KR20010013829A - 파르네실 단백질 전이효소 억제제로서의벤조(5,6)사이클로헵타(1,2-ｂ)피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1.0의 신규 화합물에 관한 것이다.
화학식 1.0
상기식에서,
a는 N 또는 NO를 나타내고,
R1및 R3은 할로이고,
R2및 R4는 독립적으로 H 또는 할로이되, 단 하나 이상은 H이고,
X는 C, CH 또는 N이고,
T는를 나타내며, 이때
R5는 H, (C1-C6)알킬 또는 결합이고,
b 및 c는 독립적으로 0 내지 3이고,
Y는 3, 4, 5 또는 6원의 사이클로알킬 환, 피리딜, 피라지닐 또는 페닐이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 파르네실 단백질 전이효소의 억제방법 및 이러한 화합물 또는 조성물을 사용한 종양 세포의 치료방법에 관한 것이다.
Description
1995년 4월 20일자로 공개된 WO 제95/10516호에는 파르네실 단백질 전이효소를 억제하는데 유용한 삼환식 화합물이 기술되어 있다.
파르네실 단백질 전이효소의 억제제에 대한 최근의 관심에 비추어 볼 때, 파르네실 단백질 전이효소의 억제에 유용한 화합물은 당해 기술분야에 반길 만한 기여를 하게 될 것이다. 이러한 기여는 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 요약
본 발명은 파르네실 단백질 전이효소(FPT)의 억제에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
상기식에서,
a는 N 또는 NO-를 나타내고,
R1및 R3은 동일하거나 상이한 할로 원자이고,
R2및 R4는 H 및 할로로부터 선택되되, 단 하나 이상의 R2및 R4는 H이고,
점선()은 임의의 결합을 나타내고,
X는 N, 임의의 결합의 존재시 C, 또는 임의의 결합의 부재시 CH이고,
T는를 나타내며, 이때
R5는 H, (C1-C6)알킬 또는 결합을 나타내고,
b 및 c는 독립적으로 0 내지 3이고,
Y는,,,,,또는를 나타내고,
R6은 (C1-C6)알킬 또는 H를 나타내고,
Z는 OR7, R7또는 NR8R9를 나타내고,
R7은 H, (C1-C6)알킬, 또는 OR5, COR5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R8및 R9는 독립적으로 H, OH, (C1-C6)알킬, 또는 OR5, COR5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내거나, R8및 R9는 NR8R9중의 질소 원자와 함께 탄소와 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 치환체는 (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)펜탈로 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 1.3a의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
T는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 (ⅰ) 시험관내에서 파르네실 단백질 전이효소를 강력하게 억제하나 게라닐게라닐 단백질 전이효소 Ⅰ를 억제하지는 않고; (ⅱ) 게라닐게라닐 수용체인 것으로 조작된 변환성 Ras의 형태에 의해서가 아니라 파르네실 수용체인 변환성 Ras의 형태에 의해 유도되는 표현형 변화를 차단하고; (ⅲ) 게라닐게라닐 수용체인 것으로 조작된 Ras가 아닌 파르네실 수용체인 Ras의 세포내 과정을 차단하며; (ⅳ) 변환성 Ras에 의해 유도된 배양물내에서의 비정상적인 세포 성장을 차단한다.
본 발명의 화합물은 파르네실 단백질 전이효소 및 종양유전자 단백질 Ras의 파르네실화를 억제한다. 따라서, 본 발명은 상기된 삼환식 화합물을 유효량 투여함으로써 포유동물, 특히 사람에게서 파르네실 단백질 전이효소(예를 들어, ras 파르네실 단백질 전이효소)를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하여 파르네실 단백질 전이효소를 억제하는 것은 하기 기술된 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적인 성장은 정상적인 조절 메카니즘과 무관한 세포 성장(예를 들어, 접촉 억제의 소실)을 의미한다. 이는 (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현하는 종양 세포(종양); (2) 또 다른 유전자에서의 종양유전자 돌연변이로 인해 Ras 단백질이 활성화된 종양 세포; 및 (3) 변성 Ras 활성화가 발생하는 또 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
본 발명은 또한 이러한 종양 성장의 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 사람)에게 본원에 기술된 삼환식 화합물을 유효량 투여함으로써 종양 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상기된 화합물을 유효량 투여함으로써 활성화된 Ras 종양유전자를 발현하는 종양의 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 억제되거나 치료될 수 있는 종양의 예는 폐암(예를 들어, 폐 선암), 췌장암(예를 들어, 외분비 췌장 암종과 같은 췌장 암종), 결장암(예를 들면, 결장 선암 및 결장 선종과 같은 결장직장 암종), 골수성 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML)), 갑상선 포상암, 골수이형성 증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 유방암 및 전립선암을 포함한다.
본 발명은 또한 또 다른 유전자에서의 종양유전자 돌연변이로 인해 Ras 단백질이 변성으로 활성화된- 즉, Ras 유전자 자체는 돌연변이에 의해 종양유전자형으로 활성화되지 않는- 양성 및 악성 증식성 질환을 둘 다 억제하거나 치료하는 방법을 제공하는 것으로 여겨지며, 이때 상기 억제 또는 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 사람)에게 본원에 기술된 삼환식 화합물을 유효량 투여함으로써 이루어진다. 예를 들어, 양성 증식성 질환 신경섬유종증, 또는 티로신 키나제 종양유전자(예를 들어, neu, src, abl, lck 및 fyn)의 돌연변이 또는 과발현으로 인해 Ras가 활성화된 종양은 본원에 기술된 삼환식 화합물에 의해 억제되거나 치료될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 삼환식 화합물은 세포의 비정상적인 성장을 억제하거나 치료한다. 이론에 얽매임이 없이, 이러한 화합물은 G-단백질 이소프레닐화를 차단하여 이들을 종양 성장 및 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용하게 함으로써 ras p21과 같은 G-단백질 기능을 억제하여 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 이론에 얽매임이 없이, 이러한 화합물은 ras 파르네실 단백질 전이효소를 억제하고, 이로써 ras 형질전환된 세포에 대해 항증식 활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 용어들은 달리 지시가 없는한 하기 정의된 바와 같이 사용된다.
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자성 이온과 수소를 더한 것을 나타내고;
Et(또는 ET)는 에틸(C2H5)을 나타내고;
알킬은 직쇄 및 측쇄의 탄소쇄를 나타내고 그 탄소수는 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6이고;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
다음의 용매 및 시약들은 본원에서 지시된 약어로 언급된다: 에탄올(EtOH); 메탄올(MeOH); 아세트산(HOAc 또는 AcOH); 에틸 아세테이트(EtOAc); N,N-디메틸포름아미드(DMF); 트리플루오로아세트산(TFA); 무수 트리플루오로아세트산(TFAA); 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT); 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC); 디이소부틸알루미늄 하이드리드(DIBAL); 및 4-메틸모르폴린(NMM).
삼환식 환 시스템에서의 위치는 다음과 같다:
.
화학식 1.0에서의 R1, R2, R3및 R4에 대한 바람직한 할로 원자는 Br, Cl 또는 I로부터 선택되고, Br 및 Cl이 보다 바람직하다.
화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.0a의 화합물을 포함한다.
상기식에서,
R1및 R3은 동일하거나 상이한 할로이다.
바람직하게는, 이러한 디할로 화합물에 대해 R1및 R3은 독립적으로 Br 또는 Cl로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R1은 Br이고, R3은 Cl이다. 바람직하게는, X는 CH 또는 N이고, CH가 보다 바람직하다.
화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.1 및 1.2의 화합물을 포함한다.
상기 화학식 1.1에서,
R1, R3및 R4는 할로이고,
상기 화학식 1.2에서,
R1, R2및 R3은 할로이다.
화학식 1.1의 화합물이 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 1.1에서 R1은 Br이고, R3은 Cl이고, R4는 할로이다. 보다 바람직하게는, 화학식 1.1에서 R1은 Br이고, R3은 Cl이고, R4는 Br이다.
바람직하게는, 화학식 1.2에서 R1은 Br이고, R2는 할로이고, R3은 Cl이다. 보다 바람직하게는, 화학식 1.1에서 R1은 Br이고, R2는 Br이고, R3은 Cl이다.
바람직하게는, 화학식 1.1 및 1.2의 화합물에 대해 X는 CH 또는 N이다. 화학식 1.1의 화합물에 대해 X는 바람직하게는 CH이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에 대해 삼환식 시스템 중의 5와 6 위치 사이(즉, C5-C6)에 임의의 결합은 존재하지 않는다.
또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물에 대해 환 Ⅰ에서의 치환체 a는 N을 나타낸다.
당해 기술 분야의 숙련인들은 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3 및 1.4의 화합물을 포함하며, 화학식 1.3의 화합물이 화학식 1.1의 화합물보다 바람직하고, 화학식 1.4의 화합물이 화학식 1.2의 화합물보다 바람직한다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
상기식에서,
X는 CH 또는 N이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
화학식 1.9의 화합물이 바람직하다.
T는[여기서, c는 0 또는 1이고, Y는 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 페닐이고, Z는 OH, 또는 OR5, NH2, NR8R9, NHOR5또는 NH(C1-C6)알킬CO(C1-C6)알콕시(여기서, R5, R8및 R9는 각각 (C1-C6)알킬을 나타낸다)이다]를 나타낼 수 있다.
바람직하게는, 치환체 T는[여기서, R5는 H를 나타내고, b는 1이고, c는 0 또는 1이고, Y는 사이클로헥실 또는 페닐이고, Z는 OH 또는 OR5, NH2, NHO(C1-C6)알킬 또는 NH(C1-C6)알킬CO(C1-C6)알콕시이다]이다.
보다 바람직하게는, T는,,,,,,또는를 나타낸다.
T는 또한 R5가 H를 나타내고, b가 0이고, c가 1, 즉이고, Y가 페닐 또는 사이클로헥실이고, Z가 예를 들어, NR8R9또는 OR7이거나 b 및 c가 각각 0이고, Y가 페닐 또는 사이클로프로필이고, Z가 OR7또는 NR8R9인 화학식으로 나타낼 수 있다.
전형적으로, T는,,,,,를 나타낸다.
T는 또한 R5가 결합을 나타내고, b 및 c가 각각 1, 즉이고, Y가(여기서, R5는 결합이다), 즉 Y가이고 Z가 OH 또는 OR7인 화학식으로 나타낼 수 있다.
전형적으로, T는또는를 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물은 화학식 1.16의 화합물을 포함한다.
화학식 1.16
상기식에서,
R12는,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,및로부터 선택된다.
당해 기술 분야의 숙련인들은 치환체 R12가 화학식 1.0에서의 치환체와 동일한 것을 알 수 있을 것이다.
환 시스템으로 그려진 선들은 지시 결합이 치환가능한 환 탄소 원자 중의 어느 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
물결선()으로 그려진 결합은 탄소 중의 어느 위치에나 결합이 부착될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어,와 동일한 T에서 E 및 Z 이성체, 즉및가 둘 다 고려된다.
T가와 동일한 경우, 이성체, 즉및가 둘 다 고려된다.
본원에서 사용되는 (C1-C6)알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실 그룹을 포함하는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
OR5, COR5, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬이라는 용어는 직쇄 및 측쇄의 알킬 그룹을 포함하고 전형적으로 -CH2OR5, -CH2C6H5, -CH2COR5또는[여기서, R5는 (C1-C6)알킬, 예를 들어 3급-부틸이다]를 포함한다.
본원에서 사용되는 (C1-C6)알카노일이라는 용어는 포르밀, 아세틸, 프로판오일, 부탄오일, 2-메틸프로판오일, 펜탄오일, 3-메틸부탄오일, 헥산오일 및 4-메틸펜탄오일을 포함하는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알카노일 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 (C1-C6)퍼할로알킬이라는 용어는 H 원자가 할로, 바람직하게는 F 또는 Cl에 의해 치환되는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체형(예를 들어, 거울상이성체 및 부분입체이성체)으로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체 혼합물을 포함한, 순수 형태 및 혼합물의 이러한 모든 이성체를 고려한다. 에놀형이 또한 포함된다.
특정 삼환식 화합물은 천연에서 산성일 수 있는데, 예를 들면 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 포함하는 화합물일 수 있다. 이러한 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염을 포함할 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 함께 형성되는 염이 고려된다.
특정 염기성 삼환식 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 산 부가염을 형성한다. 예를 들어, 피리도-질소 원자는 강산을 사용하여 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 또한 보다 약산을 사용하여 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예는 당해 기술 분야의 숙련인들에게 익히 공지된 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코브산, 말레산, 메탄설폰산과 또 다른 무기산 및 카복실산이다. 염은 유리 염기형을 충분량의 목적하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 제조함으로써 제조된다. 유리 염기형은 염을 적합한 묽은 염기 수용액, 예를 들어 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기형은 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성면에서는 이의 개개의 염 형태와는 다소 상이하나, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해서는 다른 면에서 이의 개개의 유리 염기형과 동등하다.
이러한 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 범주에 속하는 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 간주되고, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리형에 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 각각의 내용이 본원에 참조로 인용된 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 제95/10516호, 1998년 2월 17일자로 허여된 U.S. 제5,719,148호 및 1996년 12월 12일자로 출원된 공계류 중인 출원 번호 제08/766,601호에 기술된 방법 및 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식에서, 환형 에테르 카복실산(14.0)은 당해 기술 분야의 숙련인들에게 익히 공지된 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 삼환식 아민(14.0)으로 커플링된다. 치환체는 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, 카보디이미드 커플링 방법(예를 들어, DEC)가 사용될 수 있다. 예를 들어, 카복실산(14.0)은 DMF 중의 DEC/HOBT/NMM을 사용하여 약 25℃에서 충분한 시간, 예를 들어, 약 18시간 동안 삼환식 아민(13.0)과 반응하여 화학식 1.0의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 본 발명의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
하기 화학식 13.0a의 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 문헌[참조: WO 제95/10516호 및 U.S. 제5,151,423호]에 기술된 방법 및 하기의 방법에 의해 제조된다.
또한, X가 C(이중 결합의 존재시) 또는 CH이고, 삼환식 구조인 피리딘 환의 C-3 위치가 브로모로 치환(즉, R1이 Br이다)된 화학식 13.0a의 화합물은
(a) 화학식[여기서, R11a는 Br이고, R5a는 수소이고, R6a는 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R5a는 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R6a는 수소이고, R5a및 R6a는 독립적으로 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5a및 R6a는 이들이 부착되는 질소와 함께 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함하거나 3 내지 5개의 탄소 원자와 -O- 및 -NR9a-(여기서, R9a는 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로 잔기를 포함하는 환을 형성한다]의 아미드를 화학식(여기서, R1a, R2a, R3a및 R4a는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7a는 Cl 또는 Br이다)의 화합물과 강 염기의 존재하에 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계,
(b) 단계 (a)의 화합물을
(ⅰ) POCl3와 반응시켜 화학식의 시아노 화합물을 수득하거나,
(ⅱ) DIBALH와 반응시켜 화학식의 알데히드를 수득하는 단계,
(c) 시아노 화합물 또는 알데히드를 화학식(여기서, L은 Cl 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈기이다)의 피페리딘 유도체와 반응시켜 각각 화학식또는의 케톤 또는 알콜을 수득하는 단계, 및
(d) (ⅰ) CF3SO3H를 사용하여 케톤을 폐환시켜 화학식 13.0a(여기서, 점선은 이중 결합을 나타낸다)의 화합물을 수득하거나,
(ⅱ) 폴리인산을 사용하여 알콜을 폐환시켜 화학식 13.0a의 화합물(여기서, 점선은 단일 결합을 나타낸다)을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
문헌[참조: WO 제95/10516호 및 U.S. 제5,151,423호]에 기술되고 다음에 기술된 화학식 13.0a의 화합물을 제조하는 방법은 삼환식 케톤 중간체를 사용한다. 화학식(여기서, R11b, R1a, R2a, R3a및 R4a는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 이러한 중간체는
(a) 화학식의 화합물을
(ⅰ) 화학식 NHR5aR6a(여기서, R5a및 R6a는 상기 방법에서 정의된 바와 같다)의 아민과 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재하에 반응시켜 화학식의 아미드를 수득하거나,
(ⅱ) 화학식 R10aOH[여기서, R10a는 (C1-C6)저급 알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이다]의 알콜과 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재하에 반응시켜 화학식의 에스테르를 수득한 다음, 에스테르를 화학식 NHR5aR6a의 아민과 반응시켜 아미드를 수득하는 단계,
(b) 아미드를 화학식(여기서, R1a, R2a, R3a, R4a및 R7a는 상기 정의된 바와 같다)의 요오도-치환된 벤질 화합물과 강 염기의 존재하에 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계, 및
(c) 화학식 R8aMgL(여기서, R8a는 C1-C8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 Br 또는 Cl이다)의 시약을 사용하여 단계 (b)의 화합물을 폐환시키되, 단 폐환시키기 전에 R5a또는 R6a가 수소인 화합물을 적합한 N-보호 그룹과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
치환체 a가 NO(환 Ⅰ)이고, X가 CH인 화학식 1.0의 화합물은 당해 기술 분야의 숙련인들에게 익히 공지된 방법을 사용하여 화학식 13.0a의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 13.0a의 화합물은 적합한 온도에서 적합한 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄(통상적으로 무수성) 또는 염화메틸렌 중의 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응하여 화학식 13.0b의 화합물을 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 13.0a의 유기 용매 용액은 m-클로로퍼옥시벤조산이 가해지기 전에 약 0℃로 냉각된다. 이어서, 반응은 반응 시간 동안 실온으로 가온되어진다. 목적하는 생성물은 표준 분리 방법에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 적합한 염기, 예를 들어, 포화 중탄산나트륨 또는 NaOH(예를 들어, 1N NaOH)의 수용액으로 세정된 다음, 무수 황산마그네슘에서 건조될 수 있다. 생성물을 함유하는 용액은 진공하에 농축될 수 있다. 생성물은 표준 방법, 예를 들어, 실리카 겔을 사용한 크로마토그래피(예를 들어, 섬광 칼럼 크로마토그래피)에 의해 정제될 수 있다.
또한, 치환체 a가 NO이고, X가 C 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물은 상기된 m-클로로퍼옥시벤조산 산화 방법에 의해 화학식 1.0(여기서, 치환체 a는 N이다)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 치환체 a가 NO이고, X가 C 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물은 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용한 산화 방법을 사용하여 삼환식 케톤 화합물(Ⅰ)로부터 제조될 수 있다. 이어서, 산화된 중간체 화합물(Ⅱ)는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 반응되어 본 발명의 화합물을 생성한다.
당해 기술 분야의 숙련인들은 산화 반응이 라세미체 혼합물에서 수행될 수 있으며, 이어서 이성체가 공지된 기술에 의해 분리될 수 있거나 이성체가 먼저 분리된 후에 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다는 것을 인지할 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련인들은 산화 반응이 피페리딘 환 Ⅳ으로의 C-11 이중 결합을 갖는 화합물에서 수행되는 경우에 과량의 m-클로로퍼옥시벤조산을 피하는 것이 바람직하다는 것을 인지할 수 있다. 이러한 반응에서, 과량의 m-클로로퍼옥시벤조산은 C-11 이중 결합의 에폭시화를 일으킬 수 있다.
화학식 13.0(여기서, X는 CH이다)의 화합물의 (+)-이성체는 효소 촉매화 에스테르교환반응을 포함하는 방법을 사용하여 높은 에난티오선택도로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 13.0(여기서, X는 C이고, 이중 결합이 존재하며, R4는 H가 아니다)의 라세미체 화합물을 토요보(Toyobo) LIP-300과 같은 효소 및 트리플루오로에틸 이소부티레이트와 같은 아크릴화제와 반응시킨 다음, 수득된 (+)-아미드를 예를 들어, H2SO4와 같은 산으로 환류시킴으로써 가수분해시켜 상응하는 광학적으로 풍부한 (+)-이성체(여기서, X는 CH이고, R3은 H가 아니다)를 수득한다. 또한, 화학식 Ⅱ(여기서, X는 C이고, 이중 결합이 존재하며, R4는 H가 아니다)의 라세미체 화합물은 먼저 화학식 Ⅱ(여기서, X는 CH이다)의 상응하는 라세미체 화합물로 환원된 다음, 상기된 효소(토요보 LIP-300) 및 아크릴화제로 처리되어 (+)-아미드를 수득하고, 이를 가수분해시켜 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다.
본 발명의 화합물(여기서, a는 NO이고, X는 N이다)은 상기된 삼환식 케톤(Ⅱ)으로부터 제조될 수 있다. 케톤(Ⅱ)은 상응하는 C-11 하이드록시 화합물로 전환될 수 있으며, 이는 차례로 상응하는 C-11 클로로 화합물로 전환될 수 있고, 이어서 (Ⅳ)는 피페라진과 반응하여 중간체(Ⅴ)를 생성할 수 있다. 이어서, 중간체(Ⅴ)는 당해 기술 분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 시약과 반응하여 목적하는 화합물을 제공할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 표준 커플링 조건(DEC, HOBT, N-메틸모르폴린)을 사용하여 반응식 1 중의 실시예에서 보여지는 바와 같이 제조된다. 모든 경우에, 아민은 예비 실시예 6에서 제조된 바와 같고, 시판 중이거나 하기된 화학식 14.0의 카복실산이 사용된다.
(예비 실시예 6)
사이클로아킬디아세트산 유도체(T가 상기된 바와 같고, a 및 b가 1이고, R5가 H인 화학식 14.0)는 반응식 2(여기서, n은 1 또는 2이다)에서 보여지는 바와 같이 목적하는 사이클로알킬 유도체의 시판 중인 디케톤 또는 모노케탈로부터 출발하여 제조될 수 있다. 모든 경우에, 화합물은 달리 지시가 없는한 시스/트랜스 이성체의 혼합물로서 시험된다.
4-카복시 사이클로알킬아세트산(b가 1이고, c가 0이고, R5가 H인 X)의 합성은 반응식 3에서 보여지는 바와 같은 시판 중인 에틸 4-옥소사이클로헥산 카복실레이트 및 반응식 4에서 보여지는 바와 같은 1,3-사이클로펜탄디온 모노케탈로부터 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
상기 경우 둘 다에서, 반응식 1에서 보여지는 바와 같은 커플링을 위해 t-부틸 또는 알킬 에스테르의 선택적인 가수분해가 수행되어 분자의 아미드와 사이클로알킬 부분 사이에 메틸렌 스페이서를 갖거나 갖지 않는 화합물을 제공할 수 있다.
X, b 및/또는 c가 3인 유도체는 상기 실시예에서와 유사한 전구체를 사용해 출발하여 제조될 수 있다(반응식 5). 케톤으로부터, 당해 기술 분야의 숙련인들에게 익히 공지된 유사한 합성 방법을 사용하여 아세트산(b=2) 유도체 또는 카복시(b=0) 유도체를 목적으로 하는지에 따라 화합물의 나머지를 함께 제공할 수 있다.
피라진 4-카복시 아세트산 및 1,4-디아세트산은 각각 시판 중인 5-메틸피라진-2-카복실산 및 2,5-디메틸 피라진으로부터 반응식 6 및 반응식 7에서 각각 보여지는 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 다음의 실시예에 의해 예증되나, 본원의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
예비 실시예 1
단계 A:
8-클로로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 14.95g(39mmol)과 CH2Cl2150㎖를 합한 다음, (nBu)4NNO313.07g(42.9mmol)을 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. TFAA 6.09㎖(42.9mmol)의 용액을 CH2Cl220㎖에 1.5시간에 걸쳐 서서히 (적)가한다. 혼합물을 0℃에서 밤새 방치시킨 다음, 포화 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 연속하여 세정시킨다. 유기 용액을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 잔사로 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)시켜 2개의 생성물 1A(ⅰ) 및 1A(ⅱ)를 각각 4.32g 및 1.90g 수득한다. 화합물 1A(ⅰ)에 대한 질량 스펙트럼: MH+= 428.2. 화합물 1A(ⅱ)에 대한 질량 스펙트럼: MH+=428.3.
단계 B:
단계 A로부터의 생성물 1A(ⅰ) 22.0g(51.4mmol), 85% EtOH(수성) 150㎖, Fe 분말 25.85g(0.463mol) 및 CaCl22.42g(21.8mmol)을 합하고 환류에서 밤새 가열시킨다. Fe 분말 12.4g(0.222mol) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 가하고 환류에서 2시간 동안 가열시킨다. Fe 분말 12.4g(0.222mol) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 추가로 가하고 환류에서 2시간 동안 추가로 가열시킨다. 고온 혼합물을 셀라이트(celite)R를 통해 여과시키고 셀라이트R를 고온 EtOH 50㎖로 세정하고 여액을 진공하에 잔사로 농축시킨다. 무수 EtOH 100㎖를 가하고 잔사로 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/CH2Cl2구배)시켜 생성물 16.47g 수득한다.
단계 C:
단계 B로부터의 생성물 16.47g(41.4mmol) 및 48% HBr(수성) 150㎖를 합하고 -3℃로 냉각시킨다. 브롬 18㎖를 서서히 (적)가한 다음, NaNO28.55g(0.124mol)의 용액을 물 85㎖에 서서히 (적)가한다. -3℃ 내지 0℃에서 45분간 교반시킨 다음, 50% NaOH(수성)을 가하여 pH를 10으로 조정한다. EtOAc로 추출하고 추출물을 염수로 세정하고 추출물을 Na2SO4에서 건조시킨다. 잔사로 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)시켜 2개의 생성물 1C(ⅰ) 및 1C(ⅱ)를 각각 10.6g 및 3.28g 수득한다. 화합물 1C(ⅰ)에 대한 질량 스펙트럼: MH+= 461.2. 화합물 1C(ⅱ)에 대한 질량 스펙트럼: MH+=539.
단계 D:
농축된 HCl에 용해시키고 약 16시간에 걸쳐 약 100℃로 가열시켜 단계 C의 생성물 3C(ⅰ)을 가수분해시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 1M NaOH(수성)으로 중화시킨다. CH2Cl2로 추출하고 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 여과시켜 진공하에 표제 화합물로 농축시킨다. 질량 스펙트럼: MH+=466.9.
예비 실시예 2
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 25.86g(55.9mmol)과 농축 H2SO4250㎖를 -5℃에서 합한 다음, NaNO34.8g(56.4mmol)을 가하고 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음 600g에 붓고 농축 NH4OH(수성)로 염기성화시킨다. 혼합물을 여과시키고 물 300㎖로 세정한 다음, CH2Cl2500㎖로 추출한다. 추출물을 물 200㎖로 세정하고 MgSO4에서 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 10% EtOAc/CH2Cl2)시켜 생성물 24.4g을 수득한다(수율 86%). 융점=165 내지 167℃, 질량 스펙트럼: MH+= 506(CI).
원소 분석: 계산치 C, 52.13; H, 4.17; N, 8.29
실측치 C, 52.18; H, 4.51; N, 8.16.
단계 B:
단계 A의 생성물 20g(40.5mmol)과 농축 H2SO4200㎖를 20℃에서 합한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸-히단토인 7.12g(24.89mmol)을 혼합물에 가하고 20℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 0℃로 냉각시키고 디브로모히단토인 1.0g(3.5mmol)을 추가로 가하고 20℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음 400g에 붓고 농축 NH4OH(수성)로 0℃에서 염기성화시키고 생성된 고체를 여과에 의해 회수한다. 고체를 물 300㎖로 세정하고 아세톤 200㎖에 슬러리화시키고 여과하여 생성물 19.79g을 수득한다(수율 85.6%). 융점=236 내지 237℃, 질량 스펙트럼: MH+= 584(CI).
원소 분석: 계산치 C, 45.11; H, 3.44; N, 7.17
실측치 C, 44.95; H, 3.57; N, 7.16.
단계 C:
90:10의 EtOH/물 700㎖ 중의 Fe 필링 25g(447mmol), CaCl210g(90mmol) 및 단계 B의 생성물 20g(34.19mmol)의 현탁액을 50℃에서 합한다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열시키고 셀라이트R를 통해 여과시키고 여액 덩어리를 고온 EtOH 2×200㎖로 세정한다. 여액과 세정물을 합하고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2600㎖로 추출하고 물 300㎖로 세정하고 MgSO4에서 건조시킨다. 여과시키고 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, 크로마토그래피(실리카 겔, 30% EtOAc/CH2Cl2)시켜 생성물 11.4g을 수득한다(수율 60%). 융점=211 내지 212℃, 질량 스펙트럼: MH+= 554(CI).
원소 분석: 계산치 C, 47.55; H, 3.99; N, 7.56
실측치 C, 47.45; H, 4.31; N, 7.49.
단계 D:
단계 C의 생성물 20g(35.9mmol)을 농축 HCl(수성) 120㎖ 중의 NaNO28g(116mmol)의 용액에 -10℃에서 서서히 (분할하여) 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 50% H3PO2150㎖(1.44mol)을 0℃에서 1시간에 걸쳐 서서히 (적)가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음 600g에 붓고 농축 NH4OH(수성)로 염기성화시킨다. CH2Cl22×300㎖로 추출하고 추출물을 MgSO4에서 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)시켜 생성물 13.67g을 수득한다(수율 70%). 융점=163 내지 165℃, 질량 스펙트럼; MH+=539(CI).
원소 분석: 계산치 C, 48.97; H, 4.05; N, 5.22
실측치 C, 48.86; H, 3.91; N, 5.18.
단계 E:
단계 D의 생성물 6.8g(12.59mmol)과 농축 HCl(수성) 100㎖를 합하고 85℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 이를 얼음 300g에 붓고 농축 NH4OH(수성)로 염기성화시킨다. CH2Cl22×300㎖로 추출한 다음, 추출물을 MgSO4에서 건조시킨다. 여과시키고 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, 크로마토그래피(실리카 겔, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH(수성))시켜 표제 화합물 5.4g을 수득한다(수율 92%). 융점=172 내지 174℃, 질량 스펙트럼: MH+=467(FAB).
원소 분석: 계산치 C, 48.69; H, 3.65; N, 5.97
실측치 C, 48.83; H, 3.80; N, 5.97.
예비 실시예 3
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 2.42g을 실질적으로 예비 실시예 1의 단계 D에 기술된 바와 동일한 방법을 통해 가수분해시켜 생성물 1.39g을 수득한다(수율 69%).
단계 B:
단계 A의 생성물 1g(2.48mmol)과 무수 톨루엔 25㎖를 합하고 1M DIBAL 2.5㎖를 톨루엔에 가하고 혼합물을 환류에서 가열시킨다. 0.5 시간 후에, 1M DIBAL 2.5㎖를 톨루엔에 추가로 가하고 환류에서 1시간 동안 가열시킨다. (반응은 50% MeOH/CH2Cl2+NH4OH(수성)를 사용하여 TLC에 의해 관찰된다.) 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl(수성) 50㎖를 가하고 5분간 교반시킨다. 1N NaOH(수성) 100㎖를 가한 다음, EtOAc(3×150㎖)로 추출한다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
예비 실시예 4
[라세미체 뿐만 아니라 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
예비 실시예 2의 단계 D의 생성물 16.6g(0.03mol)을 CH3CN과 물의 3:1 용액(CH3CN 212.65㎖와 물 70.8㎖)과 합하고 수득된 슬러리를 실온에서 밤새 교반시킨다. NaIO432.833g(0.153mol)에 이어 RuO20.31g(2.30mmol)을 가하고 실온에서 교반시켜 생성물 1.39g을 수득한다(수율 69%). (RuO의 첨가는 발열 반응에 의해 이루어지고 온도는 20℃에서 30℃로 승온된다.) 혼합물을 1.3시간 동안 교반시킨 다음(약 30분 후에 온도를 25℃로 되돌린다.), 여과하여 고체를 제거하고 고체를 CH2Cl2로 세정한다. 여액을 진공하에 잔사로 농축시키고 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 여과시켜 불용성 고체를 제거하고 고체를 CH2Cl2로 세정한다. 여액을 물로 세정하고 약 200㎖ 용적으로 농축시키고 표백제에 이어 물로 세정한다. 6N HCl(수성)로 추출한다. 수성 추출물을 0℃로 냉각시키고 50% NaOH(수성)를 서서히 가하여 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 pH를 4로 조정한다. CH2Cl2로 2회 추출하고 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 EtOH 20㎖에 슬러리화시키고 0℃로 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과에 의해 회수하고 고체를 진공하에 건조시켜 생성물 7.95g을 수득한다.1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.7(s, 1H), 7.85(m, 6H), 7.5(d, 2H), 3.45(m, 2H), 3.15(m, 2H).
단계 B:
단계 A의 생성물 21.58g(53.75mmol) 및 EtOH와 톨루엔의 무수 1:1 혼합물 500㎖를 합하고, NaBH41.43g(37.8mmol)을 가하고 혼합물을 환류에서 10분간 가열시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 100㎖를 가한 다음, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 1M HCl(수성)로 pH를 약 4 내지 5로 조정한다. EtOAc 250㎖를 가하고 층을 분리시킨다. 유기층을 염수(3×50㎖)로 세정한 다음, Na2SO4에서 건조시킨다. 진공하에 잔사(24.01g)로 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 30% 헥산/CH2Cl2)시켜 생성물을 수득한다. 불순한 분획을 재크로마토그래피로 정제시킨다. 생성물을 총 18.57g 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.5(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.5(d, 2H 중의 d), 6.2(s, 1H), 6.1(s, 1H), 3.5(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.2(m, 2H).
단계 C:
단계 B의 생성물 18.57g(46.02mmol)과 CHCl3500㎖를 합한 다음, SOCl26.70㎖(91.2mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 피페라진 35.6g(0.413mmol)의 용액을 THF 800㎖에 5분에 걸쳐 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 혼합물을 CH2Cl21ℓ로 희석시킨다. 물(5×200㎖)로 세정하고 수성 세정물을 CHCl3(3×100㎖)로 추출한다. 유기 용액을 모두 합하고 염수(3×200㎖)로 세정하고 MgSO4에서 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 5%, 7.5%, 10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH의 구배)시켜 라세미체 혼합물로서 표제 화합물 18.49g을 수득한다.
단계 D - 거울상이성체의 분리:
단계 C의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피(키랄팩(Chiralpack) AD, 5㎝×50㎝ 칼럼, 유량 100㎖/분, 20% iPrOH/헥산+0.2% 디에틸아민)로 분리시켜 (+)-이성체 9.14g 및 (-)-이성체 9.30g을 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타: 융점=74.5℃ 내지 77.5℃; 질량 스펙트럼 MH+=471.9; [α]=+97.4°(8.48mg/2㎖ MeOH).
(-)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타: 융점=82.9℃ 내지 84.5℃; 질량 스펙트럼 MH+=471.8; [α]=-97.4°(8.32mg/2㎖ MeOH).
예비 실시예 5
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 15g(38.5mmol)과 농축 H2SO4150㎖를 -5℃에서 합한 다음, KNO33.89g(38.5mmol)을 가하고 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음 3ℓ에 붓고 50% NaOH(수성)로 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하고 MgSO4에서 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 아세톤으로부터 잔사를 재결정화시켜 생성물 6.69g을 수득한다.1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.5(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.35(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.8(m, 2H), 3.5-3.1(m, 4H), 3.0-2.8(m, 2H), 2.6-2.2(m, 4H), 1.25(t, 3H).
단계 B:
단계 A의 생성물 6.69g(13.1mmol)과 85% EtOH/물 100㎖를 합한 다음, CaCl20.66g(5.9mmol) 및 Fe 6.56g(117.9mmol)을 가하고 혼합물을 환류에서 밤새 가열시킨다. 고온 반응 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과시키고 여액 덩어리를 고온 EtOH로 세정시킨다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물 7.72g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+=478.0.
단계 C:
단계 B의 생성물 7.70g과 HOAc 35㎖를 합한 다음, HOAc 중의 Br2의 용액 45㎖를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 1N NaOH(수성) 300㎖에 이어 50% NaOH(수성) 75㎖를 가하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 20% 내지 30% EtOAc/헥산)시켜 생성물 3.47g(또 다른 부분적으로 정제된 생성물 1.28g과 함께)을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+=555.9.1H NMR(CDCl3, 300MHz): 8.5(s, 1H), 7.5(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.5(s, 2H), 4.15(m, 3H), 3.8(br s, 2H), 3.4-3.1(m, 4H), 9-2.75(m, 1H), 2.7-2.5(m, 2H), 2.4-2.2(m, 2H), 1.25(m, 3H).
단계 D:
t-부틸니트릴 0.557g(5.4mmol)과 DMF 3㎖를 합하고 혼합물을 60℃ 내지 70℃로 가열시킨다. 단계 C의 생성물 2.00g(3.6mmol)과 DMF 4㎖의 혼합물을 서서히 (적)가한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. t-부틸니트릴 0.64㎖를 40℃에서 추가로 가하고 혼합물을 60℃ 내지 70℃에서 0.5시간 동안 재가열시킨다. 실온으로 냉각시키고 혼합물을 물 150㎖에 붓는다. CH2Cl2로 추출하고 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 내지 20% EtOAc/헥산)시켜 생성물 0.74g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+=541.0.
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.52(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.9-3.7(m, 2H), 3.5-3.1(m, 4H), 3.0-2.5(m, 2H), 2.4-2.2(m, 2H), 2.1-1.9(m, 2H), 1.26(t, 3H).
단계 E:
단계 D의 생성물 0.70g(1.4mmol)과 농축 HCl(수성) 8㎖를 합하고 혼합물을 환류에서 밤새 가열시킨다. 1N NaOH(수성) 30㎖에 이어 50% NaOH(수성) 5㎖를 가하고 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.59g을 수득한다. 질량 스펙트럼: M+=468.7. 융점=123.9℃ 내지 124.2℃.
예비 실시예 6
[라세미체 뿐만 아니라 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
예비 실시예 5의 단계 E로부터의 표제 화합물 8.1g의 용액을 톨루엔에서 제조하고 DIBAL 1M 용액 17.3㎖를 톨루엔에 가한다. 혼합물을 환류에서 가열하고 1M DIBAL/톨루엔 용액 21㎖를 40분에 걸쳐 추가로 서서히 (적)가한다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 1M HCl(수성) 700㎖를 가한다. 유기상을 분리 제거한다. 수성상을 CH2Cl2로 세정하고 추출물을 제거한 다음, 50% NaOH(수성)를 가하여 수성상을 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하고 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 거울상이성체의 라세미체 혼합물인 표제 화합물 7.30g을 수득한다.
단계 B - 거울상이성체의 분리:
단계 A의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피(키랄팩 AD, 5㎝×50㎝ 칼럼, 20% iPrOH/헥산+0.2% 디에틸아민 사용)로 분리시켜 표제 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타: 융점=148.8℃; 질량 스펙트럼 MH+=469; [α]=+65.6°(12.93mg/2㎖ MeOH).
(-)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타: 융점=112℃; 질량 스펙트럼 MH+=469; [α]=-65.2°(3.65mg/2㎖ MeOH).
예비 실시예 7
[라세미체 뿐만 아니라 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
출발 케톤 40.0g(0.124mol)과 H2SO4200㎖를 합하고 0℃로 냉각시킨다. KNO313.78g(0.136mol)을 1.5시간에 걸쳐 서서히 가한 다음, 실온으로 가온시키고 밤새 교반시킨다. 실질적으로 예비 실시예 2의 단계 A에 대해 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 후처리시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/헥산에 이어 100% EtOAc)시켜 소량의 7-니트로 생성물 및 7-니트로와 9-니트로 화합물의 혼합물 19g과 함께 9-니트로 생성물 28g을 수득한다.
단계 B:
실질적으로 예비 실시예 2의 단계 C에 대해 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 단계 A의 9-니트로 생성물 28g(76.2mmol), 85% EtOH/물 400㎖, CaCl23.8g(34.3mmol) 및 Fe 38.28g(0.685mol)을 반응시켜 생성물 24g을 수득한다.
단계 C:
단계 B의 생성물 13g(38.5mmol)과 HOAc 140㎖를 합하고 Br2의 용액 2.95㎖(57.8mmol)를 HOAc 10㎖에 20분에 걸쳐 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨다. CH2Cl2및 물을 가한 다음, 50% NaOH(수성)을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정한다. 유기상을 물에 이어 염수로 세정하고 Na2SO4에서 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 생성물 11.3g을 수득한다.
단계 D:
농축 HCl(수성) 100㎖를 0℃로 냉각시킨 다음, NaNO25.61g(81.4mmol)을 가하고 10분간 교반시킨다. 단계 C의 생성물 11.3g(27.1mmol)을 서서히 (분할하여) 가하고 혼합물을 0℃ 내지 3℃에서 2.25시간 동안 교반시킨다. 50% H3PO2(수성) 180㎖를 서서히 (적)가하고 혼합물을 0℃에서 밤새 정치시키도록 한다. 50% NaOH 150㎖를 30분에 걸쳐 서서히 (적)가하고 pH를 9로 조정한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 물에 이어 염수로 세정하고 Na2SO4에서 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 2% EtOAc/CH2Cl2)시켜 생성물 8.6g을 수득한다.
단계 E:
단계 D의 생성물 8.6g(21.4mmol)과 MeOH 300㎖를 합하고 0℃ 내지 2℃로 냉각시킨다. NaBH41.21g(32.1mmol)을 가하고 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. NaBH40.121g(3.21mmol)을 추가로 가하고 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 밤새 정치시키도록 한다. 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고 진공하에 농축시켜(50℃) 생성물 8.2g을 수득한다.
단계 F:
단계 E의 생성물 8.2g(20.3mmol)과 CH2Cl2160㎖를 합하고 0℃로 냉각시킨 다음, SOCl214.8㎖(203mmol)를 30분에 걸쳐 서서히 (적)가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 4.5시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에 잔사로 농축시키고 CH2Cl2를 가하고 1N NaOH(수성)에 이어 염수로 세정하고 Na2SO4에서 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, 무수 THF 및 피페라진 8.7g(101mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고 CH2Cl2를 가하고 0.25N NaOH(수성), 물에 이어 염수로 세정한다. Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 생성물 9.46g을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2+NH3)시켜 라세미체로서 표제 화합물 3.59g을 수득한다.1H NMR (CDCl3, 200MHz): 8.43(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.11(d, 1H), 5.31(s, 1H), 4.86-4.65(m, 1H), 3.57-3.40(m, 1H), 2.98-2.55(m, 6H), 2.45-2.20(m, 5H).
단계 G - 거울상이성체의 분리:
단계 F로부터의 라세미체 표제 화합물(5.7g)을 30% iPrOH/헥산+0.2% 디에틸아민을 사용하여 예비 실시예 4의 단계 D에 대해 기술된 바와 같이 크로마토그래피시켜 표제 화합물의 R-(+)-이성체 2.88g 및 S-(-)-이성체 2.77g을 수득한다.
R-(+)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타: 질량 스펙트럼 MH+=470.0; [α]=+12.1°(10.9mg/2㎖ MeOH).
S-(-)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타: 질량 스펙트럼 MH+=470.0; [α]=-13.2°(11.51mg/2㎖ MeOH).
예비 실시예 8
[라세미체 뿐만 아니라 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
예비 실시예 2의 단계 E로부터의 표제 화합물 13g(33.3mmol)과 톨루엔 300㎖를 20℃에서 합한 다음, DIBAL 1M 용액 32.5㎖(32.5mmol)을 톨루엔에 가한다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열시키고 20℃로 냉각시키고 1M DIBAL 용액 32.5㎖를 추가로 가하고 환류에서 1시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 이를 얼음 400g, EtOAc 500㎖ 및 10% NaOH(수성) 300㎖의 혼합물에 붓는다. 수성층을 CH2Cl2(3×200㎖)로 추출하고 유기층을 MgSO4에서 건조시킨 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 12% MeOH/CH2Cl2+4% NH4OH)시켜 라세미체로서 표제 화합물 10.4g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+=469(FAB). 부분적인1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H), 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H), 7.06(d, 1H), 3.95(d, 1H).
단계 B - 거울상이성체의 분리:
단계 A의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피(키랄팩 AD, 5㎝×50㎝ 칼럼, 5% iPrOH/헥산+0.2% 디에틸아민 사용)시켜 표제 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타: 질량 스펙트럼 MH+=469(FAB); [α]=+43.5°(c=0.402, EtOH); 부분적인1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.95(d, 1H).
(-)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타: 질량 스펙트럼 MH+=469(FAB); [α]=-41.8°(c=0.328 EtOH); 부분적인1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.95(d, 1H).
예비 실시예 9
[라세미체 뿐만 아니라 R-(+)- 및 (S)-(-)-이성체]
화합물을 문헌[참조: WO 제95/10516호(1995년 4월 20일자로 공개)]의 예비 실시예 40의 방법에 이어 문헌[참조: WO 제95/10516호]의 실시예 193에 기술된 방법에 따라 제조한다.
필수적으로 예비 실시예 4의 단계 D와 동일한 방법으로 (+)- 및 (-)-이성체를 분리시킬 수 있다.
R-(+)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타:13C NMR(CDCl3): 155.8(C), 146.4(CH), 140.5(CH), 140.2(C), 136.2(C), 135.3(C), 133.4(C), 132.0(CH), 129.9(CH), 125.6(CH), 119.3(C), 79.1(CH), 52.3(CH2), 52.3(CH), 45.6(CH2), 45.6(CH2), 30.0(CH2), 29.8(CH2). [α]=+25.8°(8.46mg/2㎖ MeOH).
S-(-)-이성체에 대한 물리 화학적 데이타:13C NMR(CDCl3): 155.9(C), 146.4(CH), 140.5(CH), 140.2(C), 136.2(C), 135.3(C), 133.3(C), 132.0(CH), 129.9(CH), 125.5(CH), 119.2(C), 79.1(CH), 52.5(CH2), 52.5(CH), 45.7(CH2), 45.7(CH2), 30.0(CH2), 29.8(CH2). [α]=-27.9°(8.90mg/2㎖ MeOH).
예비 실시예 10
단계 A:
톨루엔(60㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노케탈(3.00g, 19.21mmol)과 Ph3P=CH2CO2Et(7.36g, 21.13mmol)의 용액을 가열시켜 3일간 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시키고 잔사를 Et2O로 희석시킨다. 수득된 슬러리를 여과시키고 Et2O를 진공하에 제거하고 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)시켜 청정 오일로서 화합물 15.0을 수득한다(수율 79%).
단계 B:
아세톤(150㎖) 중의 예비 실시예 10A로부터의 화합물 15.0(3.43g, 16.16mmol) 및 1N H2SO4(3㎖)의 용액을 실온에서 3일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150㎖)에 붓고 CH2Cl2(3×75㎖)로 추출한다. 합해진 유기물을 물(1×50㎖)로 세정하고 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 담황색 오일로서 화합물 16.0을 수득한다(2.90g, 조 수율 100%).
단계 C:
필수적으로 예비 실시예 10A에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 예비 실시예 10B로부터의 화합물 16.0(2.00g, 10.98mmol) 및 Ph3P=CHCO2tBu(4.55g, 12.08mmol)을 가열시켜 톨루엔(50㎖)에서 환류시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)에 의해 정제시켜 청정 오일로서 화합물 17.0을 수득한다(2.12g, 수율 69%).
단계 D:
에틸 아세테이트(8㎖) 중의 예비 실시예 10C로부터의 화합물 17.0(0.75g, 2.68mmol) 및 10% Pd/C(0.72g)의 용액을 14시간 동안 수소화시킨다(기구(balloon) 압력). 수득된 용액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고 진공하에 농축시켜 청정 오일로서 화합물 18.0을 수득한다(0.70g, 조 수율 92%).
단계 E:
2:1의 MeOH:H20 중의 예비 실시예 10D로부터의 화합물 18.0(0.29g, 1.02mmol) 및 K2CO3(0.35g, 2.55mmol)의 용액을 환류에서 5시간 동안 가열시킨다. 수득된 용액을 냉각시키고 농축시키고 H2O(25㎖)로 희석시키고 Et2O로 세정시킨다. 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc(3×25㎖)로 추출한다. 합해진 유기물을 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 화합물 19.0을 수득한다(0.25g, 수율 97%).
예비 실시예 11
단계 A:
톨루엔(150㎖) 중의 에틸 4-옥소사이클로헥산 카복실레이트(5.00g, 29.38mmol) 및 Ph3P=CH2CO2tBu(12.16g, 35.26mmol)의 용액을 가열시켜 24시간 동안 환류시킨다. 수득된 용액을 냉각시키고 농축시키고 70:30의 Et2O:헥산 용액으로 희석시킨다. 수득된 슬러리를 여과시키고 여액을 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc)에 의해 정제시켜 청정 오일로서 화합물 20.0을 수득한다(3.90g, 수율 49%).
단계 B:
필수적으로 예비 실시예 10D에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 예비 실시예 11A로부터의 화합물 20.0(3.90g, 14.53mol) 및 10% Pd/C(1.95g)의 용액을 수소화시켜 청정 오일로서 화합물 21.0을 수득한다(3.85g, 수율 98%).
단계 C:
CH2Cl2(0.5㎖) 중의 예비 실시예 11B로부터의 화합물 21.0의 용액(0.25g, 0.93mmol)을 트리플루오로아세트산(0.5㎖)으로 처리하고 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 수득된 용액을 농축시키고 Et2O를 회수하고 1N NaOH(2×15㎖)로 추출한다. 수성층을 합하고 Et2O(1×10㎖)로 추출하고 1N HCl로 중화시키고 EtOAc(3×20㎖)로 추출한다. 합해진 유기물을 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 화합물 22.0을 수득한다(0.19g, 수율 96%).
예비 실시예 12
단계 A:
필수적으로 예비 실시예 10E에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 예비 실시예 11B로부터의 화합물 22.0의 용액(3.80g, 14.05mmol)을 K2CO3(4.85g, 35.12mmol)로 처리하여 백색 고체로서 화합물 23.0을 수득한다(3.30g, 수율 97%).
예비 실시예 13
예비 실시예 10C로부터의 화합물 17.0(0.25g, 0.89mmol)과 K2CO3(0.31g, 2.23mmol)를 가열시켜 MeOH:H2O에서 환류시켜 화합물 24.0을 수득한다(0.15g, 수율 68%).
예비 실시예 14
화합물 27.0을 기본적으로 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 THF(2㎖) 중의 모르폴린(0.065g) 및 무수 호모프탈산(0.10g, 0.617mmol)을 치환시켜 제조한다(0.11g, 수율 73%).
실시예 1
단계 A:
THF(5㎖) 중의 예비 실시예 6으로부터의 아민(0.35g, 0.744mmol) 및 무수 호모프탈산(0.15g, 0.89mmol)의 용액을 실온에서 36시간 동안 교반시킨다. 수득된 용액을 EtOAc(15㎖)로 희석시키고 50% NaOH(10㎖) 및 H2O2로 세정시킨다. 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc(3×15㎖)로 추출하고 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜 화합물 25.0을 수득한다(0.3g, 수율 65%, 융점=229℃(분해)).
필수적으로 실시예 1의 방법에 의하나 칼럼 1 중의 무수 카복실산을 사용하여, 화학식(여기서, R은 표 1의 칼럼 2에 기재된 바와 같다)의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 3
CH2Cl2(15㎖) 중의 예비 실시예로부터의 아민(0.75g, 1.59mmol), 1,4-페닐렌 디아세트산(0.93g, 4.77mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.54g, 3.98mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl(0.76g, 3.98mmol) 및 N-메틸포르폴린(0.87㎖, 7.95mmol)을 18시간 동안 교반시킨다. 용액을 1N HCl(50㎖) 및 CH2Cl2(25㎖)로 희석시키고 분리시키고 유기층을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO3(50㎖)내에서 회수하고 EtOAc(50㎖)로 세정하고 1N HCl로 산성화시키고 EtoAC(3×30㎖)로 추출한다. 합해진 유기물을 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(92:5:3의 CH2Cl2:MeOH:AcOH)시켜 화합물 28.0을 수득한다(0.5g, 수율 49%, 융점 186 내지 189℃).
필수적으로 실시예 3과 동일한 방법에 의하나 칼럼 1 중의 카복실산을 사용하여 화학식(여기서, R은 표 2의 칼럼 2에 기재된 바와 같다)의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 6
CH2Cl2(5㎖) 중의 아민(0.38g, 0.81mmol)(예비 실시예 6으로부터), 예비 실시예 10E로부터의 화합물 19.0(0.25g, 0.97mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.14g, 0.97mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl(0.20g, 0.97mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.27㎖, 2.43mmol)을 36시간 동안 교반시킨다. 용액을 H2O(25㎖)로 희석시키고 분리시키고 수성층을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출한다. 합해진 유기물을 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(EtOAc 중의 10% 헥산)에 의해 정제시켜 화합물 31.0을 수득한다(0.49g, 수율 87%, 융점 86 내지 90℃).
필수적으로 동일한 방법에 의하나 칼럼 1에 제시된 카복실산을 사용하여 화학식(여기서, R은 표 3의 칼럼 2에 기재된 바와 같다)의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 12
필수적으로 예비 실시예 10E에 제시된 바와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 실시예 8로부터의 화합물 33.0으로부터 제조한다(수율 85%, 융점 146 내지 150℃).
실시예 13
필수적으로 예비 실시예 11C에 제시된 바와 동일한 방법에 의해 화합물 38.0을 실시예 6의 화합물 31.0으로부터 제조한다(수율 50%, 융점 178 내지 183℃).
실시예 14
필수적으로 실시예 14에서와 동일한 방법에 의하나 칼럼 1에 제시된 화합물을 사용하여 화학식(여기서, R은 표 4의 칼럼 2에 기재된 바와 같다)의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 15
필수적으로 실시예 6에 제시된 바와 동일한 방법에 의하나 실시예 3으로부터의 화합물 28.0(0.063g, 0.097mmol) 및 HN4Cl을 사용하여 화합물 40.0을 제조한다(수율 52%, 융점=135 내지 138℃).
실시예 16
필수적으로 동일한 방법에 의하나 칼럼 1 중의 카복실산과 함께 칼럼 1에 제시된 아민을 사용하여 화학식(여기서, R은 표 5의 칼럼 2에 기재된 바와 같다)의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 29
트랜스-2(R)-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]카보닐]-(R)-사이클로프로판카복스아미드
단계 1: 트랜스-메틸 2(R)-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]카보닐]-(R) 사이클로프로판카복실레이트
아민(예비 실시예 6으로부터) 1.0g(2.34mmol)을 DMF 20㎖에 용해시키고 실온에서 교반시키고 4-메틸모르폴린 0.77g(7.5mmol), DEC 0.44g(2.29mmol), HOBT 0.31g(2.29mmol) 및 R-(-)-트랜스-2(R)메톡시카보닐사이클로프로필-1(R)카복실산[문헌(참조: Organic Synthesis 67,76, 1988)에 따라 제조] 0.33g(2.28mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨 후에 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 연속적으로 세정시킨다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-25% 에틸 아세테이트)시켜 표제 화합물(54.1) 1.05g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+596 부분적인1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.42(d, 1H), 7.54(bs, 1H), 7.50(bs, 1H), 7.12(s, 1H), 4.90(d, 1H), 4.55(d, 1H), 3.7(s, 3H).
단계 2:
단계 1로부터의 화합물 0.91g(1.52mmol)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 1N NaOH(2.27㎖, 2.27mmol)을 가하고 80℃에서 밤새 교반시킨다. 증발 건조시킨다. 잔사를 DMF에 용해시키고 4-메틸모르폴린 0.77g(7.5mmol), DEC 0.44g(2.29mmol), HOBT 0.31g(2.29mmol) 및 염화암모늄 0.16g(2.99mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨 후에 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 염수로 연속적으로 세정시킨다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/5% (CH3OH-10% NH4OH))시켜 표제 화합물(54.0) 0.72g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+581 부분적인1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.42(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.12(s, 1H), 6.05(d, 1H), 5.5(d, 1H).
실시예 30
트랜스-2(S)-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]카보닐]-(S)-사이클로프로판카복스아미드
단계 1: 트랜스-메틸 2(S)-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]카보닐]-(S) 사이클로프로판카복실레이트
아민(예비 실시예 6으로부터) 0.5g(0.52mmol)을 DMF 10㎖에 용해시키고 실온에서 교반시키고 4-메틸모르폴린 0.156g(1.53mmol), DEC 0.148g(0.77mmol), HOBT 0.104g(0.77mmol) 및 (R)-(-)-트랜스-2(S)메톡시카보닐사이클로프로필-1(S)카복실산[문헌(참조: Organic Synthesis 67,76, 1988)에 따라 제조] 0.12g(0.77mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨 후에 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 포화 NaHCO3(수성)과 염수로 연속적으로 세정시킨다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다.잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-25% 에틸 아세테이트)시켜 표제 화합물(55.1) 0.582g을 수득한다. 질량 스텍트럼: MH+596 부분적인1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.45(s, 1H), 7.54(bs, 1H), 7.50(bs, 1H), 7.12(s, 1H), 4.82(m, 1H), 4.55(d, 1H), 3.65(s, 3H).
단계 2:
화합물(55.1) 0.472g(0.77mmol)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 1N NaOH(0.93㎖, 0.92mmol)을 가하고 80℃에서 밤새 교반시킨다. 증발 건조시킨다. 잔사를 DMF에 용해시키고 4-메틸모르폴린 0.392g(3.86mmol), DEC 0.22g(1.14mmol), HOBT 0.156g(1.15mmol) 및 염화암모늄 0.062g(1.15mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨 후에 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 염수로 연속적으로 세정시킨다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/5%(CH3OH-10% NH4OH))시켜 표제 화합물(55.0) 0.114g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+581 부분적인1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.50(s, 1H), 7.60(bs, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.12(s, 1H), 6.10(d, 1H), 5.52(d, 1H).
실시예 31
시스-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]카보닐]-사이클로부탄카복스아미드
단계 1: 시스-메틸-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]카보닐]사이클로부탄카복실레이트
실시예 29의 단계 1의 방법을 사용하여 시스-사이클로부탄-1,3-디카복실산 모노메틸 에스테르[문헌(참조: Heterocycles 34, 4, 739, 1992)에 기술된 바와 같이 제조]를 치환시켜 표제 화합물(56.1)을 수득한다.
단계 2:
실시예 29의 단계 2에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물(56.0)을 제조한다.
실시예 32
시스-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-사이클로프로판카복스아미드
단계 1: 시스-메틸-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 29의 단계 1의 방법을 사용하여 시스-2-카복시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르[문헌(참조: J.Org.Chem.; 2681, 1998)에 기술된 바와 같이 제조]를 치환시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 2:
실시예 29의 단계 2에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물(57.0)을 제조한다.
실시예 33
트랜스-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-사이클로프로판카복스아미드
단계 1: 트랜스-메틸-[[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 29의 단계 1의 방법을 사용하여 시스-2-카복시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르[문헌(참조: J.Org.Chem.; 2681, 1988)에 기술된 바와 같이 제조]를 치환시켜 표제 화합물(58.1)을 수득한다.
단계 2:
실시예 29의 단계 2의 방법을 사용하여 표제 화합물(58.0)을 제조한다.
실시예 34
MeOH(5㎖) 중의 실시예 3으로부터의 화합물 28.0(0.10g, 0.16mmol)의 용액에 촉매 농축된 H2SO4(3방울)을 가한다. 수득된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시키고 H20(10㎖) 및 EtOAc(15㎖)로 희석시키고 유기상을 분리시키고 포화 NaHCO3(10㎖), H20(10㎖)로 세정시키고 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 59.0을 수득한다(0.089g, 수율 88%, 융점=81 내지 86℃).
실시예 35
실시예 9의 화합물 34.0인 시스-t-부틸 에스테르를 예비 실시예 11C의 방법에 따라 가수분해시켜 화합물 60.0인 시스-산을 수득한다.
실시예 36
실시예 10의 화합물 35.0인 트랜스-t-부틸 에스테르를 예비 실시예 11C의 방법에 따라 가수분해시켜 화합물 61.0인 트랜스-산을 수득한다.
분석
FPT IC50(파르네실 단백질 전이효소의 억제, 시험관내 효소 분석) 및 COS Cell IC50(세포계 분석)을 문헌[참조: 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 제95/10516호]에 기술된 분석 방법에 따라 측정한다. GGPT IC50(게라닐게라닐 단백질 전이효소의 억제, 시험관내 효소 분석), 셀 매트(Cell Mat) 분석 및 항종양 활성(생체내 항종양 연구)을 문헌[참조: WO 제95/10516호]에 기술된 분석 방법에 따라 측정할 수 있다. 문헌[참조: WO 제95/10516호]에 대한 설명은 본원에 참조로 인용되어 있다.
상기 기술된 바와 필수적으로 동일한 방법에 따르되, 단 T24-BAG 세포를 대신하여 대체 지표 종양 세포 균주를 치환시켜 추가 분석을 수행할 수 있다. 활성화 K-ras 유전자를 발현하는 DLD-1-BAG 사람 결장암 세포 또는 활성화 K-ras 유전자를 발현하는 SW620-BAG 사람 결장암 세포를 사용하여 분석을 수행할 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 또 다른 종양 세포 균주를 사용하여, 또 다른 유형의 암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 입증할 수 있다.
소프트 아가(soft agar) 분석:
앵커리지(anchorage)-비의존적 성장은 종양형성 세포 균주의 특성이다. 0.3% 아가로즈 및 지시된 농도의 파르네실 전이효소 억제제를 함유하는 성장 배지에 사람 종양 세포를 현탁시킨다. 상층과 동일한 농도의 파르네실 전이효소 억제제를 함유하는 0.6% 아가로즈를 사용하여 고형화된 성장 배지에 용액을 도포시킨다. 상층이 고형화된 후, 플레이트를 5% CO2하에 37℃에서 10 내지 16일간 항온처리시켜 콜로니를 파생시킨다. 항온처리 후에, 아가를 MTT(3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루) 용액(PBS 1㎖당 1mg)으로 도포시켜 콜로니를 오염시킨다. 콜로니는 계수될 수 있으며 IC50은 측정될 수 있다.
실시예 1 내지 28, 29(화합물 54.0 및 54.1), 실시예 30(화합물 55.0 및 55.1) 및 실시예 34 내지 36의 화합물의 FPT IC50은 0.0015μM 내지 1.0μM를 초과하는 범위이다. 실시예 3, 4, 8, 12 내지 19, 22, 23, 30(화합물 55.0) 및 실시예 34 내지 36의 화합물의 코스 셀(Cos Cell) IC50은 0.010μM 내지 0.50μM의 범위이다. 실시예 8 및 12 내지 15의 화합물의 소프트 아가 IC50은 0.5μM를 초과한다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성이고 약제학적으로 허용되는 담체는 고상 또는 액상일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 샤셋 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 70%의 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 적합한 고상 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈가 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 정제, 분말, 샤셋 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고상 투여형으로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저용해도 왁스, 예를 들어, 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터를 먼저 용해시키고, 이에 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고형화시킨다.
액형 제제는 용액, 현탁액 및 유액을 포함한다. 그 예로서 비경구 주사용의 물 또는 수-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다.
액형 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말형의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 가압 기체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액형 제제로 전환시키도록 되어 있는 고형 제제가 또한 포함된다. 이러한 액형은 용액, 현탁액 및 유액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 운반가능하다. 경피성 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유액의 형태를 취할 수 있고 이러한 목적에 있어 당해 기술 분야에 통상적인 메트릭스 또는 저장기 유형의 경피성 팻치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적정량, 예를 들어 요구되는 목적을 성취하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 분할된다.
단위 투여형의 제제에서 활성 화합물의 양은 특정 용도에 따라 약 0.1mg 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg으로 다양해지거나 조정될 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구사항 및 치료하고자 하는 상태의 중증도에 따라 다양해질 수 있다. 특정 상황에 적합한 투여량의 측정은 당해 분야의 기술 범위에 속한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 소량의 투여량으로 개시된다. 이 후에, 이러한 상황하에 최적의 효과에 이를 때까지 투여량을 소량 증가시킨다. 편이상, 1일 총 투여량을 분할하여 필요한 경우에 1일 동안 수 회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격 뿐만 아니라 치료하고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인에 관련하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 수 있다. 전형적으로 언급되는 투여 섭생법은 1일 10mg 내지 2000mg, 바람직하게는 1일 10mg 내지 1000mg씩 2 내지 4회 분할 투여량으로 경구 투여하여 종양 성장을 차단하는 것이다. 당해 화합물은 이러한 투여량 범위 내에서 투여시 비독성이다.
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여형의 실시예이다. 그 약제학적 조성 양상에 있어서의 본 발명의 범주는 제공되는 실시예에 의해 제한되지 않는다.
약제학적 투여형의 실시예
실시예 A
정제
| 번호 | 성분 | mg/정제 | mg/정제 |
| 1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
| 2 | 락토즈 USP | 122 | 113 |
| 3 | 정제수 중의 10% 페이스트로서의옥수수 전분, 푸드 그레이드 | 30 | 40 |
| 4 | 옥수수 전분, 푸드 그레이드 | 45 | 40 |
| 5 | 스테아르산 마그네슘 | 3 | 7 |
| 총 | 300 | 700 |
제조방법
성분 1 및 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분간 혼합시킨다. 혼합물을 성분 3과 함께 입상화시킨다. 습기찬 과립을 필요한 경우에 조밀한 스크린(예를 들어, 1/4", 0.63cm)을 통해 분쇄시킨다. 습기찬 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 필요한 경우에 스크리닝시키고 성분 4와 혼합시키고 10 내지 15분간 혼합시킨다. 성분 5를 가하고 1 내지 3분간 혼합시킨다. 혼합물을 적합한 크기로 가압시키고 적합한 타정기에서 칭량한다.
실시예 B
캡슐
| 번호 | 성분 | mg/캡슐 | mg/캡슐 |
| 1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
| 2 | 락토즈 USP | 106 | 123 |
| 3 | 옥수수 전분, 푸드 그레이드 | 40 | 70 |
| 4 | 스테아르산 마그네슘 NF | 7 | 7 |
| 총 | 253 | 700 |
제조방법
성분 1, 성분 2 및 성분 3을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분간 혼합시킨다. 성분 4를 가하고 1 내지 3분간 혼합시킨다. 적합한 캡슐화기에서 적합한 2조각의 경질 젤라틴 캡슐을 혼합물로 충전시킨다.
본 발명은 상기 제시된 특정 양태와 병행하여 기술되어 있으며, 이의 다양한 대체물, 변경 및 변형은 당해 기술 분야의 숙련인들에게는 명백할 것이다. 이러한 모든 대체물, 변경 및 변형은 본 발명의 요지 및 범주에 속하게 되어 있다.
Claims (18)
- 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.화학식 1.0상기식에서,a는 N 또는 NO-를 나타내고,R1및 R3은 동일하거나 상이한 할로 원자이고,R2및 R4는 H 및 할로로부터 선택되되, 단 하나 이상의 R2및 R4는 H이고,점선()은 임의의 결합을 나타내고,X는 N, 임의의 결합의 존재시 C, 또는 임의의 결합의 부재시 CH이고,T는를 나타내며, 이때R5는 H, (C1-C6)알킬 또는 결합을 나타내고,b 및 c는 독립적으로 0 내지 3이고,Y는,,,,,또는를 나타내고,R6은 (C1-C6)알킬 또는 H를 나타내고,Z는 OR7, R7또는 NR8R9를 나타내고,R7은 H, (C1-C6)알킬, 또는 OR5, COR5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고,R8및 R9는 독립적으로 H, OH, (C1-C6)알킬, 또는 OR5, COR5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내거나, R8및 R9는 NR8R9중의 질소 원자와 함께 탄소와 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 치환체는 (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)펜탈로 알킬이다.
- 제1항에 있어서, R1이 할로이고, R2가 H이고, R3이 할로이고, R4가 H인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 Br이고, R3이 Cl인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 할로이고, R2가 할로이고, R3이 할로이고, R4가 H이거나, R1이 할로이고, R2가 H이고, R3이 할로이고, R4가 할로인 화합물.
- 제4항에 있어서, X가 CH 또는 N인 화합물.
- 제5항에 있어서, a가 N이고, C5-C6이중 결합이 존재하지 않고, R1이 Br이고, R2가 Br이고, R3이 Cl이고, R4가 H이거나, R1이 Br이고, R2가 H이고, R3이 Cl이고, R4가 Br인 화합물.
- 화학식 1.3a의 화합물.화학식 1.3a상기식에서,T는를 나타내며, 이때R5는 H, (C1-C6)알킬 또는 결합을 나타내고,b 및 c는 독립적으로 0 내지 3이고,Y는,,,,,또는를 나타내고,R6은 (C1-C6)알킬 또는 H를 나타내고,Z는 OR7, R7또는 NR8R9를 나타내고,R7은 H, (C1-C6)알킬, 또는 OR5, COR5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고,R8및 R9는 독립적으로 H, OH, (C1-C6)알킬, 또는 OR5, COR5, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내거나, R8및 R9는 NR8R9중의 질소 원자와 함께 탄소와 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 치환체는 (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)펜탈로 알킬을 나타낸다.
- 제13항에 있어서, T가[여기서, c는 0 또는 1이고, Y는 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 페닐이고, Z는 OH, 또는 OR5, NH2, NR8R9, NHOR5또는 NH(C1-C6)알킬CO(C1-C6)알콕시(여기서, R5, R8및 R9는 각각 (C1-C6)알킬을 나타낸다)이다]인 화합물.
- 제14항에 있어서, c가 0인 화합물.
- 화학식 1.16의 화합물.화학식 1.16상기식에서,R12는,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,및로부터 선택된다.
- 제16항에 있어서, R12가인 화합물.
- 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하는, 활성화 ras 종양유전자를 발현하는 종양 세포를 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 치료되는 종양 세포가 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 포상 종양 세포, 골수이형성 종양 세포, 표피 암종 종양 세포, 방광 암종 종양 세포, 결장 종양 세포, 유방 종양 세포 및 전립선 종양 세포인 방법.
- 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하는, Ras 단백질이 Ras 유전자 외의 유전자에서 종양형성 돌연변이로 인해 활성화되는 종양 세포를 치료하는 방법.
- 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하는, 파르네실 단백질 전이효소의 억제방법.
- 제1항에 따르는 유효량의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는, 파르네실 단백질 전이효소를 억제하기 위한 약제학적 조성물.
- 종양 세포 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화합물의 용도.
- 종양 세포 치료를 위한 제1항에 따르는 화합물의 용도.
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