпаряван за получаване на чистото съединение 201 (1.0 g, 77%).
Пример 8. Синтез на р38 инхибиторно съединение 110
А.
Изходният нитрил (3.76 g, 11.1 mmol) най-напред беше разтворен в ледена оцетна киселина (20 ml). Към този разтвор беше прибавен титаниев тетрахлорид (22.2 mmol) и вода (22.2 mmol) и разтворът беше нагряван до кипене с обратен хладник за 1 h. След това реакционната смес беше охладена и разредена с вода/етилацетат. Впоследствие органичният 50 слой беше изолиран, измит с наситен разтвор на натриев хлорид и изсушен върху магнезиев сулфат. Органичният слой беше филтруван и изпаряван във вакуум. Полученият суров продукт беше хроматографиран върху силикагел, елюиран с 5% метанол в метилен хлорид за получаване на чист продукт като жълта пяна (2.77 g, 70%).
В.
Амидът, получен на етап А (1.54 g,
4.3 mmol), беше разтворен в толуол (20 ml). След това ние прибавихме Ν,Ν-диметилформамид диметилацетал (1.53 g, 12.9 mmol), полученият разтвор беше загрят за 10 min, след това оставен да изстине до стайна температура. Реакционната смес беше изпарена на вакуум и остатъкът беше хроматографиран на силикагел, с елюент 2-5% метанол в метален хлорид. Впоследствие полученият материал беше разтворен в горещ етилацетат. Разтворът беше оставен да изстине, което води до кристализация на чистия продукт като жълта маса (600 mg, 40%). Допълнителен материал (~800 mg) беше получен от матерната течност.
с.
ше разтворен в THF (10 ml). След това ние добавихме диизобутилалуминиев хидрид (1.0 М разтвор, 4 mmol), реакционната смес беше разбърквана на стайна температура за 10 min и след това реакцията е прекъсната с метанол (1 ml). Добавен беше наситен разтвор на соли на Rochelle и сместа беше екстрахирана с етила35 сушен над магнезиев сулфат, изпарен и остатъкът е хроматографиран върху силикагел като е елюиран с 1-3% метанол в метален хлорид, до получаване на светлооранжев твърд продукт (85 mg, 23% добив).
D.
съединение 110
Бромидът, получен на етап С (35.2 mg, 0.1 mmol), беше разтворен в ксилол (12 ml). Към този разтвор ние прибавихме тиофенол (0.19 mmol), последван от трибутилтин метоксид (0.19 mmol). Полученият разтвор беше нагряван до кипене с обратен хладник за 10 min, последвано от добавка на паладиев тетракис (трифенилфосфин) (0.020 mmol). Реакцията беше загрявана и контролирана за изчезване на бромида като начален материал. След това реакционната смес беше охлаждана до стайна температура и пропускана през тампон от силикагел. Тампонът беше елюиран най-напред с метален хлорид за премахване на излишния калаен реагент и след това с 5% метанол в етилацетат за елюиране на р38 инхибитора. Филтратът беше концентриран и след това рехроматографиран на силикагел, като е използван 5% метанол в етилацетат като елюант, който разрешава получаването на чисто съединение 110 (20 mg, 52%).
Пример 9. Синтез нар38 инхибиторно съединение 202
А.
Pd(PPh3)4
Изходният нитрил (2.32 g, 12 mmol) беше разтворен в DMF (10 ml) на стайна температура. След това беше добавен натриев хидрид (10 mmol), което води до получаване на жълто оцветяване на разтвора. След 15 min беше добавен разтвор от 2,6-дибромпиридин (2.36 g, 10 mmol) в DMF (5 ml), последван от паладиев тетракис (трифенил-фосфин) (1 mmol). Разтворът беше нагряван до кипене с обратен хладник за 3 h. Реакционната смес беше охлаждана до стайна температура и разредена с етилацетат. Органичният слой беше отделен, измит с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и изпарен във вакуум до сурово масло. Скоростна колонна хроматография и елюиране с 10% етилацетат в хексан разрешава получаването на бял твърд продукт (1.45 g, 42%).
В.
. фвнилборонова к-н·
Ph(P3)4
Бромовото съединение, получено на етап А (1.77 g, 5.2 mmol), беше разтворено в толуол (20 ml) и полученият разтвор беше дегазиран. В азотна атмосфера бяха добавени разтвор от фенилборна киселина (950 mg, 7.8 mmol) в 5 етанол (4 ml) и разтвор на натриев карбонат (1.73 g, 14 mmol) във вода (4 ml). Реакционната смес беше нагрята до кипене с обратен хладник за един час и след това беше охладе на до стайна температура. Реакцията беше разредена с етилацетат и измита с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой беше изсушен с магнезиев сулфат, филтруван и концентриран във вакуум. Остатъкът беше пречистен на силикагел, елюиран с 30% етилацетат в хексан, което позволява получаването на бял твърд продукт (1.56 g, 88%).
с.
Нитрилът от етап В (700 mg, 2.07 mmol) беше разтворен в концентрирана сярна киселина (10 ml) и загрят до 80°С за 1 h. След това реакционната смес беше охладена до стайна 30 температура, и доведена до pH 8 с 6N натриева основа. Сместа беше екстрахирана с етилацетат. Органичният слой беше изолиран, изсушен с магнезиев сулфат и изпарен във вакуум за получаване на съединение 202 като жълта пяна (618 mg, 84%).
Пример 10. Синтез на съединение 410
А.
В една изсушена на пламък 100 ml облодънна колба се поставят 2.28 g (93.8 mmol) магнезиеви стружки към 50 ml безводен тетрахидрофуран. Прибавя се и едно кристалче йод до получаване на слабо кафяво оцветяване. Към разтвора се добавят 1.5 ml от една 10.0 ml (79.1 mmol) проба от 2-бромо-5-флуоротолуол. Разтворът беше нагряван на обратен хладник. Кафявото оцветяване избледнява и кипенето с обратен хладник продължава след премахване на вън шния източник за загряване, което показва образуването на Гринярдов реактив. Тъй като кипенето затихва, добавя се друга порция от 1 .ΟΙ .5 ml бром, което води до силно кипене. Процесът е повтарян, докато се добави всичкият бром. Маслинено зеленият разтвор беше външно нагрят до кипене на обратен хладник в продължение на един час за пълно протичане на реакцията. Разтворът беше охладен на ледена баня и със спринцовка е прибавен към разтвор от 9.3 ml (81.9 mmol) триметил борат в 100 ml тетрахидрофуран при -78°С. След добавката на Гринярдов реактив колбата се изважда от охлаждащата баня и разтворът беше разбъркван на стайна температура за една нощ. 5 Сивкаво бялата мътилка беше излята в 300 ml вода и летливите съставки са изпарявани във
В.
вакуум. Добавя се НС1 (400 ml 2N разтвор) и млечно-бялата смес беше разбърквана за един час на стайна температура. Белият твърд продукт беше утаен. Сместа беше екстрахирана с диетилов етер и органичният екстракт беше изсушен (MgSO4) и изпарен във вакуум, за да се получи 11.44 g (94%) боронова киселина като бял твърд продукт.
В 100 ml облодънна колба са разтворени 7.92 g (33.4 mmol) 2,6-дибромпиридин в 50 ml безводен толуол като се образува прозрачен, безцветен разтвор. Добавена беше 4флуоро-2-метилбензол боронова киселина (5.09 g, 33.1 mmol), получена в етап А, като се образува бяла суспензия. Прибавен беше талиев карбонат (17.45 g, 37.2 mmol), последван от каталитично количество (150 mg) Pd(PPh3)4. Сместа е нагрявана на обратен
F хладник за една нощ, охладена е и фултрувана през тампон от силикагел. Силикагелът беше измит с CHjC^ и филтратът беше изпарен до получаване на бял твърд продукт. Твърдият продукт беше разтворен в минимално количество 50% СН2С12/хексан и хроматографиран в къса колона от силикагел, като е използван 30% СН2С12/хексан за получаване на 6.55 g (74%) от 2-бромо-6-(4-флуоро-2-метилфенил)пиридин като бял твърд продукт.
с.
В 50 ml облодънна колба, 550 mg (2.07 mmol) 2-бромо-6-(4-флуоро-2-метилфенил) пиридин, получен на етап В, са разтворени в 30 ml безводен тетрахидрофуран, като се образува прозрачен, безцветен разтвор. Прибавен е 2,6-дифлуороанилин (2.14 ml, 2.14 mmol), последван от 112 mg (2.79 mmol) от 60% суспензия от NaH в минерално масло. Наблюдавано бе отделяне на газ заедно с умерена екзотермия. Разтворът беше нагряван на обратен хладник за една нощ, след което беше ох ладен. Реакционната смес беше излята в 10% NH4C1 и екстрахирана с CHjCte. Органичният екстракт беше изсушен (MgSO4) и изпарен във вакуум до получаване на кафяво масло, което е смес от продукта и изходния материал. Материалът беше хроматографиран на къса колона от силикагел, като е използван 50% СН2С12/хексан до получаване на 262 mg (40%) от 2-(2,6-дифлуорофенил)-6-(4-флуоро-2-метилфенил)пиридин като безцветно масло.
В облодънна колба от 100 ml, 262 mg (834 mmol) от 2-(2,6-дифлуорфенил)-6-(4-флуоро-2-метилфенил)пиридин, получен на етап С, бяха разтворени в 30 ml безводен СНС13, като се получава прозрачен, безцветен разтвор. Добавен беше хлорсулфонил изоцианат (1.0 ml,
11.5 mmol) и светложълтият разтвор беше разбъркван на стайна температура за една нощ. Добавена беше вода (~30 ml), което предизвиква умерено отделяне на топлина и силно отделяне на газ. След разбъркване в продължение на една нощ, органичният слой беше отделен, изсушен (MgSO4) и изпарен на вакуум за получаване на кафяво масло, което е смес от продукта и изходния материал. Материалът е хроматографиран на къса колона от силикагел, като е използван 10% EtOAc/CH2Cl2. Отделеният изходен материал беше подложен отново на реакция и пречистен по същия начин за получаване на общо 205 mg (69%) от урея като бял твърд продукт.
Пример 11. Синтез на съединение 138
съединение 103
F
Съединение 103 (106 mg, 0.25 mmol) беше разтворено в TNF (0.5 ml) и към този разтвор беше добавен триетиламин (35 ml, 0.25 mmol), последван от излишек от формалдехид (37% воден разтвор, 45 mg). Реакцията беше 45 разбърквана на стайна температура за една нощ. След това реакционната смес беше изпарена в ротационен вакуум изпарител при намалено налягане и остатъкът беше разтворен в метален хлорид и нанесен на една скоростна силикагел колона. Колоната беше елюирана с 2% метанол в метилен хлорид за получаване на чист продукт (78 mg, 70% добив).
Пример 12. Синтез на продукти на съединение 103
фосфатно лемимтео-лрадиюственик на съединение 103
Съединение 138 (1 eq) е разтворено в метилен хлорид и към този разтвор е добавен триетиламин (1 eq), последван от дибензилфосфонил хлорид (1 eq). Разтворът е разбъркван на стайна температура и контролиран с тънкослойна хроматография за изразходване на изходния материал. След това слоят от метилен хлорид е разреден с етилацетат и измит с IN НС1, наситен натриев бикарбонат и наситен разтвор от натриев хлорид. Органичният слой
В.
е изсушен в ротационен вакуум изпарител и суровият продукт е пречистван на силикагел. Чистият продукт след това е разтворен в метанол и дибензиловите естери са освобождавани от защита с 10% паладий върху активен въглен в атмосфера от водород. Когато е отчетено, че реакцията е завършена, катализаторът е филтруван върху целит и филтратът е изпарен в ротационен вакуум изпарител за получаване на фосфатния продукт.
Съединение 103 (210 mg, 1.05 mmol) беше разтворено в THF (2 ml) и охладено до 50°С в атмосфера от азот. Към този разтвор беше добавен литиев хексаметилдизилазан (1.1 mmol), последван от хлороацетил хлорид (1.13 45 mmol). Реакционната смес е извадена от охлаждащата баня и загрята до стайна температура, след което реакцията беше разредена с етилацетат и прекъсната с вода. Органичният слой беше измит с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен и изпарен в ротационен вакуум изпарител до сухо. Суровият продукт беше скоростно хроматографиран на силикагел, като е използван 25% етилацетат в хексан като елюент за получаване на 172 mg (70%) от чистия желан продукт, който е използван, както е в следващите реакции.
Хлорацетиловото съединение е разтворе- шена, всички летливи съставки са отстранено в метиленхлорид и е третирано с излишък ни за получаване на желания продукт, от диметиламин. Реакцията е контролирана с 15 тънкослойна хроматография и когато е завърПример 13 .Синтез на съединение 34 и 117
А.
Нитрилът от пример 5, етап А (300 mg, 1.0 mmol) е разтворен в етанол (10 ml) и към този разтвор е добавена тиоурея (80.3 mg, 1.05 mmol). Реакцията е доведена до кипене на обратен хладник за 4 h, в който момент тънкос- 35 дойната хроматография показва, че всичкият изходен материал е изконсумиран. Реакционната смес е охладена и при понижено налягане са отстранени летливите съставки, остатъкът е разтворен в ацетон (10 ml).
След това към този разтвор е добавен 2,5дифлуорнитробензол (110 μΐ, 1.01 mmol), пос ледван от калиев карбонат (200 mg, 1.45 mmol) и вода (400 μΐ). Реакционната смес е разбърквана на стайна температура за една нощ, разреждана е с метален хлорид (25 ml) и филтрувана през памучен тампон. Отстранени бяха летливите вещества при понижено налягане и остатъкат беше скоростно хроматографиран върху силикагел, като е елюиран с градиент от 10%-25% етилацетат в хексан за получаване на желания продукт (142 mg, 33%).
Нитрилният продукт от етап А (142 mg, 0.33 mmol) беше смесен с концентрирана сярна киселина (2 ml), нагрята до кипене с обратен хладник за 1 h, след което беше оставен да изстине до стайна температура. Сместа бе- 5 ше разредена с етилацетат и внимателно неутрализирана с наситен разтвор на калиев карс.
бонат (воден). Слоевете бяха разделени и органичният слой беше измит с вода, наситен разтвор на натриев хлорид и изсушен над магнезиев сулфат. Остатъкът беше използван в следващия етап без по-нататъшно пречистване (127 mg, 85% добив).
NOz
съединение 34 NO2
Амидът от етап В (127 mg, 0.28 mmol) беше разтворен в THF (3 ml) и към този разтвор беше добавен диметилфорамид димети- 25 лацетал (110 μΐ, 0.83 mmol). Реакционната смес е нагрявана до кипене с обратен хладник за 5 min, след това е охладена до стайна тем пература. Всички летливи вещества са отстранени във вакуум и остатъкът е скоростно хроматографиран на силикагел като е елюиран с 2.5% метанол в метилен хлорид за получаване на чисто желано съединение 34 (118 mg, 92%).
D.
Разтвор на никелов дихлорид хексахидрат (103 mg, 0.44 mmol) в смес от бензол/ме- 45 танол (0.84 ml/0.84ml) е прибавен към разтвор на съединение 34 (100.8 mg, 0.22 mmol) в бензол (3.4 ml) и този разтвор е охладен до 0°С. След това към него е добавен натриев борохидрид (49 mg, 1.3 mmol). Реакцията е раз- 50 бърквана, докато се загрява до стайна температура. Реакционната смес е изпарявана на вакуум и остатъкът е скоростно хроматографиран, като е елюиран с 2% метанол в метилен хлорид за получаване на чист желан продукт, съединение 117 (21 mg, 25% добив).
Пример 14 Синтез на съединение 53 и 142
А.
Продуктът, показан в горната реакция, е синтезиран като е използувана процедурата от 15 пример 1, етап В с хлорпиридазин (359 mg,
1.21 mmol) и 2,4-дифлуортиофенол (176 mg,
1.21 mmol). Продуктът е получен след скоростна силикагел хроматография (451 mg, 92%).
Реакцията по-горе е проведена, както е описано в пример 1, етап С, като са използувани 451 mg от изходния материал и 5 ml конс.
центрирана сярна киселина за получаване на указания продукт (425 mg, 90%).
Реакцията по-горе е проведена, както е описано в пример 1, етап D, като е използуван изходен амид (410 mg, 0.96 mmol) и диметилфорамид диметилацетал (3 mmol). Реакционната смес е нагрявана до 50°С за 30 min и е обработена, както е описано по-рано. Полу50 чено е съединение 53 (313 mg, 75%).
D.
съединение 53 F съединение 142
Съединение 34 (213, 0.49 mmol) е разтворено в THF (10 ml), охладено до 0°С и към този разтвор е добавен Borane в THF (1М, 0.6 mmol). Реакцията е разбърквана за 30 min, прекъсвана е с вода и е разреждана с етилацетат. Органичният слой е измит с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен и изпарен в ротационен вакуум изпарител. Остатъкът е пречистен на силикагел и елюиран с градиент от 1% до 5% метанол в метилен хлорид за получаване на съединение 142 (125 mg, 57%).
Пример 15. Клониране на р38 киназа в клетки от насекоми
Идентифицирани са дваснадени варианта на човешка р38 киназа, CSBP1 и CSBP2. Използувани са специфични олигонуклеотидни праймери за амплифициране кодиращата област на CSBP2 кДНК, като за матрица е използвана библиотека от Hela клетки (Stratagene). Продуктът от полимеразната верижна реакция е клониран в рЕТ-15Ь вектор (Novagen). Baculovirus transfer вектор, pVL(His)6-p38 е конструиран чрез субклониране на един Xbal-BamHI фрагмент от рЕТ15Ь(His)6-p38 на комплементарни места в плазмид pVL392 (Pharmingen).
Плазмидът pVL-(His)6-p38 определя синтеза на един рекомбинантен белтък, състоящ се от един 23-пептиден остатък (MGSSHHHH HHSSGLVPRGSHMLE, като LVPRGS представлява тромбин разцепващо място) слят в рамка към М-края на р38, както е потвърдено с ДНК секвениране и с М-крайно секвениране на експресирания белтък. Монослойна култура от клетки на насекоми от Spodoptera frugiperda (Sf9) (АТСС) е подържана в TNM-FH среда (Gibco BRL), допълнена с 10% телешки фетален серум в Т-съд при 27°С. Sf9 клетки в log фаза са ко-трансфектирани с линейна вирусна
ДНК от Autographa californica ядрен polyhedrosis вирус (Pharmingen) и пренасящ вектор pVL-(His)6-p38, като е използуван Lipofectin (Invitrogen). Отделните клонове рекомбинантен baculovirus са плака пречистени, като е използувана 1 % ниско топима агароза.
Пример 16. Експресия и пречистване на рекомбинантна р38 киназа Trichoplusia ni (Tn368) High-FiveTM клетки (са култивирани като суспензия в Excel-405 свободна от белтък среда ( JRH Bioscience) в разклащащ се съд при 27°С. Клетки при плътност 1.5х 106 клетки/ ml са инфектирани с рекомбинантния baculovirus, описан по-горе, при една мултиплицираност на инфекцията 5. Нивото на експресия на рекомбинанта рЗ8 е контролирано чрез имуноблот, като е използувано заешко антир38 антитяло (Santa Cruz Biotehnology). Клетъчната маса е събирана 72 h след инфекцията, когато нивото на експресия на рЗ8 достига максимум.
Замразена клетъчна паста от клетки, експресиращи (His)6- Tagged р38, е размразена в 5-кратен обем от Буфер A (50mM NaHjPO* pH 8.0, 200 тМ NaCl, 2 тМ β-меркаптоетанол, 10% глицерол, и 0.2mM PMSF). След механично разрушаване на клетките в микровтечнител, лизатът е центрофугиран при 30.000 g за 30 min. Супернатантата е инкубирана на порции за 3-5 h при 4°С с Talon™ (Clontech) метал афинитетна смола в съотношение 1 ml смола за 2-4 mgs от очаквания р38. Смолата е утаявана с центрофугиране при 500 g за 5 min и внимателно измита на порции с Буфер А. Смолата е суспендирана и нанесена на колона (прибл. 2.6 х 5.0 cm) и измита с Буфер А + 5 тМ имидазол.
(His)6-p38 е елюиран с Буфер А + 100 тМ имидазол и впоследствие диализиран за една нощ при 4°С срещу 2 1 Буфер В, (50 тМ
HEPES, pH 7.5, 25 mM β-глицерофосфат, 5% глицерол, 2 mM DTT). His6 tag е отделен c 1.5 единици тромбин (Calbiochem) за mg от p38 и е инкубиран при 20°С за 2-3 h. Действието на тромбина е прекъснато чрез добавка на 0.2 тМ PMSF и цялата проба е нанесена на 2 ml колона от бензамидин агароза ( American Internatifnal Chemical).
Преминалата фракция е нанесена директно върху 2.6 х 5.0 cm колона от Q-сефароза (Pharmacia), предварително балансирана с Буфер В + 0.2 mM PMSF. Р38 е елюирана с 20 обема на колоната линеен градиент до 0.6 М NaCl в Буфер В. Елюираният белтъчен пик е обединен и диализиран за една нощ при 4°С срещу Буфер С (50 mM HEPES pH 7.5,5% глицерол, 50 mM NaCl, 2тМ DTT, 0.2 тМ PMSF).
Диализираният белтък е концентриран в Centriprep (Amicon) до 3-4 ml и е нанесен на
2.6 х 100 cm колона от Sephacryl S-100HR (Pharmacia). Белтъкът е елюиран при скорост на протичане 35 ml/h. Основният пик е обединен, доведен е до 20 mM DTT, концентриран е до 10-80 mg/ml и е замразен на порции при 70°С или е използуван незабавно.
Пример 17. Активиране нар38
Р38 е активирана чрез комбиниране на 0.5 mg/ml р38 с 0.005 mg/ml DD-двоен мутант МКК6 в буфер В + 10 mM MgCL, 2тМ АТР, 0.2тМ NajVO4 за 30 min при 20°С. Активиращата смес е нанесена на 1.0 х 10 cm MonoQ колона (Pharmacia) и е елюирана с 20 обема на колоната линеен градиент до l.OM NaCl в буфер В. Активираната р38 е елюирана след АДФ и АТФ. Активираният р38 пик е обединен и диализиран срещу буфер В + 0.2 mM N^VO4 за отстраняване наNaCl. Диализираният белтък е доведен до 1.1 М калиев фосфат чрез добавка на 4.0 М разтвор и е нанесен на 1.0 х 10 cm Н1С (Rainin Hybropore) колона, предварително еквилибрирана с буфер D (10% глицерол, 20 тМ β-глицерофосфат, 2.0 mM DTT) + 1.1 М К,РО4. Белтъкът е елюиран с 20 обема на колоната линеен градиент до буфер D + 50 mM К2НРО4. Двойнофосфорилираният р38 е елюиран като основен пик и обединен за диализа срещу буфер В + 0.2 mM Na2VO4. Акитивираната р38 е съхранявана при - 70°С.
Пример 18. Тестове за инхибиране на р38 А. Инхибиране фосфорилиоането на E(GP рецепторен пептид
Този тест е проведен в присъствието на mM MgC12, 25 тМ β-глицерофосфат, 10% глицерол 100 тМ HEPES при pH 7.6. За едно типично IC50 определяне е изготвен основен разтвор, съдържащ всички компоненти, посочени по-горе, и активирана р38 (5 шМ). Основният разтвор е разпределен на порции в отделни съдчета. Във всяко съдче е поставен определен обем DMSO или инхибитор в DMSO (крайна концентрация на DMSO в реакционната смес е 5%), и е смесен и инкубиран за 15 min на стайна температура. Към всяко съдче е прибавен EGF рецепторен пептид KREL VEPLTPSGEAPNQALLR, един фосфорил акцептор в р38-катализирана киназна реакция (1) до крайна концентрация 200 μΜ.
Киназната реакция е инициирана с АТФ (100 μΜ) и съдчетата са инкубирани на 30°С. След 30 min реакциите са прекъсвани с равен обем 10% трифлуороцетна киселина (TFA).
Фосфорилираният пептид е определян количествено с HPLC анализ. Отделяне на фосфорилирания пептид от нефосфорилирания пептид е осъществено върху колона с обратна фаза (Deltapak, 5 mm, Cl8, 100D, part. Mo. 011795) c един бинарен градиент от вода и ацетонитрил, всеки, съдържащ 0.1% TFA. IC50 (концентрация на инхибитор за получаване на 50% инхибиране) е определяно чрез нанасяне процента на оставащата активност срещу концентрацията на инхибитора.
В. Инхибиране на АТФ-азана активност
Определянето е проведено в присъствието на 10 mM MgC12, 25 тМ -глицерофосфат, 10% глицерол и 100 тМ HEPES, pH 7.6 . За едно типично Ki определяне, Кт за АТФ и АТФ-азна активност на активирана р38 реакция е определено в отсъствие на инхибитор и в присъствие надве концентрации от инхибитора. Изготвен е основен разтвор, съдържащ всички от горните съставки и активирана р38 (60 π М). Основният разтвор е разпределен на порции в отделни съдчета. Във всяко съдче е нанесен на определен обем DMSO или инхибитор в DMSO (крайна концентрация DMSO в реакционната смес е 2.5%), който е размесен и е инкубиран за 15 min на стайна температура. Реакцията е инициирана чрез добавка на различни концентрации АТФ и след това е инкубирана на 30°С. След 30 min, реакцията е прекъсвана с 50 μΐ EDTA (0.1 М, крайна концентрация), pH 8.0. Продуктът от р38 аденозинтрифосфатазната активност, АДФ е определян с HPLC анализ.
Отделяне на АДФ от АТФ е осъществено на колона с обратна фаза (Supercosil, LC-18, 3 pm, part, по 5-89850 като е използуван бинарен градиент от разтворител със следния състав: Разтворител А - 0.1 М фосфатен буфер, съдържащ 8 тМ тетрабутиламониев хидроген сулфат (Sigma Chemical Co, catalogue по T-7158), Разтвор В -Разтвор А с 30% метанол.
Ki е определен от данните за нивото като функция на инхибитор и концентрации на АТФ. Резултатите за няколко от инхибиторите на настоящото изобретение са представени в таблица 6 по-долу:
Таблица 6.
Съединение Ki(mM)
1 >20
2 15
3 5.0
5 2.9
6 0.4
Други р38 инхибитори на настоящото изобретение също ще инхибират аденозинтрифосфатазната активност на р38.
С. Инхибиране на 11-1, TMF, IL-6 и IL-8
Получаване в LPS-стимулиран PLMCs
Инхибиторите са разредени на серии в DMSO от един основен 20 тМ разтвор. Изготвени са най-малко 6 серийни разреждания. След това са изготвени 4х основни разтвори от инхибитор чрез добавяне на 4 μΐ от едно разреждане на инхибитор към 1 ml от RPMI640 среда/10% телешки фетален серум. Основните разтвори от 4х инхибитор съдържат инхибитор в концентрации 80 μΜ, 32 μΜ, 12.8 μΜ, 5.12 μΜ, 2.048 μΜ, 0.819 μΜ, 0.328 μΜ, 0.131 μΜ, 0.052 μΜ, 0.02 ΙμΜ и т.н. Основните разтвори от 4х инхибитор са затоплени предварително до 37°С до употреба.
Пресни човешки бели кръвни клетки са отделени от други клетки в един Vacutainer СТР (Becton & Dickinson) (съдържащ 4 ml кръв и достатъчно DPBS без М^7Са2+ да изпълни еп руветката) чрез центрофугиране при 1500 g за 15 min. Мононуклеарните клетки на периферната кръв (PBMCs), намиращи се най-отгоре на градиента във Vacutainer, са отделени и промити два пъти с RPMI640 среда/10% фетален телешки серум. PBMCs са събрани чрез центрофугиране при 500 g за 10 min. Общият брой на клетките е определен с помощта на клетъчна камера на Neubauer и клетките са доведени до концентрация 4.8 х 106 клетки/ ml в среда за клетъчно култивиране (RPMI1640, допълнена с 10% фетален телешки серум).
Алтернативно, цяла кръв, съдържаща антикоагулант, е използувана директно за определянето.
Ние поставихме 100 μΐ от клетъчната суспензия или цяла кръв във всяка ямка на 96ямкова платка за клетъчно култивиране. След това към клетките прибавихме 50μ 1 4х основен р-р на инхибитора. Накрая добавихме 50 μΐ работен разтвор на липополизахарид (LPS) (16 mg/ml в среда за клетъчно култивиране) до крайна концентрация 4 ng/ml LPS на определение. Общият обем на контролата с вехикулума също е доведен до 200 μΐ чрез добавяне на μ50 1 среда за клетъчно култивиране. РВМС клетките или цялата кръв след това са инкубирани за една нощ (за 12-15 h) при 37°С/5% СО2 в овлажнена атмосфера.
На следващия ден клетките са смесени на клатачна машина за 3-5 min преди центрофугиране на 500 g за 5 min. Над стоящите течности на клетъчните култури са събрани и анализирани с ELISA за ниво на IL-lb (R & D ) Systems, Quantikine kits, #DBL50), TNF-α (BioSource, # EH2-IL8), IL-6 (Endogen, #EH2IL6) и IL-8 (Endogen, #EH2-IL8), съответно инструкциите на производителя. Данните от ELISA са използувани за генериране на криви доза-отговор, от които са изведени IC50 стойностите.
Резултатите за киназната проба (“киназа”; подраздел А, по-горе), IL-1 и TNF в LPSстимулирани PBMCs (“клетки”) и IL-1, ТМР и И-6 в цяла кръв (“WB”) за различни р38 инхибитори на настоящото изобретение са представени на таблица 7 по-долу:
Таблица 7
Cmpcf* киназа xn.lL-1 m. TNF WB !L-1 WBTNF WBIL-0
IC50 IC50 IC50 IC50 mo Ю50
2 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
3 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
5 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
6 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
7 + + + N.D. N.D. N.D.
8 + + N.D. N.D. N.D.
9 + + + N.D. N.D. N.D.
10 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
11 + + + N.D. N.D. N.D.
12 ++ ++ ++ + + +
Cfflpdf киназа Ю50 ui.lL-1 IC50 кп. TNF Ю50 WBIL-1 IC50 WBTNF IC50 WBIL-6 !C50
13 + + + N.D. N.D. N.D.
14 + ++ + N.D. N.D. N.D.
15 + ++ ++ N.D. N.D. N.D.
16 ++ + ++ N.D. N.D. N.D.
17 + + + N.D. N.D. N.D.
18 + + + N.D; N.D. N.D.
19 + + + N.D. N.D. N.D.
20 ++ + + N.D. N.D. N.D.
21 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
22 + + + N.D. N.D. N.D.
23 ++ ++ + + + +
24 ++ ++ ++ + + N.D.
25 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
26 + +++ ++ + + +
27 ++ + + + + +
28 ++ ++ ++ N.D. N.D. N.D.
29 ++ ++ ++ N.D. N.D. N.D.
30 + + + + N.D. N.D.
31 + + + N.D. N.D. N.D.
32 ++ + ++ + + +
33 ++ ++ ++ + + +
34 + + + N.D. N.D. N.D.
35 ++ ++ + + + +
36 + + + + + +
37 ++ ++ + + + +
38 +++ +++ ++ ++ ++ ++
39 ++ + + N.D. N.D. N.D.
40 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
41 +++ +++ +++ N.D. N.D. N.D.
Cmpdi кииаза IC50 кп. IL-1 IC50 кп. TNF IC50 WB IL-1 IC50 WBTNF IC50 WBIL-6 Ю50
42 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
43 ++ + + N.D. N.D. N.D.
44 ++ + + N.D. N.D. N.D.
45 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
46 ++ + + N.D. N.D. N.D.
47 ++ ++ + N.D: N.D. N.D.
48 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
49 ++ +++ + + + +
50 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
51 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
52 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
53 +++ +++ +++ +++ +++ +++
101 ++ +++ +++ + + ++
102 +++ +++ +++ + ++ ++
103 +++ +++ +++ + ++ ++
104 ++ ++ ++ + + +
105 ++ + + N.D. N.D. N.D.
106 +++ +++ +++ + ++ ++
107 ++ + + N.D. N.D. N.D.
109 +++ +++ +++ + + ++
108 +++ ++ +++ ++ +++ +++
110 ++ + + N.D. N.D. N.D.
111 ++ + + N.D. N.D. N.D.
112 ++ ++ + + + +
113 +++ +++ ++ + + +
114 +++ +++ +++ ++ ++ +++
115 +++ +++ +++ + + +
116 +++ +++ ++ + + +
117 +++ +++ +++ ++ ++ +++
JU
Cmpd* киназа кл. IL-1 кя. TNF WB IL-1 WB TNF WBIL-6
Ю50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50
118 ++ ++ ++ + + +
119 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
120 N.D. ++ + + + +
121 +++ +++ ++ + + +
122 ++ ++ + + + +
123 ++ ++ ++ + + +
124 + + + N.D. N.D. N.D.
125 +++ +++ +++ + + +
126 + ++ + N.D. N.D. N.D.
127 +++ +++ +++ ++ ++ +++
128 + + + N.D. N.D. N.D.
129 +++ +++ +++ ++ + ++
130 +++ ++ + N.D. N.D. N.D.
131 +++ +++ +++ N.D. N.D. N.D.
132 +++ +++ ++ N.D. N.D. N.D.
133 +++ +++ +++ N.D. N.D. N.D.
134 +++ ++ + N.D. N.D. N.D.
135 +++ ++ + + + +
136 +++ +++ +++ + + ++
137 +++ +++ ++ + + ++
138 ++ +++ ++ + + +++
139 +++ +++ + + + +
140 +++ +++ +++ ++ + ++
141 +++ +++ +++ + + +
142 +++ +++ +++ +++ +++ +++
143 +++ +++ ++ + + +
144 +++ +++ ++ + + ++
145 +++ +++ +++ +++ +++ +++
201 ++ + + JU + +++ +
Cmpd* киназа Ю50 m. IL-1 IC50 an. TNF Ю50 WBIL-1 fC50 WBTNF IC50 WBIL-6 IC50
203 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
204 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
205 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
206 ++ + + N.D. N.D. N.D.
207 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
208 N.D. ++ N.D. N.D. N.D. N.D.
209 N.D. + N.D. N.D. N.D. N.D.
202/ +++ ++ ++ + + +
301
302 +++ +++ ++ + + +
303 + + + + + +
304 + + + + + +
305 +++ +++ + + + +
306 ++ ++ + + + +
307 +++ ++ + + + +
308 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
309 ++ ++ ++ + + +
310 ++ + + N.D. N.D. N.D.
311 ++ + + N.D. N.D. N.D.
312 +++ ++ + + + +
313 ++ + + N.D. N.D. N.D.
314 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
315 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
316 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
317 + + + N.D. N.D. N.D.
318 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
319 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
320 +++ ++ ++ N.D. N.D. N.D.
321 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
Cmpd* киназа IC50 КЛ.Н.-1 IC50 кп. TNF Ю50 WB IL-1 IC50 WB TNF WB IL-6
IC50 IC50
322 ++ + + N.D. N.D. N.D.
323 ++ ++ ++ N.D. N.D. N.D.
324 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
325 +++ +++ ++ + + +
326 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
327 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
328 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
329 ++ ++ + + + +
330 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
331 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
332 ++ ++ + + + +
333 ++ + + N.D. N.D. N.D.
334 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
335 ++ + + + + +
336 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
337 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
338 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
339 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
340 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
341 ++ ++ ++ N.D. N.D. N.D.
342 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
343 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
344 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
345 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
346 ++ + + + + +
347 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
348 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
349 + ++ + + + +
350 + ++ + N.D. N.D. N.D.
Cmpd# кииаза an. IL-1 an. TNF WBIL-1 WBTNF WB IL-6
Ю50 Ю50 IC50 IC50 IC50 IC50
351 + + + N.D. N.D. N.D.
352 + + N.D. N.D. N.D. N.D.
353 ++ + + N.D. N.D. N.D.
354 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
355 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
356 + N.D. N.D. N.D; N.D. N.D.
357 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
358 ++ + + N.D. N.D. N.D.
359 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
360 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
361 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
362 +++ ++ ++ + + +
363 +++ +++ ++ + + +
364 +++ +++ ++ + + +
365 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
366 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
367 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
368 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
369 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
370 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
371 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
372 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
373 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
374 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
375 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
376 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
377 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
378 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
379 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
Cmpd# киназа IC50 кп.И-1 1050 JOT. TNF IC50 ΐνβ IL-1 1050 WBTNF 1050 WBIL-6 1050
380 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
381 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
382 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
383 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
384 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
385 ++ N.D. N.D. N.D; N.D. N.D.
386 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
387 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
388 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
389 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
390 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
391 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
392 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
393 ++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
394 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
395 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
396 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
397 + N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
398 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
399 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
1301 +++ N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
401 +++ ++ ++ + + +
402 +++ +++ +++ + + +
403 +++ +++ +++ + + ++
404 +++ +++ +++ + + +
405 +++ +++ ++ N.D. N.D. N.D.
406 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
407 ++ ++ + N.D. N.D. N.D.
408 +++ ++ N.D. N.D. N.D.
Cmpdt киназа Ю50 KnJL-1 (С5О кп. TNF Ю50 WBIL-1 IC5O WBTNF IC50 WBIL-6 IC50
409 +++ +++ +++ + + ++
410 +++ +++ +++ ++ ++ ++
4\1 +++ +++ +++ + + +
412' N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
За киназните IC50 стойности, “+++” представляват <0.1μΜ, “++” представляват между 0.1 и 1.0 μΜ, и “+” представляват >1.0 μΜ. За клетъчните стойности на IL-1 и TNF”+++” представляват <0.1 μΜ,”++” представляват между 0.1 и 0.5 μμΜ, и “+” представляват >0.5 μΜ. За цяла кръв (“WB”) стойностите от определението,”+++” представляват <0.25 μΜ, “++” представляват между 0.25 и 0.5 μΜ и “+” представляват >0.5 μΜ. Във всички определения на таблицата по-горе, “N.D.” означава стойност, която не е определяна.
Други р38 инхибитори на настоящето изобретение също ще инхибират фосфорилирането на EGF рецепторен пептид и получаването на IL-1, TNF и IL-6, както и IL-8 в LPSстимулирани PBMCs или в цяла кръв.
D Инхибиране на 1L-6 и 1L-8
Продукция в 1L-1 стимулирани PBMCs Това определяне е проведено с PBMCs, същите, както по-горе, с изключение на това, че 50 μΐ от един IL-lb работен основен разтвор (2 ng/ml в среда за клетъчно култивиране) е прибавен към пробата вместо (LPS) основния работен разтвор.
Настоящите течности на клетъчните култури са събирани, както е описано по-горе, и са анализирани с ELISA за нива на IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) и IL-8 (Endogen, #ЕЦIL8), съответно указанията на производителя. Данните от ELISA са използувани за генериране на криви доза-отговор, от които са изведени стойностите за 1С50.
Резултатите за р38 инхибиторно съединение 6 са представени на таблица 8 по-долу.
Таблица 8.
Цитокин определян IC50 (тМ)
IL-6 0.60
IL-8 0.85
Е. Инхибиране на LPS индуцирана простагландин ендопероксид синтаза-2 (PGHS-2. или СОХ-2) индукиия в PBMCs
Човешки мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMCs) са изолирани от свежи човешки бели кръвни клетки, получени чрез центрофугиране във Vacutainer СРТ (Becton & Dickinson). Ние пресяхме 15 х 106 клетки в една 6-ямкова платка за клетъчно култивиране, съдържаща RPMI 1640, допълнена с 10% фетален телешки серум, 50 LJ/ml пеницилин, 50 μg/ml стрептомицин и 2 тМ L-глугамин. Съединение 6 (по-горе) е прибавено като 0.2, 2.0 и 20 μΜ крайни концентрации в DMSO. След това добавихме LPS до крайна концентрация 4 ng/ml за индуциране ензимна експресия. Крайният обем на културата е 10 ml/ямка.
След инкубация за една нощ при 37°С, 5% СО2, клетките са събрани чрез изстъргване и последващо центрофугиране, настоящата течност е отстранена и клетките са промити два пъти с ледено-студен DPBS (Dulbecco’s фосфатно буфериран физиологичен р-р, Bio Whittaker). Клетките са лизирани на лед за 10 min в 50 μΐ студен лизиращ буфер (20 тМ Tris-HCl, pH 7.2, 150 тМ NaCl, 1% Triton-X100, 1% дезоксихолева киселина, 0.1% SDS, ImM EDTA, 2% апротинин (Sigma), 10 g/ml пепстатин, 10 μg/ml леупептин, 2mM PMSF, 1тМ бензамидин, ImM DTT), съдържащ Ιμΐ Benzonase (ДНКаза от Merck). Концентрацията на белтъка на всяка проба е определяна с ВСА тест (Pierce) и говежди серум албумин като стандарт. След това белтъчната концентрация на всяка проба е нагласяна до 1 mg/ml със студен лизиращ буфер. Към 100μ1 лизат е добавян равен обем от 2xSDS PAGE loading буфер и пробата е загрята до кипене за 5 min. Белтъците (30 μg/πъτeκa) са фракционирани според големината на 4-20% SDS PAGE градиентни гелове (Novex) и впоследствие прехвърлени електрофоретично на нитроцелулозна мембрана за 2 h при 100 mA в Towbin буфер за пренасяне (25 mM Tris, 192 тМ глицин), съдържащ 20% метанол. Мембраната е третирана предварително за 1 h на стайна температура с блокиращ буфер (5% обезмаслено сухо мляко в DPBS/0.1% Tween-20 допълнен с 0.1% Tween-20) и промита 3 пъти в DPBS/0.1% Tween-20. Мембраната е инкубирана за една нощ при 4°С с 1: 250 разреждане на моноклонално анти-СОХ-2 антитяло (Transduction Laboratories) в блокиращ буфер. След 3 промивания в DPBS/0.1% Tween-20, мембраната е инкубирана с 1:1000 разреждане на пероксидаза от хрян, конюгирана с овчи антисерум спрямо мишо Ig (Amersham) в блокиращ буфер за 1 h на стайна температура. След това мембраната отново е промита 3 пъти в DPBS/ 0.1% Tween-20 и една ECL детектираща система (SuperSignalTM CL-HRP Substrate System, Pierce) е използувана за определяне нивото на експресия на СОХ-2.
Резултатите от горното определение показват, че съединение 6 инхибира индуцираната с LPS PGHS-2 експресия в PBMCs.
Тъй като преди ние сме представили тук известен брой изпълнения на настоящото изобретение, очевидно е, че основната конструкция може да бъде променена, за да предостави други изпълнения, които използуват методите на това изобретение.

Claims (37)

  1. Патентни претенции
    1. Заместени азотсъдържащи хетероциклени съединения с формула:
    R R или (1Ь) , или тяхна фармацевтично приемлива сол, в която формула: всеки от Q, и Q2 е подбран независимо от 5-6-членни ароматни карбоциклени или хетероциклени пръстенни системи, или 8-10 - членни бициклени пръстенни системи, състоящи се от ароматни карбоциклени пръстени, ароматни хетероциклени пръстени или комбинация от един ароматен карбоциклен пръстен и един ароматен хетероциклен пръстен, като:
    Q, е заместен с 1 до 4 заместителя, подбрани независимо от халоген; С,-С3 алкил, заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’ или CONR’2; О-(С,С3)-алкил заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’ или CONR’2; NR’2; OCF3; CF3; NO2; CO2R’; CONHR’; SR’; S(O2)N(R’)2; SCF3; CN; N(R’)C(O)R4; N(R’)C(O)OR4; N(R’)C(O)C(O)R4; N(R’)S(O2)R4; N(R’)R4; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; или N=CH-N(R’)2; и
    Q2 е заместен по избор c до 4 заместителя, подбрани независимо от халоген;, С,-С3 прав или разклонен алкил, заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’, S(O2)N(R’)2, N=CH-N(R’)2, R3, или CONR’2; О-(С,-С3)-алкил, заместен по избор с NR’2, OR’, CO2R’, S(O2)N(R’)2, NCH-NiR’),, R3 или CONR’2; NR’2; OCF3; CF3; NO2; CO2R’; CONHR,; R3; OR3; NHR3; SR3; C(O)R3; C(O)N(R’)R3; C(O)OR3; SR,;
    S(O2)N(R’)2; SCF3; N=CH-N(R’)2; или CN;
    като R’ е подбран между водород, (С,-С3)-алкил; (С2-С3)алкенил или алкинил; фенил или фенил, заместен с 1 до 3 заместителя, подбрани независимо измежду хало, метокси, циано, нитро, амино,хидрокси, метил или етил;
    R3 е подбран между 5-6-членна ароматна карбоксициклена или хетероциклена пръстенна система; и
    R4 е (С,-С3)-алкил, заместен по избор с N(R’)2, OR,, CO2R’, CON(R’)2 или SO2N(R2)2; или 5-6-членна карбоциклена или хетероциклена пръстенна система, заместена по избор с N(R’)2, OR,, CO2R’, CON(R’)2, или SO2N(R2)2; 5
    X е подбран измежду -S-, -Ο-, -S(O2)-, -S(O)-, -S(O2)-N(R2)-, -N(R2)-S(O2)-,
    -N(R2)-C(O)O-, -O-C(O)-N(R2), -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R2)-, -N(R2)-C(O)-, -N(R2)-, -C(R2)2- или -C(OR2)2-; 10 всеки R е подбран независимо между водород, -R2, -N(R2)2, -OR2, SR2, -C(O)-N(R2)2, -S(O2)-N(R2)2, или -C(O)-OR2, където два съседни R са свързани по избор помежду си и заедно с всеки Y, с който съответно са свърза- 15 ни, образуват 4-8-членен карбоксициклен или хетероциклен пръстен или, когато Y е N, прикаченият към него R е единствено електронна двойка,
    R2 е подбран между водород, (С,-С3)ал- 20 кил или (С2-С3)-алкенил; всеки заместен по избор с -N(R’)2, -OR,, SR,, -C(O)-N(R’)2, -S(O2)-N(R’)2, -C(O)-OR’ или R3.
    Y е подбран измежду N или С;
    А, ако е налице, е подбран между N или 25 CR’;
    η е 0 или 1; където, когато η е 0, връзката между пръстенния азот и въглерода, носещ XQ2, е единична връзка; и
    R, е подбран между водород, (С,-С3)-ал- 30 кил, ОН или О-(С,-С3)-алкил.
  2. 2. Заместени азотсъдържащи хетероциклени съединения с формула:
    (IC) или тяхна фармацевтично приемлива сол, в която формула A, Q,, Q2, R, R’, X, У и η са дефинирани по същия начин, както е представено за съединения с формули 1а и lb; и
    R5 е подбран между водород, -CR’2OH, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CR’2OPO3H2 и -PO3H2.
  3. 3. Заместени азотсъдържащи хетероциклени съединения с формула:
    или тяхна фармацевтично променлива сол, в която формула:
    Q3 е 5-6-членна ароматна карбоциклена или хетероциклена пръстенна система; или 810-членна бициклена пръстенна система, съдържаща ароматни карбоциклени пръстени, ароматни хетероциклени пръстени или комбинация от ароматен карбоциклен пръстен и ароматен хетероциклен пръстен; като Q3 е заместен с 1 до 4 заместителя, всеки от които е независимо избран измежду хало; С,-С3 алкил, заместен по избор с NR’2,OR’, CO2R’ или CONR’2; О-(С1-С3)-алкил, заместен по избор с NR’2, OR,, CO2R’ или CONR’2; NR’2; OCF3; CF3; NO2; CO2R’; CONHR’; SR’; S(O2)N(R’)2; SCF3; CN; N(R’)C(O)R4; N(R’)C(O)OR4; N(R’)C(O)C(O)R4; N(R’)S(O2)R4; N(R’)R4; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; или N=CH-N(R’)2; и
    A, Q,, Q2, R, Rp X, Y и n са дефинирани, както в претенция 1.
  4. 4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, в което Q, е подбран измежду фенил или пиридил, съдържащ 1 до 3 заместителя, подбрани независимо между хло
  5. 5 ро, флуоро, бромо, -CHj, -OCHj, -OH, -CF3, -OCF3, -O(CH2)2CH3, NH2, 3,4-метилендиокси, -N(CH3)2, -НН-8(О)2-фенил, -NH-C(O)O-CH24-пиридин, -НН-С(О)СН2-морфолин, -NHC(O)CH2-N(CH3)2, ^Н-С(О)СН2-пиперазин, 10 -МН-С(О)СН2-пиролидин, -NH-C(O)C(O)морфолин, -НН-С(О)С(О)-пиперазин, -NH-C(O)C(O)-nHponHflHH, -O-C(O)CH2N(CH3)2 или -O-(CH2)2-(CH3)2 и най-малко един от споменатите заместители е в орто позиция.
    15 5. Съединение съгласно претенция 4, в което Q, съдържа най-малко два заместителя, като и двата са в орто позиция.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 4, в което Q, е подбран между:
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, в което Q, е подбран между 2-флуоро-6-трифлуорометилфенил, 2,6-дифлуорофенил, 2,6дихлорофенил, 2-хлоро-4-хидроксифенил, 2хлоро-4-аминофенил, 2,6-дихлоро-4-аминофенил, 2,6-дихлоро-З-аминофенил, 2,6-диметил4-хидроксифенил, 2-метокси-3,5-дихлоро-4пиридил, 2-хлоро-4,5-метилендиокси фенил, или 2-χπορο-4-(Ν-2 -морфолино-ацетамидо) фенил.
  8. 8. Съединение съгласно всяка една от претенциите 1 до 3, в което Q2 е подбран между фенил или пиридил и Q2 по избор съдържа до 3 заместителя, всеки от които е подбран независимо между хлоро, флуоро, бромо, метил, етил, изопропил, -ОСН3, -OH, -NH2, -CF3, -OCF3, -SCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2NH2, -N(CH3)2, -СН2-пиролидин и -СН2ОН.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, в което Q2 е подбран между незаместен 2-пиридил или незаместен фенил. 45
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, в която Q2 е подбран между фенил, 2-изопропилфенил, 3,4-диметил фенил, 2-етилфенил, 3-флуорофенил, 2-метилфенил, З-хлоро-4-флуорофенил, 3-хлорофенил, 2-карбометоксифенил, 2- 50 карбоксифенил, 2-метил-4-хлорофенил, 2-бромофенил, 2-пиридил, 2-метиленхидроксифенил,
    4-флуорофенил, 2-метил-4-флуорофенил, 2хлоро-4-флуорофенил, 2,4-дифлуорофенил, 2-хидрокси-4-флуорофенил или 2-етиленхидрокси-4-флуорофенил.
  11. 11. Съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, в което X е подбран между -S-, -О-, -S(O2)-, -S(O)-, -NCR,)-, -QRj)- или -C(O)-.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 10, в което X е S.
  13. 13. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, в която η е 1 и А е N.
  14. 14. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, в което всеки Υ е С.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 14, в което всеки R, прикачен към Υ, е подбран независимо между водород или метил.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1, в което споменатото съединение е подбрано между което и да е от съединенията 2 до 3, или 5 до 53, представени на таблица 1.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 2, в което споменатото съединение е подбрано между което и да е от съединения 101 до 145, представени на таблица 2.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 3, в което Q3 е заместен с 2 до 4 заместителя и наймалко един от посочените заместители е в орто позиция по отношение на мястото на прикачване на Q3 към останалата част от инхибитора.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 18, в което двете ортопозиции са заети от един от споменатите независимо подбрани заместители.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19, в което Q3 е моноциклен карбоциклен пръстен; и всеки от споменатите орто заместители на Q3 е независимо подбран между хало или метил.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 19, в което Q3 съдържа 1 до 2 заместителя в допълнение на посочените орто заместители, посочените допълнителни заместители са независимо подбрани между NR’2, OR’, CO2R’CN, N(R’)C(O)R4; N(R’)C(O)OR4; N(R’)C(O)C(O)R4; N(R’)S(O2)R4; N(R’)R4; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; или N=CH-N(R’)2.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 3, в което споменатото съединение има формула 1е и е подбрано между което и да е от съединения 201 или 203 до 209, представени в таблица 3.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 3, в което споменатото съединение има формула lg и е подбрано между което и да е от съединенията 202/301, 302 до 399 или 1301, представени на таблица 4.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 3, в което споменатото съединение има формула Ih и е подбрано между което и да е от съединения 401 до 412, представени на таблица 5.
  25. 25. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 3, което може ефективно да инхибира р38, и фармацевтично приемлив носител.
  26. 26. Използване на съединение съгласно претенциите от 1 до 24 за получаване на фармацевтичен състав за лечение или предпазване от възпалителни заболявания, автоимунни заболявания, деструктивни костни смущения, пролиферативни смущения, инфекциозни болести, невродегенеративни болести, алергии, реперфузия/исхемия при инсулт, сърдечни атаки, ангиогенни нарушения, органна хипоксия, съдова хиперплазия, сърдечна хипертрофия, индуцирана с тромбин тромбоцитна агрегация или състояния, свързани с простагландин ендопероксид синтаза-2.
  27. 27. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от възпалително заболяване, подбрано между остър панкреатит, хроничен панкреатит, астма, алергии или синдром на дихателен дистрес при възрастни.
  28. 28. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от автоимунно заболяване, подбрано между гломерулонефрит, ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, склеродермия, хроничен тиреоидит, болест на Graves, автоимунен гастрит, диабет, автоимунна хемолитична анемия, автоимунна неутропения, тромбоцитопения, атопичен дерматит, хроничен активен хепатит, миастения гравис, мултиплена склероза, възпалително заболяване на червата, язвен колит, болест на Crohn, псориазис или синдром на трансплантата срещу приемник.
  29. 29. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от деструктивни костни увреждания, подбрани между остеоартрит, остеопороза или свързани с мултиплена миелома костни нарушения.
  30. 30. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от пролиферативно заболяване, подбрано между остра миелогенна левкимия, хронична миелогенна левкимия, метастатичен меланом, сарком на Kaposi или мултиплена миелома.
  31. 31. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от инфекциозно заболяване, подбрано между сепсис, септичен шок или Shigellosis. 5
  32. 32. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от вирусно заболяване, подбрано между остър инфекциозен хепатит, HIV инфекция или CMV ретинит. 10
  33. 33. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от невродегенеративно заболяване, подбрано между болест на Alzheimer, болест на Parkinson, мозъчна исхемия или нев- 15 родегенеративно заболяване, предизвикано от травматично увреждане.
  34. 34. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от исхемия/реперфузия 20 при инсулт или исхемия на миокарда, бъбречна исхемия, сърдечни кризи, органна хипоксия или индуцирана с тромбин тромбоцитна агрегация.
  35. 35. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от състояние, свързано с простагландин ендопероксид синтаза-2, подбрано между едема, треска, аналгезия или болка.
  36. 36. Използване съгласно претенция 35, при което споменатата болка е подбрана между невромускулна болка, главоболие, болка при раково заболяване, зъбобол или артритна болка.
  37. 37. Използване съгласно претенция 26, при което споменатото използване е за лечение или предпазване от ангиогенно смущение, подбрано между солидни тумори, очна неоваскуларизация или инфантилни хемангиоми.
BG103575A 1996-12-18 1999-07-13 Заместени азотсъдържащи хетероцикли като инхибитори на р38 протеинкиназа, фармацевтични състави и използването им в медицината BG64533B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3428896P 1996-12-18 1996-12-18
US08/822,373 US5945418A (en) 1996-12-18 1997-03-20 Inhibitors of p38
US08/862,925 US6147080A (en) 1996-12-18 1997-06-10 Inhibitors of p38

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103575A BG103575A (bg) 2000-06-30
BG64533B1 true BG64533B1 (bg) 2005-06-30

Family

ID=27364615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103575A BG64533B1 (bg) 1996-12-18 1999-07-13 Заместени азотсъдържащи хетероцикли като инхибитори на р38 протеинкиназа, фармацевтични състави и използването им в медицината

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6147080A (bg)
EP (1) EP0951467B1 (bg)
JP (1) JP4171072B2 (bg)
CN (2) CN1284783C (bg)
AP (1) AP1136A (bg)
AT (1) ATE236165T1 (bg)
AU (1) AU738000B2 (bg)
BG (1) BG64533B1 (bg)
BR (1) BR9714415A (bg)
CA (1) CA2274825C (bg)
CZ (1) CZ299600B6 (bg)
DE (1) DE69720522T2 (bg)
DK (1) DK0951467T3 (bg)
EA (1) EA002855B1 (bg)
EE (1) EE04191B1 (bg)
ES (1) ES2202658T3 (bg)
HK (1) HK1023340A1 (bg)
HU (1) HUP0001125A3 (bg)
ID (1) ID21919A (bg)
IL (1) IL130349A0 (bg)
IS (1) IS5069A (bg)
NO (1) NO315047B1 (bg)
NZ (1) NZ336146A (bg)
PL (1) PL202464B1 (bg)
PT (1) PT951467E (bg)
SK (1) SK284578B6 (bg)
TR (1) TR199902194T2 (bg)
TW (1) TW521071B (bg)
WO (1) WO1998027098A1 (bg)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091181B2 (en) 1994-12-12 2006-08-15 Omeros Corporation Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors
WO2000023072A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
WO1999019471A1 (en) 1997-10-16 1999-04-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Models and treatments for cardiac hypertrophy in relation with nf-at3 function
US6335340B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
MY132496A (en) * 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
WO1999061039A2 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel composition for modulating ischemic cell death
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1277740A1 (en) * 1998-06-12 2003-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
EP1086085A1 (en) 1998-06-12 2001-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
CA2337755C (en) * 1998-09-18 2008-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CA2360934A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Lin-Hua Zhang Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
NZ514711A (en) 1999-03-12 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA01009077A (es) 1999-03-12 2002-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.
JP2000281588A (ja) * 1999-03-30 2000-10-10 Sankyo Co Ltd ガンの予防又は治療薬及びそのスクリーニング方法
WO2001001986A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Lipton Stuart A Method of reducing neuronal injury or apoptosis
ATE312823T1 (de) 1999-07-09 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
HUP0203564A3 (en) * 1999-10-21 2004-07-28 Hoffmann La Roche Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinease, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1226144B1 (en) * 1999-10-21 2006-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
WO2001038313A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p39 kINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE296809T1 (de) * 1999-11-23 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
WO2001070695A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
JP4993838B2 (ja) * 2000-08-11 2012-08-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ３８のインヒビターとしてのピリジン誘導体
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
DK1333833T3 (da) 2000-10-23 2011-12-12 Glaxosmithkline Llc Ny trisubstitueret 8H-pyridol[2,3-d]pyrimidin-7-on-forbindelse til behandling af CSBP/RK/p38-kinnasemedierede sygdomme
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
EP1345603A4 (en) * 2000-12-20 2004-09-08 Merck & Co Inc P38 KINASE INHIBITORS (HALO-BENZO CARBONYL) HETEROCYCLO- FUSIONNES PHENYL
JP4064818B2 (ja) * 2001-02-12 2008-03-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ６−置換ピリド−ピリミジン類
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB2375771A (en) * 2001-05-24 2002-11-27 Univ Leeds Decellularisation of tissue implant material
EP1414455B1 (en) * 2001-06-11 2008-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of p38
US6819845B2 (en) 2001-08-02 2004-11-16 Ultradots, Inc. Optical devices with engineered nonlinear nanocomposite materials
US6710366B1 (en) 2001-08-02 2004-03-23 Ultradots, Inc. Nanocomposite materials with engineered properties
US6794265B2 (en) 2001-08-02 2004-09-21 Ultradots, Inc. Methods of forming quantum dots of Group IV semiconductor materials
US7005669B1 (en) 2001-08-02 2006-02-28 Ultradots, Inc. Quantum dots, nanocomposite materials with quantum dots, devices with quantum dots, and related fabrication methods
US20030066998A1 (en) 2001-08-02 2003-04-10 Lee Howard Wing Hoon Quantum dots of Group IV semiconductor materials
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003060102A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structures of jnk-inhibitor complexes and binding pockets thereof
EP1470112A1 (en) * 2002-01-18 2004-10-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
DK1474395T3 (da) * 2002-02-12 2008-02-11 Smithkline Beecham Corp Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer
AU2003213806A1 (en) 2002-02-25 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
WO2003088958A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson’s disease
CA2482022A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7388009B2 (en) * 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
DE60325469D1 (de) * 2002-04-23 2009-02-05 Bristol Myers Squibb Co Als kinase inhibitoren geeignete arylketonpyrrolotriazin-verbindungen
EP1497019B1 (en) 2002-04-23 2015-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
DE60317198T2 (de) * 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1980948B (zh) 2002-11-27 2011-08-10 Dmi生物科学公司 治疗由增强磷酸化介导的疾病和病况
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
ES2386784T3 (es) * 2003-05-01 2012-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amina útiles como inhibidores de quinasas
CA2526285A1 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Inhibitors of p38 and methods of using the same
CA2528438A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 Novartis Ag P-38 inhibitors
PT1641764E (pt) 2003-06-26 2011-10-27 Novartis Ag Inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de 5 elementos
WO2005007632A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
ES2315703T3 (es) 2003-07-25 2009-04-01 Novartis Ag Inhibidores de la quinasa p-38.
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7419978B2 (en) * 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
ES2528302T3 (es) 2003-12-03 2015-02-06 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Heterociclos con 6 anillos de nitrógeno fenilsustituidos como inhibidores de la polimerización de microtúbulos
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
WO2006021848A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Anti-inflammatory agents
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP2008517064A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
WO2006110298A2 (en) 2005-03-25 2006-10-19 Glaxo Group Limited 8-alkyl/aryl-4-aryl-2-n- (alkylamino)-n'-substituted-n'-cyanoguanidino-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds and use thereof
CA2603163A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one derivatives
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
MY145281A (en) 2005-03-25 2012-01-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060235020A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
US7473784B2 (en) * 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1915373B1 (en) * 2005-08-12 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterobicyclic compounds useful as p38 kinase inhibiting agents
EP1953148B1 (en) 2005-10-28 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
CN101395158A (zh) * 2006-03-07 2009-03-25 百时美施贵宝公司 可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物
CN101616667A (zh) 2006-10-27 2009-12-30 百时美施贵宝公司 可用作激酶抑制剂的杂环酰胺化合物
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
WO2008114119A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
CN102131805A (zh) 2008-06-20 2011-07-20 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物
EP2307411B1 (en) * 2008-06-20 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as kinase inhibitors
WO2010038428A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 タキサン系抗がん剤の置き換え薬
SG10201407409WA (en) 2009-02-06 2015-01-29 Elan Pharm Inc Inhibitors of jun n-terminal kinase
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
GB0908317D0 (en) * 2009-05-14 2009-06-24 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
EP3081568B1 (en) * 2011-05-09 2019-11-13 Eip Pharma, LLC Compositions and methods for treating alzheimer's disease
US20150044178A1 (en) 2011-12-28 2015-02-12 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
CN103772392A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
US10813920B2 (en) 2013-11-14 2020-10-27 The Doshisha Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage
WO2016007616A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Eip Pharma, Llc Methods for treating neurologic disorders
DK3368052T3 (da) 2015-10-27 2022-03-14 Childrens Hospital Med Ct Anvendelse af mapk-hæmmere for at nedbringe tabet af hæmatopoietiske stamceller under ex vivo-dyrkning og -genmanipulation
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2019056003A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Eip Pharma, Llc CO-CRYSTALS FROM NEFLAMAPIMOD (VX -745)
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
EP3889156A4 (en) * 2018-11-30 2022-07-20 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN, COMPOSITION BASED THEREOF, METHOD FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716972A (en) * 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995021654A1 (en) * 1994-02-10 1995-08-17 Vladimir Ivanovich Ivanov Device for phono-electrophoresis
US5559137A (en) * 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
WO1996021654A1 (en) * 1995-01-12 1996-07-18 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
NZ321738A (en) * 1995-10-06 1999-11-29 Merck & Co Inc 3-pyridine-2-heterocyclic substituted imidazoles and medicaments having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
WO1997044467A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Signal Pharmaceuticals, Inc. MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE p38-2 AND METHODS OF USE THEREFOR
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6417202B1 (en) * 1996-07-11 2002-07-09 Pfizer Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin-and TNF antagonists
WO1998006715A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38

Also Published As

Publication number Publication date
IL130349A0 (en) 2000-06-01
HUP0001125A2 (hu) 2000-10-28
CN1153770C (zh) 2004-06-16
PL334133A1 (en) 2000-02-14
IS5069A (is) 1999-06-07
EE9900252A (et) 1999-12-15
NO992960L (no) 1999-08-17
ES2202658T3 (es) 2004-04-01
CA2274825C (en) 2008-08-26
SK284578B6 (sk) 2005-07-01
NO315047B1 (no) 2003-06-30
HK1023340A1 (en) 2000-09-08
BG103575A (bg) 2000-06-30
EE04191B1 (et) 2003-12-15
NO992960D0 (no) 1999-06-17
TR199902194T2 (xx) 2000-06-21
HUP0001125A3 (en) 2002-01-28
PT951467E (pt) 2003-08-29
CZ299600B6 (cs) 2008-09-17
EA199900559A1 (ru) 2000-02-28
CZ216399A3 (cs) 1999-09-15
DK0951467T3 (da) 2003-07-21
PL202464B1 (pl) 2009-06-30
CA2274825A1 (en) 1998-06-25
JP4171072B2 (ja) 2008-10-22
ATE236165T1 (de) 2003-04-15
DE69720522D1 (de) 2003-05-08
JP2001506266A (ja) 2001-05-15
AU5610598A (en) 1998-07-15
TW521071B (en) 2003-02-21
EP0951467A1 (en) 1999-10-27
EP0951467B1 (en) 2003-04-02
EA002855B1 (ru) 2002-10-31
AP9901565A0 (en) 1999-06-30
CN1284783C (zh) 2006-11-15
CN1244867A (zh) 2000-02-16
SK80599A3 (en) 2000-01-18
CN1519240A (zh) 2004-08-11
AP1136A (en) 2003-01-31
US6147080A (en) 2000-11-14
WO1998027098A1 (en) 1998-06-25
ID21919A (id) 1999-08-12
DE69720522T2 (de) 2003-11-27
BR9714415A (pt) 2000-04-18
AU738000B2 (en) 2001-09-06
NZ336146A (en) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64533B1 (bg) Заместени азотсъдържащи хетероцикли като инхибитори на р38 протеинкиназа, фармацевтични състави и използването им в медицината
JP4704560B2 (ja) ｐ３８の複素環式インヒビター
JP2012149085A (ja) Ｐ３８のインヒビターとしてのピリジン誘導体
US7951809B2 (en) Inhibitors of p38
JP2004506042A5 (bg)
AU2001283237A1 (en) Pyridine derivatives as inhibitors of p38
AU2001247700A1 (en) Inhibitors of p38
IL130349A (en) History of Compressed Pyrimidinone Converted to Two Aril Groups of Kinase P38 Inhibitors and Pharmaceuticals Containing Them
MXPA00011076A (en) Heterocyclic inhibitors of p38