DE69720522T2 - Substituierte stickstoff enthaltende heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren - Google Patents

Substituierte stickstoff enthaltende heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren

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Description

    Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren von p38, einer Proteinkinase in Säugern, die bei der Zellproliferation, dem Zelltod und der Antwort auf extrazelluläre Stimuli eine Rolle spielt. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Inhibitoren. Die Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die die erfindungsgemäßen Inhibitoren umfassen, sowie Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzung bei der Behandlung und Vorbeugung verschiedener Leiden.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Proteinkinasen sind bei verschiedenen Zellantworten auf extrazelluläre Signale beteiligt. Kürzlich wurde eine Familie von durch Mitogen aktivierte Proteinkinasen (MAPK) entdeckt. Mitglieder dieser Familie sind Ser/Thr-Kinasen, die ihre Substrate durch Phosphorylierung aktivieren [B. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, S. 289-98 (1996)]. Die MAPKs selbst werden durch eine Reihe von Signalen, einschließlich Wachstumsfaktoren, Cytokinen, UV-Strahlung und Stress erzeugende Mittel, aktiviert.
  • Eine besonders interessierende MAPK ist p38. p38, auch als Cytokin unterdrückendes, anti-entzündliches, Arzneistoff bindendes Protein (CSBP) und RK bekannt, wurde aus murinen pre B-Zellen isoliert, die mit dem Lipopolysaccharid (LPS)-Rezeptor CD14 transfiziert und durch LPS induziert wurden. P38 wurde inzwischen isoliert und sequenziert, ebenso wie die es in Menschen und Mäusen kodierende cDNA. Die Aktivierung von p38 wurde in Zellen beobachtet, die durch Stressoren, wie die Behandlung mit Lipopolysacchariden (LPS), UV, Anisomycin oder osmotischen Schock und durch Cytokine, wie IL-1 und TNF, stimuliert wurden.
  • Die Hemmung von p38-Kinase führt zu einer Blockierung der Produktion sowohl von IL-1 als auch von TNF. IL-1 und TNF stimulieren die Erzeugung anderer pro-entzündlicher Cytokine, wie IL-6 und IL-8, und sind an akuten und chronischen entzündlichen Erkrankungen sowie bei postmenopausaler Osteoporose beteiligt [R. B. Kimble et al., Endocrinol., 136, S. 3054-61 (1995)].
  • Auf der Grundlagen dieser Befunde wird angenommen, dass p38, zusammen mit anderen MAPKs, eine Rolle bei der Vermittlung der Zellantwort auf entzündliche Stimuli, wie Leukocytenakkumulation, Makrophagen/Monocyten-Aktivierung, Geweberesorption, Fieber, Akute-Phasen-Antworten und Neutrophilie spielt. Zusätzlich sind MAPKs, wie p38, bei Krebs, durch Thrombin hervorgerufener Thrombocytenaggregation, Immuninsuffizienzerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Zelltod, Allergien, Osteoporose und neurodegenerativen Leiden beteiligt. Inhibitoren von p38 sind auch auf dem Gebiet der Schmerzbehandung durch die Hemmung der Prostaglandin-Endoperoxidsynthase 2-Induktion beteiligt. Andere Erkrankungen, die mit IL-1-, IL-6-, IL-8- und TNF-Überproduktion verbunden sind, sind in WO 96/21654 bekanntgegeben.
  • Andere haben schon mit dem Versuch begonnen, Arzneistoffe zu entwickeln, die spezifisch MAPKs hemmen. Zum Beispiel beschreibt die PCT-Veröffent-lichung WO 95/31451 Pyrazolverbindungen, die MAPKs hemmen, und insbesondere p38. Jedoch wird die Wirksamkeit dieser Inhibitoren in vivo noch untersucht.
  • Demgemäß besteht immer noch eine große Notwendigkeit andere potente, p38 spezifische Inhibitoren zu entwickeln, die für die Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, die mit p38 verbunden sind, geeignet sind.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem durch die Bereitstellung von Verbindungen, die eine starke und spezifische Hemmung von p38 zeigen.
  • Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel:
  • wobei jeder der Reste Q&sub1; und Q&sub2; unabhängig voneinander aus 5-6gliedrigen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystemen, oder 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystemen ausgewählt sind, die aromatische carbocyclische Ringe, aromatische heterocyclische Ringe oder eine Kombination eines aromatischen carbocyclischen Rings und eines aromatischen heterocyclischen Ringes umfassen.
  • Die Ringe, die Q&sub1; bilden, sind mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, von denen jeder unabhängig voneinander aus Halogenatomen; C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten; die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'2 substituiert sind; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; NR'&sub2;; OCF&sub3;; CF&sub3;; NO&sub2;; CO&sub2;R'; CONR'; SR'; S(O&sub2;)N(R')&sub2;; SCF&sub3;; CN; N(R')C(O)R&sup4;; N(R')C(O)OR&sup4;; N(R')C(O)C(O)R&sup4;; N(R')S(O&sub2;)R&sup4;; N(R')R&sup4;; N(R&sup4;)&sub2;; OR&sup4;; OC(O)R&sup4;; OP(O)&sub3;H&sub2;; oder N=C-N(R')&sub2; ausgewählt sind.
  • Die Ringe, die Q&sub2; bilden, sind gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituiert, von denen jeder unabhängig voneinander aus Halogenatomen; geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R', S(O&sub2;)N(R')&sub2;, N=C-N(R')&sub2;, R³ oder CONR'&sub2; substituiert sind; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R', S(O&sub2;)N(R')&sub2;, N=C-N(R')&sub2;, R³ oder CONR'&sub2; substituiert R' ist ausgewählt aus Wasserstoffatom; C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl- oder Alkinylresten, Phenylgruppe oder Phenylresten mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogenatomen, Methoxygruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe ausgewählt sind.
  • R³ ist ausgewählt aus 5-6gliedrigen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystemen.
  • R&sup4; ist ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit N(R')&sub2;, OR', CO&sub2;R; CONR'&sub2; oder SO&sub2;N(R²)&sub2; substituiert ist; oder ein 5-6gliedriges aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls mit N(R')&sub2;, OR', CO&sub2;R; CONR'&sub2; oder SO&sub2;N(R²)&sub2; substituiert ist.
  • X ist ausgewählt aus -S-, -O-, -S(O&sub2;)-, -S(O)-, -S(O&sub2;)-N(R²)-, -N(R²)-S(O&sub2;)-, -N(R²)-C(O)O-, -O-C(O)-N(R²)-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R²)-, -N(R²)-C(O)-, -N(R²)-, -C(R²)&sub2;- oder -C(OR²)&sub2;-.
  • Jeder Rest R ist unabhängig voneinander aus Wasserstoffatom, R², -N(R²)&sub2;, -OR², -SR², -C(O)-N(R²)&sub2;, -S(O&sub2;)-N(R²)&sub2;, oder -C(O)-OR² ausgewählt, wobei zwei benachbarte Reste R gegebenenfalls aneinander gebunden sind und zusammen mit jedem Y, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4-8gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
  • R² ist ausgewählt aus Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten oder C&sub2;-C&sub3;-Alkenylresten; die jeweils gegebenenfalls mit N(R')&sub2;, OR', SR', -C(O)-N(R')&sub2;, S(O&sub2;)-N(R')&sub2;, -C(O)-OR' oder R³ substituiert sind.
  • Y ist N oder C;
  • A ist, falls vorhanden, N oder CR';
  • n ist 0 oder 1;
  • R&sub1; ist aus Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, OH oder O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Arzneimittel bereit, die die erfindungsgemäßen p38-Inhibitoren umfassen. Diese Zusammensetzungen können bei Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung einer Vielzahl von Leiden verwendet werden, wie Krebs, entzündliche Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, destruktive Knochenerkrankungen, proliferative Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, virale Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen. Diese Zusammensetzungen sind auch für Verfahren geeignet, dem Zelltod und Hyperplasie vorzubeugen, und können daher verwendet werden, um Reperfusion/¬ Ischämie bei Schlaganfall, Herzanfällen und Organhypoxie vorzubeugen. Die Zusammensetzungen sind auch für Verfahren geeignet, der durch Thrombin hervorgerufenen Thrombocytenaggregation vorzubeugen. Jedes dieser vorstehend beschriebenen Verfahren ist ebenfalls ein Teil der vorliegenden Erfindung.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Inhibitoren von p38 mit der allgemeinen Formel bereit:
  • wobei jeder der Reste Q&sub1; und Q&sub2; unabhängig voneinander aus 5-6gliedrigen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystemen, oder 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystemen ausgewählt sind, die aromatische carbocyclische Ringe, aromatische heterocyclische Ringe oder eine Kombination eines aromatischen carbocyclischen Rings und eines aromatischen heterocyclischen Ringes umfassen.
  • Die Ringe, die Q&sub1; bilden, sind mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, von denen jeder unabhängig voneinander aus Halogenatomen; C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; NR'&sub2;; OCF&sub3;; CF&sub3;; NO&sub2;; CO&sub2;R; CONR; SR; S(O&sub2;)N(R')&sub2;; SCF&sub3;; CN; N(R')C(O)R&sup4;; N(R')C(O)OR&sup4;; N(R')C(O)C(O)R&sup4;; N(R')S(O&sub2;)R&sup4;; N(R')R&sup4;; N(R&sup4;)&sub2;; OR&sup4;; OC(O)R&sup4;; OP(O)&sub3;H&sub2; oder N=C-N(R')&sub2; ausgewählt sind.
  • Die Ringe, die Q&sub2; bilden, sind gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituiert, von denen jeder unabhängig voneinander aus Halogenatomen; geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R', S(O&sub2;)N(R')&sub2;, N=C-N(R')&sub2;, R³ oder CONR'&sub2; substituiert sind; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R', S(O&sub2;)N(R')&sub2;, N=C-N(R')&sub2;, R³ oder CONR'&sub2; substituiert sind; NR'&sub2;; OCF&sub3;; CF&sub3;; NO&sub2;; CO&sub2;R'; CONR'; R&sub3;; OR³; NR³; SR³; C(O)R³; C(O)N(R')R³; C(O)OR³; SR'; S(O&sub2;)N(R')&sub2;; SCF&sub3;; N=C-N(R')&sub2; oder CN ausgewählt sind.
  • R' ist ausgewählt aus Wasserstoffatom; C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl- oder Alkinylresten, Phenylgruppe oder Phenylresten mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogenatomen, Methoxygruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe ausgewählt sind.
  • R³ ist ausgewählt aus 5-6gliedrigen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystemen.
  • R&sup4; ist ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit N(R')&sub2;, OR', CO&sub2;R'; CONR'&sub2; oder SO&sub2;N(R²)&sub2; substituiert ist; oder ein 5-6gliedriges aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls mit N(R')&sub2;, OR', CO&sub2;R; CONR'&sub2; oder SO&sub2;N(R²)&sub2; substituiert ist.
  • X ist ausgewählt aus -S-, -O-, -S(O&sub2;)-, -S(O)-, -S(O&sub2;)-N(R²)-, -N(R²)-S(O&sub2;)-, -N(R²)-C(O)O-, -O-C(O)-N(R²)-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R²)-, -N(R²)-C(O)-, -N(R²)-, -C(R²)&sub2;- oder -C(OR²)&sub2;-.
  • Jeder Rest R ist unabhängig voneinander aus Wasserstoffatom, R², -N(R²)&sub2;, -OR², -SR², -C(O)-N(R²)&sub2;, -S(O&sub2;)-N(R²)&sub2;, oder -C(O)-OR ausgewählt, wobei zwei benachbarte Reste R gegebenenfalls aneinander gebunden sind und zusammen mit jedem Y, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4-8gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden.
  • Wenn die zwei R-Komponenten zusammen mit den Y-Komponenten, an die sie jeweils gebunden sind, einen Ring bilden, ist es für einen Fachmann offensichtlich, dass ein endständiges Wasserstoffatom aus jedem nicht konjugierten R verloren geht. Zum Beispiel wird, wenn eine Ringstruktur durch Verbindung derjenigen R-Komponenten gebildet wird, von denen eine NH-CH&sub3; und die andere -CH&sub2;-CH&sub3; ist, wird an jeder R-Komponente ein endständiges Wasserstoff (in Fettdruck bezeichnet) verloren gehen. Somit wird der erhaltene Anteil der Ringstruktur die Formel -NH-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- haben.
  • R² ist ausgewählt aus Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub3;-Alkykesten oder C&sub2;-C&sub3;-Alkenylresten; die jeweils gegebenenfalls mit N(R')&sub2;, -OR', SR', -C(O)-N(R')&sub2;, -S(O&sub2;)-N(R')&sub2;, -C(O)-OR' oder R³ substituiert sind.
  • Y ist N oder C;
  • A ist, falls vorhanden, N oder CR';
  • n ist 0 oder 1;
  • R¹ ist aus Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, OH oder O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten ausgewählt. Es ist für einen Fachmann offensichtlich, dass, wenn R¹ OH ist, der erhaltene Inhibitor tautomerisieren kann, was zu Verbindungen der Formel
  • führt, die ebenfalls erfindungsgemäße p38-Inhibitoren sind.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Q&sub1; aus Phenyl- oder Pyridylresten ausgewählt, die 1 bis 3 Substituenten enthalten, wobei mindestens einer der Substituenten in der ortho-Position ist und diese Substituenten unabhängig voneinander aus Chlor-, Fluor-, Bromatom, -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -OH, -CF&sub3;, -OCF&sub3;, -O(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;, NH&sub2;, 3,4- Methylendioxy-, -N(CH&sub3;)&sub2;, -NH-S(O)&sub2;-Phenyl-, -NH-C(O)O-CH&sub2;-4-Pyridin-, -NH-C(O)CH&sub2;-Morpholin-, -NH-C(O)CH&sub2;-N(CH&sub3;)&sub2;, -NH-C(O)CH&sub2;-Piperazin-, -NH-C(O)CH&sub2;-Pyrrolidin, -NH-C(O)C(O)-Morpholin-, -NH-C(O)C(O)-Piperazin-, -NH-C(O)C(O)-Pyrrolidin, -O-C(O)CH&sub2;-N(CH&sub3;)&sub2;- oder -O-(CH&sub2;)&sub2;-N(CH&sub3;)&sub2;-gruppe ausgewählt sind.
  • Noch stärker bevorzugt sind Phenyl- oder Pyridylgruppen mit mindestens 2 der vorstehend angegebenen Substituenten, wobei sich beide in ortho-Position befinden.
  • Einige spezifische Beispiele von bevorzugten Resten Q&sub1; sind:
  • Am meisten bevorzugt ist Q&sub1; aus 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 2-Chlor-4-aminophenyl-, 2,6-Dichlor-4- aminophenyl-, 2,6-Dichlor-3-aminophenyl-, 2,6-Dimethyl-4-hydroxyphenyl-, 2-Methoxy-3,5- 4-pyridyl-, 2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl- oder 2-Chlor-4-(N-2-morpholinoacetamido)phenylgruppe ausgewählt.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist Q&sub2; aus Phenyl- oder Pyridylresten, die 0 bis 3 Substituenten enthalten, ausgewählt, wobei jeder Substituent unabhängig voneinander aus Chlor-, Fluor-, Bromatom, Methyl-, Ethyl- Isopropyl-, -OCH&sub3;, -OH, -NH&sub2;, -CF&sub3;, -OCF&sub3;, -SCH&sub3;, -OCH&sub3;, -C(O)OH, -C(O)OCH&sub3;, -CH&sub2;NH&sub2;, -N(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;-4-Pyrrolidin- und -CH&sub2;OH- gruppe ausgewählt ist.
  • Einige spezifische Beispiele von bevorzugten Resten Q&sub2; sind:
  • unsubstituierte 2-Pyridyl- oder unsubstituierte Phenylgruppe.
  • Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, in denen Q&sub2; aus Phenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Chlor-4- fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2-Carbomethoxyphenyl-, 2-Carboxyphenyl-, 2-Methyl-4-chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 2-Pyridyl-, 2-Methylenhydroxyphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Methyl-4- fluorphenyl-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2-Hydroxy-4-fluorphenyl- oder 2- Methylenhydroxy-4-fluorphenylgruppe ausgewählt ist.
  • Nach noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist X aus -S-, -O-, -S(O&sub2;)-, -S(O)-, -NR-, -C(R)&sub2;- oder -C(O)- ausgewählt. Am meisten bevorzugt ist X S.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist n 1 und A ist N.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist jedes Y C.
  • Nach noch einer anderen stärker bevorzugten Ausführungsform ist jedes Y C, und der Rest R, der an jene Y-Komponenten gebunden ist, ist aus Wasserstoffatom und Methylgruppe ausgewählt.
  • Einige spezifisch erfindungsgemäße Inhibitoren sind in der nachstehenden Tabelle bekannt gegeben. Tabelle 1. Verbindungen der Formel Ia und Ib
  • Nach einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der Inhibitoren von p38 der vorstehend dargestellten Formel (Ia) bereit. Diese Verfahren umfassen das Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
  • wobei jede der Variablen in der vorstehenden Formel die gleiche ist, wie sie vorstehend für die erfindungsgemäßen Inhibitoren definiert wurde, mit einem Abgangsgruppenreagenz der Formel IIa:
  • wobei R' wie vorstehend definiert ist, oder einem Abgangsgruppenreagenz der Formel IIb:
  • wobei jeder der Reste L&sub1;, L&sub2; und L&sub3; unabhängig voneinander eine Abgangsgruppe darstellt.
  • Das bei dieser Umsetzung verwendete Abgangsgruppenreagenz, wird in einem Überschuss entweder pur oder mit einem Co-Lösungsmittel, wie Toluol, zugegeben. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 25ºC und 150ºC durchgeführt.
  • Zu Abgangsgruppenreagenzien der Formel IIa, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen p38-Inhibitoren geeignet sind, gehören Dimethylformamid-dimethylacetal, Dimethylacetamid-dimethylacetal, Trimethylorthoformiat, Dimethylformamid-diethylacetal oder andere verwandte Reagenzien. Vorzugsweise ist das für die Herstellung der erfindungsgemäßen Inhibitoren verwendete Abgangsgruppenreagenz Dimethylformamid-dimethylacetal.
  • Zu Abgangsgruppenreagenzien der Formel IIb, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen p38-Inhibitoren geeignet sind, gehören Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diethylcarbonat und Triphosgen.
  • Stärker bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden Verbindungen der Formel II, wobei jede der Variablen hinsichtlich der stärker bevorzugten und am meisten bevorzugten Wahlmöglichkeiten, wie sie vorstehend für die erfindungsgemäßen Verbindung bekanntgegeben sind, definiert ist.
  • Da der Ursprung von R&sub1; das Abgangsgruppenreagenz (C-R' oder C=O) ist, ist dessen Identität natürlich von der Struktur dieses Reagenzes abhängig. Daher muss lili Verbindungen, in denen R&sub1; OH ist das verwendete Reagenz IIb sein. Entsprechend muss, wenn R&sub1; H oder ein (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist, das verwendete Reagenz IIa sein. Um Inhibitoren zu erzeugen, in denen R&sub1; ein O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist, wird zuerst eine Verbindung erzeugt, in der R&sub1; OH ist, gefolgt von einer Alkylierung dieser Hydroxygruppe nach Standardverfahren, wie die Behandlung mit Na-hydrid in DMF, Methyliodid und Ethyliodid.
  • Die direkten Vorstufen für die erfindungsgemäßen Inhibitoren der Formel Ia (d. h. Verbindungen der Formel II) können selbst durch eines der nachstehend dargestellten Syntheseschemata synthetisiert werden: Schema 1:
  • In Schema 1 kann die Reihenfolge der Schritte 1) und 2) umgekehrt werden. Ebenso kann das Ausgangsnitril durch eine entsprechende Säure oder einen Ester ersetzt werden. Alternativ können andere weithin bekannte, latente Carboxyl- oder Carboxamideinheiten anstelle des Nitrils verwendet werden (siehe Schema 2). Abwandlungen, wie Carbonsäuren, Carbonsäureester, Oxazoline oder Oxizolidinone können in dieses Schema eingebaut werden, indem nachfolgende Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen und Funktionalisierung, die im Fachgebiet bekannt sind, angewendet werden.
  • Die in dem ersten Schritt von Schema 1 (und nachstehend im Schema 2) verwendete Base ist aus Natriumhydrid, Natriumamid, LDA, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid oder jeder anderen nicht-nucleophilen Base, die die α-Position zum Nitril deprotoniert, ausgewählt.
  • Ebenso kann die Addition von HX-Q&sub2; in einem vorstehend dargestellten Einzelschritt durch zwei Schritte ersetzt werden - die Addition eines geschützten oder ungeschützten X- Derivats, gefolgt von der Addition eines Q&sub2;-Derivats in einer nachfolgenden Schritte. Schema 2
  • In Schema 2 ist Z aus COOH, COOR', CON(R')&sub2;, Oxazolin, Oxazolindinon oder CN ausgewählt. R' ist wie vorstehend definiert.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von vorstehend dargestellten p38-Inhibitoren der Formel (Ib) bereit. Diese Verfahren umfassen das Umsetzen einer Verbindung der Formel III:
  • wobei jede der Variablen in der vorstehenden Formel die gleiche ist, wie sie vorstehend für die erfindungsgemäßen Inhibitoren definiert wurde, mit einem Abgangsgruppenreagenz der Formel:
  • wie vorstehend beschrieben.
  • Das vollständige Synetheseschema für die erfindungsgemäßen p38-Inhibitoren der Formel (Ib) sind nachstehend dargestellt. Schema 3
  • In Schema 3 kann ein mit Q&sub1; substituiertes Derivat mit einer Base wie, Natriumhydrid, Natriumamid, LDA, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid oder jeder andere nicht-nucleophilen Base, die die α-Position zu der Z-Gruppe, die eine maskierte Amideinheit wiedergibt, deprotoniert. Alternativ ist Z eine Carbonsäuregruppe, ein Carbonsäureester, Oxazolin oder Oxazolidinon. Das aus der Deprotonierung erhaltene Anion wird dann mit einer Stickstoff tragenden heterocyclischen Verbindung, die zwei Abgangsgruppen oder latente Abgangsgruppen enthält, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in Kontakt gebracht. Ein Beispiel einer solchen Verbindung kann 2,6-Dichlorpyridin sein.
  • In Schritt zwei wird die Q&sub2;-Ringeinheit eingeführt. Dies kann ausgeführt werden, indem viele im Fachgebiet weithin bekannte Umsetzungen angewendet werden, die zu der Herstellung von Biarylverbindungen führen. Ein Beispiel kann die Umsetzung einer Aryllithiumverbindung mit der in Schritt 1 hergestellten Pyridinzwischenverbindung sein. Alternativ kann eine Arylmetallverbindung, wie ein Arylstannan oder eine Arylborsäure, mit dem Arylhalogenidanteil der Pyridinzwischenverbindung in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators umgesetzt werden.
  • In Schritt 3 wird von der Z-Gruppe die Schutzgruppe entfernt und/oder funktionalisiert, wobei die Amidverbindung erzeugt wird. Wenn Z eine Carbonsäuregruppe, ein Carbonsäureester, Oxazolin oder Oxazolidinon ist, werden Abänderungen bei den Verfahern zur Entfernung der Schutzgruppe und Funktionalisierung, die im Fachgebiet weithin bekannt sind, zur Erzeugung des Amids verwendet. Schließlich wird in Schritt 4 die Amidverbindung zu dem Endprodukt cyclisiert, indem Reagenzien wie DMF-Acetal oder ähnliche Reagenzien entweder pur oder in einem organischen Lösungsmittel verwendet werden. Schema 4
  • Schema 4 ist ähnlich, mit der Ausnahme, dass zuerst eine Biarylzwischenverbindung erzeugt wird, bevor mit dem Q&sub1;-Ausgangsmaterial umgesetzt wird.
  • Nach einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Inhibitoren von p38 bereit, die denen der vorstehenden Formel Ia und Ib ähnlich sind, bei denen jedoch die C=N-Bindung in dem Ring, der die Q&sub1;-Gruppe trägt, reduziert ist. Diese Inhibitoren haben die Formel:
  • wobei A, Q&sub1;, Q&sub2;, R, R', X, Y und n auf die gleiche Art und Weise definiert sind, wie für die Verbindungen der Formeln 1a und 1b. Diese Definitionen gelten für alle Ausführungsformen einer jeder dieser Variablen (d. h. grundlegende, bevorzugte, stärker bevorzugte und am meisten bevorzugte). R&sup5; ist aus Wasserstoffatom, CR'&sub2;OH, -C(O)R&sup4;, -C(O)OR&sup4;, -CR'&sub2;OPO&sub3;H&sub2;, -PO&sub3;H&sub2; und Salzen von -PO&sub3;H&sub2; ausgewählt.
  • Wenn R&sup5; kein Wasserstoffatom ist, wird angenommen, dass die erhaltenen Verbindungen Proarzneistoffe sind, die in vivo gespalten werden sollten, um eine Verbindung zu erzeugen, in der R&sup5; ein Wasserstoffatom ist.
  • Nach anderen Ausführungsformen ist in Verbindungen der Formel Ic A vorzugsweise Stickstoff, n ist vorzugsweise 1 und X ist vorzugsweise Schwefel. In Verbindungen der Formel Ic oder Id, sind Q&sub1; und Q&sub2; vorzugsweise die gleichen Einheiten, die vorstehend für diese Variablen in den Verbindungen der Formel Ia und Ib angegeben sind.
  • Verbindungen der Formel Ic und Id können direkt aus Verbindungen der Formeln Ia oder Ib, die ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl- oder Alkinylrest in der R&sub1;-Position enthalten (z. B., dann wenn R&sub1; = R'), hergestellt werden. Die Syntheseschemata für diese Verbindungen sind nachstehend in den Schemata 5 und 6 dargestellt. Schema 5 Schema 6
  • In diesen Schemata werden die Verbindungen der Formel Ia oder Ib durch die Umsetzung mit einem Überschuss an Diisobutylaluminiumhydrid oder einem äquivalenten Reagenz reduziert, um die im Ring reduziertem Verbindungen der Formel Ic beziehungsweise Id zu erhalten.
  • Das Hinzufügen einer anderen R&sup5;-Komponente als Wasserstoff an das Ringstickstoffatom wird erreicht, indem die vorstehend angegebenen Verbindungen der Formel Ic oder Id mit dem passenden Reagenz (den passenden Reagenzien) umgesetzt werden. Beispiele für solche Modifikationen sind in dem nachfolgenden Abschnitt Beispiele bereitgestellt.
  • Einige spezifische, erfindungsgemäße Inhibitoren der Formel Ic sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Tabelle 2. Verbindungen der Formel Ic
  • Nach noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung p38- Inhibitoren der Formeln:
  • bereit, wobei A, Q&sub1;, Q&sub2;, R, X, Y und n auf die gleiche Art und Weise definiert sind, wie für die Verbindungen der Formeln Ia und Ib. Diese Definitionen gelten für alle Ausführungsformen einer jeder dieser Variablen (d. h. grundlegende, bevorzugte, stärker bevorzugte und am meisten bevorzugte). Es ist stärker bevorzugt, dass in Verbindungen der Formel Ie Q&sub2; ein substituierter Phenylrest ist.
  • Q&sub3; ist ein 5-6gliedriges aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, oder ein 8-10gliedriges bicyclisches Ringsystem, das aromatische carbocyclische Ringe, aromatische heterocyclische Ringe oder eine Kombination eines aromatischen carbocyclischen Rings und eines aromatischen heterocyclischen Ringes umfasst. Die Ringe von Q&sub3; sind mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogenatomen; C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; NR'&sub2;; OCF&sub3;; CF&sub3;; NO&sub2;; CO&sub2;R; CONR'; SR'; S(O&sub2;)N(R')&sub2;; SCF&sub3;; CN; N(R')C(O)R&sup4;; N(R')C(O)OR&sup4;; N(R')C(O)C(O)R&sup4;; N(R')S(O&sub2;)R&sup4;; N(R')R&sup4;; N(R&sup4;)&sub2;; OR&sup4;; OC(O)R&sup4;; OP(O)&sub3;H&sub2;; oder N=C-N(R')&sub2; ausgewählt sind.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist Q&sub3; mit 2 bis 4 Substituenten substituiert, wobei mindestens einer dieser Substituenten relativ zur der Verknüpfungsstelle des Restes Q&sub3; an den Rest des Inhibitors in der ortho-Position ist. Wenn Q&sub3; ein bicyclischer Ring ist, liegen die 2 Substituenten in ortho-Position an dem Ring vor, der am nächsten (d. h. direkt gebunden an) zum Rest des Inhibitormoleküls ist. Die beiden anderen fakultativen Substituenten können an beiden Ringen vorhanden sein. Stärker bevorzugt sind beide dieser ortho-Positionen durch einen dieser Substituenten besetzt.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Q&sub3; ein monocyclischer carbocylischer Ring, in dem jeder ortho-Substituent unabhängig voneinander aus Halogenatom oder Methylgruppe ausgewählt ist. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält Q&sub3; 1 oder 2 zusätzliche Substituenten, die unabhänigig voneinander aus NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R', CN, N(R')C(O)R&sup4;, N(R')C(O)OR&sup4;, N(R')C(O)C(O)R&sup4;, N(R')S(O&sub2;)R&sup4;; N(R')R&sup4;; N(R&sup4;)&sub2;; OR&sup4;; OC(O)R&sup4;; OP(O)&sub3;H&sub2;; oder N=C-N(R')&sub2; ausgewählt sind.
  • Vorzugsweise ist Q&sub3; aus einer der Q&sub3;-Einheiten ausgewählt, die in den nachstehend in Tabelle 3 bekanntgegebenen Verbindungen Ie vorhanden sind, oder aus einer der Q&sub3;-Einheiten, die in den nachstehend in Tabelle 4 bekanntgegebenen Verbindungen Ig vorhanden sind.
  • Fachleute werden die Verbindungen der Formel Ie als direkte Vorläufer für bestimmte erfindungsgemäße p38-Inhibitorverbindungen der Formel Ia und der Formel Ic erkennen (d. h. denjenigen, in den Q&sub1; = Q&sub3; ist). Fachleute werden ebenfalls erkennen, dass Verbindung der Formel Ig direkte Vorläufer für bestimmte erfindungsgemäße p38-Inhibitorverbindungen der Formel Ib und der Formel Id sind (d. h. denjenigen, in den Q&sub1; = Q&sub3; ist). Demgemäß ist die Synthese der Inhibitoren der Formel Ie vorstehend in den Schemata 1 und 2 dargestellt, wobei Q&sub1; durch Q&sub3; ersetzt ist. Auf ähnliche Weise ist die Synthese der Inhibitoren der Formel Ig vorstehend in den Schemata 3 und 4 dargestellt, wobei Q&sub1; durch Q&sub3; ersetzt ist.
  • Die Synthese der Inhibitoren der Formel If und Formel Ih ist nachstehend in den Schemata 7 und 8 dargestellt. Schema 7 Schema 8
  • Schema 8 stellt die Synthese von Verbindung des Typs Ih dar. Zum Beispiel ergibt das Behandeln eines Ausgangsdibromderivats, wie 2,6-Dibrompyridin, mit einem Amin in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, das 2-Amino-6-bromderivat. Die Behandlung dieser Zwischenverbindung mit einem Phenylborsäureanalogon (eine Q&sub2;-Borsäure), wie Phenylborsäure, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators ergibt das disubstituierte Derivat, das dann zu dem Endprodukt acyliert werden kann. Die Reihenfolge der beiden ersten Schritte dieser Synthese kann vertauscht werden.
  • Ohne an die Theorie gebunden zu sein, glauben die Anmelder, dass die di-ortho- Substitution in dem Q&sub3;-Ring der Inhibitoren der Formel Ie und Ig und das Vorhandensein eines Stickstoffatoms, das bei den Inhibitoren der Formel If und Ih direkt an den Q&sub1;-Ring gebunden ist, ein "Einebnen" der Verbindung verursacht, das es ermöglicht, p38 wirksam zu hemmen.
  • Ein bevorzugter erfindungsgemäßer Inhibitor der Formel Ie ist einer, in dem A ein Kohlenstoffatom ist, n 1 ist, X ein Schwefelatom ist, jedes Y ein Kohlenstoffatom ist, jeder Rest R ein Wasserstoffatom ist, Q&sub3; eine 2,6-Dichlorphenylgruppe und Q&sub2; eine Phenylgruppe ist, diese Verbindung wird als Verbindung 201 bezeichnet. Ein bevorzugter erfindungsgemäßer Inhibitor der Formel Ig ist einer, in dem Q&sub3; eine 2,6-Dichlorphenylgruppe, Q&sub2; eine Phenylgruppe ist, jedes Y ein Kohlenstoffatom und jeder Rest R ein Wasserstoffatom ist. Diese Verbindung wird als Verbindung 202 bezeichnet. Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel Ig sind diejenigen, die in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführt sind.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Ih-Verbindungen sind diejenigen, die nachstehend in der Tabelle 5 dargestellt sind. Andere bevorzugte Ih-Verbindungen sind diejenigen, in denen Q&sub1; ein Phenylrest ist, die an den Positionen 2 und 6 unabhänigig voneinander durch Chlor- oder Fluoratome substituiert ist; jedes Y ein Kohlenstoffatom ist; jeder Rest R ein Wasserstoffatom ist; und Q&sub2; eine 2-Methylphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2- Methylenhydroxy-4-fluorphenyl- oder 2-Methyl-4-fluorphenylgruppe ist.
  • Einige spezifische Inhibitoren der Formeln Ie, Ig und Ih sind in den nachstehenden Tabellen dargestellt. Tabelle 3. Inhibitoren der Formel Ie Tabelle 4. Inhibitoren der Formel Ig Tabelle 5. Inhibitoren der Formel Ih
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen p38-Inhibitoren kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie getestet werden. In vitro-Tests schließen Tests ein, die die Hemmung entweder der Kinaseaktivität oder der ATPaseaktivität von aktiviertem p38 bestimmen. Alternative in vitro-Tests quanitifizieren die Fähigkeit des Inhibitors an p38 zu binden und können gemessen werden, indem entweder der Inhibitor vor dem Binden radioaktiv markiert, der Inhibitor/p38- Komplex isoliert und die Menge an gebundener Radioaktivität bestimmt wird oder ein Kompetitionsexperiment durchgeführt wird, in dem neue Inhibitoren mit p38, das an bekannte Radioliganden gebunden ist, inkubiert werden.
  • Zellkulturtests der Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen können die Mengen an TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bestimmen, die im Vollblut oder in Zellfraktionen davon bei Zellen, die mit Inhibitor behandelt worden sind, hergestellt werden, im Vergleich zu Zellen, die mit negativen Kontrollen behandelt worden sind. Die Spiegel dieser Cytokine können durch die Verwendung von im Handel erhältlichen ELISA-Tests bestimmt werden.
  • Ein in vivo-Test, der für die Bestimmung der Hemmwirkung der p38-Inhibitoren geeignet ist, ist das Unterdrückern der Ödeme in den Hinterpfoten von Ratten mit mit Mycobacterium butyricum induzierter Adjuvanarthritis. Dies wird von J. C. Boehm et al., J. Med. Chem., 39, S. 3929-37 (1996) beschrieben, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. Die erfindungsgemäßen p38-Inhibitoren können auch in Tiermodellen für Arthritis, Knochenresorption, Endotoxinschock und Immunfunktion getestet werden, wie es in A. M. Badger et al., J. Pharmcol. Experimental Therapeutics, 279, S. 1453-61 (1996) beschrieben wird, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Die p38-Inhibitoren oder pharmazeutische Salze davon können zu Arzneimitteln für die Verabreichung an Tiere oder Menschen formuliert werden. Diese Arzneimittel, die eine Menge an p38-Inhibitor, die wirksam ist, einen mit p38 im Zusammenhang stehenden Zustand zu behandeln oder diesem vorzubeugen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen, stellen eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Die Bezeichnung "mit p38 im Zusammenhang stehender Zustand", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Erkrankung oder jeder andere nachteilige Zustand, von dem bekannt ist, dass p38 eine Rolle spielt. Dies schließt Zustände ein, von denen bekannt ist, dass sie durch IL-1, TNF, IL-6-oder IL-8-Überproduktion verursacht werden. Zu solchen Zuständen gehören, ohne darauf begrenzt zu sein, entzündliche Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, destruktive Knochenerkrankungen, proliferative Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen, Allergien, Reperfusion/Ischämie bei Schlaganfall, Herzanfälle, angiogene Leiden, Organhypoxie, vaskuläre Hyperplasie, Herzhypertrophie, durch Thrombin hervorgerufene Thrombocytenaggregation oder Zustände, die mit der Prostaglandin- Endoperoxidasesynthase 2 in Zusammenhang stehen.
  • Entzündliche Erkrankungen, die behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, akute Pankreatitis, chronische Pankreatitis, Asthma, Allergien, und Schocklunge.
  • Autoimmunerkrankungen, die behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie, chronische Thyroiditis, Graves- Erkrankung, autoimmune Gastritis, Diabetes, autoimmune hämolytische Anämie, autoimmune Neutropenie, Thrombocytopenie, atopische Dermatitis, chronische aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen, ulcerative Colitis, Morbus Crohn, Psoriasis oder Graft vs. Host-Erkrankung.
  • Destruktive Knochenerkrankungen, die behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Osteoporose, Osteoarthritis und multiples mit Myeloma in Zusammenhang stehendes Knochenleiden.
  • Proliferative Erkrankungen, die behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, akute myelogene Leukämie, chronische myelogene Leukämie, metastatisches Melanom, Kaposi-Sarkom oder multiples Myelom.
  • Angiogene Leiden, die behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen solide Tumore, okulare Neovaskulisation oder kindliche Hämangiome.
  • Infektiöse Erkrankungen, die behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Sepsis, septischer Schock oder Shigellose.
  • Virale Erkrankungen, die behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, akute Hepatitisinfekton (einschließlich Hepatitis A, Hepatitis B und Hepatitis C), HIV-Infektion oder CMV-Retinitis.
  • Neurodegenerative Erkrankungen, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung, cerebrale Ischämie oder durch traumatische Verletzungen verursachtes neurodegeneratives Leiden.
  • "Mit p38 im Zusammenhang stehende Zustände" umfassen auch Ischämie/Reperfusion bei Schlaganfall, Herzanfälle, Myocardischämie, Organhypoxie, vaskuläre Hyperplasie, Herzhypertrophie und durch Thrombin hervorgerufene Thrombocytenaggregation.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen p38-Inhibitoren die Expression von induzierbaren pro-entzündlichen Proteinen, wie Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS- 2), auch als Cylcooxygenase-2 (COX-2) bezeichnet, hemmen. Daher sind andere "mit p38 im Zusammenhang stehende Zustände" Ödeme, Analgesie, Fieber und Schmerz, wie neuromuskulärer Schmerz, Kopfschmerzen, Krebsschmerzen, Zahnschmerzen und Arthritisschmerzen.
  • Die Erkrankungen, die durch erfindungsgemäße p38-Inhibitoren behandelt werden können oder denen damit vorgebeugt werden kann, können auch zweckmäßig durch das Cytokin (IL-1, TNF, IL-6, IL-8) eingruppiert werden, von dem angenommen wird, dass es für die Erkrankung verantwortlich ist.
  • So umfasst eine mit IL-1 in Zusammenhang stehende Erkrankung oder Zustand rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, durch Endotoxin hervorgerufene, entzündliche Reaktion, entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Cachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelarthritis, akute Synovitis, Diabetes, β-Zellen-Erkrankung des Pankreas und Alzheimer-Erkrankung.
  • Eine mit TNF in Zusammenhang stehende Erkrankung oder Zustand umfasst rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis oder andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepis, toxisches Schocksyndrom, Schocklunge, Cerebralmalaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzungen, Graft vs. Host-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektionen, Sekundärcachexien auf Infektionen, AIDS, ARC oder Malignität, Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulcerative Colitis oder Pyrese. Mit TNF in Zusammenhang stehende Erkrankungen umfassen auch virale Infektionen, wie HIV, CMV, Influenza und Herpes; sowie virale Infektionen bei Tieren, wie Lentivirus-Infektionen, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, infektiöser Anämievirus bei Pferden, Ziegenarthritisvirus, Visnavirus oder Maedivirus; oder Retrovirusinfektionen, einschließlich Katzenimmuninsuffizienzvirus, Rinderimmuninsuffizienzvirus oder Hundeimmuninsuffizienzvirus.
  • Eine mit IL-8 in Zusammenhang stehende Erkrankung oder Zustand umfasst Erkrankungen, die durch massive neutrophile Infiltration gekennzeichnet sind, wie Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Asthma, Herz- und Nierenreperfusionsverletzung, Schocklunge, Thrombose und Glomerulonephritis.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch verwendet werden, um Zustände, die durch IL-1 oder TNF hervorgerufen oder verschlimmert werden, zu behandeln oder ihnen vorzubeugen. Zu solchen Zuständen gehören entzündete Gelenke, Ekzeme, Psoriasis, entzündliche Hauterkrankungen, wie Sonnenbrand, entzündliche Augenerkrankungen, wie Conjunctivitis, Pyrese, Schmerz und andere Zustände, die mit Entzündung verbunden sind.
  • Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen in Zusammensetzungen verwendet werden, um die vorstehend identifizierten Erkrankungen zu behandeln oder ihnen vorzubeugen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen diejenigen, die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Zu Beispielen für geeignete Säuresalze gehören Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycolat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphtalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren, wie Oxalsäure, können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind, bei der Herstellung von Salzen als Zwischenstufe beim Erhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden. Zu Salzen, die von geeigneten Basen abgelseitet sind, gehören Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub4;&spplus;-Salze. Diese Erfindung hält auch die Quaternisierung von jeder basischen Stickstoff enthaltenden Gruppe der hier offenbarten Verbindungen für möglich. Durch eine solche Quaternisierung können wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten werden.
  • Zu pharmazeutisch verträglichen Trägern, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, gehören, sind aber nicht darauf begrenzt, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Teilglyceridmischungen von gesättigten, pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Kieselerde, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, über ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Die Bezeichnung "parenteral", wie sie hier verwendet wird, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intra-artikuläre, intra-synoviale, intrasternale, intrathecale, intrahepatische, intraläsionale und intracraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können eine wässrige oder ölige Suspension sein. Diese Suspensionen können nach im Fachgebiet bekannten Techniken formuliert werden, indem geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel verwendet werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel wie eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, nicht flüchtige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde, nicht flüchtige Öl verwendet werden, einschießlich syntheischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Oleinsäure und ihre Glyceridderivate sind für die Herstellung von injizierbaren Zubereitungen geeignet, ebenso wie natürliche, pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl, oder Rizinusöl, insbesondere in deren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch ein langkettiges Alkoholverdünnungs- oder -dispersionsmittel enthalten, wie Carboxymethylcellulose oder ähnliche Dispersionsmittel, die herkömmlicherweise bei der Formulierung von pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen, verwendet werden. Andere herkömmlicherweise verwendete oberflächenaktive Mittel, wie Tweens, Spans und andere Emulgatoren oder Verstärker der Bioverfügbarkeit, die herkömmlicherweise bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Feststoffen, Flüssigkeiten oder anderen Dosierungsformen verwendet werden, können ebenfalls für die Formulierungszwecke verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in jeder oral verträglichen Dosierungsform, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, oral verabreicht werden. Im Fall von Tabletten für die orale Anwendung schließen herkömmlich verwendete Träger Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden ebenfalls typischerweise zugegeben. Für die orale Verabreichung in einer Kapselform schließen geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verabreichung erwünscht sind, wird der Wirkstoff mit einem Emulgations- und Suspensionsmittel kombiniert. Falls erwünscht, können bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Färbemittel zugesetzt werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können hergestellt werden, indem das Mittel mit einem geeigneten, nicht reizenden Excipienten gemischt wird, der bei Raumtemperatur fest, bei Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, wobei der Arzneistoff freigesetzt wird. Zu solchen Materialien gehören Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch topisch angewendet werden, insbesondere wenn zum Zielort der Behandlung Gebiete oder Organe gehören, die ohne weiteres durch topische Anwendung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignete topische Formulierungen werden ohne weiteres für jedes dieser Gebiete oder Organe hergestellt.
  • Topische Anwendung für den unteren Intestinaltrakt können in einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe vorstehend) oder in einer geeigneten Klistierformulierung ausgeführt werden. Topische transdermale Pflaster können ebenfalls angewendet werden.
  • Für die topischen Anwendungen können die Arzneimittel in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den in einem oder mehreren Trägern suspendierten oder gelösten Wirkstoff enthält. Zu Trägern für die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, sind jedoch nicht drauf begrenzt, Mineralöl, flüssiges Paraffin, weißes Vaselin, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die Arzneimittel in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern suspendierten oder gelösten Wirkstoffe enthält. Zu geeigneten Trägern gehören, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Zur ophthalmischen Anwendung können die Arzneimittel als micronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung mit oder ohne Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können für ophthalmische Anwendungen die Arzneimittel zu einer Salbe, wie Vaseline, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch über ein Nasalaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden nach Techniken, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt und können als Lösungen in Kochsalzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsunterstützern zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen Lösungs- oder Dispersionsmitteln hergestellt werden.
  • Die Menge an p38-Inhibitor, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einfachdosierungsform vermischt werden kann, wird von dem behandelten Patienten und der bestimmten Verabreichungsart abhängen. Vorzugsweise sollten die Zusammensetzungen so formuliert werden, dass eine Dosierung zwischen 0,01-100 mg/kg Körpergewicht/Tag des Inhibitors an einen Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht werden kann.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, das eine spezifische Dosierung und Behandhingsschema für jeden einzelnen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängig sein wird, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten spezifschen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Diät des Patienten, der Verabreichungszeit und der Ausscheidungsrate der Verbindung, der Arzneistoffkombination und der Beurteilung des behandelnden Arztes sowie der Schwere der speziellen zu behandelnden Erkrankung. Die Menge an Inhibitor kann auch von der bestimmten Verbindung in der Zusammensetzung abhängen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Verfahren zur Behandlung eines mit p38 in Zusammenhang stehenden Zustandes oder zu dessen Vorbeugung bereit, umfassend den Schritt der Verabreichung eines der vorstehend beschriebenen Arzneimittel an einen Patienten. Die Bezeichung "Patient" bezieht sich auf ein tierisches Lebewesen, vorzugsweise einen Menschen.
  • Vorzugsweise wird dieses Verfahren verwendet, um einen Zustand zu behandeln oder ihm vorzubeugen, der aus entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, destruktiven Knochenerkrankungen, proliferativen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, degenerativen Erkrankungen, Allergien, Reperfusion/Ischämie bei Schlaganfall, Herzanfällen, angiogenen Leiden, Organhypoxie, vaskulärer Hyperplasie, Herzhypertrophie und durch Thrombin hervorgerufener Thrombocytenaggregation.
  • Nach einer anderen Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Inhibitoren verwendet, um eine mit IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF in Zusammenhang stehende Erkrankung oder Zustand zu behandeln oder ihr vorzubeugen. Solche Zustände sind vorstehend beschrieben.
  • In Abhängigkeit von dem bestimmten, zu behandelnden oder vorzubeugenden, mit p38 in Zusammenhang stehenden Zustand können zusätzliche Arzneistoffe, die normalerweise verabreicht werden, um diesen Zustand zu behandeln oder ihm vorzubeugen, zusammen mit den erfindungsgemäßen Inhibitoren verabreicht werden. Zum Beispiel können Chemotherapeutika oder andere anti-proliferative Mittel mit den erfindungsgemäßen p38- Inhibitoren kombiniert werden, um proliferative Erkrankungen zu behandeln.
  • Diese zusätzlichen Mittel können, als ein Teil eines Mehrfachdosierungsschemas, getrennt von der die p38-Inhibitor enthaltenden Zusammensetzung verabreicht werden. Alternativ können diese Mittel ein Teil einer Einmaldosierungform sein, zusammen gemischt mit dem p38-Inhibitor in einer einzelnen Zusammensetzung.
  • Damit die vorliegende Erfindung vollständiger verstanden wird, werden die folgenden Beispiele bekannt gegeben. Diese Beispiele dienen zum Zweck der Veranschaulichung und sind keinenfalls als für die Erfindung einschränkend aufzufassen.
    • Beispiel 1 Synthese des p38-Inhibitors Verbindung 1
  • Beispiele für die Synthese von verschiedenen Verbindungen der Formel Ia sind in den folgenden 4 Beispielen bekannt gegeben.
  • Zu einem Schlamm aus Natriumamid, 90%1g (1,12 g, 30 mmol) in trocknem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus Benzylcyanid (2,92 g, 25,0 mmol) in trocknem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 3,6- Dichlorpyridazin (3,70 g, 25,0 mmol) in trocknem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Silicagel (Eluent: 30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 3,71 g (16,20 mmol ~54%) des Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Zu einer Aufschlämmung aus Natriumhydrid, 95%-ig (0,14 g, 6,0 mmol) in trocknem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur Thiophenol (0,66 g, 6,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 10 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösungs des Produkts aus den vorstehenden Schritt A (1,31 g, 5,72 mmol) in absolutem Ethanol (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann zum Rückfluss gebracht und dabei eine Stunde gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung (10 ml) verdünnt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Silicagel (Eluent: 20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 0,66 g (2,19 mmol ~40%) des Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden:
  • Ein Gemisch des Produkts aus Schritt B (0,17 g, 0,69 mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wurde eine Stunde auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,22 g (0,69 mmol, ~100%) der Verbindung Pre-1 als ein orangefarbenes Öl erhalten wurden.
  • ¹H NMR (500 MHz, CD&sub3;OD) δ, 7,7 (d), 7,5 (d), 7,4 (m), 7,3-7,2 (m).
  • Eine Lösung aus Pre-1 aus Schritt C (0,22 g, 0,69 mmol) und N,N- Dimethylformamid-dimethylacetal (0,18 g, 1,5 ml) in Toluol (5 ml) wurde eine Stunde auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert und in warmem Ethylacetat gelöst. Das Produkt wurde unter tropfenweiser Zugabe von Diethylether ausgefällt. Das Produkt wurde dann filtriert und mit Diethylether gewaschen, wobei 0,038 g der Verbindung 1 (die in Tabelle 1 dargestellt ist) als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ, 8,63 (s), 7,63-7,21 (m), 6,44 (d). Beispiel 2 Synthese des p38-Inhibitors Verbindung 2
  • Die erste vorstehend dargestellte Zwischenverbindung wurde auf gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1A unter Verwendung von 4-Fluorphenylacetonitril hergestellt, wobei 1,4 g (5,7 mmol, ~15%) des Produkts erhalten wurden.
  • Die vorstehende Zwischenverbindung wurde auf gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1B hergestellt. Dabei wurden 0,49 g (1,5 mmol, ~56%) des Produkts erhalten.
  • Die vorstehende Zwischenverbindung wurde auf gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1C hergestellt. Dabei wurden 0,10 g (0,29 mmol, ~45%) der Verbindung Pre-2 erhalten.
  • ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ, 7,65-7,48 (m), 7,47-7,30 (m), 7,29-7,11 (m), 7,06-6,91 (m), 5,85 (s, br).
  • Die Verbindung 2 (die in Tabelle 1 dargestellt ist) wurde aus Pre-2 auf gleiche Art und Weise hergestellt wie in Beispiel 1D. Dabei wurden 0,066 g des Produkts erhalten.
  • ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ, 8,60 (s), 7,62-7,03 (m), 6,44 (d). Beispiel 3 Synthese des p38-Inhibitors Verbindung 6
  • Die erste vorstehend dargestellte Zwischenverbindung wurde auf gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1A unter Verwendung von 2,6-Dichlorphenylacetonitril hergestellt, wobei 2,49 g (8,38 mmol, 28%) des Produkts erhalten wurden.
  • Der nächste Schirtt bei der Synthese von Verbindung 6 wurde auf die gleiche Art und Weise durchgeführt, wie in Beispiel 1B beschrieben. Dabei wurden 2,82 g (7,6 mmol, 91%) des Produkts erhalten.
  • Die letzte Zwischenverbindung, Pre-6, wurde auf gleiche, wie in Beispiel 1C beschriebene Art und Weise hergestellt. Dabei wurden 0,89 g (2,3 mmol, 85%) des Produkts erhalten.
  • ¹H NMR (500 MHz, CD&sub3;OD) δ, 7,5-7,4 (dd), 7,4 (m), 7,3 (d), 7,2 (m), 7,05 (d).
  • Der abschließende Schritt bei der Synthese der Verbindung 6 (die in Tabelle 1 dargestellt ist) wurde, wie in Beispiel 1D beschrieben, durchgeführt. Dabei wurden 0,06 g des Produkts erhalten.
  • ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ, 8,69 (s), 7,65-7,59 (d), 7,58-7,36 (m), 7,32-7,22 (m), 6,79 (d), 6,53 (d). Beispiel 4 Synthese des p38-Inhibitors Verbindung 5
  • Die erste Zwischenverbindung bei der Synthese von Verbindung 5 wurde auf gleiche, wie in Beispiel 1A beschriebene Art und Weise unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylacetonitril hergestellt, wobei 3,67 g (12,36 mmol, 49%) des Produkts erhalten wurden.
  • Die zweite Zwischenverbindung wurde auf die gleiche, wie in Beispiel 1B beschriebene Art und Weise hergestellt. Dabei wurden 3,82 g (9,92 mmol, 92%) des Produkts erhalten.
  • Die letzte Zwischenverbindung, Pre-5, wurde auf gleiche, wie in Beispiel 1C beschriebene Art und Weise hergestellt. Dabei wurden 0,10 g (0,24 mmol, 92%) Produkt erhalten.
  • ¹H NMR (500 MHz, CD&sub3;OD) δ, 7,9 (d), 7,7 (d), 7,6-7,5 (dd), 7,4-7,3 (m), 2,4 (s).
  • Der abschließende Schritt bei der Synthese der Verbindung 5 (die in Tabelle 1 dargestellt ist) wurde, wie in Beispiel 1D beschrieben, durchgeführt. Dabei wurden 0,06 g des Produkts erhalten.
  • ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ, 8,64 (s), 7,51-7,42 (m), 7,32-7,21 (m), 6,85 (d), 6,51 (d), 2,42 (s).
  • Andere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1a können auf gleiche Art und Weise hergestellt werden, indem die passenden Ausgangsmaterialien verwendet werden.
    • Beispiel 5 Herstellung einer p38-Inhibitorverbindung der Formel Ib
  • Ein Beispiel für die Synthese eines erfindungsgemäßen p38-Inhibitors der Formel Ib ist nachstehend dargestellt.
  • Zu einer Aufschlämmung aus Natriumamid, 90%ig (1,1 Äquivalente) in trocknem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus 2,6-Dichlorbenzylcyanid (1,0 Äquivalente) in trocknem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 2,6-Dichlorpyridin (1 Äquivalent) in trocknem Tetrahydrofuran gegeben. Die Umsetzung wurden durch DC überwacht und, als die Umsetzung vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Silicagel gereinigt, wobei reines Produkt erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung aus 4-Fluor-brombenzol (1 Äquivalent) in trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -78ºC t-Butyllithium (2 Äquivalente in Hexanen) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösungs des Produkts aus Schritt A (1 Äquivalent) in trockenem THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann überwacht und langsam auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Silicagel gereinigt, wobei das Produkt erhalten wurde.
  • Ein Gemisch des Produkts aus Schritt B und konzentrierter Schwefelsäure wurde eine Stunde auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei das Produkt erhalten wurde. Das Endprodukt wurde durch Flashchromatografie über Silicagel gereinigt.
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt C (1 Äquivalent) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (2 Äquivalente) in Toluol wird eine Stunde auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und in warmem Ethylacetat gelöst. Das Produkt wird unter tropfenweiser Zugabe von Diethylether ausgefällt. Das Produkt wird dann abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, wobei der p38-Inhibitor der Formel 1b erhalten wird. Das Endprodukt wird durch Chromatografie über Silicagel gereinigt.
  • Andere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel Ib können auf gleiche Art und Weise synthetisiert werden, indem die passenden Ausgangsmaterialien verwendet werden. Beispiel 6 Synthese der p38-Inhibitorverbindung 103
  • Dieses Beispiel gibt eine typische Synthese einer Verbindung der Formel Ic bekannt. A.
  • Die p38-Inhibitorverbindung 12 wird im Wesentlichen hergestellt, wie es in Beispiel 4 bekanntgegeben ist, mit der Ausnahme, dass in Schritt B 4-Fluorthiophenyl verwendet wird. B.
  • Verbindung 12 wurde bei Raumtemperatur in trockenem THF (5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Diisobutylaluminiumhydrid (IM Lösung in Toluol, 5 ml, 5 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und durch die Zugabe von Rochelle-Salz abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde isoliert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wobei die rohe Verbindung 103 erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Elution mit 2% Methanol in Methylenchlorid chromatografiert. So wurde die reine Verbindung 103 erhalten (210 mg, 50% Ausbeute).
  • ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ, 7,51 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (t, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,70 (breites s, 1H), 6,30 (dd, 2H), 5,20 (s, 2H). Beispiel 7 Synthese der p38-Inhibitorverbindung 201
  • Das oben dargestellte Ausgangsnitril (5,9 g, 31,8 mmol) wurde bei Raumtemperatur in DMF (20 ml) gelöst. Dann wurde Natriumhydrid (763 mg, 31,8 mmol) zugegeben, was eine hellgelb gefärbte Lösung zur Folge hatte. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung aus 2,5- Dibrompyridin (5,0 g, 21,1 mmol) in DMF (10 ml) zugegeben, gefolgt von Palladium-tetrakis- (triphenylphosphin) (3 mmol). Die Lösung wurde dann 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde dann isoliert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem rohen Öl eingedampft. Flashsäulenchromatografie unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan lieferte das Produkt (5,8 g, 84%) als einen schmutzig weißen Feststoff.
  • Das in Schritt A hergestellte Bromid (194,8 mg, 0,57 mmol) wurde in Xylol (15 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Thiophenylstannan (200 ul, 587 umol) und Palladium-tetrakis- (triphenylphosphin) (25 mg) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gehalten, gekühlt, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid chromatografiert, wobei reines Produkt (152 mg, 72%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • Das in Schritt B hergestellte Nitril (1,2 g, 3,37 mmol) wurde in Eisessig (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Wasser (120 ul, 6,67 mmol) gegeben, gefolgt von Titantetrachlorid (760 ul, 6,91 mmol), was eine exotherme Reaktion zur Folge hatte. Die Lösung wurde dann zwei Stunden unter Rückfluss gehalten, gekühlt und in 1 N HCl gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH zurückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über einen Silicagelpfropfen filtriert. Der Pfropfen zuerst wurde mit Methylenchlorid eluiert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial entfernt wurde, und dann mit Ethylacetat, wobei Verbindung 201 erhalten wurde. Das Ethylacetat wurde verdampft, wobei die reine Verbindung 201 erhalten wurde (1,0 g, 77%). Beispiel 8 Synthese der p38-Inhibitorverbindung 110
  • Das Ausgangsnitril (3,76 g, 11,1 mmol) wurde zuerst in Eisessig (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Titantetrachlorid (22,2 mmol) und Wasser (22,2 mmol) gegeben und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und mit Wasser/Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde dann isoliert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann filtirert und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Silicagel unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid chromatografiert, wobei reines Produkt (2,77 g, 70%) als ein gelber Schaum erhalten wurde.
  • Das in Schritt A hergestellte Amid (1,54 g, 4,3 mmol) wurde in Toluol (20 ml) gelöst. Dann wurde N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (1,53 g, 12,9 mmol) zugegeben, die erhaltene Lösung wurde 10 Minuten erhitzt und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit 2-5% Methanol in Methylenchlorid chromatografiert. Das gewonnene Material wurde dann in heißem Ethylacetat gelöst. Die Lösung konnte sich dann abkühlen, was die Kristallisation von reinem Produkt als einem gelbem Feststoff (600 mg, 40%) zur Folge hatte. Zusätzliches Material (~800 mg) war aus der Mutterlauge zu erhalten.
  • Das Bromid aus Schritt B (369 mg, 1 mmol) wurde in THF (1 ml) gelöst. Dann wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M Lösung, 4 mmol) zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (1 ml) abgeschreckt. Eine gesättigte Lösung von Rochelle-Salzen wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde isoliert, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit 1-3% Methanol in Methylenchlorid chromatografiert, wobei ein hellorangefarbener Feststoff (85 mg, 23% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Das in Schritt C hergestellte Bromid (35,2 mg, 0,1 mmol) wurde in Xylol (12 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Thiophenol (0,19 mmol) gegeben, gefolgt von Tributylzinnmethanolat (0,19 mmol). Die erhaltene Lösung wurde 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) (0,020 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und auf das Verschwinden des Bromidausgangsmaterials hin überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch einem Silicagelpfropfen gegeben. Der Pfropfen wurde anfänglich mit Methylenchlorid eluiert, wobei überschüssiges Zinnreagenz-Ausgangsmaterial entfernt wurde, und dann mit 5%Methanol in Ethylacetat, wobei der p38-Inhibitor eluiert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und dann erneut über Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol in Ethylacetat als Eluent chromatografiert, wobei reine Verbindung 110 (20 mg, 52%) erhalten wurde. Beispiel 9 Synthese der p38-Inhibitorverbindung, 202
  • Das Ausgangsnitril (2,32 g, 12 mmol) wurde bei Raumtemperatur in DMF (10 ml) gelöst. Dann wurde Natriumhydrid (12 mmol) zugegeben, was eine hellgelb gefärbte Lösung zur Folge hatte. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung aus 2,6-Dibrompyridin (2,36 g, 10 mmol) in DMF (S ml) zugegeben, gefolgt von Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) (1 mmol). Die Lösung wurde dann 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde dann isoliert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem rohen Öl eingedampft. Flashsäulenchromatografie unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan lieferte das Produkt (1,45 g, 42%) als einen weißen Feststoff. B.
  • Die in Schritt A hergestellte Bromverbindung (1,77 g, 5,2 mmol) wurde in Toluol (20 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde entgast. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus Phenylborsäure (950 mg, 7,8 mmol) in Ethanol (4 ml) und eine Lösung aus Natriumcarbonat (1,73 g, 14 mmol) in Wasser (4 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Silicagel unter Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff (1,56 g, 88%) erhalten wurde.
  • Das Nitril aus Schritt B (700 mg, 2,07 mmol) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) gelöst und 1 Stunde auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert wurde unter Verwendung von 6 N Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde als nächstes mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde isoliert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei die Verbindung 202 als ein gelber Schaum erhalten wurde (618 mg, 84%). Beispiel 10 Synthese der Verbindung 410
  • In einem durch Flammen getrockneten 100 ml-Rundkolben würden 2,28 g (93,8 mmol) Magnesiumspäne zu 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Ein Kristall Iod wurde zugegeben, was eine hellbraune Farbe erzeugte. Zu der Lösung wurden 1,5 ml einer 10,0 ml (79,1 mmol)-Probe von 2-Brom-5-fluortoluol gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt. Die braune Farbe verblasste und, als die externe Wärmequelle entfernt wurde, blieb der Rückfluss erhalten, was die Bildung des Grignardreagenzes anzeigte. Als der Rückfluss abgeklungen war, wurden weitere 1,0-1,5 ml des Bromids zugegeben, was einen kräftigen Rückfluss zur Folge hatte. Das Verfahren wurde wiederholt, bis alles Bromid zugegeben war. Die olivgrüne Lösung wurde 1 Stunde extern unter Rückfluss erhitzt, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und über eine Spritze zu einer Lösung aus 9,3 ml (81,9 mmol) Trimethylborat in 100 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC gegeben. Nachdem das Grignardreagenz zugegeben war, wurde der Kolben aus dem Kühlbad entfernt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die gräulich-weiße Aufschlämmung wurde in 300 ml Wasser gegossen und die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum verdampft. HCl (400 ml einer 2 N Lösung) wurde zugegeben und das milchig- weiße Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel ein weißer Feststoff aus. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Vakuum eingedampft, wobei 11,44 g (94%) der Borsäure als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • In einem 100 ml-Rundkolben wurden 7,92 g (33,4 mmol) 2,6-Dibrompyridin in 50 ml wasserfreiem Toluol unter Bildung einer klaren farblosen Lösung gelöst. Die in Schritt A hergestellte 4-Fluor-2-methylbenzol-borsäure (5,09 g, 33,1 mmol) wurde unter Bildung einer weißen Suspension zugegeben. Thalliumcarbonat (17,45 g, 37,2 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge (150 mg) Pd(PPh&sub3;)&sub4;. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und über einen Silicagelkissen filtriert. Das Silicagel wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und das Filtrat wurde verdampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in einer minimalen Menge an 50%igem CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan gelöst und auf einer kurzen Silicagelsäule unter Verwendung von 30%igem CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan chromatografiert, wobei 6,55 g (74%) des 2-Brom-6-(4-fluor-2-methylphenyl)pyridins als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
  • In einem 50 ml-Rundkolben wurden 550 mg (2,07 mmol) des in Schritt B hergestellten 2-Brom-6-(4-fluor-2-methylphenyl)pyridins in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung gelöst. 2,4-Difluoranilin (2,14 ml, 2,14 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von 112 mg (2,79 mmol) einer 60%igen NaH-Suspension in Mineralöl. Es wurde bei einer leichten exothermen Reaktion eine Gasbildung beobachtet. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige NH&sub4;Cl-Lösung gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, bei dem es sich um ein Gemisch aus dem Produkt und Ausgangsmaterial handelte. Das Material wurde auf einer kurzen Silicagelsäule unter Verwendung von 50%igem CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan chromatografiert, wobei 262 mg (40%) des 2-(2,6-Difluorphenyl)-6-(4-fluor-2- methylphenyl)pyridins als ein farbloses Öl erhalten wurden.
  • In einem 100 ml-Rundkolben wurden 262 mg (834 mmol) des in Schritt C hergestellten 2-(2,6-Difluorphenyl)-6-(4-fluor-2-methylphenyl)pyridins in 30 ml wasserfreiem CHCl&sub3; unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung gelöst. Chlorsulfonylisocyanat (1,0 ml, 11,5 mmol) wurden zugegeben und die hellgelbe Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (~30 ml) zugegeben, was eine leichte exotherme Reaktion und heftige Gasentwicklung verursachte. Nach Rühren über Nacht wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, bei dem es sich um ein Gemisch aus dem Produkt und Ausgangsmaterial handelte. Das Material wurde auf einer kurzen Silicagelsäule unter Verwendung von 10%igem EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; chromatografiert. Das wiedergewonnene Ausgangsmaterial wurde erneut den Reaktionsbedingungen unterzogen und auf die gleiche Art und Weise gereinigt, wobei eine Gesamtmenge an 205 mg (69%) des Harnstoffs als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Beispiel 11 Synthese der Verbindung 13 8
  • Verbindung 103 (106 mg, 0,25 mmol) wurde in THF (0,5 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde Triethylamin (35 ul, 0,25 mmol) gegeben, gefolgt von einem Überschuss an Formaldehyd (36%ige wässrige Lösung, 45 mg). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann an einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf eine Flashsilicagelsäule aufgebracht. Die Säule wurde mit 2% Methanol in Methylenchlorid eluiert, wobei reines Produkt (78 mg, 70% Ausbeute) erhalten wurden. Beispiel 12 Synthese der Verbindung 103
  • Verbindung 138 (1 Äquivalent) wird im Methylenchlorid gelöst und zu dieser Lösung wird Triethylamin (1 Äquivalent) gegeben, gefolgt von Dibenzylphosphonylchlorid (1 Äquivalent). Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und durch DC hinsichtlich des Verbrauchs an Ausgangsmaterial überwacht. Die Methylenchloridschicht wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann getrocknet, am Rotationsverdampfer eingedampft und das Rohprodukt wird über Silicagel gereinigt. Das reine Produkt wird dann in Methanol gelöst und von den Dibenzylestern werden dann mit 10%igem Palladium auf Aktivkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre die Schutzgruppen entfernt. Nachdem die Überwachung angezeigt, dass die Umsetzung vollständig ist, wird der Katalysator über Celite abfiltriert und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingedampft, wobei das Phosphatprodukt erhalten wird.
  • Verbindung 103 (210 mg, 1,05 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatomosphäre auf -50ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde Lithiumhexamethyldisilazan (1,1 mmol) gegeben, gefolgt von Chloracetylchlorid (1,13 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Kühlbad entfernt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und am am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan als Eluent einer Flashchromatografie unterzogen, wobei 172 mg (70%) des gewünschten reinen Produkts erhalten wurden, das in den nächsten Umsetzungen verwendet wurde.
  • Die Chloracetylverbindung wird in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuss an Dimethylamin behandelt. die Umsetzung wird durch DC überwacht und wenn sie vollständig ist, werden alle flüchtigen Bestandteile entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Beispiel 13 Synthese der Verbindungen 34 und 117
  • Das Nitril aus Beispiel 5, Schritt A (300 mg, 1,0 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde Thioharnstoff (80,3 mg, 1,05 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, zu diesem Zeitpunkt zeigte das DSC, dass alles Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und alle flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Aceton (10 ml) gelöst.
  • Zu dieser Lösung wurde dann 2,5-Difluornitrobenzol (110 ul, 1,01 mmol) gegeben, gefolgt von Kaliumcarbonat 200 mg, 1,45 mmol) und Wasser (400 ul). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und durch einen Baumwollpfropfen filtriert. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 10%-25% Ethylacetat in Hexan einer Flashchromatografie unterzogen, wobei das gewünschte Produkt (142 mg, 33%) erhalten wurde.
  • Das Nitrilprodukt aus Schritt A (142 mg, 0,33 mmol) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) gemischt, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und vorsichtig mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (wässrig) neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (127 mg, 85% Ausbeute) wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Das Amid aus Schritt B (127 mg, 0,28 mmol) wurde in THF (3 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde Dimethylformamid-dimethylacetal (110 ul, 0,83 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit 2,5% Methanol in Methylenchlorid einer Flashchromatografie unterzogen, wobei die gewünschte reine Verbindung 34 (118 mg, 92%) erhalten wurde.
  • Eine Lösung aus Nickeldichlorid-Hexahydrat (103 mg, 0,44 mmol) in einem Gemisch aus Benzol/Methanol (0,84 ml/0,84 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung 34 (100,8 mg, 0,22 mmol) in Benzol (3,4 ml) gegeben und diese Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann Natriumborhydrid (49 mg, 1,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde unter Elution mit 2% Methanol in Methylenchlorid einer Flashchromatografie unterzogen, wobei das gewünschte reine Produkt, die Verbindung 117 (21 mg, 25% Ausbeute), erhalten wurde. Beispiel 14 Synthese der Verbindungen 53 und 142
  • Das in der vorstehenden Umsetzung angegebene Produkt wurde synthetisiert, indem das Verfahren in Beispiel 1, Schritt B unter Verwendung von Chlorpyridazin (359 mg, 1,21 mmol) und 2,4-Difluorthiophenol (176 mg, 1,21 mmol) verwendet wurde. Das Produkt wurde nach Flashchromatografie über Silicagel erhalten (451 mg, 92%).
  • Die vorstehende Umsetzung wurde wie in Beispiel 1, Schritt C beschrieben durchgeführt, wobei 451 mg des Ausgangsmaterials und 5 ml konzentrierte Schwefelsäure verwendet wurden, um das angegebene Produkt (425 mg, 90%) zu erhalten.
  • Die vorstehende Umsetzung wurde wie in Beispiel 1, Schritt D unter Verwendung des Ausgangsamids (410 mg, 0,96 mmol) und Dimethylformamid-dimethylacetal (3 mmol) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 50ºC erhitzt und wie vorher beschrieben aufgearbeitet. Es wurde Verbindung 53 erhalten (313 mg, 75%).
  • Verbindung 34 (213 mg, 0,49 mmol) wurde in in THF (10 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt und zu dieser Lösung wurde Boran in THF (1 M, 0,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 1% bis 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei Verbindung 142 erhalten wurde. (125 mg, 57%).
    • Beispiel 15 Klonen von p38-Kinase in Insektenzellen
  • Es wurden zwei Spleißvarianten menschlicher p38-Kinase, CSBP1 und CSBP2, identifiziert. Spezifische Oligonukleotidprimer wurden verwendet, um die Kodierungsregion von CSBP2 cDNA unter Verwendung einer HeLa-Zellbibliothek (Stratagene) als Vorlage zu amplifiziert. Das Produkt der Polymerasekettenreaktion wurde in den pET-15b-Vektor (Novagen) geklont. Der Baculovirustransfervektor, pVL-(His)6-p38 wurde durch Subklonen eines XbaI-BamHI-Fragments von pET15b-(His)6-p38 in die Komplementärstellen im Plasmid pVL1392 (Pharmingen) konstruiert.
  • Das Plasmid pVL-(His)6-p38 steuerte die Synthese eines rekombinanten Proteins, bestehend aus einem Peptid mit 23 Resten (MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, wobei LVPRGS eine Thrombinspaltungsstelle wiedergibt), das im Leserahmen zu dem N-Terminus des p38 fusioniert, wie durch die DNA-Sequenzierung und die Sequenzierung des N-Terminus des exprimierten Proteins bestätigt wurde. Die Einschichtkultur von Spodoptera frugiperda (Sf9) Insektenzellen (ATCC) wurde in TNM-FH-Medium (Gibco BRL), das mit 10% fötalem Rinderserum ergänzt war, in einen T-Kolben bei 27ºC aufrecht erhalten. Sf9-Zellen in log- Phase wurden zusammen mit linearer viraler DNA des Autographa califonica "nuclear polyhedrosis"-Virus (Pharmingen) und Transfervektor pVL-(His)6-p38 unter Verwendung von Lipofectin (Invitrogen) cotransfiziert. Die einzelnen rekombinanten Baculovirusklone wurde durch einen Plaque-assay unter Verwendung von 1%iger Agarose mit niedrigem Schmelzpunkt gereinigt.
    • Beispiel 16 Expression und Reinigung von rekombinanter p38-Kinase
  • Trichoplusia ni (Tn-368) High Five -zellen (Invitrogen) wurden in Suspension in proteinfreiem Excel-405-Medium (JRH Bioscience) in einem Schüttelkolben bei 27ºC wachsen gelassen. Zellen mit einer Dichte von 1,5 · 10&sup6; Zellen/ml wurden mit dem vorstehend beschriebenen rekombinanten Baculovirus infiziert, wobei die Infektion 5mal durchgeführt wurde. Der Expressionsspiegel von rekombinantem p38 wurde durch Immunblotting unter Verwendung eines Kaninchen-Anti-p38-Antikörpers (Santa Cruz Biotechnology) überwacht. Die Zellmasse wurde 72 Stunden nach Infektion, als der Expressionsspiegel von p38 sein Maximum erreicht hatte, geerntet.
  • Gefrorene Zellpaste aus Zellen, die das durch (His)&sub6; markierte p38 exprimieren, wurden in 5 Volumenteilen Puffer A (50 mM NaH&sub2;PO&sub4; pH 8,0, 200 mM NaCl, 2 mM β- Mercaptoethanol, 10% Glycerin und 0,2 mM PMSF) aufgetaut. Nach dem mechanischen Aufbrechen der Zellen in einem Mikroverflüssiger wurde das Lysat bei 30 000 · g 30 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wurde partieweise 3-5 Stunden bei 4ºC mit Talon (Clontech)- Metallaffinitätsharz in einem Verhältnis von 1 ml Harz pro 2-4 mg des erwarteten p38 inkubiert. Das Harz setzte sich durch 5minütiges Zentrifugieren bei 500 · g ab und wurde partieweise sanft mit Puffer A gewaschen. Das Harz wurde aufgeschlämmt und in eine Säule (etwa 2,6 · 5,0 cm) gegossen und mit Puffer A + 5 mM Imidazol gewaschen.
  • Das (His)&sub6;-p38 wurde mit Puffer A + 100 mM Imidazol eluiert und anschließend über Nacht bei 4ºC gegen 21 Puffer B (50 mH HEPES, pH 7,5, 25 mM β-Glycerinphosphat, 5% Glycerin, 2 mM DTT) dialysiert. Die His&sub6;-Markierung wurde durch Zugabe von 1,5 Einheiten Thrombin (Calbiochem) pro mg p38 und Inkubation bei 20ºC für 2-3 Stunden entfernt. Das Thrombin wurde durch Zugabe von 0,2 mM PMSF abgeschreckt und dann wurde die gesamte Probe auf eine 2 ml Benzamidinagarose (American International Chemical)-Säule aufgebracht.
  • Die Durchflussfraktion wurde direkt auf eine 2,6 · 5,0 cm Q-Sepharose (Pharmacia)- Säule, die zuvor in Puffer B + 0,2 mM PMSF äquilibriert wurde, aufgebracht. Das p38 wurde mit einem linearen Gradienten bis 0,6 M NaCl in Puffer B in 20fachen Säulenvolumen eluiert. Die eluierten Proteinpeakfraktionen wurden gesammelt und über Nacht bei 4ºC gegen Puffer C (50 mH HEPES, pH 7,5, 5% Glycerin, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,2 mM PMSF) dialysiert.
  • Das dialysierte Protein wurde in einem Centriprep (Amicon) auf 3-4 ml konzentriert und auf eine 2,6 · 100 cm Sephacryl S-100HR (Pharmacia)-Säule aufgebracht. Das Protein wurde mit einer Durchflussrate von 35 ml/Std. eluiert. Die Fraktionen des Hauptpeaks wurden gesammelt, auf 20 mM DTT eingestellt, auf 10-80 mg/ml konzentriert und in aliquoten Mengen bei -70ºC eingefroren oder sofort verwendet.
    • Beispiel 17 Aktivierung von p38
  • P38 wurde aktiviert, indem 0,5 mg/ml p38 mit 0,005 mg/ml DD-Doppelmutante MKK6 in Puffer B + 10 mM MgCl&sub2;, 2 mM ATP, 0,2 mM Na&sub2;VO&sub4; 30 Minuten bei 20ºC vereinigt wurden. Das Aktivierungsgemisch wurde dann auf eine 1,0 · 10 cm MonoQ-Säule (Pharmacia) aufgebracht und mit einem linearen Gradienten bis 1,0 M NaCl in Puffer B in 20fachem Säulenvolumen eluiert. Das aktivierte p38 wurde nach ADP und ATP eluiert. Die Fraktionen des aktivierten p38 wurden gesammelt und gegen Puffer B + 0,2 mM Na&sub2;VO&sub4; dialysiert, um das NaCl zu entfernen. Das dialysierte Protein wurde durch Zugabe einer 4,0 M Vorratslösung auf 1,1 M Kaliumphosphat eingestellt und auf eine 1,0 · 10 cm HIC (Rainin Hydropore)-Säule aufgebracht, die zuvor in Puffer D (10% Glycerin, 20 mM β-Glycerinphosphat, 2 mM DTT) + 1,1 mM K&sub2;HPO&sub4; äquilibriert wurde. Das Protein wurde mit einem linearen Gradienten bis Puffer B + 50 mM K&sub2;HPO&sub4; in 20fachem Säulenvolumen eluiert. Das doppelt phosphorylierte p38 wurde als die Hauptfraktion eluiert und wurde zur Dialyse gegen Puffer B + 0,2 mM Na&sub2;VO&sub4; gesammelt. Das aktivierte p38 wurde bei -70ºC gelagert.
    • Beispiel 18 p38-Hemmungsassays A. Hemmung der Phosphorylierung des EGF-Rezeptorpeptids
  • Dieser Assay wurde in Gegenwart von 10 mM MgCl&sub2;, 25 mM β-Glycerinphosphat, 10% Glycerin und 100 mM HEPES-Puffer bei pH 7,6 durchgeführt. Für eine typische IC&sub5;&sub0;- Bestimmung wurde eine Vorratslösung hergestellt, die alle der vorstehenden Komponenten und p38 (5 nM) enthielt. Die Vorratslösung wurde in aliquoten Mengen in Phiolen abgefüllt. Ein festgelegtes Volumen an DMSO oder Inhibitor in DMSO (Endkonzentration von DMSO bei der Umsetzung betrug 5%) wurde in jede Phiole eingefüllt, gemischt und 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. EGF-Rezeptorpeptid, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, ein Phosphorylakzeptor bei der durch p38 katalysierten Kinasereaktion (1), wurde bis zu einer Endkonzentration von 200 uM in jede Phiole gegeben. Die Kinasereaktion wurde mit ATP (100 uM) in Gang gesetzt und die Phiolen wurden bei 30ºC inkubiert. Nach 30 Minuten wurden die Reaktionsgemische mit dem gleichen Volumen an 10%iger Trifluoressigsäure (TFA) abgeschreckt.
  • Die Menge des phosphorylierten Peptids wurde durch HPLC-Analyse bestimmt. Die Trennung des phosphorylierten Peptids von dem unphosphorylierten Peptid wurde auf einer Umkehrphasensäule (Deltapak, 5 um, C18 100D, part Nr. 011795) mit einem binären Gradienten aus Wasser und Acetonitril, die jeweils 0,1% TFA enthielten, erreicht. Die IC&sub5;&sub0; (Konzentration an Inhibitor, die zu 50% Hemmung führt) wurde bestimmt, indem die verbleibende Wirkung in % gegen die Inhibitorkonzentration aufgetragen wurde.
    • B. Hemmung ATPase-Wirkung
  • Dieser Assay wurde in Gegenwart von 10 mM MgCl&sub2;, 25 mM β-Glycerinphosphat, 10% Glycerin und 100 mM HEPES-Puffer bei pH 7,6 durchgeführt. Für eine typische Ki- Bestimmung wurde die Km für ATP bei der ATPase-Wirkung von Umsetzung von aktiviertem p38 in Abwesenheit von Inhibitor und bei Vorhandensein von zwei Inhibitorkonzentrationen bestimmt. Es wurde eine Vorratslösung hergestellt, die alle der vorstehenden Komponenten und p38 (60 nM) enthielt. Die Vorratslösung wurde in aliquoten Mengen in Phiolen abgefüllt. Ein festgelegtes Volumen an DMSO oder Inhibitor in DMSO (Endkonzentration von DMSO bei der Umsetzung betrug 2,5%) wurde in jede Phiole eingefüllt, gemischt und 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von verschiedenen Konzentrationen an ATP in Gang gesetzt und dann wurde bei 30ºC inkubiert. Nach 30 Minuten wurden die Reaktionsgemische mit 50 ul EDTA (0,1 M, Endkonzentration), pH 8,0 abgeschreckt. Die Menge des Produkts der p38 ATPase-Wirkung, ADP, wurde durch HPLC- Analyse bestimmt. Die Trennung von ADP von ATP wurde auf einer Säule mit umgekehrter Phase (Supelcosil, LC-18, 3 um, part Nr. 5-8985) mit einem binären Lösungsmittelgradienten der foglenden Zusammensetzung erreicht: Lösungsmittel A - 0,1 M Phosphatpuffer, der 8 mM Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (Sigma Chemical Co., Katalognr. T-7158) enthielt, Lösungsmittel B - Lösungsmittel A mit 30% Methanol.
  • Ki wurde aus den Verhältnisdaten als eine Funktion des Inhibitors und der ATP- Konzentrationen bestimmt. Die Ergebnisse für einige der erfindungsgemäßen Inhibitoren sind in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6
  • Andere erfindungsgemäße p38-Inhibitoren werden die ATPase-Wirkung von p38 ebenfalls hemmen.
    • C. Hemmung der IL-1-, TNF-, IIL-6- und IL-8-Produktion in LPS-stimulierten PBMCs
  • Die Inhibitoren werden aus einem 20 mM Vorrat reihenweise in DMSO verdünnt. Es wurden mindestens 6 Reihenverdünnungen hergestellt. Dann wurden 4fach konzentrierte Inhibitorvorratslösungen durch Zugabe von 4 ul einer Inhibitorverdünnung zu 1 ml RPMI1640- Medium/10% fötales Rinderserum hergestellt. Die 4fach konzentrierten Inhibitorvorratslösungen enthielten Inhibitor in Konzentrationen von 80 uM, 32 uM, 12,8 uM, 5,12 uM, 2,048 uM, 0,819 uM, 0,328 uM, 0,131 uM, 0,052 uM, 0,021 uM usw. Die 4fach konzentrierten Inhibitorvorratslösungen wurde bis zur Verwendung bei 37ºC vorgewärmt.
  • Frische menschliche Leukocytengranulatzellen wurden von anderen Zellen in einem Vacutainer CPT von Becton & Dickinson (der 4 ml Blut und genügend DPBS ohne Mg²&spplus;/Ca²&spplus; zum Füllen des Röhrchens enhielt) durch 15minütiges Zentrifugieren bei 1500 · g getrennt. Mononukleare Zellen aus periphärem Blut (PBMCs), die oben auf dem Gradienten im Vacutainer lokalisiert sind, wurden entfernt und zweimal mit RPMI1640-Medium/10% fötalem Rinderserum gewaschen. Die PBMCs wurden durch 10minütiges Zentrifugieren bei 500 · g gesammelt. Die Gesamtzellzahl wurde unter Verwendung einer Neubauer-Zellkammer bestimmt und die Zellen wurden bis zu einer Konzentration von 4,8 · 10&sup6; Zellen/ml in Zellkulturmedium (RPMI1640-Medium, ergänzt durch 10% fötales Rinderserum) eingestellt.
  • Alternativ wurde Gesamtblut, das ein Anticoagulant enthielt, direkt in dem Assay verwendet.
  • Wir brachten 100 ul der Zellsuspension oder des Vollbluts in jeweils eine Vertiefung einer Zellkulturplatte mit 96 Vertiefungen. Dann gaben wir 50 ul der 4fach konzentrierten Inhibitorvorratslösung zu den Zellen. Schließlich gaben wir 50 ul einer Lipopolysaccharid (LPS)-Arbeitsvorratsösung (16 ng/ml in Zellkulturmedium) dazu, um eine Endkonzentration von 4 ng/ml LPS in dem Assay zu erhalten. Das Gesamtassayvolumen der Trägerkontrolle wurde durch Zugabe von 50 ul Zellkulturmedium ebenfalls auf 200 ul eingestellt. Die PBMC- Zellen oder das Gesamtblut wurden dann über Nacht (für 12-15 Stunden) bei 37ºC/5% CO&sub2; in einer angefeuchteten Atmosphäre inkubiert.
  • Am nächsten Tag wurden die Zellen vor dem 5 minütigem Zentrifugieren bei 500 · g auf einem Schüttler 3-5 Minuten gemischt. Die Zellkulturüberstände wurden geerntet und durch ELISA bezüglich der Spiegel von IL-1b (R & D Systems, Quantikine kits, #DBL50), TNF-α (BioSource, #KHC3012), IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) und IL-8 (Endogen, #EH2-IL8) gemäß den Vorschriften des Herstellers analysiert. Die ELISA-Daten wurden verwendet, um Dosis-Antwort-Kurven zu erzeugen, aus denen die IC&sub5;&sub0;-Werte ermittelt wurden.
  • Die Ergebnisse für den Kinaseassay ("kinase"; Unterabschnitt A, vorstehend); IL-1 und TNF in LPS-stimulierten PBMCs ("cell") und IL-1, TNF und IL-6 in Vollblut ("WB") für verschiedene erfindungsgemäße Inhibitoren sind in der nachstehenden Tabelle 7 aufgeführt:
  • Für die Kinase-IC&sub5;&sub0;-Werte bedeutet "+++" < 0,1 uM, "++" bedeutet zwischen 0,1 und 1 uM und "+" bedeutet > 1,0 uM. Für zelluläre IL-1- und TNF-Werte bedeutet "+++" < 0,1 uM, "++" bedeutet zwischen 0,1 und 0,5 uM und "+" bedeutet > 0,5 uM. Für alle Vollblut ("WB")- Assaywerte bedeutet "+++" < 0,25 uM, "++" bedeutet zwischen 0,25 und 0,5 uM und "+" bedeutet > 0,5 uM. Bei allen Assays, die in der vorstehenden Tabelle angegeben sind, bedeutet "N. D.", dass der Wert nicht bestimmt wurde.
  • Andere erfindungsgemäße p38-Inhibitoren werden die Phosphorylierung von EGF- Rezeptorpeptid und die Herstellung von IL-1, TNF und IL-6 sowie IL-8 in durch LPS stimulierten PBMCs oder im Vollblut ebenfalls hemmen.
    • D. Hemmung der IL-6- und IL-8-Produktion in IL-1-stimulierten PBMCs
  • Dieser Assay wurde mit genau den gleichen PBMCs durchgeführt wie vorstehend, mit der Ausnahme, dass 50 ul einer IL-1b-Arbeitsvorratslösung (2 ng/ml in Zellkulturmedium) anstelle der (LPS)-Arbeitsvorratslösung zu dem Assay gegeben wurden.
  • Die Überstände der Zellkultur wurden, wie vorstehend beschrieben, geerntet und durch ELISA auf die Spiegel von IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) und IL-8 (Endogen, #EH2-IL8) gemäß den Vorschriften des Herstellers analysiert. Die ELISA-Daten wurden verwendet, um Dosis-Antwort-Kurven zu erzeugen, aus denen die IC&sub5;&sub0;-Werte ermittelt wurden.
  • Die Ergebnisse für die p38-Inhibitorverbindung 6 sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
    • Tabelle 8
  • getestes IC&sub5;&sub0; (uM)
  • IL-6 0,60
  • IL-8 0,85
    • E. Hemmung von durch LPS hervorgerufener Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2 oder COX-2) in PBMCs
  • Mononukleare Zellen aus periphärem menschlichem Blut (PBMCs) wurden aus frischem menschlichen Leukocytengranulat durch Zentrifugieren in einem Vacutainer CPT (Becton & Dickinson) erhalten. Wir säten 15 · 10&sup6; Zellen in eine Gewebekulturplatte mit 6 Vertiefungen, die RPMI1640-Medium enthielt, das mit 10% fötalem Rinderserum, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin und 2 mM L-Glutamin ergänzt war, aus. Die Verbindung 6 (vorstehend) wurde in Endkonzentrationen von 0,2, 2,0 und 20 uM in DMSO zugegeben. Dann gaben wir LPS in einer Endkonzentration von 4 ng/ml dazu, um die Enzymexpression herbeizuführen. Das Endkulturvolumen betrug 10 ml/Vertiefung.
  • Nach der Inkubation bei 37ºC, 5% CO&sub2; über Nacht, wurden die Zellen durch abkratzen und anschließendes Zentrifugieren geerntet, dann wurde der Überstand entfernt und die Zellen wurden zweimal mit eiskaltem DPBS (Dulbecco's Phosphat gepufferte Kochsalzlösung, BioWhittaker) gewaschen. Die Zellen wurden auf Eis 10 Minuten in 50 ul kaltem Lysepuffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,2, 150 mM NaCl, 1% Triton-X-100, 1% Deoxycholsäure, 0,1% SDS, 1 mM EDTA, 2% Aprotinin (Sigma), 10 ug/ml Pepstatin, 10 ug/ml Leupeptin, 2 mM PMSF, 1 mM Benzamidin, 1 mM DTT), der 1 ul Benzoase (DNAse von Merck) enthielt, lysiert. Die Proteinkonzentration von jeder Probe wurde unter Verwendung des BCA-Assays (Pierce) und Rinderserumalbumin als ein Standard bestimmt. Dann wurde die Proteinkonzentration jeder Probe mit kaltem Lysepuffer auf 1 mg/ml eingestellt. Zu 100 ul Lysat wurde ein gleiches Volumen 2 · SDS PAGE-Beladungspuffer gegeben und die Probe wurde 5 Minuten gekocht. Proteine (30 ug/Spur) wurden der Größe nach auf 4-20% SDS PAGE-Gradientengelen (Novex) fraktioniert und anschließend durch eine 2stündige Elektrophorese bei 100 mA in Towbintransferpuffer (25 mM Tris, 192 mM Glycin), der 20% Methanol enthielt, auf Nitrocellulosemembran überführt. Die Membran war 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Blockierungspuffer (5% nichtfette Trockenmilch in DPBS, ergänzt mit 0,1% Tween-20) vorbehandelt und 3mal in DPBS/0,1% Tween-20 vorbehandelt worden. Die Membran wurde über Nacht bei 4ºC mit einer 1 : 250 Verdünnung von monoklonalem Anti-COX-2-Antikörper (Transduction Laboratories) in Blockierungspuffer inkubiert. Nach 3 Waschvorgängen in DPBS/0,1% Tween-20 wurde die Membran in einer Verdünnung von 1 : 1000 Meerrettichperoxidase-konjugiertem Schafantiserum gegen Maus Ig (Amersham) in Blockierungspuffer 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Dann wurde die Membran erneut 3mal in DPBS/0,1% Tween-20 gewaschen und es wurde ein ECL-Detektionssystem (SuperSignal CL-HRP Substrate System, Pierce) verwendet, um die Expressionsspiegel von COX-2 zu bestimmen.
  • Die Ergebnisse des vorstehend erwähnten Assays zeigen, dass die Verbindung 6 die durch LPS hervorgerufene PGSH-2-Expression in PBMCs hemmt.
  • Wenn wir auch eine Anzahl von Ausführungsformen dargelegt haben, ist es selbstverständlich, dass unsere Grundgestaltung verändert werden kann, um andere Ausführungsformen bereitzustellen, die die Verfahren dieser Erfindung anwenden.

Claims (37)

1. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
wobei
jeder der Reste Q&sub1; und Q&sub2; unabhängig voneinander aus 5-6gliedrigen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystemen, oder 8-10gliedrigen bicyclischen Ringsystemen, die aus aromatischen carbocyclischen Ringen, aromatischen heterocyclischen Ringen oder einer Kombination eines aromatischen carbocyclischen Rings und eines aromatischen heterocyclischen Ringes bestehen, ausgewählt ist; wobei:
Q&sub1; mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogenatomen; C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; NR'&sub2;; OCF&sub3;; CF&sub3;; NO&sub2;; CO&sub2;R; CONR'; SR; S(O&sub2;)N(R')&sub2;; SCF&sub3;; CN; N(R')C(O)R&sup4;; N(R')C(O)OR&sup4;; N(R')C(O)C(O)R&sup4;, N(R')S(O&sub2;)R&sup4;; N(R')R&sup4;; N(R&sup4;)&sub2;; OR&sup4;; OC(O)R&sup4;; OP(O)&sub3;H&sub2; oder N=C-N(R')&sub2; ausgewählt sind; und
Q&sub2; gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogenatomen; geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R', S(O&sub2;)N(R')&sub2;, N=C-N(R')&sub2;, R³ oder CONR'&sub2; substituiert sind; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R', S(O&sub2;)N(R')&sub2;, N=C-N(R')&sub2;, R³ oder CONR'&sub2; substituiert sind; NR'&sub2;; OCF&sub3;; CF&sub3;; NO&sub2;; CO&sub2;R'; CONR'; R³; OR³; NR³; SR³; C(O)R³; C(O)N(R')R³; C(O)OR³; SR'; S(O&sub2;)N(R')&sub2;; SCF&sub3;; N=C-N(R')&sub2; oder CN ausgewählt sind;
wobei R' aus Wasserstoffatom; C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl- oder Alkinylresten, Phenylgruppe oder Phenylresten mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogenatomen, Methoxygruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe ausgewählt sind, ausgewählt ist;
R³ aus 5-6gliedrigen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystem ausgewählt ist; und
R&sup4; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit N(R)&sub2;, OR', CO&sub2;R'; CONR'&sub2; oder SO&sub2;N(R²)&sub2; substituiert ist; oder ein 5-6gliedriges aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls mit N(R')&sub2;, OR', CO&sub2;R'; CONR'&sub2; oder SO&sub2;N(R²)&sub2; substituiert ist;
X aus -S-, -O-, -S(O&sub2;)-, -S(O)-, -S(O&sub2;)-N(R²)-, -N(R²)-S(O&sub2;)-, -N(R²)-C(O)O-, -O-C(O)-N(R²)-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R²)-, -N(R²)-C(O)-, -N(R²)-, -C(R²)&sub2;- oder -C(OR²)&sub2;- ausgewählt ist;
jeder Rest R unabhängig voneinander aus Wasserstoffatom, -R², -N(R²)&sub2;, -OR², -SR², -C(O)-N(R²)&sub2;, -S(O&sub2;)-N(R²)&sub2;, oder -C(O)-OR² ausgewählt ist, wobei zwei benachbarte Reste R gegebenenfalls aneinander gebunden sind und zusammen mit jedem Y, an das sie jeweils gebunden sind, einen 4-8gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
R² aus Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten oder C&sub2;-C&sub3;-Alkenylresten; die jeweils gegebenenfalls mit N(R')&sub2;, OR', SR', -C(O)-N(R')&sub2;, S(O&sub2;)-N(R')&sub2;, -C(O)-OR' oder R³ substituiert sind, ausgewählt ist;
Y aus N oder C ausgewählt ist;
A, falls vorhanden, aus N oder CR' ausgewählt ist;
n 0 oder 1 ist; und wenn n 0 ist, die Bindung zwischen dem Stickstoffatom im Ring und dem Kohlenstoffatom, welches den Rest X-Q&sub2; trägt, eine Einfachbindung ist; und
R¹ aus Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, OH oder O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten ausgewählt ist.
2. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
wobei A, Q&sub1;, Q&sub2;, R, R', X, Y und n auf die gleiche Art und Weise definiert sind, wie für die Verbindungen der Formeln Ia und Ib bekanntgegeben ist; und
R&sup5; aus Wasserstoffatom, CR'&sub2;OH, -C(O)R&sup4;, -C(O)OR&sup4;, -CR'&sub2;OPO&sub3;H&sub2; und -PO&sub3;H&sub2; ausgewählt ist:
3. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
wobei Q&sub3; ein 5-6gliedriges aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem, oder ein 8-10gliedriges bicyclisches Ringsystem ist, das aus aromatischen carbocyclischen Ringen, aromatischen heterocyclischen Ringen oder einer Kombination eines aromatischen carbocyclischen Rings und eines aromatischen heterocyclischen Ringes besteht; wobei Q&sub3; mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogenatomen; C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R' oder CONR'&sub2; substituiert sind; NR'&sub2;; OCF&sub3;; CF&sub3;; NO&sub2;; CO&sub2;R; CONR'; SR'; S(O&sub2;)N(R')&sub2;; SCF&sub3;; CN; N(R')C(O)R&sup4;; N(R')C(O)OR&sup4;, N(R')C(O)C(O)R&sup4;, N(R')S(O&sub2;)R&sup4;; N(R')R&sup4;; N(R&sup4;)&sub2;; OR&sup4;; OC(O)R&sup4;; OP(O)&sub3;H&sub2;; oder N=C-N(R')2 ausgewählt sind; und
A, Q&sub1;, Q&sub2;, R, R', X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q&sub1; aus Phenyl- oder Pyridylresten ausgewählt ist, die 1 bis 3 Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander aus Chlor-, Fluor-, Bromatom, -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -OH, -CF&sub3;, -OCF&sub3;, -O(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;, NH&sub2;, 3,4- Methylendioxy-, -N(CH&sub3;)&sub2;, -NH-S(O)&sub2;-Phenyl-, -NH-C(O)O-CH&sub2;-4-Pyridin-, -NH-C(O)CH&sub2;-Morpholirl-, -NH-C(O)CH&sub2;-N(CH&sub3;)&sub2;, -NH-C(O)CH&sub2;-Piperazin-, -NH-C(O)CH&sub2;-Pyrrolidin, -NH-C(O)C(O)-Morpholin-, -NH-C(O)C(O)-Piperazin-, -NH-C(O)C(O)-Pyrrolidin, -O-C(O)CH&sub2;-N(CH&sub3;)&sub2;- oder -O-(CH&sub2;)&sub2;-N(CH&sub3;)&sub2;-gruppe ausgewählt sind und wobei mindestens einer der Substituenten in der ortho-Position ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Q&sub1; mindestens zwei Substituenten enthält, die beide in der ortho-Position sind.
6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Q&sub1; ausgewählt ist aus:
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei Q&sub1; aus 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl-, 2,6- Difluorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 2-Chlor-4-aminophenyl-, 2,6-Dichlor-4-aminophenyl-, 2,6-Dichlor-3-aminophenyl-, 2,6-Dimethyl-4-hydroxyphenyl-, 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-pyridyl-, 2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl- oder 2- Chlor-4-(N-2-morpholinoacetamido)phenylgruppe ausgewählt ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q&sub2; aus Phenyl- oder Pyridylresten ausgewählt ist, und wobei Q&sub2; gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten enthalten kann, die jeweils unabhängig voneinander aus Chlor-, Fluor-, Bromatom, Methyl-, Ethyl- Isopropyl-, -OCH&sub3;, -OH, -NH&sub2;, -CF&sub3;, -OCF&sub3;, -SCH&sub3;, -C(O)OH, -C(O)OCH&sub3;, -CH&sub2;NH&sub2;, -N(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;-Pyrrolidin- und -CH&sub2;OH-gruppe ausgewählt sind.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Q&sub2; ausgewählt ist aus:
unsubstituierter 2-Pyridyl- oder unsubstituierte Phenylgruppe.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei Q&sub2; aus Phenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-, 3- Chlorphenyl-, 2-Carbomethoxyphenyl-, 2-Carboxyphenyl-, 2-Methyl-4-chlorphenyl-, 2- Bromphenyl-, 2-Pyridyl-, 2-Methylenhydroxyphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Methyl-4-fluorphenyl-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2-Hydroxy-4-fluorphenyl- oder 2- Methylenhydroxy-4-fluorphenylgruppe ausgewählt ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X aus -S-, -O-, -S(O&sub2;)-, -S(O)-, -NR-, -C(R)&sub2;- oder -C(O)- ausgewählt ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, wobei X S ist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei n 1 und A N ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei jedes Y C ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei jeder Rest R, der an Y gebunden ist unabhängig voneinander aus Wasserstoffatom oder Methylgruppe ausgewählt ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus einer der in der Tabelle 1 dargestellten Verbindungen 2 bis 3 oder 5 bis 53 ausgewählt ist.
17. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung aus einer der in der Tabelle 2 bekanntgegebenen Verbindungen 101 bis 145 ausgewählt ist.
18. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q&sub3; mit 2 bis 4 Substituenten substituiert ist, wobei mindestens einer dieser Substituenten sich relativ zur der Verknüpfungsstelle des Restes Q&sub3; an den Rest des Inhibitors in der ortho-Position befindet.
19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei beide ortho-Positionen durch einen der unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten besetzt sind.
20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei Q&sub3; ein monocyclischer carbocyclischer Ring ist; und jeder der ortho-Substituenten an Q&sub3; unabhängig voneinander aus Halogenatom oder Methylgruppe ausgewählt ist.
21. Verbindung nach Anspruch 19, wobei Q&sub3; zusätzlich zu den ortho-Substituenten 1 oder 2 Substituenten enthält, wobei die zusätzlichen Substituenten unabhängig voneinander aus NR'&sub2;, OR', CO&sub2;R', CN, N(R')C(O)R&sup4;, N(R')C(O)OR&sup4;, N(R')C(O)C(O)R&sup4;, N(R')S(O&sub2;)R&sup4;; N(R')R&sup4;; N(R&sup4;)&sub2;; OR&sup4;; OC(O)R&sup4;; OP(O)&sub3;H&sub2;; oder N=C-N(R')&sub2; ausgewählt sind.
22. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel Ie ist und aus einer der in der Tabelle 3 bekanntgegebenen Verbindungen 201 oder 203 bis 209 ausgewählt ist.
23. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel Ig ist und aus einer der in der Tabelle 4 bekanntgegebenen Verbindungen 202/301, 302 bis 399 oder 1301 ausgewählt ist.
24. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel Ih ist und aus allen in der Tabelle 5 bekanntgegebenen Verbindungen 401 bis 412 ausgewählt ist.
25. Arzneimittel, umfassend eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die wirksam ist, p38 zu hemmen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-24 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, destruktiven Knochenerkrankungen, proliferativen Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Allergien, Reperfusion/Ischämie bei Schlaganfall, Herzanfällen, angiogenen Leiden, Organhypoxie, vaskulärer Hyperplasie, Herzhypertrophie, durch Thrombin hervorgerufener Thrombocytenaggregation oder Zuständen, die mit der Prostaglandin-Endoperoxidsynthase 2 verbunden sind.
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, eine entzündliche Erkrankungen, die aus akuter Pankreatitis, chronischer Pankreatitis, Asthma, Allergien, und Schocklunge beim Erwachsenen ausgewählt sind, zu behandeln oder ihr vorzubeugen.
28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, eine Autoimmunerkrankung, ausgewählt aus Glomerulonephritis, rheumatoider Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, chronischer Thyroiditis, Graves-Erkrankung, autoimmuner Gastritis, Diabetes, autoimmuner hämolytischer Anämie, autoimmuner Neutropenie, Thrombocytopenie, atopischer Dermatitis, chronischer aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis, multipler Sklerose, entzündlichen Darmerkrankungen, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Psoriasis oder Graft vs. Host-Erkrankung, zu behandeln oder ihr vorzubeugen.
29. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, eine destruktive Knochenerkrankung, ausgewählt aus Osteoarthritis, Osteoporose oder multiples mit dem Knochenmark in Zusammenhang stehendes Knochenleiden, zu behandeln oder ihr vorzubeugen.
30. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, um eine proliferative Erkrankung, ausgewählt aus akuter myelogener Leukämie, chronischer myelogener Leukämie, metastatischem Melanom, Kaposi-Sarkom oder multiplem Myelom, zu behandeln oder ihr vorzubeugen.
31. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, eine infektiöse Erkrankung, ausgewählt aus Sepsis, septischem Schock oder Shigellose, zu behandeln oder ihr vorzubeugen.
32. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, eine virale Erkrankung, ausgewählt aus akuter Hepatitisinfektion, HIV-Infektion oder CMV- Retinitis, zu behandeln oder ihr vorzubeugen.
33. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, eine neurodegenerative Erkrankung, ausgewählt aus Alzheimer-Erkrankung, Parkinson- Erkrankung, cerebraler Ischämie oder durch traumatische Verletzungen verursachtes neurodegeneratives Leiden, zu behandeln oder ihr vorzubeugen.
34. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, Ischämie/Reperfusion bei Schlaganfall oder Myocardischämie, renale Ischämie, Herzanfälle, Organhypoxie oder durch Thrombin hervorgerufene Thrombocytenaggregation zu behandeln oder ihnen vorzubeugen.
35. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, einen Zustand zu behandeln oder ihm vorzubeugen, der mit der Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2 verbunden ist, ausgewählt aus Ödem, Fieber, Analgesie oder Schmerz.
36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei der Schmerz aus neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerzen, Zahnschmerzen oder Arthritisschmerzen ausgewählt ist.
37. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verwendung dazu dient, ein angiogenes Leiden, ausgewählt aus soliden Tumoren, okularer Neovaskulisation oder kindlichen Hämangiomen, zu behandeln oder ihm vorzubeugen.
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