JP2003528084A - ｐ３８のインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 強力な、ｐ３８の活性化と関連した様々な状態の処置に有用なｐ３８−特異的インヒビターの開発が、いまだ非常に必要とされている。本発明は、ｐ３８の強力かつ特異的阻害を示す化合物を提供することによって、この問題に取り組む。本発明は、ｐ３８のインヒビター、哺乳動物プロテインキナーゼ関連細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する応答に関する。本発明はまた、これらのインヒビターの産生法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含む薬学的組成物ならびに様々な障害の処置および予防にそれらの組成物を利用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の技術分野） 本発明はｐ３８のインヒビターに関する。ｐ３８（哺乳動物のタンパク質キナ
ーゼ）は、細胞増殖、細胞死および細胞外刺激への応答に関与する。本発明はま
たこれらのインヒビターの生成方法にも関する。本発明はまた、本発明のインヒ
ビターを含む薬学的組成物ならびに様々な障害の処置および予防におけるそれら
の組成物の利用方法を提供する。

【０００２】 （発明の背景） タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルに対する様々な細胞応答に関わる。最
近、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが発見
された。このファミリーのメンバーは、基質をリン酸化によって活性化するＳｅ
ｒ／Ｔｈｒキナーゼである［Ｂ．Ｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、３１、ｐｐ．２８９−９８（１９９６）］。ＭＡＰＫはそれ自体が成長
因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導剤を含む様々なシグナルで
活性化される。

【０００３】 １つの特に注目すべきＭＡＰＫはｐ３８である。ｐ３８はまた、タンパク質（
ＣＳＢＰ）およびＲＫと結合するサイトカイン抑制性の抗炎症薬として公知であ
り、リポ多糖類（ＬＰＳ）レセプターＣＤ１４を用いて形質移入され、そしてＬ
ＰＳを用いて誘導されたマウスのｐｒｅ−Ｂ細胞から単離されている。ｐ３８は
単離され、配列決定されているので、ヒトおよびマウスにおいてそれをコードす
るｃＤＮＡも同様に単離され、配列決定された。ｐ３８の活性化はリポ多糖類（
ＬＰＳ）、ＵＶ、アニソマイシン、または浸透圧のショックの処置のようなスト
レスによって、ならびにＩＬ−１およびＴＮＦのようなサイトカインを用いた処
理によって刺激された細胞中で観察された。

【０００４】 ｐ３８キナーゼの阻害は、ＩＬ−１およびＴＮＦの両方の産生の遮断へと導く
。ＩＬ−１およびＴＮＦは、ＩＬ−６およびＩＬ−８のような他の炎症誘発性の
サイトカインの産生を刺激し、急性および慢性炎症性疾病ならびに閉経後の骨粗
鬆症に関わっていた［Ｒ．Ｂ．Ｋｉｍｂｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３
６、ｐｐ．３０５４−６１（１９９５）］。

【０００５】 この発見に基づき、ｐ３８は、他のＭＡＰＫと共に、白血球蓄積、マクロファ
ージ／単球活性化、組織再吸収、発熱、急性期応答および好中球増多のような炎
症性の刺激に対する細胞応答を媒介する役割を有すると思われる。さらに、ｐ３
８のようなＭＡＰＫは、ガン、トロンビン誘導血小板凝集、免疫不全障害、自己
免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および神経変性障害に関係してきた
。ｐ３８のインヒビターは、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ
−２誘導の阻害を通して疼痛管理の領域に関係してきた。ＩＬ−１、ＩＬ−６、
ＩＬ−８またはＴＮＦ過剰産生に関連した他の疾患は、ＷＯ ９６／２１６５４
に示されている。

【０００６】 他者はすでに特異的にＭＡＰＫを阻害する薬品の開発を試み始めている。例え
ば、ＰＣＴ公報ＷＯ ９５／３１４５１ではＭＡＰＫ、および特にｐ３８を阻害
するピラゾール化合物を記載している。しかしながら、これらのインヒビターの
インビボでの有効性はまだ研究され続けている。

【０００７】 従って、他の強力な、ｐ３８の活性化と関連した様々な状態の処置に有用なｐ
３８−特異的インヒビターの開発が、いまだ非常に必要とされている。

【０００８】 （発明の要旨） 本発明は、ｐ３８の強力かつ特異的阻害を示す化合物を提供することによって
、この問題に取り組む。

【０００９】 これらの化合物は、以下の一般式の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能
な塩を有する：

【００１０】

【化８】 ＩおよびＩＩの化合物について： ＨＥＴは、１〜４のＮ、ＳまたはＯ原子を有する５〜７員の複素環であり、こ
の複素環は、１〜３のＣ_１〜Ｃ_４の分枝または直鎖アルキル基で置換される。Ｈ
ＥＴはハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、
およびＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換され得る。

【００１１】 ＸはＯまたはＮＲ’である。

【００１２】 ｎは１〜３である。

【００１３】 式ＩＩＩの化合物について： Ｑ_１およびＱ_２はそれぞれ独立して５〜６員の芳香族環状炭素または複素環の
環系から選択されるか、または芳香族環状炭素環、芳香族複素環式環または芳香
族環状炭素環と芳香族複素環式環の組合せを含む８〜１０員の二環式環系から選
択される。

【００１４】 Ｑ１を構成する環は、１〜４の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立
して以下から選択される：Ｊ；ハロ；ＮＲ’_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’もしくはＣ
ＯＮＲ’_２で必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＮＲ’_２、ＮＲ’_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、もしくはＣＯＮ
Ｒ’_２で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル；ＮＲ’_２；ＯＣＦ _３ ；ＣＦ_３；ＮＯ_２；ＣＯ_２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ’） _２ ；ＳＣＦ_３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４；Ｎ
（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ^４；
Ｎ（Ｒ^４）_２；ＯＲ^４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４；ＯＰ（Ｏ）_３Ｈ_２；またはＮ＝Ｃ−Ｎ
（Ｒ’）_２。

【００１５】 Ｑ２を構成する環は、Ｊで置換され、そして必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４
直鎖または分枝アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、シアノまたはアミノで置換される。

【００１６】 Ｊは、Ａ、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’もしくは−ＯＰＯ_３Ｈ_２から選択されるＣ１〜
Ｃ４の直鎖または１〜３置換基で置換された分枝したアルキル誘導体である。

【００１７】 Ａは以下の基から選択される：

【００１８】

【化９】 ＴはＯまたはＮＨのいずれかである。

【００１９】 ＧはＮＨ２またはＯＨのいずれかである。

【００２０】 ＺはＣＨまたはＮのいずれかである。

【００２１】 式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物について： Ｒ’は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）−アルケニルまた
はアルキニル、フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒド
ロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３の置換基で置換さ
れたフェニル；あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ
、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３の置換基で必要に応じて
置換された５〜６員の複素環系である。

【００２２】 Ｒ_１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、ＯＨ、またはＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）
−アルキルから選択される。

【００２３】 Ｒ^３は、５〜６員の芳香族炭素環式または複素環系から選択される。

【００２４】 Ｒ^４は、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、もしくはＳ
Ｏ_２Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル；（Ｃ_１ 〜Ｃ_４）分枝もしくは直鎖アルキル基、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ
ＯＮ（Ｒ’）_２、もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換された５〜６
員の炭素環式または複素環式環系；または（Ｃ_１〜Ｃ_４）分枝もしくは直鎖アル
キル基、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、もしくはＳＯ _２ Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式もしくは複素環系
で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルである。

【００２５】 Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルケ
ニルから選択され；これは−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、もしくはＲ^３ −でそれぞれ必要に応じて置換されている。

【００２６】 Ｗは、Ｈ；Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^２）
（Ｒ^３）；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２；
Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２；Ｎ（Ｒ ^２ ）_２；Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２；ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ_２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｃ（
Ｏ）−ＯＲ^２；またはＡ、Ｔ−（ＣＯ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ
’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、Ｒ^３、もしくはＳＯ_３Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換
された（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分枝アルキル；Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ _２ Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換さ
れた５〜６員の炭素環式または複素環系から選択される。

【００２７】 別の実施態様において、本発明は、本発明のｐ３８インヒビターを含む薬学的
組成物を提供する。これらの組成物は様々な障害（例えば、癌、炎症性疾患、自
己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患および
神経変性疾患）を処置または予防する方法に利用され得る。これらの組成物はま
た、細胞死および過形成を予防するための方法に有用であり、それ故、発作の再
灌流／虚血、心臓発作、器官低酸素症の処置または予防のために用いられ得る。
本組成物はまた、トロンビン誘導血小板凝集を予防するための方法に有用である
。これら上記の方法のそれぞれがまた、本発明の一部である。

【００２８】 （発明の詳細な説明） 本明細書中に記載される本発明がより十分に理解され得るために、以下に詳細
な説明を示す。この説明において、以下の用語を使用する： 用語「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」とは、飽和もしくは不飽和のいずれか
であり、そして単環式の場合必要に応じてベンゾ融合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）
され得る、安定な５〜７員の単環式ヘテロ環式環をいう。各ヘテロ環は、１つ以
上の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４
個のヘテロ原子から構成される。本明細書中で使用される場合、用語「窒素ヘテ
ロ原子および硫黄ヘテロ原子」とは、窒素および硫黄の任意の酸化形態を含み、
そして任意の塩基性窒素の四級の形態を含む。ヘテロ環式ラジカルは、任意の環
内の炭素またはヘテロ原子において結合され、安定した構造の生成をもたらす。
そのような基の例には、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、
キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペル
ヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル（ｑｕｉｎｏｘｏｌｙｌ）、ピペリ
ジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾ
リル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チア
モルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニ
ル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル（
ｉｓｏｘｏｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキ
シニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テ
トラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テト
ラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒド
ロピラニル、テトラヒドロフロフラニル（ｔｅｔｒａｄｙｒｏｆｕｒｏｆｕｒａ
ｎｙｌ）およびテトラヒドロピラノフラニルが含まれる。

【００２９】 用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機酸または有機酸および無機塩基また
は有機塩基から誘導される塩形態で使用される本発明に従う化合物をいう。

【００３０】 酸の塩の中には、例えば以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩
、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロ
ピオン酸塩、重グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ
）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオ
シアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。

【００３１】 適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、ア
ルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＷ_４ ^＋（ここ
で、Ｗは、Ｃ_１−４アルキルである）が含まれる。生理学的に受容可能な塩の水
素原子またはアミノ基には、塩または有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、酒
石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホ
ン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およ
びｐ−トルエンスルホン酸）、および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およ
びスルファミン酸）が挙げられる。ヒドロキシル基を有する化合物の生理学的に
受容可能な塩は、適切なカチオン（例えば、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、およびＮＷ_４ ^＋ （ここで、Ｗは、Ｃ_１−４アルキル基である））と組み合せた上記化合物のアニ
オンを含む。

【００３２】 薬学的に受容可能な塩は、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、イソチオン酸、ラクトビオン酸、ｐ−アミノ安息香酸お
よびコハク酸のような有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸
の塩、ならびに塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸およびピロリン酸のような
無機酸の塩を含む。

【００３３】 治療用途について、本発明に従う化合物の塩は、薬学的に受容可能である。し
かし、薬学的に受容可能でない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に受容
可能な化合物の調製または精製において用途を見出し得る。

【００３４】 好ましい塩には、塩酸、硫酸、酢酸、コハク酸、クエン酸およびアスコルビン
酸から形成される塩が含まれる。

【００３５】 用語「化学的に可能な」とは、各原子の化学原子価を満たすような原子の結合
性をいう。例えば、２つの結合を有する酸素原子および４つの結合を有する炭素
原子は、化学的に可能である。

【００３６】 用語「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）」とは、分子の１つの原
子のプロトンが、別の原子へシフトする現象をいう。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、第４版、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、６９〜７４頁（１９９２）を参照のこと。用語「互変異
性体」とは、このプロトンのシフトにより生成される化合物をいう。例えば、式
Ｉの化合物においてＲ_１が−ＯＨである場合、この化合物は、以下：

【００３７】

【化１０】 に示されるような互変異性体として存在し得る。

【００３８】 本発明は、以下：

【００３９】

【化１１】 の一般式を有するｐ３８のインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を提供
する。

【００４０】 式Ｉおよび式ＩＩの化合物について： ＨＥＴは、１〜４個のＮ、ＳまたはＯ原子を有する５〜７員のヘテロ環であり
、このへテロ環は、１〜３個のＣ_１−Ｃ_４の分枝鎖または直鎖アルキル基で置換
される。ＨＥＴは、ハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ
（Ｒ’）_２、およびＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換され得る。

【００４１】 Ｘは、ＯまたはＮＲ’である。

【００４２】 ｎは、１〜３である。

【００４３】 式ＩＩＩの化合物について： Ｑ_１およびＱ_２のそれぞれは、独立して５〜６員芳香族炭素環式環系もしくは
ヘテロ環式環系、または芳香族炭素環式環、芳香族ヘテロ環式環もしくは芳香族
炭素環式環と芳香族ヘテロ環式環との組合わせを含む８〜１０員二環式環系から
選択される。

【００４４】 Ｑ_１を構成する環は、１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、それぞれは
独立して、Ｊ；ハロ；必要に応じてＮＲ’_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’またはＣＯＮ
Ｒ’_２で置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル；必要に応じてＡ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＮＲ’_２、ＮＲ’_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’またはＣＯＮＲ’_２で
置換されるＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル；ＮＲ’_２；ＯＣＦ_３；ＣＦ_３；ＮＯ _２ ；ＣＯ_２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ’）_２；ＳＣＦ_３；Ｃ
Ｎ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ^４）_２；ＯＲ ^４ ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４；ＯＰ（Ｏ）_３Ｈ_２；またはＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）_２から選択
される。

【００４５】 Ｑ_２を構成する環は、Ｊで置換され、そして必要に応じてハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４直
鎖アルキルまたは分枝アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、シアノ、またはアミノで置換される。

【００４６】 Ｊは、Ａ、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−ＯＰＯ_３Ｈ_２から選択される１〜３個
の置換基で置換されるＣ_１〜Ｃ_４直鎖アルキル誘導体または分枝アルキル誘導体
である。

【００４７】 Ａは、以下の基から選択される：

【００４８】

【化１２】 。 Ｔは、ＯまたはＮＨのいずれかである。 Ｇは、ＮＨ_２またはＯＨのいずれかである。 Ｚは、ＣＨまたはＮのいずれかである。

【００４９】 式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物について： Ｒ’は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）−アルケニルもし
くは（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキニル、フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜
３個の置換基で置換されるフェニル；あるいは、ハロ、メトキシ、シアノ、ニト
ロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立して選択される１〜３個
の置換基で必要に応じて置換される５〜６員のヘテロ環式環系から選択される。

【００５０】 Ｒ_１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、ＯＨ、またはＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）
−アルキルから選択される。

【００５１】 Ｒ^３は、５〜６員の芳香族炭素環式環系またはヘテロ環式環系から選択される
。

【００５２】 Ｒ^４は、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、またはＳＯ _２ Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル；（Ｃ_１〜
Ｃ_４）の分岐したアルキル基もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）の直鎖アルキル基、Ｎ（Ｒ
’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、またはＳＯ_２（Ｒ^２）_２で必
要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系またはヘテロ環式環系；あるいは
（Ｃ_１〜Ｃ_４）の分岐したアルキル基もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）の直鎖アルキル基
、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ ^２ ）_２で必要に応じて置換された５−６員の炭素環式環系またはヘテロ環式環系
で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルである。

【００５３】 Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルケニ
ルから選択され；−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’） _２ 、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、またはＲ^３で各々必要
に応じて置換される。

【００５４】 Ｗは、水素；Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^２ ）（Ｒ^３）；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２ ；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）；Ｎ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２；Ｎ
（Ｒ^２）_２；Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２；ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２；
Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２；またはＡ、Ｔ−（ＣＯ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ _２ Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、Ｒ^３もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置
換された（Ｃ_１−Ｃ_４）の直鎖アルキル基もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）の分岐したア
ルキル基；またはＮ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’） _２ 、もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式
環系またはヘテロ環式環系から選択される。

【００５５】 好ましい実施形態に従って、Ｑ_１は、１〜３個の置換基を有するフェニルまた
はピリジルから選択され、ここで少なくとも１つの上述した置換基がオルト位に
あり、そして上述した置換基が、以下から独立して選択される：クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ
Ｈ−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−４−ピリジン、−Ｎ
Ｈ−Ｃ−（Ｏ）ＣＨ_２−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２ 、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−ピロリジン
、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラ
ジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ
Ｈ_３）_２、または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２。

【００５６】 少なくとも２つの上で示された置換基の両方を、オルト位に有する、フェニル
またはピリジルはさらにより好ましい。

【００５７】 好ましいＱ_１のいくつかの具体例は以下である：

【００５８】

【化１３】 。

【００５９】 最も好ましくは、Ｑ_１は以下から選択される：２−フルオロ−６−トリフルオ
ロメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、
２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−アミノフェニル、２，
６−ジクロロ−４−アミノフェニル、２，６−ジクロロ−３−アミノフェニル、
２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−３，５−ジクロロ
−４−ピリジル、２−クロロ−４，５メチレンジオキシフェニル、または２−ク
ロロ−４−（Ｎ−２−モルホリノ−アセトアミド）フェニル。

【００６０】 好ましい実施形態に従って、Ｑ_２はフェニルまたはピリジルであり、ここで、
このフェニルまたはピリジルは、置換基Ｊおよび０〜３個の他の置換基を含み、
ここで、これらの他の置換基の各々は、以下から独立に選択される：クロロ、フ
ルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ（
Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_２）_２、−ＣＨ_２−ピロリジンおよび
−ＣＨ_２ＯＨ。

【００６１】 本発明の化合物が互変異性体として存在し得ることは当業者に明らかである。
このような互変異性体は、一時的、または安定な生成物として単離可能であり得
る。これらの互変異性体は、本発明の範囲内に包含される。これらの化合物はま
た、ｐ３８インヒビターであり、そして本発明の範囲内にある。

【００６２】 式ＩＩＩの化合物においてＺがＣＨである場合、キラルな化合物が形成される
ことがまた当業者にとって明らかである。この場合、両方の鏡像異性体が本発明
の範囲に包含される。

【００６３】 好ましい実施形態に従って、Ｒ_１は、Ｈであり、ｎは１であり、そしてＨＥＴ
は、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジル環、ま
たはピリミジル環（１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４分枝鎖または直鎖アルキル基で置換さ
れる）である。

【００６４】 より好ましい実施形態に従って、Ｒ_１は、Ｈであり、ｎは１であり、そしてＨ
ＥＴは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基で置換される、イミダゾールまたはピリジル環で
ある。

【００６５】 式Ｉに従う特に好ましい実施形態は、

【００６６】

【化１４】 である。

【００６７】 式ＩＩＩに従う特に好ましい実施形態は、

【００６８】

【化１５】 である。

【００６９】 別の実施態様に従って、本発明は、上記に定義された式ＩおよびＩＩのｐ３８
のインヒビターを生成する方法を提供する。化合物１１を生成する方法は、実施
例１において提供される。

【００７０】 本発明のｐ３８インヒビターの活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株で
アッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化ｐ３８のキナーゼ活性または
ＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビト
ロアッセイは、ｐ３８に結合するインヒビターの能力を定量し、そして結合前に
インヒビターを放射標識し、インヒビター／ｐ３８複合体を単離し、そして結合
した放射標識の量を決定するか、または新しいインヒビターを公知の放射リガン
ドに結合したｐ３８でインキュベートする競合実験を実行するかのいずれかによ
り、測定され得る。

【００７１】 本発明の化合物の阻害効果の細胞培養アッセイは、ネガティブコントロール処
置した細胞と比較して、インヒビターで処理した細胞における全血もしくはその
細胞画分で産生されるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８の量を決定
するために使用され得る。これらのサイトカインのレベルは、市販のＥＬＩＳＡ
の使用により決定され得る。

【００７２】 本発明のｐ３８インヒビターの阻害活性の決定に有用なインビボアッセイは、
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ誘発アジュバント関節炎を有
するラットにおける、後肢浮腫の抑制である。これは、Ｊ．Ｃ．Ｂｏｅｈｍら、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、３９２９−３７頁（１９９６）に記載され、こ
の開示は本明細書中で参考として援用される。本発明のｐ３８インヒビターはま
た、関節炎、骨吸収、内毒素性ショックおよび免疫機能の動物モデルにおいて、
アッセイされ得る。これはＡ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７９、ｐｐ．１４５
３−６１（１９９６）に記載され、この開示は本明細書中で参考として援用され
る。

【００７３】 ｐ３８インヒビターもしくはその薬学的な塩は、動物もしくはヒトへ投与する
ための薬学的組成物に処方され得る。これらの薬学的組成物（ｐ３８−媒介状態
を処置もしくは防止するために有効なｐ３８インヒビターおよび薬学的に受容可
能なキャリアの量を含む）は、本発明の別の実施態様である。

【００７４】 本明細書中で使用される用語「ｐ３８−媒介状態」は、ｐ３８が役割を果たす
ことが公知の、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。これは、ＩＬ−１
、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８の過剰産生により引き起こされる状態を含む
。このような状態には、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性疾
患、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓
発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血
小板凝集およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２関連
状態が挙げられるが、これらに限定されない。

【００７５】 処置もしくは予防され得る炎症疾患には、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレル
ギーおよび成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【００７６】 処置もしくは予防され得る自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマ
チ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫
性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少
症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸
炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬もしくは対宿主性移植片病が挙げられるが
、これらに限定されない。

【００７７】 処置もしくは予防され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症、変形性関節症および
多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【００７８】 処置もしくは予防され得る増殖性疾患には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白
血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに
限定されない。

【００７９】 処置もしくは予防され得る脈管形成障害には、固形潰瘍、眼性新生血管形成、
小児血管腫（ｈａｅｍａｎｇｉｏｍａｓ）が挙げられる。

【００８０】 処置もしくは予防され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症ショックおよび細
菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。

【００８１】 処置もしくは予防され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ
型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、およびＣＭＶ網膜炎が挙げられる
が、これらに限定されない。

【００８２】 本発明の化合物により処置もしくは予防され得る神経変性疾患には、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、大脳虚血、もしくは外傷性損傷により引き起こされ
る神経変性疾患が挙げられるが、限定されない。

【００８３】 「ｐ３８−媒介状態」にはまた、発作における虚血／再灌流、心臓発作、心筋
虚血、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大およびトロンビン誘発血小板凝集が
挙げられる。

【００８４】 さらに、本発明のｐ３８インヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペル
オキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ
−２）ともまたいわれる）のような、前炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙ）タンパク質の誘導性発現を阻害し得る。従って、他の「ｐ３８−媒介状態
」は、浮腫、痛覚消失、発熱および疼痛（例えば、神経筋痛、頭痛、ガン痛、歯
痛および関節炎痛）である。

【００８５】 本発明のｐ３８インヒビターにより処置または予防され得る疾患はまた、疾患
の原因であると考えられる、サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ
−８）により簡便に分類され得る。

【００８６】 従って、ＩＬ−１−媒介疾患もしくは状態には、慢性関節リウマチ、変形性関
節症、発作、内毒血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発さ
れる炎症性反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、筋肉変性、悪液質、
乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎
、糖尿病、膵臓β−細胞疾患およびアルツハイマー病が挙げられる。

【００８７】 ＴＮＦ−媒介疾患または状態には、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変
形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症ショック、内
毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候
群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、硅肺症、肺筋肉腫（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｓａｒｃｏｉｓｏｓｉｓ）、骨吸収疾患、再灌流外傷、対宿主性移植片反応、同
種移植拒絶、感染による発熱および筋肉痛、悪液質二次感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
もしくは悪性疾患、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎も
しくは不全麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）が挙げられる。ＴＮＦ−媒介疾患は、ＨＩＶ
、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスのようなウイルス性感染をまた含む；
そして、レンチウイルス感染のような獣医学のウイルス性感染には、ウマ伝染性
貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルス；
または、ネコの免疫不全ウイルス、ウシの免疫不全ウイルスまたはイヌの免疫不
全ウイルスを含む、レトロウイルス感染が挙げられるが、これらに限定されない
。

【００８８】 ＩＬ−８媒介疾患もしくは状態は、塊状の好中球浸潤により特徴付けられる疾
患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再灌流損傷、成人呼
吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎）を含む。

【００８９】 さらに、本発明の化合物は、ＩＬ−１もしくはＴＮＦにより引き起こされるか
または増悪される状態を処置または防止するために局所的に使用され得る。この
ような状態には、炎症した関節、湿疹、乾癬、日焼けのような炎症性皮膚状態、
結膜炎のような炎症性眼状態、不全麻痺、炎症と関連のある疼痛および他の状態
が挙げられる。

【００９０】 本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩もまた、上
記で確認される障害を処置または防止するための組成物において使用され得る。

【００９１】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および
無機塩基からならびに有機酸および有機塩基から誘導されたものを含む。適切な
酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩
、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸
塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデ
シル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、
グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサ
ン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌ
ｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸
塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、
硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げら
れる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの
、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間
体として、有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、ア
ルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば
、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ_１−４アルキル）４＋の塩を含
む。本発明はまた、本明細書中に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の
四級化を想定している。水溶性または油溶性、あるいは水分散性または油分散性
の生成物は、このような四級化により得られ得る。

【００９２】 これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとし
ては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タ
ンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリ
シン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的にグリセリ
ドの混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素重
ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ
、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポ
リエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレ
ート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポ
リエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

【００９３】 本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、
直腸から、鼻から、頬から（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、膣からもしくは移植リザーバ
ーから投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用される場合、皮下
の、静脈の、筋肉内の、関節内の、滑液内の、胸骨内の、クモ膜下の、肝臓内の
、病変内のおよび頭蓋内の注射技術もしくは注入技術を含む。好ましくは、組成
物は経口的に、腹腔内にもしくは静脈内に投与される。

【００９４】 本発明の組成物の無菌注射可能な形態は、水性もしくは油性の懸濁液であり得
る。これらの懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、
当該分野で公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、
非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中（例えば、１，３−ブタン
ジオールの溶液として）の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使
用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等
張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸
濁媒体として従来通り使用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性
油を使用し得る。これらには、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが含
まれる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬学
的受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはヒマシ油、特に、それらのポリオ
キシエチル化型）として、注射可能物の調製に有用である。これら油の溶液もし
くは懸濁液はまた、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処
方物において通常使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤
のような長鎖のアルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能
な固体、液体または他の投薬形態の製造において通常使用される、Ｔｗｅｅｎ、
Ｓｐａｎおよび他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティエンハンサーのよう
な、他の通常使用される界面活性剤もまた処方のために使用され得る。

【００９５】 本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態で経口的に投与
され得、これらには、カプセル、錠剤、水性懸濁液もしくは溶液が含まれるが、
これらに限定されない。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用されるキャ
リアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば
、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態の経
口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げら
れる。水性懸濁液が経口用途のために必要とされる場合、その有効成分は、乳化
剤および懸濁剤と組み合わされる。所望ならば、特定の甘味料、矯味・矯臭剤ま
たは着色剤もまた添加され得る。

【００９６】 あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され
得る。これらは、薬剤と適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温では固体である
が直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶けて薬物を放出する）とを混合
することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよ
びポリエチレングリコールが挙げられる。

【００９７】 特に、処置の標的が、局所的な適用（眼、皮膚もしくは下部腸管の疾患を含む
）により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、本発明の薬学的組成
物はまた局所的に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官
の各々のために容易に調製される。

【００９８】 下部腸管への局所的適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）、または適
切な浣腸処方物においてなされ得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。

【００９９】 局所的適用について、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁されるかま
たは溶解される活性成分を含む、適切な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の
局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロ
ピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワ
ックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的
組成物は、１つ以上の薬学的に適切なキャリアに懸濁されるかまたは溶解される
活性成分を含む、適切なローションかまたはクリームで処方され得る。適切なキ
ャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セ
チルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、
ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

【０１００】 眼への使用について、薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整無菌生理食塩水中の
微粉化懸濁液として、または好ましくは、防腐剤（例えば、塩化ベンジルアルコ
ニウム）を含有するかまたは含有しないかいずれかの等張性のｐＨ調製無菌生理
食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼への使用について、薬学的組
成物は、ワセリンのような軟膏中に処方され得る。

【０１０１】 本発明の薬学的組成物はまた、鼻のエアロゾルもしくは吸入により投与され得
る。このような組成物は、薬学的処方における分野に周知の技術に従って調製さ
れ、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリテ
ィを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の
可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

【０１０２】 単回投薬形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得るｐ３８インヒ
ビターの量は、処置される宿主、特定の投薬様式に依存して変化する。好ましく
は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量がこれら
の組成物を受ける患者に対して投与され得るように、組成物は処方されるべきで
ある。

【０１０３】 任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（
使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事制
限、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、および処置する医師の判断および処置さ
れる特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた理解されるべきである。
インヒビターの量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。

【０１０４】 別の実施態様に従って、本発明は、ｐ３８−媒介状態を処置もしくは防止する
ための方法を提供し、この方法は、上記の薬学的組成物の１つを患者に投与する
工程を包含する。用語「患者」は、本明細書において使用される場合、動物を意
味し、好ましくはヒトである。

【０１０５】 好ましくは、その方法は、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性
障害、感染性疾患、変性疾患、アレルギー、発作における再灌流／虚血、心臓発
作、血管障害、器官低酸素症、血管増生、心臓肥大、およびトロンビン誘発血小
板凝集から選択される状態の、処置または防止のために使用される。

【０１０６】 別の実施態様に従って、本発明のインヒビターは、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ−媒介性疾患もしくは状態の、処置または防止のために使用さ
れる。そのような状態は上記に記載される。

【０１０７】 処置または防止される特定のｐ３８−媒介性状態に依存して、その状態を処置
または防止するために通常投与される追加薬物が、本発明のインヒビターと共に
投与され得る。例えば、増殖性疾患を処置するために、化学療法剤もしくは他の
抗増殖剤が、本発明のｐ３８インヒビターと組み合わせられ得る。

【０１０８】 これらの追加薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、ｐ３８インヒビター
含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単回投薬形態
の一部であり得、これは単一組成物中のｐ３８インヒビターと共に混合される。

【０１０９】 本明細書中に記載される本発明がより十分に理解されるように、以下の実施例
が記載される。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式
においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解され
るべきである。

【０１１０】 （実施例１）

【０１１１】

【化１６】 化合物１を、１：２０の比で、濃硫酸と氷酢酸（１：４）の溶液に溶解した。
この溶液に、ＮａＮＯ_２水溶液を２時間（ｈ）かけて滴下した。この反応混合物
を、６０℃で１時間撹拌した。この溶液を、１００℃で、１時間かけて、１当量
のＣｕＢｒおよび３当量のＨＢｒ（ＨＢｒのストック濃度は４８％であった）に
移した。この反応混合物を、１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を氷に
注ぎ入れた。化合物２を沈殿させ、濾過し、そしてクロマトグラフィーによって
さらに精製した。化合物２の収率は、９０％であった。

【０１１２】 １当量の化合物２および１当量のシアノ酢酸メチルを、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）に溶解した。このＤＭＦ溶液に、５０℃で、２当量のＫ_２ＣＯ_３を添
加した。この反応混合物を、５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ
／クラッシュアイス浴に注ぎ入れた。化合物３を沈殿させ、濾過し、そして直接
次の工程に使用した。化合物３の収率は、９０％であった。

【０１１３】 化合物３を、５％の濃硫酸、４７．５％の酢酸、および４７．５％の水溶液に
溶解した。この反応混合物を、１２５℃で５時間撹拌した。この反応混合物を、
過剰のクラッシュアイスに注ぎ入れた。化合物４を沈殿させ、濾過し、そしてさ
らに精製することなく、次の工程に直接使用した。化合物４の収率は、９０％で
あった。

【０１１４】 化合物４を、エチルアルコールに溶解した。４．５当量のＳｎＣｌ_２を含有す
る濃ＨＣｌを、７５℃で添加した。この反応混合物を、７５℃で３０分間還流し
た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、この反応が完了したことを示した。
この反応溶液を、室温まで冷却した。沈澱物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、そ
して有機相を飽和Ｋ_２ＣＯ_３、およびＮａＣｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で
乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。純粋な化合物５が、収率９０％で得られた
。

【０１１５】 １当量の化合物５、および１当量の３，６−ジクロロピリダジンを、６０℃で
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。２当量のｔ−ブチル水酸化カリウ
ムを添加した。この反応混合物を、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に
、飽和ＮａＣｌおよび酢酸エチルを添加した。ＨＣｌを用いて、水相のｐＨを７
に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、
そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィーで
精製して、化合物６を収率６０％で得た。

【０１１６】 ＮａＨに、２，４−ジフルオロチオフェノールのＴＨＦ溶液を０〜５℃で添加
した。この懸濁液を、０〜５℃で、気泡が放出されなくなり、そして反応混合物
が透明な溶液になるまで撹拌した。次いで、この溶液を６０℃まで加温した。こ
の溶液に、６０℃で、化合物６を添加した。この反応系を、ＴＬＣが化合物６が
消費されたことを示すまで、還流した。この反応混合物に、飽和ＮａＣｌおよび
酢酸エチルを添加した。有機相を、飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ _４ で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィーで精製して、化合
物７を収率９０％で得た。

【０１１７】 化合物７およびアルデヒド８のトルエン溶液を、２４時間還流した。形成した
イミンを、クロマトグラフィーによって精製し、無水メチルアルコールに溶解し
、そして、触媒量の酢酸の存在下で、ＮａＢＨ_４を用いて、アミン９に還元した
。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、減圧下
で除去し、そして粗アミンを、濃硫酸溶液と共に、１００℃で３０分間撹拌した
。アミン１０を、ＮａＣｌ／クラッシュアイス浴で沈殿させ、濾過し、そして閉
環工程に直接使用した。アミン１０をＴＨＦに溶解した。この溶液に、過剰のＤ
ＭＦ−ＤＭＡを添加した。この反応溶液を、７０℃で１〜２時間撹拌した。生成
物１１を、酢酸エチルからの再結晶によって精製した。

【０１１８】 （実施例２） （昆虫細胞中でのｐ３８キナーゼのクローニング） ヒトｐ３８キナーゼの２つのスプライシング改変体、ＣＳＢＰ１およびＣＳＢ
Ｐ２を同定した。特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ＨｅＬａ
細胞ライブラリ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をテンプレートとして使用するＣＳＢ
Ｐ２ ｃＤＮＡのコード領域を増幅した。ポリメラーゼ連鎖反応生成物をｐＥＴ
−１５ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にクローニングした。バキュロウイルス移
入ベクターであるｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を、ｐＥＴ１５ｂ−（Ｈｉｓ）
６−ｐ３８のＸｂａＩ−ＢａｍＨＩフラグメントをプラスミドｐＶＬ１３９２（
Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の相補的部位にサブクローニングすることにより構築し
た。

【０１１９】 プラスミドｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８は、ＤＮＡ配列決定および発現タン
パク質のＮ−末端配列決定により確認されるように、ｐ３８のＮ−末端にインフ
レームで融合した２３−残基のペプチド（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲ ＧＳ ＨＭＬＥ、ここでＬＶＰＲＧＳはトロンビン切断部位を表す）からなる組換
えタンパク質の合成に関する。Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（
Ｓｆ９）昆虫細胞（ＡＴＣＣ）の単層培養を、Ｔ−フラスコ内２７℃で、１０％
ウシ胎児血清を補充したＴＮＭ−ＦＨ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中に維持した
。対数期のＳｆ９細胞を、リポフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して
、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｎｉｃａ 核多角体ウイルス（Ｐｈａｒ
ｍｉｎｇｅｎ）の線状ウイルスＤＮＡ、および移入ベクターｐＶＬ−（Ｈｉｓ）
６−ｐ３８で同時トランスフェクトした。個々の組換えバキュロウイルスクロー
ンを、１％低溶融アガロースを使用するプラークアッセイにより精製した。

【０１２０】 （実施例３） （組換えｐ３８キナーゼの発現および精製） Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ （Ｔｎ−３６８） Ｈｉｇｈ−Ｆｉｖｅ^{Ｔ Ｍ} 細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、振盪フラスコ内２７℃で、Ｅｘｃｅｌ−４
０５タンパク質非含有培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の懸濁液中、増殖
させた。１．５×１０^６細胞／ｍｌの密度の細胞を、上記の組換えバキュロウイ
ルスで、感染多重度５で感染させた。組換えｐ３８の発現レベルを、ウサギ抗ｐ
３８抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用する免
疫ブロットにより観察した。Ｐ３８の発現レベルが最高に達した感染７２時間後
に、細胞集団（ｃｅｌｌ ｍａｓｓ）を回収した。

【０１２１】 （Ｈｉｓ）_６タグ化ｐ３８を発現する細胞の冷凍細胞ペーストを、５倍容量の
緩衝液Ａ（５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ ８．０）、２００ｍＭのＮａＣｌ
、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール、１０％のグリセロール、および０．２ｍ
ＭのＰＭＳＦ）中で解凍した。細胞をマイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌ
ｕｉｄｉｚｅｒ）中で機械的に破壊した後、溶解物を３０，０００×ｇで３０分
間遠心分離した。上清を、Ｔａｌｏｎ^ＴＭ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）金属親和性樹脂
で、２〜４ｍｇの期待されるｐ３８あたり１ｍｌの樹脂の比で、４℃で３〜５時
間バッチ式で（ｂａｔｃｈｗｉｓｅ）インキュベートした。樹脂を５００×ｇで
５分間遠心分離して沈澱させ、そして緩衝液Ａでバッチ式で穏やかに洗浄した。
樹脂をスラリー状にし、そしてカラム（ほぼ２．６×５．０ｃｍ）に注ぎ入れて
、緩衝液Ａ＋５ｍＭのイミダゾールで洗浄した。

【０１２２】 （Ｈｉｓ）_６−ｐ３８を、緩衝液Ａ＋１００ｍＭのイミダゾールで溶出し、続
けて２リットルの緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５ｍＭの
β−グリセロホスフェート、５％のグリセロール、２ｍＭのＤＴＴ）に対して、
４℃で一晩透析した。（Ｈｉｓ）_６タグを、１ｍｇのｐ３８あたり１．５ユニッ
トのトロンビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を添加し、そして２０℃で２〜３時間
インキュベートすることにより除去した。トロンビンを、０．２ｍＭのＰＭＳＦ
を添加することによりクエンチし、次いで全サンプルを２ｍｌのベンズアミジン
アガロース（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ）カラムにロードした。

【０１２３】 フラクションを通る流れを、予め緩衝液Ｂ＋０．２ｍＭのＰＭＳＦで平衡化し
た２．６×５．０ｃｍのＱ−セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに、直
接ロードした。ｐ３８を、緩衝液Ｂ中０．６ＭのＮａＣｌまでの２０カラム容量
の直線状の勾配で溶出した。溶出したタンパク質のピークをプールし、そして緩
衝液Ｃ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５％のグリセロール、５０ｍＭ
のＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＰＭＳＦ）に対して、４℃で一晩透
析した。

【０１２４】 透析したタンパク質を、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ（Ａｍｉｃｏｎ）で３〜４ｍｌ
に濃縮し、そして２．６×１００ｃｍ Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−１００ＨＲ（
Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムにかけた。タンパク質を、３５ｍｌ／時間の流速で
溶出した。主ピークをプールし、２０ｍＭのＤＴＴに調整し、１０〜８０ｍｇ／
ｍｌに濃縮し、そして−７０℃でアリコートに冷凍するか、または直ちに使用し
た。

【０１２５】 （実施例４） （ｐ３８の活性化） ｐ３８を、緩衝液Ｂ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＡＴＰ、０．２ｍＭの
Ｎａ２ＶＯ４中、２０℃で３０分間、０．５ｍｇ／ｍｌのｐ３８を０．００５ｍ
ｇ／ｍｌのＤＤ−二重変異体ＭＫＫ６と合わせることにより、活性化した。次い
で、活性化混合物を、１．０×１０ｃｍ ＭｏｎｏＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）にロードし、そして緩衝液Ｂ中１．０ＭのＮａＣｌまでの２０カラム容量の
直線状の勾配で溶出した。活性化ｐ３８は、ＡＤＰおよびＡＴＰの後から溶出し
た。活性化ｐ３８のピークをプールし、そして緩衝液Ｂ＋０．２ｍＭのＮａ２Ｖ
Ｏ４に対して透析して、ＮａＣｌを除去した。透析したタンパク質を、４．０Ｍ
のストック溶液を添加することで１．１Ｍのリン酸カリウムに調整し、そして緩
衝液Ｄ（１０％のグリセロール、２０ｍＭのβ−グリセロホスフェート、２．０
ｍＭのＤＴＴ）＋１．１ＭのＫ２ＨＰＯ４で予め平衡化した１．０×１０ｃｍの
ＨＩＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｈｙｄｒｏｐｏｒｅ）カラムにロードした。タンパク質
を、緩衝液Ｄ＋５０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４までの２０カラム容量の直線状の勾配で
溶出した。主ピークとして溶出した二重リン酸化ｐ３８をプールして、緩衝液Ｂ
＋０．２ｍＭのＮａ２ＶＯ４に対して透析した。活性化ｐ３８を−７０℃で保存
した。

【０１２６】 （実施例５） （ｐ３８阻害アッセイ） （Ａ．ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸化阻害） このアッセイを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェー
ト、１０％のグリセロール、および１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．
６）の存在下で行う。代表的なＩＣ_５０測定について、ストック溶液を上記の成
分全ておよび活性化ｐ３８（５ｎＭ）を含むように調製する。ストック溶液を、
バイアルに等分割する。一定の容量のＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビター
（反応系中のＤＭＳＯの最終濃度は５％）を、各バイアルに導入し、混合して、
室温で１５分間インキュベートする。ＥＧＦレセプターペプチド（ＫＲＥＬＶＥ
ＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ、ｐ３８触媒キナーゼ反応におけるホスホリル
アクセプター）を、２００μＭの最終濃度で、各バイアルに添加した。キナーゼ
反応を、ＡＴＰ（１００μＭ）で開始させ、そしてバイアルを３０℃でインキュ
ベートする。３０分後、反応系を等容量の１０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で
クエンチする。

【０１２７】 リン酸化ペプチドを、ＨＰＬＣ分析により定量する。リン酸化ペプチドの未リ
ン酸化ペプチドからの分離は、逆相カラム（Ｄｅｌｔａｐａｋ、５μｍ、Ｃ１８
１００Ｄ、部品番号０１１７９５）で、それぞれ０．１％のＴＦＡを含有する
水およびアセトニトリルの２重勾配を用いて行う。ＩＣ_５０（５０％の阻害を得
るインヒビター濃度）を、インヒビター濃度に対して残存する活性の％をプロッ
トすることにより決定した。

【０１２８】 （Ｂ．ＡＴＰａｓｅ活性の阻害） このアッセイを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェー
ト、１０％のグリセロール、および１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ ７．
６）の存在下で行う。代表的なＫｉ測定について、活性化ｐ３８反応のＡＴＰａ
ｓｅ活性におけるＡＴＰについてのＫｍを、インヒビター不在および２つの濃度
のインヒビター存在下で測定する。Ｋｉを速度データからインヒビターの機能お
よびＡＴＰ濃度として決定する。ストック溶液を上記の成分全ておよび活性化ｐ
３８（６０ｎＭ）を含むように調製する。ストック溶液を、バイアルに等分割し
た。一定の容量のＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビター（反応系中のＤＭＳ
Ｏの最終濃度は２．５％）を、各バイアルに導入し、混合して、室温で１５分間
インキュベートする。反応を、種々の濃度のＡＴＰを添加することにより開始さ
せ、次いで３０℃でインキュベートする。３０分後、反応系を５０μｌのＥＤＴ
Ａ（０．１Ｍ、最終濃度）、ｐＨ ８．０でクエンチする。ｐ３８ ＡＴＰａｓ
ｅ活性の産物であるＡＤＰをＨＰＬＣ分析により定量する。

【０１２９】 ＡＤＰのＡＴＰからの分離は、逆相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ、ＬＣ−１
８、３μｍ、部品番号５−８９８５）で、以下の組成の２重溶媒勾配を用いて行
う：溶媒Ａ−８ｍＭの硫酸水素テトラブチルアンモニウム（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．、カタログ番号Ｔ−７１５８）を含有する０．１Ｍのリン酸
緩衝液、溶媒Ｂ−３０％のメタノールを含む溶媒Ａ。

【０１３０】 （Ｃ．ＬＰＳ刺激化ＰＢＭＣにおけるＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、およびＩ
Ｌ−８産生の阻害） インヒビターを、２０ｍＭのストックからＤＭＳＯで連続希釈する。少なくと
も６つの連続希釈物を調製する。次いで、４×のインヒビターストックを、４μ
ｌのインヒビター希釈物を１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地／１０％ウシ胎児血清
に添加することにより調製する。４×のインヒビターストックは、８０μＭ、３
２μＭ、１２．８μＭ、５．１２μＭ、２．０４８μＭ、０．８１９μＭ、０．
３２８μＭ、０．１３１μＭ、０．０５２μＭ、０．０２１μＭなどの濃度でイ
ンヒビターを含有した。４×のインヒビターストックを、使用前に３７℃で予備
加温する。

【０１３１】 新鮮なヒト血液ｂｕｆｆｙ細胞を、Ｂｅｃｔｏｎ＆ＤｉｃｋｉｎｓｏｎのＶａ
ｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ（４ｍｌの血液およびＭｇ^２＋／Ｃａ^２＋を含まず管
を満たすのに十分なＤＰＢＳを含有する）中の他の細胞から、１５００×ｇで１
５分間遠心分離することにより分離する。Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ中の勾配の頂部
に位置する末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を除去し、そしてＲＰＭＩ１６４０培地／
１０％ウシ胎児血清で２回洗浄する。ＰＢＭＣを、５００×ｇで１０分間遠心分
離することにより収集する。全細胞数を、Ｎｅｕｂａｕｅｒ Ｃｅｌｌ Ｃｈａ
ｍｂｅｒを使用して測定し、そして細胞を、細胞培養培地（１０％ウシ胎児血清
で補充したＲＰＭＩ１６４０）中、４．８×１０^６細胞／ｍｌの濃度に調整する
。

【０１３２】 あるいは、抗凝固剤を含有する全血をアッセイに直接使用する。

【０１３３】 １００μｌの細胞懸濁液または全血を、９６−ウェルの細胞培養プレートの各
ウェルに配置する。次いで、５０μｌの４×インヒビターストックを細胞に添加
する。最後に、アッセイにおいて５０μｌのリポ多糖類（ＬＰＳ）作業ストック
（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｔｏｃｋ）溶液（細胞培養培地中１６ｎｇ／ｍｌ）を添加
し、４ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ最終濃度にする。ビヒクルコントロールの全アッセイ
容量もまた、５０μｌの細胞培養培地を添加することにより、２００μｌに調整
する。次いで、ＰＢＭＣ細胞または全血を、加湿した雰囲気中、３７℃／５％Ｃ
Ｏ_２で一晩（１２〜１５時間）インキュベートする。

【０１３４】 翌日、細胞を振盪器で３〜５分間混合してから、５００×ｇで５分間遠心分離
する。細胞培養上清を回収し、そしてＩＬ−１ｂ（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ
、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ キット、＃ＤＢＬ５０）、ＴＮＦ−α（ＢｉｏＳｏｕ
ｒｃｅ、＃ＫＨＣ３０１２）、ＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇｅｎ、＃ＥＨ２−ＩＬ６）
およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ、＃ＥＨ２−ＩＬ８）のレベルについて、製造
者の使用説明書に従いＥＬＩＳＡにより分析する。ＥＬＩＳＡデータを使用して
、ＩＣ５０値が導き出される用量−応答曲線を作成する。

【０１３５】 本発明のｐ３８インヒビターは、ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸化、なら
びにＬＰＳ−刺激化ＰＢＭＣまたは全血におけるＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ
−６ならびにＩＬ−８の産生を阻害する。

【０１３６】 （Ｄ．ＩＬ−１刺激化ＰＢＭＣにおけるＩＬ−６およびＩＬ−８産生の阻害） このアッセイを、５０μｌのＩＬ−１ｂ作業ストック溶液（細胞培養培地中、
２ｎｇ／ｍｌ）を（ＬＰＳ）作業ストック溶液の代わりにアッセイに添加するこ
とを除いて、上記と全く同じようにＰＢＭＣにおいて行う。

【０１３７】 細胞培養上清を上記に記載されるように回収し、そしてＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇ
ｅｎ、＃ＥＨ２−ＩＬ６）およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ、＃ＥＨ２−ＩＬ８
）のレベルについて、製造者の使用説明書に従いＥＬＩＳＡにより分析する。Ｅ
ＬＩＳＡデータを使用して、ＩＣ５０値が導き出される用量−応答曲線を算出す
る。

【０１３８】 （Ｅ．ＰＢＭＣにおけるＬＰＳ−誘導プロスタグランジンエンドパーオキシド
シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２、またはＣＯＸ−２）誘導の阻害） ヒト末梢単核球（ＰＢＭＣ）を、新鮮なヒト血液軟膜からＶａｃｕｔａｉｎｅ
ｒ ＣＰＴ（Ｂｅｃｔｏｎ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で遠心分離することによ
り単離する。１５×１０^６細胞を、１０％のウシ胎児血清、５０Ｕ／ｍｌのペニ
シリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミン
を補充したＲＰＭＩ １６４０を含有する６−ウェルの組織培養皿に播種する。
本発明のインヒビターをＤＭＳＯ中０．２、２．０、および２０μＭの最終濃度
で添加する。次いで、ＬＰＳを４ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加して、酵素の発現
を誘導する。最終培養容量は、１０ｍｌ／ウェルである。

【０１３９】 ３７℃、５％のＣＯ_２で一晩インキュベートした後、細胞をかき集めて回収し
、続いて遠心分離し、次いで上清を除去し、そして細胞を氷冷したＤＰＢＳ（ダ
ルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）で２回洗浄す
る。細胞を、１μｌのベンゾナーゼ（ＭｅｒｃｋのＤＮＡｓｅ）を含有する５０
μｌの冷溶解緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．２）、１５０ｍ
ＭのＮａＣｌ、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１％のデオキシコール酸、０
．１％のＳＤＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２％のアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）、１０
μｇ／ｍｌのペプスタチン、１０μｇ／ｍｌのロイペプチン、２ｍＭのＰＭＳＦ
、１ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ）中で、１０分間氷上で溶解させる
。各サンプルのタンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）および標準
としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。次いで、各サンプルのタンパク
質濃度を、冷溶解緩衝液で１ｍｇ／ｍｌに調整する。１００μｌの溶解液に、等
容量の２×ＳＤＳ ＰＡＧＥローディング緩衝液を添加し、そしてサンプルを５
分間煮沸する。タンパク質（３０μｇ／レーン）を、４〜２０％ ＳＤＳ ＰＡ
ＧＥ勾配ゲル（Ｎｏｖｅｘ）上でサイズ分画し、続いて２０％のメタノールを含
むＴｏｗｂｉｎ移動緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ、１９２ｍＭのグリシン）中、
１００ｍＡで２時間、電気泳動法によりニトロセルロース膜上に移す。膜を、ブ
ロック化緩衝液（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で補充されたＤＰＢＳ中５％の無
脂乾燥乳）を用いて、室温で１時間前処理し、そしてＤＰＢＳ／０．１％のＴｗ
ｅｅｎ−２０で３回洗浄する。膜を、ブロック化緩衝液中の抗ＣＯＸ−２モノク
ローナル抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の１：
２５０希釈物を用いて、４℃で一晩インキュベートする。ＤＰＢＳ／０．１％の
Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した後、膜を、ブロック化緩衝液中、室温で１時間
、マウスＩｇに対する西洋ワサビペルオキシダーゼ接合ヒツジ抗血清（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ）の１：１０００希釈物とともにインキュベートする。次いで、膜を再
度ＤＰＢＳ／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で３回洗浄し、そしてＥＣＬ検出シス
テム（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ^ＴＭ ＣＬ−ＨＲＰ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｙ
ｓｔｅｍ、Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、ＣＯＸ−２の発現レベルを測定する。

【０１４０】 本発明者らは、本明細書中にこれまで、本発明の多数の実施態様を示してきた
が、本発明者らの基本的な構築が、本発明の方法を利用する他の実施態様を提供
するために変更され得ることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/10 3/10 5/14 5/14 7/00 7/00 7/02 7/02 7/04 7/04 7/06 7/06 7/10 7/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/04 21/04 25/00 25/00 25/04 25/04 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 29/02 29/02 31/04 31/04 31/12 31/12 35/02 35/02 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サリチュロ， フランセスコ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01752， マルボロウ， ベイカー ドラ イブ 25 (72)発明者 ベミス， ガイ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02476， アーリントン， アップルトン ストリート 256 (72)発明者 エビンダー， ゴタス カナダ国 エム４ワイ １アール５ オン タリオ， トロント， チャールズ スト リート ダブリュー． 30， アパートメ ント 609 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC08 EE03 FF05 GG03 GG05 HH04 4C055 AA01 BA03 BA08 BA17 BA27 BA52 BB04 BB07 BB10 BB11 BB19 CA01 DA01 4C086 AA01 AA03 BC17 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA07 ZA08 ZA16 ZA36 ZA51 ZA54 ZA55 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB08 ZB11 ZB13 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC06 ZC20 ZC21 ZC35

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式を有する化合物、またはその互変異性体あるいはそ
   れらの薬学的に受容可能な塩であって： 【化１】 ここで、Ｑ_１およびＱ_２の各々は、５〜６員の芳香族炭素環式もしくはヘテロ
   環式環系、または８〜１０員の二環式環系から独立して選択され、該二環式環系
   は、芳香族炭素環式環、芳香族へテロ環式環または芳香族炭素環式環および芳香
   族へテロ環式環の組み合わせを含み； ここで、Ｑ_１を形成する環は、１〜４の置換基によって任意に置換され、該置
   換基の各々は、Ｊ；ハロ；ＮＲ’_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’もしくはＣＯＮＲ’_２ によって任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ _３ Ｈ_２、ＮＲ’_２、ＮＲ’_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’もしくはＣＯＮＲ’_２によっ
   て任意に置換されるＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル；ＮＲ’_２；ＯＣＦ_３；ＣＦ _３ ；ＮＯ_２；ＣＯ_２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ’）_２；ＳＣ
   Ｆ_３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４；Ｎ（Ｒ’）
   Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ^４ ）_２；ＯＲ^４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４；ＯＰ（Ｏ）_３Ｈ_２；またはＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’） _２ から独立して選択され；ここで、 Ｑ_２を形成する環は、Ｊによって置換され、そして、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４直鎖ア
   ルキルもしくは分枝アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ト
   リフルオロメトキシ、シアノ、またはアミノによって任意に置換され； Ｊは、Ａ、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−ＯＰＯ_３Ｈ_２から選択される１〜３の
   置換基によって置換されるＣ_１〜Ｃ_４直鎖アルキル誘導体または分枝アルキル誘
   導体であって； Ａは、以下の群より選択され： 【化２】 Ｔは、ＯまたはＮＨのいずれかであり； Ｇは、ＮＨ_２またはＯＨのいずれかであり； Ｚは、ＣＨまたはＮのいずれかであり； Ｒ’は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）−アルケニルまた
   は（Ｃ_２〜Ｃ_３）−アルキニル、フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニト
   ロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３
   個の置換基によって置換されるフェニル、あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニ
   トロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜
   ３個の置換基によって任意に置換される５〜６員のヘテロ環式環系から選択され
   ； Ｒ^３は、５〜６員の芳香族炭素環式またはへテロ環式環系から選択され； Ｒ^４は、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ _２ Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル；（Ｃ_１〜
   Ｃ_４）分枝または直鎖アルキル基、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ
   （Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置換される５〜６員の炭
   素環式またはへテロ環式環系；あるいは（Ｃ_１〜Ｃ_４）分枝または直鎖アルキル
   基、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（
   Ｒ^２）_２によって任意に置換される５〜６員の炭素環式またはへテロ環式環系に
   よって任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであって； Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルケニ
   ルから選択され；各々が−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
   Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’もしくはＲ^３によ
   って任意に置換され；そして Ｗは、Ｈ；Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^２）
   （Ｒ^３）；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２；
   Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２；Ｎ（Ｒ ^２ ）_２；Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２；ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｃ（
   Ｏ）−ＯＲ^２；あるいはＡ、Ｔ−（ＣＯ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２ Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、Ｒ^３もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置換
   される（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分枝アルキル；あるいはＮ（Ｒ’）_２、ＯＲ’
   、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置
   換される５〜６員の炭素環式またはへテロ環式環系から選択される、 化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｑ_１は、クロロ
   、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、
   −Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ_３） _２ 、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−４−ピリジ
   ン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−モルフォリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ
   Ｈ_３）_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−ピ
   ロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルフォリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ −Ｎ（ＣＨ_３）_２または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選
   択される１〜３個の置換基を含むフェニルあるいはピリジルから選択され、そし
   てここで、該置換基の少なくとも１つがオルト位にある、化合物。
3. 【請求項３】 Ｑ_１が、少なくとも２つの置換基を含み、該置換基の両方が
   オルト位にある、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｑ_１は、以下： 【化３】 から選択される、化合物。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ｑ_１は、２−フ
   ルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロフェニル；２，
   ６−ジクロロフェニル；２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル；２−クロロ−４
   −アミノフェニル；２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル；２，６−ジクロロ
   −３−アミノフェニル；２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル；２−メト
   キシ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル；２−クロロ−４，５−メチレンジオキ
   シフェニルまたは２−クロロ−４−（Ｎ−２−モルフォリノ−アセトアミド）フ
   ェニルから選択される、化合物。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｑ_２は、フェニ
   ルまたはピリジルから選択され、該フェニルまたは該ピリジルは、置換基Ｊおよ
   び０〜３個の他の置換基を含み、ここで、該他の置換基の各々は、クロロ、フル
   オロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＨ_２ 、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ
   ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ピロリジンおよび
   −ＣＨ_２ＯＨから独立して選択される、化合物。
7. 【請求項７】 前記化合物が、化合物１５ 【化４】 である、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記化合物が、化合物１６ 【化５】 である、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下： 【化６】 である、化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下： 【化７】 である、化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリ
    アを含む、組成物。
12. 【請求項１２】 患者における炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害
    、増殖性障害、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作の再灌流／虚血、
    心臓発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘
    導血小板凝集またはプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２
    関連状態を処置または予防する方法であって、該方法が、ｐ３８を阻害するのに
    有効な量の、請求項１１に記載の組成物を、該患者に投与する工程を包含する、
    方法。
13. 【請求項１３】 前記方法が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、ま
    たは成人性呼吸窮迫症候群から選択される炎症性疾患を処置または予防するため
    に使用される、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記方法が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリ
    テマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病
    、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性
    皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大
    腸炎、クローン病、乾癬、または対宿主性移植片病から選択される自己免疫性疾
    患を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記方法が、変形性関節症、骨粗鬆症または多発性骨髄腫
    関連骨障害から選択される破壊性骨障害を処置または予防するために使用される
    、請求項１２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記方法が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移
    性黒色腫、カポージ肉腫、または多発性骨髄腫から選択される増殖性疾患を処置
    または予防するために使用される、請求項１２に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記方法が、敗血症、敗血性ショック、または細菌性赤痢
    から選択される感染性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１２
    に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記方法が、急性肝炎感染、ＨＩＶ感染またはＣＭＶ網膜
    炎から選択されるウイルス性疾患を処置または予防するために使用される、請求
    項１２に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚
    血から選択される神経変性疾患または外傷性損傷により引き起こされる神経変性
    疾患を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記方法が、発作の虚血／再灌流または心筋虚血、腎性虚
    血、心臓発作、器官低酸素症またはトロンビン誘導血小板凝集を処置または予防
    するために使用される、請求項１２に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記方法が、浮腫、発熱、無痛覚症または疼痛から選択さ
    れるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２と関連した状態を処
    置または予防するために使用される、請求項１２に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記疼痛が、神経筋痛、頭痛、癌痛、歯痛または関節炎痛
    から選択される、請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記方法が、固形腫瘍、眼性新生血管形成、または乳児血
    管腫から選択される脈管形成障害を処置または予防するために使用される、請求
    項１２に記載の方法。