JP2002504145A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のために有用なビスピリド−シクロヘプタン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（1.0）または（2.0）の新規化合物が開示される。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの機能を阻害し、それゆえ細胞の異常増殖を阻害する方法もまた開示される。本方法は、この式の化合物を、生物学的系に投与する方法を包含する。特に、本方法は、ヒトのような哺乳動物において細胞の異常増殖を阻害する。この化合物を投与することにより抗アレルギー反応をもたらす方法もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のために有用な ピスピリド−シクロヘプタン化合物背景 WO 95/10516（1995年４月20日発行）は、ファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼの阻害に有用な三環式化合物を開示している。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターへの現在の関心と いう観点から、当該分野に対して歓迎されるべき貢献は、ファルネシルタンパク 質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物である。このような貢献は、本発明 によって提供される。発明の要旨 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）の阻害に有用 な化合物を提供する。本発明の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩ま たは溶媒和物は、以下の式で表される： ここで： Ａは、アルキル、ハロ、またはＨであり； Ｂは、メチル、ハロ、またはＨであり； 点線は、任意の二重結合を表し； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸は、独立して、Ｈ、-CF₃、-COR¹⁰、アルキル、また はアリールからなる群から選択され、上記アルキルまたはアリールは、必要に応 じて、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰で置換 され、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸ のうちの１つは、以下で定義するＲ⁴⁰と一緒になって-(CH₂)_r-（ここで、ｒは １〜４であり、これは低級アルキル、低級アルコキシ、-CF₃、またはアリールで 置換され得る）を表し得るか、あるいはＲ⁵はＲ⁶と組み合わされて＝Ｏまたは＝ Ｓを表すか、ならびに／あるいはＲ⁷はＲ⁸と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表 す； Ｒ¹⁰は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を 表し； Ｒ¹¹は、アルキルまたはアリールを表し； Ｒ⁴⁰は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル 、または−Ｄを表し、ここで、−Ｄは以下を表す： ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、Ｈ、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰（例えば、-OCH₃ ）、-COR¹⁰、-SR¹⁰（例えば、-SCH₃および-SCH₂C₆H₅)、-S(O)_tR¹¹（ここで、ｔ は、０、１、または２である）（例えば、-SOCH₃および-SO₂CH₃）、-SCN、-N(R^{1 0} )₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHS O₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、 -SR¹¹C(O)OR¹¹（例えば、-SCH₂CO₂CH₃）、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂からなる群から選択され 、ここで、各Ｒ⁷⁵は、独立して、Ｈ、および-C(O)OR¹¹(例えば、-S(CH₂)₂NHC(O) O-t-ブチルおよび-S(CH₂)₂NH₂)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾ ール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ（例えば、1-メチル-テ トラゾール-5-イルチオのようなアルキル置換テトラゾール-5-イルチオ）、アル キニル、アルケニル、またはアルキルから選択され、上記アルキル基またはアル ケニル基は、必要に応じて、ハロ、-OR¹⁰、または-CO₂R¹⁰で置換される； そしてＷは、Ｏ、Ｓ、またはNR¹⁰であり、ここで、Ｒ¹⁰は上記で定義した通り である；上記Ｒ⁴⁰シクロアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、必 要に応じて、ハロ、-CON(R¹⁰)₂、アリール、-CO₂R¹⁰、-OR¹²、-SR¹²、-N(R¹⁰)₂ 、-N(R¹⁰)CO₂R¹¹、-COR¹²、-NO₂、またはＤから選択される１〜３の基で置換さ れ、ここで、−Ｄ、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は上記で定義した通りであり、そしてＲ¹²は 、Ｒ¹⁰、-(CH₂)_mOR¹⁰、または-(CH₂)_qCO₂R¹⁰を表し、ここでＲ¹⁰は上記で定義し た通りであり、ｍは１〜４であり、そしてｑは０〜４であり；上記アルケニルお よびアルキニルのＲ⁴⁰基は、二重結合または三重結合をそれぞれ含む炭素上に、 -OH、-SH、または-N(R¹⁰)₂を含まない；あるいは Ｒ⁴⁰は、-SO₂NH₂、-NHSO₂CH₃、-SO₂NHCH₃、-SO₂CH₃、-SOCH₃、-SCH₃、または- NHSO₂CF₃から選択される基で置換されたフェニルを表し、好ましくは、上記基は 、上記フェニル環のパラ（p-）位に位置し；そして Ｒは、-C(O)R¹、-C(O)-OR¹、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂-R¹、または-S(O)₂NR¹R²であ り、ここでＲ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C3-C6シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アリール、置 換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換 （C3-C6）シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロア ルキルからなる群から選択され、ここで、上記置換基は、以下から選択される１ つまたはそれ以上の置換基を有する：C₁-C₆アルキル、アルコキシ、アラルキル 、ヘテロアリールアルキル、-NO₂、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシア ルキルオキシアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、アリール、-CN、ヘテロアリール 、 ヘテロシクロアルキル、＝Ｏ、-OH、アミノ、置換アミノ、ニトロ、およびハロ 、ただし、Ｒ¹は、-C(O)-OR¹についてもまたは-S(O)₂R¹についてもＨではない。 本発明の化合物は：(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼI を阻害しない；(ii)ファルネシルアクセプターであるトランスフォーミングRas の形態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニル ゲラニルアクセプターとなったトランスフォーミングRasの形態によって誘導さ れる表現型の変化をブロックしない；(iii)ファルネシルアクセプターであるRas の細胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプ ターとなったRasの細胞内プロセシングをブロックしない；および(iv)トランス フォーミングRasによって誘導される培養中の異常な細胞増殖をブロックする。 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコ ジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。それゆえ、本発明はさらに 、哺乳類(特にヒト)中のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(例えば、r asファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)を、上記三環式化合物の有効量 を投与することによって阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を患者に投与することは、下記 の癌の処置に有用である。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、細胞(形質転換 細胞を包含する)の異常増殖を阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常 増殖とは、正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の 欠如)。これは以下の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現す る腫瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が別の遺伝子の発癌性変異の結果として活 性化される腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性 および悪性の細胞。 本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。この 方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に、本明細書に記載の 三環式化合物の有効量を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化 合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の 増殖を阻害または処置する方法を提供する。阻害または処置され得る腫瘍の例と しては、肺癌(例えば、肺腺癌)、膵臓の癌(例えば膵癌(例えば外分泌性膵臓癌な ど))、結腸癌(例えば、結腸直腸癌(例えば結腸腺癌および結腸腺腫など))、骨髄 白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞状癌、脊髄形成異常症候 群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定 されない。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害または処置するため の方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発癌性 変異の結果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発 癌性形態に活性化されているのではない)。この阻害または処置は、本明細書に 記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト) に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性障害である神経線維 腫症、またはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu、src、abl、lckおよ びfyn)の変異もしくは過剰発現に起因してRasが活性化される腫瘍が、本明細書 に記載の三環式化合物によって阻害または処置され得る。 本発明の方法で有用な三環式化合物は細胞の異常増殖を阻害または処置する。 理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物は、ras p21のよ うなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化をブロックすることによ って機能し得、その結果このことは腫瘍の増殖または癌のような増殖性疾患の治 療に有用なものになるものと考えられる。理論に拘束されることを望むものでは ないが、これらの化合物はrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻 害し、それゆえras形質転換細胞に対する抗増殖活性を示すと考えられる。発明の詳細な説明 本明細書で用いられる場合、以下の用語は他に指示のない限り以下の定義で用 いられる： MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； Bu-はブチルを表す； Et-はエチルを表す； Me-はメチルを表す； Ph-はフェニルを表す； ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは を表す； 1-メチル-テトラゾール-5-イルチオは を表す； アルキル-(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を含む)は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、そして1個から20個の炭素原子、 好ましくは1個から6個の炭素原子を含む； アルカンジイル-は二価の、直鎖または分枝の炭化水素鎖を表し、これは1個か ら20個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子を有し、2つの利用可能な 結合はそのなかの同じ炭素原子または異なる炭素原子に由来する(例えば、メチ レン、エチレン、エチリデン、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CHCH₃、-CHCH₂CH₃など)； シクロアルキル-は、分枝または非分枝の3個から20個の炭素原子、好ましくは 3個から7個の炭素原子の飽和炭素環式環を表す； ヘテロシクロアルキル-は、飽和、分枝または非分枝の炭素環式環であり、3個 から15個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環 は、-O-、-S−または-NR¹⁰-から選択される1個から3個のヘテロ基で中断される( 適切なヘテロシクロアルキル基には、2-または3-テトラヒドロフラニル、2-また は3-テトラヒドロチエニル、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3-ピロリジ ニル、2-または3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニルなどが挙げられる)； アルケニル-は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝 の炭素鎖を表し、そして2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子、そして最も好ましくは3個から6個の炭素原子を含む； アルキニル-は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝 の炭素鎖を表し、そして2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子を含む； アリール(アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む)-は、6個か ら15個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基を表 し(例えば、アリールはフェニル環である)、炭素環式基の全ての利用可能な置換 可能な炭素原子は可能な結合点であることが意図され、この炭素環式基は任意に (例えば1個から3個の)1種以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フ ェノキシ、CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-COOR¹⁰または-N O₂で置換される；そして ハロ-は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；そして ヘテロアリールは、任意にR³およびR⁴で置換され、O、SまたはNから選択され る少なくとも1つのヘテロ原子を有する環式基を表し、このヘテロ原子は炭素環 式環構造を中断し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在化パイ電 子を有し、芳香族複素環式基は好ましくは2個から14個の炭素原子を含み、例え ばトリアゾリル、2-、3-または4-ピリジルあるいはピリジルN-オキシド(任意にR³ およびR⁴で置換される)であり、ここでピリジルN-オキシドは： で表され得る。 以下の溶媒および試薬は、本明細書においてここで示す略号で表される：テト ラヒドロフラン(THF)；エタノール(EtOH)；メタノール(MeOH)；酢酸(HOAcまたは AcOH)；酢酸エチル(EtOAc)；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオロ酢 酸(TFA)；無水トリフルオロ酢酸(TFAA)；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT )；m-クロロ過安息香酸(MCPBA)；トリエチルアミン(Et₃N)；ジエチルエーテル (Et₂O)；クロロギ酸エチル(ClCO₂Et)；および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3- エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)。 式1.0および2.0の代表化合物には： が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明の化合物において、Aは好ましくはメチルまたはハロであり、より好ま しくはBrである。Bは好ましくはメチルまたはハロであり、より好ましくはBrで ある。 R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は、好ましくは、H、-CF₃、アルキル、アリール、シクロ アルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、より好ましく はR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸はHである。 Rは、好ましくは、-C(O)R¹である。好ましくは、R¹は-(CH₂)_nR^Aであり、ここ でnは0から６の整数であり、好ましくは1から3、最も好ましくは1であり、そし て、ここでR^Aは、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選 択される。より好ましくは、R^Aは、 から選択される。 本発明の化合物は、以下記載する反応スキームに従って、次式： を有する化合物から作製され得る。これらのケトンは、J．Med．Chem．1984，27 ，20〜27(Kaminskiら)（この内容は本明細書中に参考として十分に援用される） に記載の方法に従って調製され得る。 スキーム1は任意の二重結合を有さない化合物(1.0)の調製を示す。化合物(3.0 )を水素化ナトリウムおよび臭化アリルと適切な溶媒(例えばDMF)中で約0℃の温 度で反応させ、そして周囲温度で約18〜24時間攪拌させる。次いで、生成物を次 に濾過およびシリカゲルでのクロマトグラフにより回収して、オキシムアリルエ ーテル(化合物3.1)を得る。化合物3.1をグリニャール試薬(N-メチルピペリジン- 4-マグネシウムクロリドを置換基R5、R6、R7およびR8で置換したもの)と適切な 溶媒(例えばTHF)中で約0℃の温度で反応させる。グリニャール試薬は当該分野で 公知の方法で調製され得る。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に加え、こ れを酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を濾過し、そして濾液をシリカゲルの クロマトグラフに付し、化合物(3.2)を得る。次いで、化合物(3.2)を塩素化試薬 、例えば塩化チオニルで塩素化して、化合物(3.3)を形成する。化合物(3.3)を亜 鉛と氷酢酸中で反応させることにより、塩素置換基が除去され得る。生成物は、 酢酸を高真空下でエバポレートさせ、残渣を適切な溶媒（例えば塩化メチレン） 中に溶解し、濾過し、そして濾液をシリカゲルでクロマトグラフに付して化合物 (3.4)を得ることにより、回収される。化合物(3.4)を環化して、三環式環を形成 し得る（これは化合物(3.4)を密封した管に入れ、空気の存在下で密封し、そし て180℃まで約7時間加熱して、混合生成物(メチル置換三環(化合物3.5))および メチル置換基を有さない三環(化合物3.6)を得ることによる）。化合物3.5および 3.6は混合生成物をシリカゲルでのクロマトグラフによって分離し得る。化合， 物(1.0)または(2.0)のB置換基としてメチルまたはHが所望されるかどうかに依存 して、化合物(3.6または3.5)のいずれかが、適切な塩基(例えばトリエチルアミ ン)の存在下でクロロギ酸エチルで処理することによって脱メチル化されて、化 合物(3.7)を形成する。次いで、化合物(3.7)を適切な酸(例えば、塩酸)で還流条 件下5〜24時間処理し、そして溶媒をエバポレートさせ、そして反応混合物をR¹ 基を含む適切なカルボン酸と、当業者に公知のDECおよびHOBt結合条件を用いて 結合させて、化合物(1.0)を得る。化合物(2.0)が所望される場合、化合物(3.2) は化合物(3.4)が供される条件と同じ条件に供され得、そして反応シークエンス は上記のように進行され得る。 スキーム1 スキーム2は、二重結合を有する化合物(1.0)の形成を示す。化合物(3.2)をDBU のような適切な塩基で60℃から150℃で1〜18時間脱水して、化合物(4.0)を得る 。次いで、化合物(4.0)を空気の存在下、管中に密封し、そして約180℃まで5〜3 0時間加熱することにより環化して、メチル化合物(4.2)と化合物(4.3)の混合物 を得る。化合物(4.3)をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。化 合物(4.3)を次に、クロロギ酸エチルで、トリエチルアミンのような適切な塩基 存在下で処理することにより、脱メチル化して、化合物(4.4)を形成する。次い で、化合物(4.4)を、塩酸のような適切な酸で還流条件下5〜24時間処理し、そし て溶媒をエバポレートさせ、そして反応混合物をR¹基を含む適切なカルボン酸と 、当業者に公知のDECおよびHOBt結合条件を用いて結合させて、化合物(1.0)を得 る。化合物(1.0)がメチル基を有することが所望される場合、化合物(4.2)は化合 物(4.3)が供される条件と同じ条件に供され得、そして反応シークエンスは上記 のよう に進行し得る。 スキーム2 上記スキーム1および2において、化合物(3.6)、(3.5)、(4.2)および(4.3)はト リフルオロ酢酸塩の形態である。トリフルオロ酢酸は、スキーム1および2に示さ れるトリエチルアミンで処理したときに除去される。 スキーム3はAがハロゲンである化合物(1.0)の形成を示す。二重結合を有する かまたは有さない化合物(5.0)を、硝酸テトラブチルアンモニウムのような適切 なニトロ化剤1当量で、トリフルオロ酢酸無水物存在下でニトロ化し得、ニトロ 化合物(5.1)を得る。次いで、化合物(5.1)を鉄のような適切な還元剤で、あるい はパラジウム触媒存在下での接触水素化で、アミンに還元し得、アミノ化合物(5 .2)を得る。次いで、化合物(5.2)を亜硝酸ナトリウムのようなジアゾ化剤存在下 で、臭素および臭化水素酸（hydrobomic acid）存在下でブロム化し得、ブロム 化化合物(5.3)を得る。化合物(5.3)を次に、塩酸のような適切な酸で還流条件下 5〜24時間処理し、溶媒をエバポレートさせ、そして反応混合物を、R¹基を含む 適切なカルボン酸と、当業者に公知のDECおよびHOBt結合条件を用いて結合させ て、化合物(5.4)を得る。 スキーム3 スキーム4は、AおよびBがハロゲンである化合物(1.0)の形成を示す。二重結合 を有するかまたは有さない化合物(5.0)を、硝酸テトラブチルアンモニウムのよ うな適切なニトロ化剤の数当量と、トリフルオロ酢酸無水物存在下でニトロ化す ることにより、ニトロ化合物(6.0)が得られ得る。化合物(6.0)を次に、鉄のよう な適切な還元剤で、あるいはパラジウム触媒存在下での接触水素化で、アミンに 還元し得、アミノ化合物(6.1)を得る。化合物(6.1)を次に、亜硝酸ナトリウムの ようなジアゾ化剤存在下で、臭素および臭化水素酸存在下でブロム化し得、ジブ ロム化化合物(6.2)を得る。次いで、化合物(6.2)を、ラネーニッケルで水素存在 下処理して脱ニトロ化し得る。次いで、脱ニトロ化化合物を、R¹基を含む適切な カルボン酸で、当業者に公知のDECおよびHOBtカップリング条件を用いて処理し て、化合物(6.4)を得る。 スキーム4 スキーム5は、化合物(3.2)から出発する化合物(2.0)の形成を示し、化合物(3. 2)は上記スキーム1で示したように調製され得る。化合物(3.2)を、空気の存在下 、管中に密封し、約180℃まで5〜30時間加熱することによって環化して、メチル 化合物(3.8a)および化合物(3.8)の混合物を得る。化合物(3.8)をシリカゲルでの クロマトグラフィーにより精製する。次いで、化合物(3.8)をクロロギ酸エチル で、トリエチルアミンのような適切な塩基存在下で処理することにより、脱メチ ル化して、化合物(3.9)を形成する。次いで、化合物(3.9)を塩酸のような適切な 酸で還流条件下5〜24時間処理し、そして溶媒をエバボレートさせ、そして反応 混合物をR¹基を含む適切なカルボン酸と、当業者に公知のDECおよびHOBtカップ リング条件を用いてカップリングして、化合物(2.0)を得る。 スキーム5 式(1.0)または(2.0)のRが-C(O)NR¹R²、-S(O)₂R¹、S(O)₂NR¹R²、または-C(O)-O R¹である場合、本発明の化合物は、化合物3.7、3.9、5.3、または6.3をHClでの 処理に供して、EtOC(O)-基を除去し、それによりアミンを形成し(すなわち、ピ ペリジン環上の窒素は置換されていない)、次に、従来の反応により所望の基を 付加することによって作製され得る。例えば、Rが-C(O)-NH-R^Gである化合物を調 製する場合、R^Gはアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基で あり、HClで処理した後、得られるアミン化合物を式R^G-N=C=Oのイソシアネート と、DMF、THFまたはCH₂Cl₂のような適切な溶媒中で当該分野で周知の方法を用い て反応させる。あるいは、アミンをホスゲンと反応させて、クロロホルメート中 間体を形成する(すなわち、ピペリジン環上の窒素が-C(O)Clで置換される)。ク ロロホルメートは通常単離されず、そして式R^G-NH₂(ここでR^Gは上記定義の通り である)のアミンと反応して、Rが-C(O)-NH-R^Gである化合物を形成する。 RがS(O₂)R¹のとき、アミンはDMFまたはTHFのような適切な溶媒中に溶解され得 る。トリエチルアミンのような塩基が添加され、そして当該分野で公知の方法に より調製された適切な塩化アルキルスルホニル(R¹-S(O)₂Cl)が、反応混合物に0 ℃から周囲温度で、攪拌しながら添加される。1〜24時間後、反応混合物に水が 加えられて、そして酢酸エチルのような適切な溶媒で生成物が抽出される。次い で、粗反応生成物はシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付され得る。 RがS(O)₂NR¹R²の場合、アミンはDMFまたはTHFのような適切な溶媒中に溶解さ れ得る。トリエチルアミンのような塩基が添加され、そして当該分野で公知の方 法により調製された適切な塩化アルキルアミノスルホニル(R¹R²N-S(O)₂Cl)が反 応混合物に0℃から周囲温度で攪拌しながら添加される。1〜24時間後、反応混合 物を水に加え、そして酢酸エチルのような適切な溶媒で生成物は抽出される。次 いで、粗反応生成物はシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付され得る。 Rが-C(O)-OR¹の場合、化合物3.7、3.9、5.3または6.3はHClで処理されて、EtO C(O)-基が除去され、次いで適切に置換されたクロロカーボネートとの反応によ り、所望の化合物が作製される。 上記プロセスにおいて、特定のR5、R6、R7、R8基を反応の間、保護することが ときとして所望される、および／または必要である。従来の保護基は、Greene、 T.W．「Protective Groups In Organic Synthesis」，John Wiley & Sons，New York，1981に記載されるように実施可能である。次いで、保護基は従来の手順に より除去され得る。 本発明において有用な化合物が以下の実施例により例示される。これらは本開 示の範囲の限定と解釈されるべきではない。 実施例1 6,7-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-8.9-ジオン-8-オキシム-o−アリル エーテルの調製 6,7-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-8.9-ジオン-8-オキシム(10ｇ、52 .58mmol)を100mlの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中に、乾燥窒素雰囲気下 、懸濁させた。水素化ナトリウム(60％油分散体、1.388ｇ、57.83mmol)を15分間 かけて、0℃で攪拌された混合物に数回に分けて添加した。臭化アリル(8.4ml)を 30分間かけて滴下した。添加終了の後、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。DM Fを約25mlまで、高真空下濃縮し、そして500mlの塩化メチレンで希釈した。混合 物を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポ レートさせて、ゴム状物を得、これをシリカゲルカラムで25％〜50％の酢酸エチ ル／ヘキサンを溶離液として用いてクロマトグラフに付し、5.7mg、47％の表題 生成物を得た。FABMS(M＋1)＝231。 実施例2 5,6,7,9-テトラヒドロ-9-ヒドロキシ-9-(1-メチル-4-ピペリジニル)-8H-シクロ ヘプタ[b]ピリジン-8-オン0-(2-プロペニル)オキシム-o-アリルエーテルの調製 6,7-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-8.9-ジオン-8-オキシム-o-アリル エーテル(10.13ｇ、44mmol)を150mlの乾燥TNF中に窒素雰囲気下溶解し、そして 氷浴中で0℃まで冷却した。攪拌しながら、88mlのN-メチルピペリジン-4-マグネ シウムクロリドの1モルTHF溶液を滴下した。TLCにより反応の完了が示された約1 時間後、反応混合物を500mlの飽和塩化アンモニウム溶液に加え、そして3×500m lの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩化マグネシウムで乾燥し、濾過し 、そして減圧下で乾燥するまでエバポレートして、粗油状物を得、これをシリカ ゲルで2.5％〜5％のメタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグ ラフに付し、4.82ｇの表題生成物を得た。FABMS(M＋1)＝330。 実施例3 5,6,7,9-テトラヒドロ-9-クロロ-9-(1-メチル-4-ピペリジニル)-8H-シクロヘプタ[b ]ピリジン-8-オン0-(2-プロペニル)オキシム-o-アリルエーテルの調製 5,6,7,9-テトラヒドロ-9-ヒドロキシ-9-(1-メチル-4-ピペリジニル)-8h-シク ロヘプタ[b]ピリジン-8-オン0-(2-プロペニル)オキシム(0.593ｇ、1.8mmol)を10 mlの乾燥塩化メチレン中に溶解した。塩化チオニル(0.428ｇ、3.6mmol)を滴下し 、そして反応系を、周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリ ウム溶液で注意深くpH8〜8.5まで中和し、そして生成物を塩化メチレンで抽出し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、 暗褐色のゴム状物を得、これを精製せずに次の工程で用いた。FABMS(M＋1)＝348 。 実施例4 5,6,7,9-テトラヒドロ-9-(1-メチル-4-ピペリジニル)-8H-シクロヘプタ[b]ピリ ジン-8-オン０-(2-プロペニル)オキシム-o-アリルエーテルの調製 5,6,7,9-テトラヒドロ-9-クロロ-9-(1-メチル-4-ピペリジニル)-8h-シクロヘ プタ[b]ピリジン-8-オン0-(2-プロペニル)オキシム(2.36ｇ、6.8mmol)を50mlの 氷酢酸中に、乾燥窒素雰囲気下、溶解した。亜鉛(1.77ｇ、27.2mmol)を加え、そ して反応混合物を2時間還流した。酢酸を高真空下でエバポレートさせ、そして 残渣を塩化メチレンに溶解し、そして濾過した。塩化メチレン溶液をブラインで 洗浄し、そして乾燥するまでエバポレートしてゴム状物を得、これをシリカゲル で2.5％〜5％のメタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフ に付し、2.03ｇの表題生成物を得た。FABMS(M＋1)＝314。 実施例5 n-メチル-4-(6，11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b:4,5-b]ジピリジン-11-イ ル)-1-ピペリジンおよびn-メチル-4-(6,11-ジヒドロ-8-メチル-5H-シクロヘプタ [2,1-b:4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-ピペリジンの調製 5,6,7,9-テトラヒドロ-9-(1-メチル-4-ピペリジニル)-8H-シクロヘプタ[b]ピ リジン-8-オン0-(2-プロペニル)オキシム-o-アリルエーテル(2ｇ、6.4mmol)を加 圧管に入れ、空気の存在下密封し、そして180℃まで7時間加熱した。反応混合物 を周囲温度まで冷却し、そして褐色の残渣をシリカゲルで2.5％〜5％のメタノー ル／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフに付し、1ｇのN-メチル- 4-(6,11-ジヒドロ-5h-シクロヘプタ[2,1-b:4,5-b]'ジピリジン-11-イル)-1-ピペ リジンおよび0.1ｇのn-メチル-4-(6,11-ジヒドロ-8-メチル-5h-シクロヘプタ[2, 1-b:4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-ピペリジンを得た。それぞれ、FABMS(M＋1) ＝294および308。 実施例6 4-(6，11−ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b:4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-ピ ペリジンカルボン酸エチルの調製 n-メチル-4-(6,11-ジヒドロ-5h-シクロヘプタ[2,1-b:4,5-b']ジピリジン-11- イル)-1-ピペリジン(0.5ｇ、0.787mmol)を15mlの乾燥トルエン中に乾燥窒素雰囲 気下、懸濁し、そして還流加熱した。トリエチルアミン(0.77ml，5.5mmol)およ びクロロギ酸エチル(0.6ml、6.3mmol)の溶液を加え、そして反応物を3時間還流 した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルを加え、そして50mlの1N水 酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水層を3回、酢酸エチルで洗浄した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、シ リカゲルで2.5％〜5％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマト グラフに付し、0.19ｇの表題生成物を得た。FABMS(M＋1)＝352。 実施例7 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-ピ ペリジンエチルの調製 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b:4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-ピ ペリジンカルボン酸エチル(0.16ｇ、0.45mmol)を10mlの濃塩酸に溶解し、そして 18時間還流した。反応混合物をエバポレートさせて、表題生成物を塩酸塩として 得た。FABMS(M＋1)＝280。 実施例8 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-(4- ピリジニルアセチル)n1-オキシドピペリジンの調製 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1- ピペリジン(0.117ｇ、0.3mmol)を10mlの乾燥DMFに溶解した。1-(3-ジメチルアミ ノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)(0.086ｇ、0.45mmol)、1-ヒド ロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.061ｇ、0.45mmol)、N-メチルモルホリン(0. 33ml，3mmol)、およびピリジル酢酸-N-オキシド(0.069g、0.45mmol)を加え、そ して反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合物をブラインに加え、そ して生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し 、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカカラムで20％メタノール -2Mアンモニア／塩化メチレンを用いてクロマトグラフに付し、0.085gの表題生 成物を得た。FABMS(M＋1)＝429。 実施例9 4-(6，11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-3,8-ジニトロ-ジピリジン -11-イル)-1-ニトロピペリジンの調製 4-(6,11−ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b:4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1- ピペリジンカルボン酸エチル(0.562ｇ，1.6mmol)をジクロロメタンに溶解し、そ して氷浴中で0℃まで冷却した。硝酸トリブチルアンモニウム(2.43ｇ、8.0mmol) を加え、そしてトリフルオロ酢酸無水物(1.13ml、8.0mmol)を滴下し、そして反 応混合物を2時間攪拌し、そして次に周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を1 0％水酸化ナトリウムでpH10〜11まで塩基性化し、そして生成物をジクロロメタ ンで3回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣をシリカゲルで25％〜 75％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてクロマトグラフに付し、0.41 ｇの表題化合物を褐色固体として得た。FABMS(M＋1)＝416。 実施例10 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-3,8-ジアミノ-ジピリジン- 11-イル)-1-ニトロピペリジンの調製 4-(6，11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-3,8-ジニトロ-ジピリジ ン-11-イル)-1-ニトロピペリジン(0.4ｇ、0.97mmol)を50mlの200プルーフエタノ ールに溶解した。0.1ｇの10％パラジウム担持炭素を加え、そして混合物を50psi で18時間水素化した。触媒を濾過し、そしてエタノールをエバポレートさせて、 褐色のゴム状物を得た。粗生成物をシリカゲルで2.5％メタノール／ジクロロメ タンを溶離液として用いてクロマトグラフに付し、0.113ｇの表題生成物を得た 。FABMS(M＋1)＝356。 実施例11 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-3,8-ジブロモ-ジピリジン- 11-イル)-1-ニトロピペリジンの調製 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-3,8-ジアミノ-ジピリジ ン-11-イル)-1-ニトロピペリジン(0.099ｇ、0.28mmol)を16mlの48％臭化水素酸 に溶解した。反応混合物を氷浴で0℃まで冷却し、そして臭素(0.16ml、3.08mmol )を滴下した。反応混合物を15分間攪拌し、そして2mlの亜硝酸ナトリウム(0.116 g、1.68mmol)水溶液を滴下し、そして混合物を4時間攪拌した。反応混合物を次 に50％水酸化ナトリウムでpH10〜11まで塩基性化し、そして生成物をジクロロメ タン中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバ ポレートした。粗生成物をシリカゲルで25％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とし て用いてクロマトグラフに付し、0.04ｇの表題生成物を得た。FABMS(M＋1)＝482 。 実施例12 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-3,8-ジブロモ-ジピリジン- 11-イル)-ピペリジンの調製 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-3,8-ジブロモ-ジピリジ ン-11-イル)-1-ニトロピペリジン(0.035ｇ、0.073mmol)を無水エタノールに溶解 し、そして20mgのラネーニッケルを加え、そして混合物を50psiの水素で水素化 した。8時間後、ラネーニッケルを濾過し、そして溶媒をエバボレートさせて、 表題化合物を得た。FABMS(M＋1)＝437。 実施例13 4-(3,8-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-ジピリジン- 11-イル)-1-(4-ピリジニルアセチル)n1-オキシドピペリジンの調製 4-(3,8-ジブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン -11-イル)-1-(4-ピリジニルアセチル)n1-オキシドピペリジンを手順8のようにし て、4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']-3,8-ジブロモ-ジピリ ジン-11-イル)-ピペリジンを出発物質として用いて調製した。FABMS(M＋1)＝586 。 実施例14 4-(3-ニトロ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イ ル)-1-ピペリジンカルボン酸エチルの調製 4-(6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2，1-b:4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1- ピペリジンカルボン酸エチル(0.512ｇ、1.46mmol)を20mlの乾燥ジクロロメタン 中に0℃で溶解した。硝酸テトラブチルアンモニウム(0.489g、1.6mmol)を加え、 そしてトリフルオロ酢酸無水物(0.227ml、1.6mmol)を滴下した。反応混合物を2 時間攪拌し、そして次に周囲温度まで温め、そして18時間攪拌した。反応混合物 を1N水酸化ナトリウムでpH10まで塩基性化し、そして生成物を3×100mlのジクロ ロメタンで抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。ジクロ ロメタンをエバポレートさせ、そして残渣をシリカゲルで25％〜75％酢酸エチル ／ヘキサンを溶離液として用いてクロマトグラフに付し、0.16ｇの表題生成物を 得た。FABMS(M＋1)＝397。 実施例15 4-(3-アミノ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イ ル)-1-ピペリジンカルボン酸エチルの調製 4-(3-ニトロ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11- イル)-1-ピペリジンカルボン酸エチル(0.14ｇ、0.367mmol)をl5mlのエタノール に溶解した。パラジウム／炭素(10％、20mg)を加え、そして反応混合物を50psi の水素で2時間水素化した。パラジウムを濾過し、そしてエタノールをエバポレ トさせて、0.12ｇの表題生成物を得た。FABMS(M＋1)＝367。 実施例16 4-(3-ブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イ ル)-1-ピペリジンカルボン酸エチルの調製 4-(3-アミノ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11- イル)-1-ピペリジンカルボン酸エチル(0.05ｇ、0.136mmolを4mlの48％臭化水素 酸に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして臭素(0.038ml、0.738mmol) を滴下し、そして15分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム(0.028ｇ，0.408mmol)を0. 5mlの水の溶液として15分間かけて滴下した。反応系を0℃で3〜4時間攪拌した。 反応混合物を10％水酸化ナトリウムでpH10まで塩基性化し、そして生成物を酢酸 エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして 乾燥するまでエバポレートした。粗生成物をシリカゲルで10％〜20％メタノール ／ジクロロメタンを溶離液として用いてクロマトグラフに付し、0.035ｇの表題 生成物を得た。FABMS(M＋1)＝431。 実施例17 4-(3-ブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イ ル)-1-(4-ピリジニルアセチル)n1-オキシドピペリジンの調製 4-(3-ブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11- イル)-1-(4-ピリジニルアセチル)n1-オキシドピペリジンを7〜8の手順を用いて 、4-(3-ブロモ-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2，1-b：4,5-b']ジピリジン-11 -イル)-1-ピペリジンカルボン酸エチルから出発して調製した。FABMS(M＋1)＝50 7。 実施例18 4-(3-メチル-6,11-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イ ル)-1-(4-ピリジニルアセチル)n1-オキシドピペリジンの調製 4-(3-メチル-6,11-ジヒドロ-5h-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11- イル)-1-(4-ピリジニルアセチル)n1-オキシドピペリジンを上記6〜8の手順を用 いて、n-メチル4-(6,11-ジヒドロ-8-メチル-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジ ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンから出発して調製した。FABMS(M＋1)＝443。 実施例19 n-メチル-4-(6,11-ヒドロキシ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11- イル)-1-ピペリジンおよびn-メチル-4-(6,11-ヒドロキシ-8-メチル-5H-シクロヘ プタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-ピペリジンの調製 実施例5のような手順に従い、5,6,7,9-テトラヒドロ-9-ヒドロキシ-9-(1-メチ ル-4-ピペリジニル)-8H-シクロヘプタ[b]ピリジン-8-オン0-(2-プロペニル)オキ シム-o-アリルエーテルで5,6,7,9-テトラヒドロ-9-(1-メチル-4−ピペリジニル) -8H-シクロヘプタ[b]ピリジン-8-オン0-(2-プロペニル)オキシム-o-アリルエー テルを置き換えて、11％の収率で表題化合物を得た。それぞれ、FABMS(M+1)=310 および324。 実施例20 エチル4-(6,11-ヒドロキシ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イ ル)-1-ピペリジンの調製 実施例6および7の手順に従い、n-メチル-4-(6,11-ヒドロキシ-5H-シクロヘプ タ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-ピペリジンを用いて、表題化合物を 得、これを直接次の工程に用いた。 実施例21 4-(6,11-ヒドロキシ-5H-シクロヘプタ[2,1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-( 4-ピペリジニルアセチル)n1-オキシドピペリジンの調製 実施例8のような手順に従い、エチル4-(6,11-ヒドロキシ-5H-シクロヘプタ[2, 1-b：4,5-b']ジピリジン-11-イル)-1-ピペリジンを用いて、13％の収率で表題化 合物を得た。FABMS(M＋1)＝431。アッセイ FPT IC₅₀(ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵 素アッセイ）およびCOS細胞IC₅₀（細胞ベースのアッセイ）を、WO 95/10516（19 95年４月20日に公表）に記載のアッセイ手順に従って決定した。GGPT IC₅₀（ゲ ラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ ）、セルマットアッセイ（Cell Mat Assay）、および抗腫瘍活性（インビボ抗腫 瘍研究）を、WO 95/10516に記載のアッセイ手順によって決定し得た。WO95/1051 6の開示は、参考として本明細書に援用される。 追加のアッセイを、T24-BAG細胞の代わりに代替のインジケーター腫瘍細胞株 の置換以外は、上記と本質的に同じ手順に従って行い得る。アッセイを、活性化 K-ras遺伝子を発現するDLD-1-BAGヒト結腸ガン腫細胞または活性化K-ras遺伝子 を発現するSW620-BAGヒト結腸ガン腫細胞のいずれかを使用して行い得る。当該 技術分野で公知の他の腫瘍細胞株を使用して、ガン細胞の他のタイプに対する本 発明の化合物の活性を証明し得た。 軟寒天アッセイ： 足場非依存性増殖は、腫瘍形成細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、0.3％ アガロースおよび所定の濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを 含む増殖培地に懸濁する。溶液を、上部層と同じ濃度のファルネシルトランスフ ェラーゼインヒビターを含む0.6％アガロースで凝固した増殖培地上に積層する 。上部層が凝固した後、プレートを、５％CO₂下で37℃にて10〜16日間インキュ ベートしてコロニーを生長させる。インキュベーション後、コロニーを、MTT(3- [4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チ アゾールブルー）の溶液（PBS中１mg/mL）を寒天に積層することによって染色す る。コロニーを計数し得、そしてIC₅₀を決定し得る。 結果を、以下の表に示す（「μM」は、マイクロモルを表す）。 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性 で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体 形態調製物は、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤を 含む。散剤および錠剤を、約５〜約70％の活性な成分から構成し得る。適切な固 体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、 糖、ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカ プセル剤を、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。 座剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはコ コア脂の混合物）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによってそ の中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大きさ の鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。 液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非 経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、言及され得 る。 液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。 吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および散剤形態の固体を含み得、それ は薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであり 得る。 使用直前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物に変換 されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態は 、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ ーション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこ の目的のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリザーバータイプの 経皮パッチ中に含まれ得る。 好ましくは、化合物を、経口的に投与する。 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調 製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分 を含有する単位用量に再分割される。 調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って約0.1mｇ〜1000 mg、より好ましくは約１mg〜300mgに変動され得るかまたは調節され得る。 実際に用いる投薬量は、患者の必要条件および処置する症状の重症度に依存し て変動され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内で ある。一般に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量の投薬で開始 される。その後、投薬量は、その状況下の最適な効力に到達するまで、少量ずつ 増加させる。便宜上、所望ならば、１日当たりの全投薬量は分割し得、そして１ 日の間に分割して投与し得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患 者の年齢、状態、およびサイズならびに処置する症状の重症度のような要因を考 慮する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬レジメは、腫瘍 増殖をブロックするために２〜４分割投薬量で、10mg/日〜2000mg/日、好ましく は、10mg/日〜1000mg/日の経口投与である。この投薬量範囲内で投与される場合 、化合物は無毒である。 本発明の化合物は、抗ヒスタミン薬としても有用である。これらは、四季を通 して続く（perennial）および特定の季節だけの（seasonal）アレルギー性鼻炎 ならびに慢性のじんま疹のような症状の処置において抗アレルギー剤として作用 する。従って、有効量の本発明の化合物は、動物に投与されて、抗アレルギー反 応をもたらし得る。抗アレルギー反応に必要とされる用量は、患者の年齢、性別 、体重、および処置されるべきアレルギー反応の重症度のような要因により決定 されるが、好ましいヒトの投薬量範囲は、好ましくは、１mg/日〜1000mg/日であ る。他の動物についての好ましい投薬量範囲は、標準的な試験方法を用いて容易 に決定され得る。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的剤形の実施例である。薬学的組成物の局 面における本発明の範囲は、提供される実施例により限定されるべきではない。 薬学的剤形の例 実施例Ａ 錠剤 製造方法 適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間混合する。品目番号３を 用いて混合物を顆粒化する。必要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4" ，0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて、乾燥した顆 粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品 目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な錠剤機械で適切 な大きさおよび重量に圧縮する。実施例Ｂ カプセル剤 製造方法 適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10〜15分間混合する。品目 番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械 で適切な２片硬ゼラチンカプセル中に充填する。 本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載されているが、その多くの代 替、改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変 、および変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 サクセナ，アニル ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043，アッパー モンクレア，ビバリー ロード 53 (72)発明者 ギリジャバラバン，ビヨール エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054，パーシッパニー，メイプルウッド ドライブ 10 (72)発明者 ワン，ジェイムズ ジェイ．−エス. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090，ウエストフィールド，ウナミ テ ラス 47

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式を有する化合物： あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、 ここで： Ａは、アルキル、ハロ、またはＨであり； Ｂは、メチル、ハロ、またはＨであり； 点線は、任意の二重結合を表し； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸は、独立して、Ｈ、-CF₃、-COR¹⁰、アルキル、また はアリールからなる群から選択され、該アルキルまたはアリールは、必要に応じ て、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰で置換さ れ、 -OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸の うちの１つは、以下で定義するＲ⁴⁰と一緒になって-(CH₂)_r-（ここで、ｒは１〜 ４であり、これは低級アルキル、低級アルコキシ、-CF₃、またはアリールで置換 され得る）を表し得るか、あるいはＲ⁵はＲ⁶と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを 表すか、ならびに／あるいはＲ⁷はＲ⁸と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表す； Ｒ¹⁰は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し； Ｒ¹¹は、アルキルまたはアリールを表し； Ｒ⁴⁰は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル 、 または−Ｄを表し、ここで、−Ｄは以下を表す： ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、Ｈ、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰ 、-S(O)_tR¹¹（ここで、ｔは、０、１、または２である）、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰ R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、- CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、 -SR¹¹C(O)OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂からなる群から選択され、ここで、各Ｒ⁷⁵は、独 立して、Ｈ、および-C(O)OR¹¹、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾー ル-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニル 、またはアルキルから選択され、該アルキル基またはアルケニル基は、必要に応 じて、ハロ、-OR¹⁰、または-CO₂R¹⁰で置換されており； そしてＷは、Ｏ、Ｓ、またはNR¹⁰であり、ここで、Ｒ¹⁰は上記で定義した通り であり；該Ｒ⁴⁰シクロアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、必要 に応じて、ハロ、-CON(R¹⁰)₂、アリール、-CO₂R¹⁰、-OR¹²、-SR¹²、-N(R¹⁰)₂、- N(R¹⁰)CO₂R¹¹、-COR¹²、-NO₂、またはＤから選択される１〜３の基で置換され、 ここで、−Ｄ、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は上記で定義した通りであり、そしてＲ¹²は、Ｒ¹⁰ 、-(CH₂)_mOR¹⁰、または-(CH₂)_qCO₂R¹⁰を表し、ここでＲ¹⁰は上記で定義した通 りであり、ｍは１〜４であり、そしてｑは０〜４であり；該アルケニルおよびア ルキニルのＲ⁴⁰ 基は、二重結合または三重結合をそれぞれ含む炭素上に、-OH、-SH、または-N(R¹⁰ )₂を含まない；あるいは Ｒ⁴⁰は、-SO₂NH₂、-NHSO₂CH₃、-SO₂NHCH₃、-SO₂CH₃、-SOCH₃、-SCH₃、または- NHSO₂CF₃から選択される基で置換されたフェニルを表し；そして Ｒは、-C(O)R¹、-C(O)-OR¹、-C(O)NR¹R²、-S(O)₂-R¹、および-S(O)₂NR¹R²であ り、ここでＲ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C3-C6シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アリール、置 換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換 （C3-C6）シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロア ルキルからなる群から選択され、ここで、該置換基は、以下から選択される１つ またはそれ以上の置換基を有する：C₁-C₆アルキル、アルコキシ、アラルキル、 ヘテロアリールアルキル、-NO₂、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアル キルオキシアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、アリール、-CN、ヘテロアリール、 ヘテロシクロアルキル、＝Ｏ、-OH、アミノ、置換アミノニトロ、およびハロ、 ただし、Ｒ¹は、-C(O)-OR¹についてもまたは-S(O)₂R¹についてもＨではない。 ２．ＡおよびＢが、独立してメチルまたはハロから選択される、請求項１に記載 の化合物。 ３．Ａがハロであり、かつＢがBrである、請求項１に記載の化合物。 ４．ＡおよびＢが、ハロから選択される、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸が、独立して、Ｈ、-CF₃、アルキル、アリール、 シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求 項１に記載の化合物。 ６．Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁸が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒが、-C(O)R¹である、請求項５に記載の化合物。 ８．Ｒ¹が-(CH₂)_nR^Aであり、ここで、ｎは０〜６の整数であり、そしてここでＲ^A が、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される 、請求項７に記載の化合物。 ９．ＡおよびＢが、独立してハロから選択される、請求項８に記載の化合物。 １０．前記ハロが、Brである、請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ^Aが、以下から選択される、請求項８に記載の化合物： １２．ＡおよびＢが、独立してハロから選択される、請求項５に記載の化合物。 １３．以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物： １４．細胞の異常増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合 物を投与する工程を包含する、方法。 １５．細胞の異常増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項５に記載の化合 物を投与する工程を包含する、方法。 １６．細胞の異常増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項８に記載の化合 物を投与する工程を包含する、方法。 １７．細胞の異常増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項１２に記載の化 合物を投与する工程を包含する、方法。 １８．細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物であって、有効量の請求項 １に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。 １９．細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物であって、有効量の請求項 ８に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。 ２０．動物において抗アレルギー反応をもたらす方法であって、該動物に、有効 量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。