JP2000500783A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規三環式ｎ―シアノイミン - Google Patents

ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規三環式ｎ―シアノイミン

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Abstract

(57)【要約】 新規な三環式N-シアノイミン化合物および薬学的組成物が開示される。これらは酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターである。また、Ras機能を阻害する方法、従って細胞の異常増殖を阻害する方法も開示される。この方法は、新規三環式N-シアノイミン化合物を生体系に投与する工程を包含する。特に、この方法は、ヒトのような哺乳類における細胞の異常増殖を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして有用な 新規三環式Ｎ−シアノイミン 背景 特許協力条約(PCT)下の特許出願WO95／00497、WO95/10515およびWO95/10516は 、酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTase)およびオンコ ジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する化合物を記載する。 オンコジーンはしばしば、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激へと導くシグナ ル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中のオンコジーン発現によ り、細胞形質転換が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、お よび細胞が、非形質転換細胞では示される接触阻害を示さずに、稠密な細胞増殖 巣として増殖することによって特徴づけられる。特定のオンコジーンの変異およ び／または過剰発現はしばしばヒトの癌に関係する。 形質転換能力を獲得するためには、Rasオンコタンパク質の前駆体は、カルボ キシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を受け なければならない。従って、この改変を触媒する酵素であるファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼのインヒビターが、Rasが形質転換に寄与する腫瘍のた めの抗ガン剤として提案されている。変異したオンコジーン形態のRasはしばし ば多くのヒトの癌中で見いだされ、最も著しくは、50％を越える大腸および膵臓 の癌腫において見いだされる(Kohlら、Science、260巻、1834から1837、1993)。 現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して関 心が寄せられているので、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に 有用な、さらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与となるだろう。本発 明によってこのような寄与が提供される。発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻 害は今までに報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用 いるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害方法を提供する。この化 合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力 に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻害しない ;(ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によって誘導される表 現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターとなっ た形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックしない；(iii) ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロックするが、 操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞内プロセシング をブロックしない;および(iv)形質転換Rasによって誘導される培養中の異常細胞 増殖をブロックする。本発明のいくつかの化合物は動物モデル中で抗腫瘍活性を 有することを示した。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって細胞(形質転換細 胞を包含する)の異常増殖を阻害するための方法を提供する。細胞の異常増殖と は正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の欠如)。こ れは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫 瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性 化された腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性お よび悪性の細胞。 本発明の方法で有用な化合物は式1.0： の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物で表される。ここで ： a、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9であり、ここでR9はO-、-CH3または- (CH2)nCO2Hであり、ここでnは1から3であり、そしてa、b、cおよびd基の残りはC R1またはCR2であり；あるいは a、b、cおよびdの各々が独立してCR1またはCR2から選択され；各R1および各R2 は独立してH、ハロ、-CF3、-OR10(例えば-OCH3)、-COR10、-SR10(例えば、-SCH3 および-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(ここでtは0、1または2、例えば-SOCH3および-SO2 CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN 、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O) OR11(例えば-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2(ここで各R75は独立して、Hおよび-C(O )OR11(例えば-S(CH2)2NHC(O)O-t-ブチルおよび-S(CH2)2NH2)から選択される)、 ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テト ラゾール-5-イルチオ(例えば、1-メチル-テトラゾール-5-イルチオのようなアル キル置換テトラゾール-5-イルチオ)、アルキニル、アルケニルまたはアルキルか ら選択され、該アルキルまたはアルケニル基は任意にハロ、-OR10または-CO2R10 で置換される； R3およびR4は同じかまたは相異なり、そして各々が独立してH、R1およびR2の 置換基のいずれかであり；あるいはR3およびR4は一緒になって、ベンゼン環(環I II) に縮合した飽和または不飽和のC5-C7縮合環を表す； R5、R6、R7およびR8は各々独立して、H、-CF3、-COR10、アルキルまたはアリ ールを表し、該アルキルまたはアリールは任意に-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10 COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10で 置換され、あるいはR5、R6、R7およびR8のうちの1つが下記で定義されるR40と組 み合わされて-(CH2)r-を表し得、ここでrは1から4であり、これは1個から6個の 炭素原子の低級アルキル、1個から6個の炭素原子の低級アルコキシ、-CF3または アリールで置換され得、あるいはR5はR6と組み合わされて=Oまたは＝Sを表し、 そして／あるいはR7はR8と組み合わされて=Oまたは=Sを表す； R10およびR12は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルまたは-NR40R42を表し、ここで R40およびR42は独立して、H、アリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルア ルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ ルおよびアルキニルを表す； R11はアルキルまたはアリールを表す； XはN、CHまたはCを表し、XがNまたはCHの場合、実線で表されるような炭素原 子11への単結合が存在し；あるいはXがCの場合、実線と破線で示されるような炭 素原子11への二重結合が存在する； 炭素原子5と6との間の破線は任意に二重結合を表し、二重結合が存在する場合 、AおよびBは独立して-NO2、-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11または-OC(O)R10であ り、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合、AおよびBは各々独 立して、H2、-(OR11)2、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)2 、-Hおよび-OC(O)R10、Hおよび-OR10、オキシ、アリールおよびH、=NOR10または -O-(CH2)p-O-であり、ここでpは2、3または4である；そして Zは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ ル、-OR40、-SR40、-CR40R42または-NR40R42であり、ここでR40およびR42は後で 定義される。 好ましくは、化合物(1.0)において、炭素原子11に単結合が存在し、Xは炭素で あり、環上の3位、8位および10位は好ましくはハロで置換されており；そしてZ は-NHR40であり、好ましくはここでR40はヘテロアリールアルキル、より好まし くは3または4-メチルピリジルN-オキシドである。 他の実施態様において、本発明は細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成 物に関する。この組成物は、有効量の化合物(1.0)を薬学的に受容可能なキャリ アと組み合わせて含有する。 他の実施態様において、本発明は細胞(形質転換細胞を包含する)の異常増殖を 阻害する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳類(例えば ヒト)に有効量の化合物(1.0)を投与する工程を包含する。細胞の異常増殖とは正 常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の欠如)。これは 以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細 胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化さ れる腫瘍細胞；(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の 細胞；および(4)Rasタンパク質以外の機構で活性化される良性または悪性の細胞 。理論に拘束されることは意図しないが、これらの化合物が機能するのは、ras p21のようなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化のブロックによ って阻害して、これらを腫瘍の増殖および癌のような増殖性疾患の処置に有用な ものとすること、あるいはrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻 害して、これらをras形質転換細胞に対するその抗増殖活性について有用とする ことのいずれかによってであり得ると考えられる。 阻害される細胞は、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であり得る。 例えば、阻害され得る細胞のタイプとしては、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄白 血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、 膀胱癌腫瘍細胞または大腸腫瘍細胞が挙げられる。また、細胞の異常増殖を化合 物(1.0)での処置によって阻害することは、rasファルネシルタンパク質トランス フェラーゼを阻害することによってなされ得る。阻害は、Rasタンパク質がRas遺 伝子以外の遺伝子の発ガン性変異の結果として活性化される腫瘍細胞の阻害であ り得る。あるいは、化合物(1.0)は、Rasタンパク質以外のタンパク質によって活 性化される腫瘍細胞を阻害し得る。 本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、そ のような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に有効量の化合物(1.0)を投与す ることによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与することに よって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する 。阻害され得る腫瘍の例としては、肺ガン(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓 癌、例えば外分泌性膵臓癌など)、大腸癌(結腸直腸癌、例えば、大腸腺癌および 大腸腺腫など)、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞腫瘍 、脊髄形成異常症候群(MDS)、膀胱癌および表皮癌が挙げられるが、これらに限 定されない。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するための方法を提 供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発ガン性変異の結 果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発ガン性形 態に活性化されているのではない)。この阻害は、本明細書に記載のカルボニル ピペラジニルおよびピペリジニル化合物(1.0)の有効量をそのような処置を必要 とする哺乳類(例えばヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の 増殖性異常である神経線維腫症、またはRasが変異またはチロシンキナーゼオン コジーン(例えば、neu、src、abl、lckおよびfyn)の過剰発現によって活性化さ れる腫瘍が、本明細書に記載のカルボニルピペラジニルおよびピペリジニル化合 物(1.0)によって阻害され得る。 他の実施態様において、本発明は、化合物(1.0)の有効量を哺乳類、特にヒト に投与することによって、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよ びオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する方法に関する。本発 明の化合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害 することは、上記の癌の処置に有用である発明の詳細な説明 本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記のように定義される ： M+は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； MH+は質量スペクトルにおける分子の分予イオン＋水素を表す； Bu-はブチルを表す； Et-はエチルを表す； Me-はメチルを表す； Ph-はフェニルを表す； ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは 1-メチル-トリアゾール-5-イルチオは を表す； アルキル-(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を包含する)は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、1個から20個の炭素原子、好 ましくは1個から6個の炭素原子を含む；例えば、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどで ある；ここで上記アルキル基は任意にかつ独立して、1個、2個、3個またはそれ 以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ(= O)、フェノキシ、-OCF3、ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10 、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10 ； アルコキシは、炭素原子が1個から20個のアルキル部分が隣接の構造要素に酸 素原子を介して共有結合したものであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ キシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどである；ここで上記アルコキシ基 は、任意にかつ独立して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の基で置換され 得る： ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-C F3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF3、ヘテロシク ロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2 、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10； アルケニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素二重結 合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子、そして最も好ましくは3個から6個の炭素原子を含む；ここで上記アルケニ ル基は任意にかつ独立して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の基で置換さ れ得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シ アノ、-CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF3、ヘ テロシクロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR1 0 、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10； アルキニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素三重結 合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素 原子を含む；ここで上記アルキニル基は任意にかつ独立して、1個、2個、3個ま たはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、 オキシ、フェノキシ、-OCF3、ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2 NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COO R10； アリール(アラルキルのアリール部分を包含する)-は、6個から15個の炭素原子 を含み、そして少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基を表す(例えばアリー ルはフェニルである)；ここで上記アリール基は任意に、アリール、シクロアル キル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そして上記ア リール基および／または上記縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子ま たは窒素原子は、任意にかつ独立して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の 基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキル アミノ、シアノ、-CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、 -OCF3、ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SO R10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10； アラルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、アルキル部分 の1つ以上の水素原子が1つ以上のアリール基で置換されているものを表す；上記 アラルキル基は、任意にかつ独立して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の 基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキル アミノ、シアノ、-CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、 -OCF3、ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SO R10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10；アラルキル基の 例としてはベンジルおよびジフェニルメチルが挙げられる； シクロアルキル-は、直鎖および分枝の飽和炭素環式環で3個から20個の炭素原 子、好ましくは3個から7個の炭素原子を含むものを表す；ここで上記シクロアル キル基は任意にかつ独立して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の基で置換 され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、 シアノ、-CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF3、 ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-S R10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10； シクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、 アルキル部分の1つ以上の水素原子が1つ以上のシクロアルキル基で置換されてい るものを表す；ここで上記シクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立して、1 個、2個、3個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリ ール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF3、ジアルキルアミノ 、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF3、ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、 -NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NC OR10または-COOR10； ハローは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す； ヘテロアルキル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で、1個から20個の炭素原子、好 ましくは1個から6個の炭素原子を含み、-O-、-S-および-N-から選択される1個か ら3個のヘテロ原子が間に挿入されているものを表す；ここで上記ヘテロアルキ ル鎖中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素原子は、任意にかつ独 立して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、C1-C6 ア ルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、フェノキシ、-C F3、-OCF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキ ル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、または-NHSO2 、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10； ヘテロアリール-は、O、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子 を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素環式環構造の間に挿入され、そし て芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有し、この芳香族ヘテ ロ環式基は2個から14個の炭素原子を含む。ここで上記ヘテロアリール基は、任 意に1つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ アルキル環と縮合し得；そしてここで上記ヘテロアリール基および／または上記 縮合環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子または窒素原子は、任意にかつ 独立して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、C1- C6アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、フェノキシ 、-CF3、-OCF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロア ルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、または-NH SO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10。ヘテロアリール基の例としては、 例えば、フラニル、イミダゾイル、ピリミジニル、トリアゾリル、2-、3-または 4-ピリジルあるいは2-、3-または4-ピリジルN-オキシドが挙げられ得、ここでピ リジルN-オキシドは： として表され得る。 ヘテロアリールアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であって、1 つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロアリール基で置換されているものを表す； ここで上記ヘテロアリールアルキル基は任意にかつ独立して、1個、2個、3個ま たはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、 オキ シ、フェノキシ、-OCF3、ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10 、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10 ；例えば、2-、3-または4-ピリジルメチルあるいは2-、3-または4-ピリジルメチ ルN-オキシド； ヘテロシクロアルキル-は、飽和の直鎖または分枝の炭素環式環で、3個から15 個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環が-O- 、-S-および-N-から選択される1個から3個のヘテロ原子で中断されているものを 表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和結合を 含み得る；そしてここで環中の置換可能な利用できる任意の炭素原子および窒素 原子は、任意にかつ独立して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の基で置換 され得る：ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、 シアノ、-CF3、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF3、 ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-S R10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10または-COOR10。ヘテロシクロアルキル基 の例としては、2-または3-テトラヒドロフラニル、2-または3-テトラヒドロチエ ニル、1-、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3-ピロリジニル、1-、2-また は3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニル、モルホリニル、 が挙げられ、ここでR1は先に定義され、そしてtは0、1または2である。 ヘテロシクロアルキルアルキル-は、上記のように定義されるアルキル基であ って、1つ以上の水素原子が1つ以上のヘテロシクロアルキル基で置換されている ものを表す；この環は任意に、環に芳香族特性を与えない1個または2個の不飽和 結合を含み得る；ここで上記ヘテロシクロアルキルアルキル基は任意にかつ独立 して、1個、2個、3個またはそれ以上の下記の基で置換され得る：ハロ、アルキ ル、アリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、-CF3、ジアルキ ルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、フェノキシ、-OCF3、ヘテロシクロアルキル、- SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CON R10、-NCOR10 または-COOR10。 以下の溶媒および試薬は本明細書において下記に示す略号で表される：テトラ ヒドロフラン(THF)；エタノール(EtOH)；メタノール(MeOH)；酢酸(HOAcまたはAc OH)；酢酸エチル(EtOAc)；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオロ酢酸( TFA)；トリフルオロ酢酸無水物(TFAA)；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT) ；m-クロロ過安息香酸(MCPBA)；トリエチルアミン(Et3N)；ジエチルエーテル(Et2 O)；クロロギ酸エチル(ClCO2Et)；および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ チルカルボジイミド塩酸塩(DEC)。 置換基R1、R2、R3、およびR4の位置への言及は番号付けした環構造： に基づく。 本発明の特定の化合物は異なる立体異性体形態(例えば、エナンチオマーおよ びジアステレオ異性体)で存在し得る。本発明はこのような立体異性体のすべて の純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の両方を意図する。例えば、 C-11位の炭素原子はSまたはR立体配置を取り得る。 特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシ ル基を有する化合物は性質が酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能 な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシ ウム、アルミニウム、金および銀の塩が包含され得る。また、薬学的に受容可能 なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形 成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基 のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適 した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理す ることによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶 媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の 塩は、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して同等であ る。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関 して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物は、下記の実施例に記載の方法によって作成され得、そして19 95年4月20日に発行されたWO95/10516に記載の方法によって作成され得る。例え ば、式400.00の化合物の調製方法を参照のこと。 WO95/10516の57頁、7〜16行目に、式415.00の化合物のニトロ化によって式1.0 のピリジン環IのC-3位に置換基を導入するプロセスが開示される。次に、開示の 試薬または粉末ZnおよびCuCl2またはCuBr2のいずれかを水性EtOH中で使用して、 ニトロ基を還元して対応のアミンとする。 本発明の化合物は、下記のスキームIに従って調製され得る： スキームＩここでZ1は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルア ルキルおよび-CR40R42を表す；点線は単結合または二重結合を表す；そしてa、b 、c、d、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8、R11、R40およびR42は上 記で定義した通りである。 スキームIを参照して、式(1.3)の化合物は、式(1.1)の化合物（ここで好まし くはR11はメチルのようなアルキルである)を、化合物(1.3)を得るに有効な量お よび条件下、適切な塩基および任意に非プロトン性溶媒の存在下で、式(2.1)の アルコール(R40OH)と反応させることによって調製され得る。適切な塩基は、ピ リジンおよびトリエチルアミンのような有機塩基；またはアルカリおよびアルカ リ土類金属の無機塩基(炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムおよび炭 酸セシウムのような炭酸塩、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのような水 酸化物を包含する)；水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような水素化物 ；およびナトリウムt-ブトキシドを包含し、好ましくは水素化ナトリウムである 。適切な非プロトン性溶媒は、エーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチ ルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)およ びそれらの混合物を包含し、好ましくはDMFである。あるいは、反応は、無溶媒 で過剰のアルコールを用いて行われ得る。アルコール(2.1)の量は、化合物(1.1) 1モルあたり約1モルから約10モルの範囲であり得る。温度は0℃から100℃の範囲 、あるいは反応混合物の還流温度であり得る。 式(1.5)の化合物は、式(1.1)の化合物と式(1.1)のチオール(R40SH)とを、適切 な塩基および任意に非プロトン性溶媒の存在下、上記化合物(1.3)の調製につい て記載した反応条件を用いて反応させて、化合物(1.5)を得ることによって調製 され得る。 式(1.7)の化合物は、式(2.0)の化合物と式(2.7)のN-シアナオイミデートとを 、任意に非プロトン性溶媒の存在下、上記化合物(1.3)の調製について記載した 反応条件を用いて反応させて、化合物(1.7)を得ることによって調製され得る。 本発明の化合物は、以下のスキームIIに従って調製され得る： スキームIIここで、a、b、c、d、A、B、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8、 Ｒ11、Ｒ40およびＲ42は上記で定義した通りである；そして点線は単結合または 二重結合を表す。 スキームIIを参照して、式(1.1)の化合物は、式(2.0)の化合物を、化合物(1.1 )を得るに有効な量および条件下、適切なプロトン性溶媒または非プロトン性溶 媒の存在下で、式(2.9)のN-シアノジチオイミノカルボネート(NCN=C-(SR11)2)と 反応させることによって調製され得る。適切なプロトン性溶媒は、C1-10アルカ ノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、オクタ ノール、デカノールなどを包含する。適切な非プロトン性溶媒は上記した。Ｎ− シアノジチオイミノカルボネート(2.9)の量は、化合物(2.0)1モルあたり約1モル から約10モルの範囲であり得る。温度は0℃から100℃の範囲、あるいは反応混合 物の還流温度であり得る。 式(1.9)の化合物は、式(1.1)の化合物と式(2.6)のアミン(NHR40R42)とを、上 記のような任意の塩基および／または任意のプロトン性溶媒または非プロトン性 溶媒と共に反応させることによって調製され得る。第1の手順において、化合物( 1.1)とアミン(2.6)とを無溶媒で、約50℃から80℃の範囲の温度で反応させる。 第2の手順において、化合物(1.1)とおよそ等モル量のアミン(2.6)とを、水素化 ナトリウムのような塩基およびDMSOまたはDMFのような非プロトン性溶媒の存在 下、反応させる。第3の手順において、化合物(1.1)と過剰のアミン(2.6)とを、 エタノールのようなプロトン性溶媒中で反応させる。第4の手順において、化合 物(1.1)とアミン(2.6)とを無溶媒で、水素化ナトリウムのような塩基の触媒量を 用いて反応させる。第5の手順において、化合物(1.1)と2当量より多いアミン(2. 6)とを、DMFのような非プロトン性溶媒中で約75℃の温度で反応させる。上記の 例外として、温度は0℃から100℃の範囲、あるいは反応混合物の乾留温度であり 得、そしてアミン(2.6)の量は、化合物(1.1)1モル当たり1モルから約10モルの範 囲であり得る。 式(2.4)の化合物は、式(2.0)の化合物と式(2.2)のイソチオシアネート(R40NCS )とを、化合物(2.4)を得るに有効な量および条件下、適切な非プロトン性溶媒の 存在下で反応させることによって調製され得る。適切な非プロトン性溶媒は上記 のものである。イソチオシアネート(2.2)の量は、化合物(2.0)1モル当たり約1モ ルから約10モルの範囲であり得る。温度は0℃から100℃の範囲、あるいは反応混 合 物の還流温度であり得る。 式(1.8)の化合物は、式(2.4)の化合物と鉛シアナミン(PbNCN)とを、化合物(2. 4)を得るに有効な量および条件下、適切な非プロトン性溶媒の存在下で反応させ ることによって調製され得る。適切な非プロトン性溶媒は上記のものであり、好 ましくはDMFである。鉛シアナミンの量は、化合物(2.4)1モル当たり約1モルから 約10モルの範囲であり得る。温度は0℃から100℃の範囲、あるいは反応混合物の 還流温度であり得る。 式1.0の化合物は、反応混合物から従来の手順を用いて単離され得る。従来の 手順は、例えば、有機溶媒を用いて水から反応混合物を抽出し、有機溶媒を蒸発 させ、次にシリカゲルまたは他の適切なクロマトグラフィー媒体でのクロマトグ ラフィーを行う。 本発明の化合物ならびにその調製の出発物質は、以下の実施例で例示されるが 、これらは開示の範囲の限定には当たらない。 実施例1. メチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-B-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミド チオエート 4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イリデン)-1-ピペリジン(40g、0.1モル)を600mLの無水エタノール中 に溶解する。ジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート(16.5g、0.11モル)を 加え、そして乾燥窒素雰囲気下、2時間還流する。蒸発乾固して茶色の泡状固体 を得る。25％から50％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲル クロマトグラフィーを行い、50.8gの表題化合物を得る。FABMS M+1=489 実施例2. エチル4-[[[4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シ クロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル](シアノイミド)メチ ル]アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート メチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イリデン)-B-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート( 0.1g、0.20mmol)を1mlの4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸エチル中に溶解する。 100℃で18時間攪拌する。室温に冷却する。この混合物を水に加え、そして得ら れる固体を濾過する。固体を塩化メチレンに溶解し、そして5%メタノール／塩化 メチレンを溶解液として用いてヂリカゲルクロマトグラフィーを行い、0.15g(34 ％)の表題化合物を得る。FSBMS M+1＝613 実施例3. [[4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル](4-ピリジニルアミノ)メチレ ン]シアナミドN1-オキシド メチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イリデン)-B-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート( 0.3g、0.60mmol)および4-アミノピリジル-N-オキシド(0.07g，0.60mmol)を5mLの ジメチルスルホキシド中に乾燥窒素雰囲気下室温で溶解する。水素化ナトリウム を60％のオイル分散体(24mg、0.6mmol)として攪拌しながら一滴ずつ加える。2時 間攪拌した後、反応混合物を食塩水に加え、そして20mLの塩化メチレンで3回抽 出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させ てオイルを得る。このオイルを塩化メチレン中2％から10％のメタノールを用い てシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、0.15g(47％)の表題化合物を固 体として得る。FABMS M+1=549.1 実施例4. [[4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル][シクロプロピルアミノ]メチ レン]シアナミド メチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イリデン)-B-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート( 0.15g、0.31mmol)を3mLの無水エタノール中に溶解する。シクロプロピルアミン( 0.3mL、4.30mmol)を加え、そして室温で攪拌する。24時間後、反応混合物を食塩 水に加え、そして20mLの塩化メチレンで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させてオイルを得る。このオイルを塩 化メチレン中2％から10％のメタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラ フィーにかけ、0.133g(86％)の表題化合物を固体として得る。FABMS M+1=498 実施例5. [[4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル[[(4-メトキシフェニル)メチ ル]アミノ]メチレン]シアナミド メチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イリデン)-B-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート( 0.5g、1.02mmol)を5mLのDMF中に溶解する。4-メトキシベンジルアミン(0.4mL、2 .9mmol)を加え、そして75℃で24時間攪拌する。食塩水に加え、そして酢酸エチ ルで3回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾 固する。5％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲルクロマ トグラフィーを行い、0.4g(68％)の表題化合物を得る。FABMS M+1=578 実施例6. [[4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル[(4-フルオロフェニル)アミノ ]メチレン]シアナミド メチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イリデン)-B-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート( 0.25g、0.51mmol)を2.5mLの4-フルオロアニリン(analine)中に溶解する。乾燥窒 素雰囲気下攪拌しながら、約10mgの水素化ナトリウムを加え、そして100℃で1時 間攪拌する。室温に冷却する。食塩水に加え、そして酢酸エチルで3回抽出する 。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固し、そして5％ メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィー を行い、0.155g(55％)の表題化合物を得る。FABMS M+1=552 実施例7. [[(4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ][4-(3-ブロモ-8-クロロ -5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1- ピペリジニル]メチレン]シアナミド4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イリデン)-N-(4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-ピペリジンカルボ チオアミド(0.1g、0.198mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解す る。鉛シアナミド(98mg、0.39mmol)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム (5mg)を加え、そして90℃で2日間攪拌する。鉛シアナミド(98mg、0.39mmol)およ び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(5mg)を再び加え、そして24時間攪拌す る。食塩水に加え、そして酢酸エチルで3回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固する。5％メタノール／塩化メチレンを溶 離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、39mg(38％)の表題化合 物を得る。FABMS M+1=701 実施例8. [[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル](3-ピリジニル)メチレン ]シアナミド 4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン(0.2g、0.43mmol)を2mLのDMF中に溶解す る。イソプロピル-N-シアノ-3-ピリジルイミデート[参照：Chem．Pharm．Bull． 42(12)2475(1994)](0.16g、0.86mmol)を加え、そして75℃で24時間攪拌する。食 塩水に加え、そして酢酸エチルで3回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、そして蒸発乾固する。5％メタノール／塩化メチレンを溶離液と して用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、0.16gの表題化合物を得る。F ABMS M+1=599 実施例9. N-シアノ-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5h-ベンゾ[5,6 ]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-n'-(3-ピリジニルメチル)-1-ピペリジ ンカルボキシイミドアミドn1-オキシド メチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イリデン)-B-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート( 1.0g、1.76mmol)および3-アミノメチルピリジル-N-オキシド(0.65g、5.8mmol)を 10mLのN,N-ジメチルホルムアミド中に乾燥窒素雰囲気下、135℃で攪拌しながら 溶解する。2時間攪拌した後、反応混合物を食塩水に加え、そして20mLの塩化メ チレンで3回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 そして蒸発してオイルとする。塩化メチレン中2％から10％のメタノールを用い てシリカゲルクロマトグラフィーを行い、0.23gの表題化合物を固体として得る 。FABMS M+1=563 上記のプロセスを用い、そして適切な試薬で置き換えて、下記の表に記載する化 合物を調製する。 出発物質の調製 本発明の化合物の調製に有用な出発物質を以下の調製例で例示する。これは開 示の範囲の限定に当たらない。化合物(2.0)のような出発物質、無機塩基および 有機塩基、N-シアノイミデートおよびアルコールを用いる三環式化合物は、当該 分野で公知の方法を用いて調製され得る。このような方法は米国特許第5,089,49 6号；同5,151,423号；同4,454,143号；同4,355,036号；PCT/US94/11390(WO95/10 514)；PCT/US94/11391(WO95/10515)；PCT/US94/11392(WO95/10516)；Stanley R ．SandlerおよびWolf Karo，Organic Functional Group Preparations，第二版 、Academic Press，Inc.，San Diego，California，第1巻−第3巻(1983)、およ びJ.March，Advanced Organic Chemistry，Reactions & Mechanisms，and Struc ture，第三版、John wiley & Sons，New York，1346頁(1985)に教示されている 。本発明の範囲内の代替の機構経路および類似構造は、当業者に明らかであり得 る。調製例7 工程A： 15g(38.5mmol)の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステ ルおよび150mLの濃H2SO4を-5℃で合わせ、次に3.89g(38.5mmol)のKNO3を加えて4 時間攪拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH(水性)で塩基性化する。 CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、次に濾過および減圧下濃縮して残渣を得る。 残渣をアセトンから再結晶して6.69gの生成物を得る。工程B： 6.69g(13.1mmol)の工程Aの生成物と100mLの85％EtOH/水を合わせ、次に0.66g( 5.9mmol)のCaCl2および6.56g(117.9mmol)のFeを加えて、混合物を終夜還流で加 熱す すぐ。濾液を減圧下濃縮して、7.72gの生成物を得る。工程C： 7.70gの工程Bの生成物および35mLのHOAcを合わせ、次にBr2のHOAc溶液45mLを 加え、そして混合物を室温で終夜攪拌する。300mLの1NのNaOH(水性)を加え、次 に75mLの50％NaOH(水性)を加え、そしてEtOAcで抽出する。抽出物をMgSOで乾燥 し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、20 ％〜30％EtOAc/ヘキサン)にかけて3.47gの生成物を得る(他に1.28gの部分的に精 製された生成物も共に得られる)。工程D： 0.557g(5.4mmol)のt-ブチルニトリルおよび3mLのDMFを合わせ、そして混合物 を60℃〜70℃に加熱する。2.00g(3.6mmol)の工程Cの生成物と4mLのDMFとの混合 物をゆっくりと加え(滴下)、次に混合物を室温に冷却する。別に0.64mLのt-ブチ ルニトリルを40℃で加え、そして混合物を60℃〜70℃に0.5時間かけて再加熱す る。室温に冷却し、そして混合物を150mLの水に注ぐ。CH2Cl2で抽出し、抽出物 をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ(シ リカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン)にかけて0.74gの生成物を得る。工程E： 0.70g(1.4mmol)の工程Dの生成物および8mLの濃HCl(水性)を合わせ、そして混 合物を終夜還流加熱する。30mLの1NのNaOH(水性)を加え、次に5mLの50％NaOH(水 性)を加え、そしてCH2Cl2で抽出する。抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃 縮して0.59gの表題化合物を得る。調製例8 ［ラセミ、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程A： 調製例7の表題化合物8.1gのトルエン溶液を調製し、そしてトルエン中の1MのD IBAL溶液17.3mLを加える。混合物を還流加熱し、そして別の21mLの1MのDIBAL／ トルエン溶液を40分間かけてゆっくりと加える(滴下)。反応混合物を約0℃に冷 却し、そして700mLの1MのHCl(水性)を加える。有機相を分離し、捨てる。水相を CH2Cl2で洗浄し、抽出物を捨て、次に水相を50％NaOH(水性)を加えることにより 塩基性化する。CH2Cl2で抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮し て7.30gの表題化合物を得る。これはエナンチオマーのラセミ混合物である。工程B−エナンチオマーの分離 工程Aの表題化合物のラセミ体を分取キラルクロマトグラフィー(Chiralpack A D、5cm×50cmカラム、20％iPrOH／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いる)で 分離して、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。 調製例48 工程A： 6g(15.11mmol)のWO95/10516の調製例47Bの表題化合物およびベンゼンを合わせ 、そして2.3g(9.06mmol)のヨウ素を加える。混合物を3時間還流加熱し、冷却し 、次に50mLのCH2Cl2で希釈する。有機相を5％のNaHSO3(水性)(3×80mL)で洗浄し 、次に1MのNaOH(水性)(2×80mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。濃縮した残 渣をク ロマトグラフ(シリカゲル、30％EtOAc／ヘキサン)にかけて3.2g(収率42％)の生 成物であるヨード化合物を得る。質量スペクトル：MH+=509工程B： 工程Aの生成物を、WO95/10516の実施例358の工程Aに記載の手順と実質的に同 じ手順で加水分解して、ヨードアミン生成物を収率89％で得る。 調製例49 WO95/10516の調製例47、工程Cの生成物(2.42g)を、WO95/10516の実施例358、 工程Aに記載の手順と実質的に同じ手順で加水分解して、1.39g(収率69％)のブロ モアミン生成物を得る。調製例51A 工程A： WO95/10516の調製例1、工程Gの生成物の82.0g(0.26mol)および1Lのトルエンを 合わせ、次に20.06g(0.53モル)のLiAlH4を加え、そして反応混合物を終夜還流加 熱する。混合物を室温に冷却し、そして約1LのEt2Oを加え、次いで飽和Na2SO4( 水性)を沈殿が形成されるまで一滴ずつ加える。濾過し、そして濾液をMgSO4と共 に30分間攪拌し、次に減圧下濃縮して生成化合物を収率83％で得る。質量スペク トル：MH+=313 工程B： 24.32g(74.9mmol)工程Aの生成物および500mLのトルエン、83mLのEt3Nおよび65 .9mLのクロロギ酸エチルを合わせ、そして混合物を終夜還流加熱する。25℃に冷 却し、200mLの水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。抽出物をMgSO4で乾燥し、減 圧下濃縮して残渣を得、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、50％EtOAc／ヘキサ ン)にかけて15gの生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=385。工程C： 3.2g(10.51mmol)の硝酸テトラ-n-ブチルアンモニウムを25mLのCH2Cl2中に溶解 し、そして2.2g(10.51mmol、1.5mL)のTFAAを加える。0℃に冷却し、そして混合 物を(カニューレを通して)、50mLのCH2Cl2中の工程Bの生成物3.68g(9.56mmol)の 溶液に0℃で加え、次に0℃で3時間攪拌する。混合物を25℃まで加温しながら終 夜攪拌し、次に飽和NaHCO3(水性)で抽出し、そしてMgSO4で乾燥する。減圧下濃 縮して残渣を得、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、30％EtOAc／ヘキサン)に かけて1.2gの生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=430 工程D： 2.0g(4.7mmol)の工程Cの生成物および150mLの85％EtOH(水性)を合わせ、そし て2.4g(42mmol)のFeフィリングおよび0.24g(2.1mmol)のCaCl2を加え、そして16 時間 で洗浄する。濾液を減圧下濃縮して生成化合物を収率100％で得る。質量スペク トル：MH+=400。工程E： 2.0g(5.2mmol)の工程Dの生成物および20mLの48％HBrを合わせ、混合物を-5℃ に冷却する。混合物を-5℃で15分間攪拌し、そして10mLの水中の1.07g(15.5mmol )のNaNO2の溶液をゆっくりと加える。45分間攪拌し、次に50%NaOH(水性)でpH約1 0にクエンチする。EtOAcで抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減 圧下濃縮して生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=465 工程F： 4.0gの工程Eの生成物を、WO95/10516の実施例358の工程Aに記載の手順と実質 的に同じ手順で加水分解して、1.39gの生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+ =392 調製例53 工程A： WO95/10516の調製例34Aの生成物14.95g(39mmol)および150mLのCH2Cl2を合わせ 、次に13.07g(42.9mmol)の(nBu)4NNO3を加え、そして混合物を0℃に冷却する。2 0mLのCH2Cl2中の6.09mL(42.9mmol)のTFAAの溶液を1.5時間かけてゆつくりと加え る(滴下)。混合物を0℃に終夜維持し、次に順次、飽和NaHCO3(水性)、水および 食塩水で洗浄する。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮して残渣を得、そし てこの残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、EtOAc／ヘキサングラジエント)にか けて各々4.32gおよび1.90gの2つの化合物53(i)および53(ii)を得る。 質量スペクトル(53(i))：MH+=428.2；質量スペクトル(53(ii))：MH+＝428.3 工程B： 工程Aからの化合物53(ii)(0.20g)を、WO95/10516(1995年4月20日発行)の実施 例358の工程Aに記載の手順と実質的に同じ手順で加水分解して、0.16gの生成化 合物を得る。 表示した出発化合物を用い、そして調製例53、工程Bに記載した手順と実質的 に同じ手順を用いて、表1の化合物を調製する： 調製例54 工程A： 22.0g(51.4mmol)の調製例53、工程Aの生成物53(i)、150mLの85％EtOH(水性)、 25.85g(0.463モル)のFe粉末および2.42g(21.8mmol)のCaCl2を合わせ、そして終 夜加熱還流する。12.4g(0.222モル)のFe粉末および1.2g(10.8mmol)のCaCl2を加 え、そして2時間加熱還流する。さらに12.4g(0.222モル)のFe粉末および1.2g(10 .8mm て残渣を得る。100mLの無水EtOHを加え、濃縮して残渣を得、この残渣をクロマ トグラフ(シリカゲル、MeOH／CH2Cl2グラジエント)にかけて16.47gの生成化合物 を得る。工程B： 16.47g(41.4mmol)の調製例54、工程Aからの生成化合物および150mLの48％HBr( 水性)を合わせ、そして-3℃に冷却する。18mLの臭素をゆっくりと加え(滴下)、 次に85mLの水中の8.55g(0.124モル)のNaNO2 βの溶液をゆっくりと加える(滴下) 。45分間、-3℃から0℃で攪拌し、次に50％NaOH(水性)を加えることによってpH= 10に調節する。EtOAcで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、そして抽出物をNa2SO4 で乾燥する。濃縮して残渣を得、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、EtOAc／ ヘキサングラジエント)にかけて各々10.6gおよび3.28gの2つの生成化合物54(i) および54(ii)を得る。 質量スペクトル(54(i))：MH+=461.2；質量スペクトル(54(ii))：MH+＝539 調製例55 表題化合物は公知であり、Bioorg ．& Med．Chem．Lett.，3，(No.6)1073-1078 (1933)に記載の手順で調製される。調製例56 工程A： WO95/10516(1995年4月20日発行)の調製例44の生成物2.04g、1.3mLのPBr3、Et3 Nの1.0mLおよび20mLのCH2Br2を合わせ、そして混合物を終夜加熱還流する。混合 物 を冷却し、CH2Cl2で希釈し、そして1NのNaOH(水性)で洗浄する。MgSO4で乾燥し 、そして減圧下濃縮して1.22g(収率53％)の生成化合物を得る。質量スペクトル ：MH+=541工程B： 0.3gの調製例56、工程Aの生成化合物および8mLのn-ブチルアミンを合わせ、そ して密封したチューブ中、120℃で48時間攪拌する。減圧下濃縮して残渣を得、 そして分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、1.5〜2.5％MeOH／CH2Cl2)で精 製して80mg(27％)の生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=534工程C： 調製例56、工程Bの生成化合物66mg、4mLの無水EtOH、および15mLの濃HClを合 わせ、還流下60時間攪拌する。反応混合物を約0℃に冷却し、そしてKOHを添加し て塩基性化する。CH2Cl2で抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮 して46mg(収率81％)の生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=462 調製例57 工程A： WO95/10516の調製例44の生成物1.19g、10mLの無水DMF、0.2gのNaH(鉱物油中60 ％)および0.19mLのヨウ化メチルを合わせ、そして室温で終夜攪拌する。減圧下 濃縮して残渣を得、この残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、そ してMgSO4で乾燥する。減圧下濃縮して1.13g(収率92％)の生成化合物を得る。質 量スペクトル：MH+=493工程B： 1.13gの工程Aの生成物を、調製例56、工程Cに記載の手順と実質的に同じ手順 で加水分解して、0.61g(収率63％)の生成化合物を得る。 調製例58 工程A： 1.07g(3.52mmol)の硝酸テトラブチルアンモニウム、4mLの無水CH2Cl2および0. 743g(3.52mmol)のTFAAを合わせ、そして得られる混合物を、8mLの無水CH2Cl2中 のW 095/10516の調製例37の表題化合物1.22g(3.20mmol)の溶液に室温で加える。室温 で終夜攪拌し、次に20mLの飽和NaHCO3(水性)および20mLの食塩水で洗浄し、そし てMgSO4で乾燥する。減圧下濃縮し、そして得られる残渣をクロマトグラフ(シリ カゲル、EtOAc／ヘキサン)にかけて0.216gの生成化合物58(i)および0.27gの生成 化合物58(ii)を得る。質量スペクトル(58(i))：MH+=426。融点(58(i))97.5℃−9 9.2℃。工程B： 工程Aからの生成物58(i)を、WO95/10516の調製例47、工程Bに記載の手順と本 質的に同じ手順で還元して、生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=396工程C： 工程Bの生成物とHBrおよび臭素とを、WO95/10516の調製例47、工程Cに記載の 手順と本質的に同じ手順で反応させて、生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+ =459 工程D： 工程Cの生成物0.83gを、調製例56、工程Cに記載の手順と本質的に同じ手順で 加水分解して、0.56gの生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=387 調製例60 工程A： WO95/10516の調製例47、工程Bの生成物16.25g(40.83mmol)、および100mLのCH2 Cl2中の7.14g(61.11mmol)のNOBF4のスラリーを合わせ、そして混合物を3時間攪 拌する。100mLのo-ジクロロベンゼンを加え、そして5時間加熱して混合物からCH2 Cl2を蒸留する。減圧下濃縮して残渣を得、200mLのCH2Cl2を加え、そして水(2 ×200mL)で洗浄する。MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して残渣を得、そしてクロマ トグラフ(シリカゲル、20%EtOAc／ヘキサン)にかけて、4.1gの生成化合物60(i) および4.01gの生成化合物60(ii)を得る。質量スペクトル(60(i))：MH+=418。質 量スペクトル(60(ii))：MH+=401 工程B： 工程Aからの生成物60(ii)3.4gを、WO95/10516の実施例358、工程Aに記載の手 順と本質的に同じ手順で加水分解して、3.01gの生成化合物を得る。質量スペク トル：MH+=329 調製例60、工程Aからの化合物60(i)を用い、そして調製例60、工程Bに記載の 手順と実質的に同じ手順に従い、化合物： (調製例60A) を調製した。質量スペクトル：MH+=346 調製例66 50.0g(20.5mmol)の8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジン-11-オンを0℃に冷却し、75mL(93.69mmol)の一塩化硫黄を20分間か けてゆっくりと加え、次に25mL(48.59mmol)のBr2を15かけてゆっくりと加える。 95℃で20時間加熱し、12.5mL(24.3mmol)のBr2を加え、そしてさらに24時間加熱 する。混合物を冷却し、そしてCH2Cl2および1NのNaOH(水性)の混合物に0℃でゆ っくりと加える。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して 残渣を得る。この残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、500mLCH2Cl2、次に0.2％ 〜5％(MeOH中10％NH4OH)／CH2Cl2)にかけ、次に再びクロマトグラフ(シリカゲル 、3％〜8.5％EtOAc／ヘキサン)にかけて、8.66gの生成化合物を得る。質量スペ クトル：MH+=322 調製例67 0.16g(0.46mmol)の4-(8-メチル-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジン-11-イリジン)-1-エトキシカルボニル-ピペリジンを2mLのEtOH中 に溶解し、そして4mLの12N HClを加える。溶液を3時間85℃で加熱し、次に25℃ に冷却する。50％NaOH(水性)でpH=10に調節し、そして50mLのEtOAcで数回抽出す る。有機層を合わせ、これをMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して、生成化合 物を得る。調製例68 工程A： 2g(5.22mmol)のWO95/10516の調製例1Fの表題化合物を、2.6mLの乾燥N-メチル ピロリジノンに溶解する。0.87g(9.4mmol)のCuCNおよび0.139g(0.93mmol)のヨウ 化ナトリウムを加える。混合物を窒素下20時間200℃で加熱し、25℃に冷却し、 そして繰り返し粉砕し、そして50mLのCH2Cl2の5ポーションおよび7MのNH4OH(水 性)と混合する。有機層を7MのNH4OHで有機層が青または緑ではなくなるまで洗浄 する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。ク ロマトグラフ(シリカゲル70％EtOAc／ヘキサン)を行い、次にEtOAc／ヘキサンか ら再結晶して、生成化合物を得る。融点＝152.4℃から153.5℃；質量スペクトル ：MH+=374 工程B： 4.08g(10.93mmol)の工程Aの生成物を12MのHClに溶解し、そして85℃で18時間 加熱する。減圧下濃縮して残渣を得る。残渣を175mLのMeOHに溶解し、HClガスで 飽和し、そして18時間加熱還流する。減圧下濃縮して生成化合物をそのHCl塩と して得る。質量スペクトル：MH+=335 調製例69 75g(0.196モル)のWO95/10516の実施例1、工程Fの生成物、および300mLのCH2Cl2 を０℃で合わせ、そして500mLのCH2Cl2中の72g(0.236モル)の硝酸テトラブチル ア ンモニウムおよび35mL(0.247モル)のTFAAの溶液をゆっくりと加える(滴下)。25 ℃で終夜攪拌し、1Lの飽和NaHCO3(水性)をゆっくりと加える(滴下)。層を分離し 、有機相を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。減圧下濃縮して残渣を得 、クロマトグラフ(1kgシリカゲル、EtOAc／CH2Cl2のグラジエント)を2回行い、8 .63gの生成化合物69(i)、および34gの生成化合物(ii)を得る。化合物69(i)をCH2 Cl2/ヘキサンから再結晶して、精製され生成化合物69(i)を得る。融点＝186℃− 187℃；質量スペクトル：(FAB)M+=401 調製例69A 0.4g(1mmol)のWO95/10516(1995年4月20日発行)の実施例47、工程Bの生成物、 および3mLの氷HOAc中の0.2mL(1.2mmol)の2,5-ジエトキシテトラヒドロフランを 合わせ、そして1.5時間加熱還流する。混合物を冷却し、飽和NaHCO3(水性)、次 に食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。クロマ トグラフ(シリカゲル、5％〜15％EtOAc／CH2Cl2)を行い、0.34gの生成化合物を 得る。質量スペクトル：(FAB)MH+=448 調製例70 工程A： 13.8g(34.7mmol)のWO95/10516の実施例47、工程Bの生成物、および90mLの水を 0℃で合わせ、45mLの水中の6.9mLの濃H2SO4の溶液を加え、混合物を攪拌する。7 5mLの水中の2.55g(40mmol)のNaNO2の溶液をゆっくりと加え(滴下)、そして0℃〜 5℃で0.5時間攪拌する。135mLの水中の35.1gのCuSO4の沸騰溶液を加え、そして1 00℃で15分間加熱する。混合物を冷却し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出し、抽出物を 食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。クロマト グラフ(シリカゲル、1.5％〜10％MeOH／CH2Cl2)を行い、11.36gの生成化合物を 得る。工程B： 11.36g(28.5mmol)の工程Aの生成物および12.4g(34.7mmol)のN-フェニルトリフ リミドを120mLの乾燥CH2Cl2中、0℃で合わせ、4.6mL(33mmol)のEt3Nを加え、そ して25℃で終夜攪拌する。減圧下濃縮して残渣を得、そしてクロマトグラフ(シ リカゲル、2％〜5％EtOAc／CH2Cl2)を行い、10.95gの生成化合物を得る。熱MeOH から再結晶する。融点154.5℃〜156℃；質量スペクトル：(FAB)MH+=531工程C： 12.2g(23mmol)の工程Bの生成物および85mLの1-メチル-2-ピロリジノンを25℃ で合わせ、次に2.84gのLiCl、0.212gのトリス-フリルホスフィンおよび0.585gの ジパラジウムトリベンジリデンアセトンを加え、そして15分間攪拌する。7.5mL( 25.77mmol)のトリブチルビニルスズをゆっくりと加え(滴下)、そして25℃で2.5 時間攪拌する。500mLの水で0℃で希釈し、そして6700mLのEtOAcで抽出する。有 機相 F(水性)で2回洗浄する。有機溶液を濾過し、食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾 燥する。減圧下濃縮して残渣を得、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、15％〜4 0％ EtOAc／ヘキサン)を行い、8.58gの生成化合物を得る。質量スペクトル：(FAB)MH+ =409 2-(トリブチルスタニル)チオフェンおよび調製例70、工程Bの化合物を用い、 そして調製例70、工程Cに記載の手順と実質的に同じ手順に従って、化合物： (調製例70-A) を調製した。融点155℃〜157℃、質量スペクトル：MH+=465工程D： 1.18g(2.89mmol)の工程Cの生成物を、WO95/10516の実施例358の工程Aに記載の 手順と実質的に同じ手順で加水分解して、0.95gの生成化合物を得る。質量スペ クトル：(FAB)MH+=337 調製例71 工程A： 1.01g(19.9mmol)の調製例48、工程Aの生成物、30mLのDMF、1.33g(6.96mmol)の 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチルおよび0.75g(3.97g)のCuIを 合わせる。混合物を60℃〜80℃で3時間加熱し、次に濃縮して残渣を得る。残渣 を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、そして減圧下濃縮して残渣を得る。クロマトグ ラフ(シリカゲル、30％EtOAc／ヘキサン、次に10％MeOH／CH2Cl2＋NH4OH)を行い 、0.15gの生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=451.1工程B： 工程Aの生成物を、WO95/10516の調製例1、工程Gに記載の手順と本質的に同じ 手順を用いて加水分解して、生成化合物を得る。質量スペクトル：MH+=379 調製例72 工程A： 20g(50mmol)のWO95/10516の調製例1、工程Fの生成物を400mLの濃H2SO4に溶解 し、-5℃に冷却し、そして5.1g(50mmol)のKNO3を少量ずつ加える。3時間攪拌し 、混合物を冷却し、そして50％NaOH(水性)でゆっくりと塩基性化する。CH2Cl2(3 ×500mL) で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮して、残渣を得 る。クロマトグラフ(シリカゲル、50％EtOAc／ヘキサン)を行い、16.33gの生成 化合物(72i)および2.6gの生成化合物(72ii)を得る。質量スペクトル(72(i)およ び72(ii))：MH+=428工程B： 5.46g(12.76mmol)の工程Aの生成物(72i)を、WO95/10516の実施例358の工程Aに 記載の手順と実質的に同じ手順で加水分解して、4.34gの生成化合物を得る。質 量スペクトル：MH+=356 調製例73 工程A： 調製例54、工程Bの生成物(54i)1.6g、12mLのCH2Cl2、および1.16gの硝酸テト ラブチルアンモニウムを合わせ、0℃に冷却し、そして2mLのCH2Cl2中の0.8gのTF AAの溶液をゆっくりと加える(滴下)。0℃で6時間攪拌し、混合物を0℃で終夜放 置し、次に飽和NaHCO3(水性)、水および食塩水で順次洗浄し、そしてNa2SO4で乾 燥する。減圧下濃縮して残渣を得、次にクロマトグラフ(シリカゲル、30％EtOAc ／ヘキサン)を行い、0.38gの生成化合物を得る。工程B： 0.38gの工程Aの生成物を、WO95/10516の実施例358の工程Aに記載の手順と実質 的に同じ手順で加水分解して、0.235gの生成化合物を得る。 調製例75. 4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-N-(4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-ピペ リジンカルボチオアミド 4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5.6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イリデン)-1-ピペリジン(0.5g、1.61mmol)を5mLの乾燥テトラヒドロフ ラン中に溶解する。4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)イソチオシアネート(0.34 g、1.77mmol)を加え、そして周囲温度で24時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ てオイルとし、そして1％から5％までのメタノール／塩化メチレンを溶離液とし て用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけて、0.893gの表題化合物を得る。FA BMS M+1=694アッセイ 1. インビトロ酵素アッセイ：FPT IC50(ファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ)を、WO95/10515またはWO95/10516に 記載の方法で決定する。このデータは、本発明の化合物が、部分的に精製された ラット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)によるRas-CVLSファ ルネシル化のインヒビターであることを示す。このデータはまた、部分的に精製 されたラット脳FPTによるRas-CVLSファルネシル化の強力な(IC50＜10μM)インヒ ビターと見なされ得る本発明の化合物が存在することを示す。 2. セルに基づくアッセイ：COS IC50値は、RasプロセシングのCOS細胞活性阻 害を表し、そしてWO95/10515またはWO95/10516に開示の方法で決定される。 本発明で記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な薬 学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の 製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が包含さ れる。散剤および錠剤は、約5％から約70％の活性成分を含み得る。適切な固体 キ ャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ ネシウム、タルク、砂糖、乳糖である。錠剤、散剤、カシェおよびカプセルは、 経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。 坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のよ うな低融点ワックスをまず溶融し、そして攪拌して活性成分をその中に均一に分 散させる。次に溶融した均一混合物を都合の良いサイズの型に注ぎ入れ、冷やし て固形化する。 液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。例として 、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 液体形態製剤はまた経鼻投与のための溶液を包含し得る。 吸入に適したエアロゾル製剤は、液体および粉末形態の固体を包含し得、これ は不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。 また、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることを意図した、経口または 非経口投与のための固体形態の製剤も包含される。このような液体形態は、溶液 、懸濁液および乳濁液を包含する。 本発明の化合物はまた経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロー ション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のた めの技術で従来からあるようなマトリクスまたはレザーバータイプの経皮パッチ に含まれ得る。 好ましくは、化合物は経口投与される。 好ましくは、薬学的製剤は単位投薬形態である。このような形態において、製 剤は適切な量(例えば所望の目的に到達する有効量)の活性成分を含む単位投薬量 にさらに分割される。 製剤の単位投薬量中の活性成分の量は、個別の適用に応じて、約0.1mgから100 0mgまで変化または調節され得、より好ましくは約1mgから300mgである。 使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される症状の重篤度に応じ て変化し得る。個別の状況に対する適切な投薬量の決定は当該分野の範囲内であ る。一般に、処置は、化合物の至適投薬量より少ない比較的少量の投薬量から開 始される。その後、その状況下での最適な効果が達成されるまで投薬量を少しず つ増やす。利便には、所望であれば一日分の投薬量を部分に分けてその日の内に 投与し得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、看 護する臨床医が患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重篤度 のような因子を考慮してなす判断に従って、調節される。典型的な推奨される投 薬療法は、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で10mg〜2000mg／日、好 ましくは10mg〜1000mg／日を、2回から4回に分けて投薬する。化合物はこの投薬 範囲内で投与した場合、非毒性である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。本発明の範囲のう ちその薬学的組成物に関する局面は、これらの提供される実施例に限定されない 。 薬学的投薬形態の例 実施例Ａ−錠剤 製造方法 成分1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を成分3と共 に顆粒にする。必要ならば、湿った顆粒を粗いスクリーン(例えば、1／4インチ 、0.63cm)を通して、ミリングする。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥顆 粒をふるいにかけ、そして成分4と混ぜ合わせて、10〜15分間混合する。成分5を 加え、そして1〜3分間混合する。適切な錠剤成型器で、混合物を適当なサイズに 圧縮し、秤量する。実施例Ｂ−カプセル 製造方法 成分1、2および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。成分4を加え、 そして1〜3分間混合する。適切なカプセル製造器で混合物を2ピースの固いゼラ チンカプセル中に充填する。 本発明を上記特定の実施態様と組み合わせて記載したが、その多くの変更、改 変およびバリエーションが当業者に明らかである。このような変更、改変および バリエーションは、本発明の思想および範囲内に入ることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｋ 31/505 ６０２ 31/5377 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ ２１１ ２１１ ２３３ ２３３ ２３９ ２３９ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロビー，レイモンド ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ウェストキャルドウェル，ウッド サイド アベニュー 65 (72)発明者 デサイ，ジャグディッシュ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08884，スポッツウッド，フォレスト パ ーク テラス ３ (72)発明者 サクセナ，アニル ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043，アッパーモントクレール，ビバリ ー ロード 53 (72)発明者 ギリジャバラブハン，ビヨール エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054，パーシッパニー，メイプルウッド ドライブ 10 (72)発明者 ドール，ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオン アベ ニュー 126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで： a、b、cおよびdのうちの1つがNまたはNR9であり、ここでR9が0-、-CH3または- (CH2)nCO2Hであり、ここでnが1から3であり、そしてa、b、cおよびd基の残りがC R1またはCR2であり；あるいは a、b，cおよびdの各々が独立してCR1またはCR2から選択され；各R1および各R2 が独立してH、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(ここでtは0、1ま たは2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-C N、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O )OR11、-SR11N(R75)2(ここで各R75は独立して、Hおよび-C(O)OR11から選択され る)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置 換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択 され、該アルキルまたはアルケニル基が任意にハロ、-OR10または-CO2R10で置換 され； R3およびR4が同じかまたは相異なり、そして各々が独立してH、R1およびR2の 置換基のいずれかであり； R5、R6、R7およびR8が各々独立して、H、-CF3、-COR10、アルキルまたはアリ ールを表し、該アルキルまたはアリールは任意に-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10 COOR11、 -N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、OPO3R10で置換され、 あるいはR5、R6、R7およびR8のうちの1つが下記で定義されるR40と組み合わされ て-(CH2)r-を表し得、ここでrは1から4であり、これは1個から6個の炭素原子の 低級アルキル、1個から6個の炭素原子の低級アルコキシ、-CF3またはアリールで 置換され得、あるいはR5がR6と組み合わされて=Oまたは＝Sを表し、そして／あ るいはR7がR8と組み合わされて=Oまたは=Sを表し； R10およびR12が独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルまたは-NR40R42を表し、ここで R40およびR42が独立して、H、アリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルア ルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ ルおよびアルキニルを表し； R11がアルキルまたはアリールを表し； XがN、CHまたはCを表し、XがNまたはCHの場合、実線で表されるような炭素原 子11への単結合が存在し；あるいはXがCの場合、実線と破線で示されるような炭 素原子11への二重結合が存在し； 炭素原子5と6との間の破線が任意に二重結合を表し、二重結合が存在する場合 、AおよびBは独立して-NO2、-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11または-OC(O)R10であ り、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合、AおよびBは各々独 立して、H2、-(OR11)2、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)2 、-Hおよび-OC(O)R10、Hおよび-OR10、オキシ、アリールおよびH、=NOR10または -O-(CH2)p-O-であり、ここでpは2、3または4であり；そして Zが、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ ル、-OR40、-SR40、-CR40R42または-NR40R42であり、ここでR40およびR42が上記 で定義される、化合物。 ２．aがNおよびR1がH；R2、R3およびR4がハロ；XがCH；およびR5、R6、R7および R8が水素である、請求項１に記載の化合物。 ３．Zが-NR40R42である、請求項２に記載の化合物。 ４．R40がHであり、そしてR42がヘテロアリールアルキルである請求項３に記載 の化合物。 ５．R42が2-、3-または4-ピリジルメチルN-オキシドである、請求項４に記載の 化合物。 ６．次式のいずれかから選択される請求項１に記載の化合物： ７．式： の、請求項１に記載の化合物。 ８．請求項１〜７のいずれかの化合物の有効量を薬学的に受容可能なキャリアと 組み合わせて含む、細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物。 ９．細胞の異常増殖を阻害するための医薬の製造のための請求項１〜７のいずれ かの化合物の使用。 １０．医薬の製造のための請求項１〜７のいずれかの化合物の使用であって、こ こで阻害される細胞が活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞である、使用 。 １１．医薬の製造のための請求項１〜７のいずれかの化合物の使用であって、こ こで阻害される細胞が膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺 濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞または 大腸腫瘍細胞である、使用。 １２．医薬の製造のための請求項１〜７のいずれかの化合物の使用であって、こ こで細胞の異常増殖の阻害がrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの 阻害により起こる、使用。 １３．医薬の製造のための請求項１〜７のいずれかの化合物の使用であって、こ こで阻害が腫瘍細胞の阻害であり、ここでRasタンパク質がRas遺伝子以外の遺伝 子のオンコジーン変異の結果として活性化される、使用。
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