ES2276435T3 - Nuevos compuestos triciclicos de piperidinilo utiles como inhibidores de la farnesil-proteina transferasa. - Google Patents

Nuevos compuestos triciclicos de piperidinilo utiles como inhibidores de la farnesil-proteina transferasa. Download PDF

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Alan K. Mallans
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F. George Njoroge
John J. Baldwin
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS TRICICLICOS DE FORMULA (1.0) O A UNA SAL O SOLVATO DE LOS MISMOS, DONDE: UNO DE A, B, C Y D REPRESENTA N O NR 9 , SIENDO R 9 O -, - CH 3 O - (CH 2 ) N CO 2 H, DONDE N ES DE 1 A 3, Y LOS GRUPOS A, B, C Y D RESTANTES REPRESENTAN CR 1 O CR 2 ; O CADA UNO DE A, B, C Y D SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE CR 1 O CR 2 ; CADA R 1 Y CADA R 2 SE SELECCIONA INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE H, HALO, - CR 3 , OR 10 , - COR 10 , - SR 10 , S(O) T R 11 (SIENDO T 0, 1 O 2), - SCN, N(R 10 ) SUB,2 , - NR 10 R 11 , - NO 2 , - OC(O)R 10 , - CO 2 R 10 , - OCO 2 R 11 , - CN, - NHC(O)R SUP,10 , - NHCO 2 R 10 , - NHSO 2 R 10 , - CONH R 10 , - CONHCH 2 CH 2 OH, - NR 10 COOR 11, - SR 11 C(O)OR 11 , - SR 11 N(R 75 ) 2 ; N ES 0, 1, 2, 3, 4, 5 O 6; T ES - CO -; - SO -; - SO 2 -; O - CR 30 R 31 ; Z REPRESENTA ALQUILO, ARILO, ARALQUILO, HETEROALQUILO, HETEROARILO, HETEROARILALQUILO, HETEROCICLOALQUILO, HETEROCICLOALQUILALQUILO, - OR 40 , - SR 40 , - CR 40 R 42 , - NR 40 R 42 O LAS FORMULAS (I), (II), (III), (IV), (V) Y (VI). SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE DICHOS COMPUESTOS QUE SON INHIBIDORES DE LA ENZIMA FARNESIL - PROTEINA TRANSFERASA. EN PARTICULAR, SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA INHIBIR LA FUNCION DE RAS Y, POR TANTO, DE INHIBIR EL CRECIMIENTO ANORMAL DE LAS CELULAS. DICHO PROCEDIMIENTO CONSISTE EN ADMINISTRAR EL NUEVO COMPUESTO TRICICLICO A UN SISTEMA BIOLOGICO. ESPECIALMENTE, DICHO PROCEDIMIENTO INHIBE EL CRECIMIENTO ANORMAL DE LAS CELULAS EN UN MAMIFERO, COMO UN HUMANO.

Description

Nuevos compuestos tricíclicos de piperidinilo útiles como inhibidores de la farnesil-proteína transferasa.
Antecedentes
La solicitud de patente WO 95/00497 publicada el 5 de enero de 1995 bajo el Tratado de Cooperación en materia de Patentes (PCT) describe compuestos que inhiben la enzima farnesil-proteína transferasa (Ftasa) y la farnesilación de la proteína Ras oncogénica. Los oncogenes frecuentemente codifican componentes proteínicos de caminos de transducción de señal que conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis. La expresión del oncogen en células cultivadas conduce a la transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células para crecer en agar blando y al crecimiento de células como lugares densos que carecen de la inhibición de contacto exhibida por células no transformadas. La mutación y/o la sobreexpresión de ciertos oncogenes está frecuentemente asociada al cáncer humano.
Los documentos WO 95/10515 y WO 95/10516 describen compuestos estructuralmente relacionados para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Para adquirir el potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir la farnesilación del resto de cisteína localizado en un carboxilo terminal del tetrapéptido. Los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, farnesil proteína transferasa, se han sugerido, por lo tanto, como agentes anticáncer para tumores en los que el Ras contribuye a la transformación. Las formas oncogénicas de Ras mutadas se encuentran frecuentemente en muchos cánceres, humanos, lo más notablemente en más del 50% de los carcinomas pancreáticos y de colon (Kohl et al., Science, Vol. 260, de 1834 a 1837, 1993).
En vista del interés actual en los inhibidores de la farnesil proteína transferasa, sería una grata contribución a la técnica los compuestos adicionales para la inhibición de la farnesil proteína transferasa. Tal contribución es proporcionada por esta invención.
Sumario de la invención
La inhibición de la farnesil proteína transferasa por los compuestos tricíclicos de esta invención no se ha publicado previamente. De este modo, esta invención proporciona un método para inhibir la farnesil proteína transferasa usando los compuestos tricíclicos de esta invención que: (i) inhiben potentemente la farnesil proteína transferasa, pero no la geranilgeranil proteína transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo pero no por una forma de Ras transformante diseñada para ser un aceptor de geranilgeranilo, (iii) bloquean el procesado intercelular del Ras que es un aceptor de farnesilo pero no del Ras diseñado para ser un acepto de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento celular anormal en un cultivo inducido por Ras transformante. Se ha demostrado que varios compuestos de esta invención tienen actividad antitumor en modelos animales.
Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición de contacto). Este incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen de Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras está activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar la activación de Ras aberrante.
Los compuestos útiles en los métodos reivindicados están representados por la Fórmula 1.0:
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
n=0, 1 o 2,
R^{1} y R^{4} son H y R^{2} y R^{3} son halo seleccionado de cloro o bromo, o,
R^{1} es H y R^{2}, R^{3} y R^{4} son halo seleccionado de cloro o bromo,
Z es -NR^{40}R^{42} en la que R^{40} y R^{42} independientemente representan H, arilo, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o
2
en las que
R^{40} se define aquí anteriormente,
m es 2, 3 o 4;
q es 0 (cero), 1 o 2;
y R^{14} representa H, alquilo de C_{1-6}, aralquilo, heteroarilo, acilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilimido, imidamido, sulfamoilo, sulfonilo, dialquilfosfinilo, N-glicosilo o -C(NHCH_{3})=
CHNO_{2}.
En los compuestos de fórmula (1.0), preferentemente R^{2} y R^{3} son halo en la posición 3 y 8 en la estructura de anillo; o R^{2}, R^{3} y R^{4} están en la posición 3, 8 y 10 en la estructura de anillo. También es preferido que R^{2} sea Br y R^{3} sea Cl en las posiciones 3 y 8 de la estructura de anillo; o R^{2} es Br, R^{3} es Cl y R^{4} es Br en la posición 3, 8 y 10 en la estructura de anillo. También es preferido que cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} sea H. También es preferido que el resto -(CH_{2})_{n}-CO-Z esté unido en la posición 2, 3 o 4 en el anillo de piperidinilo, más preferentemente en la posición 2 o 3 en el anillo de piperidinilo.
Preferentemente R^{40} es H y R^{42} es el resto heteroarilo 3-piridilmetilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células, comprendiendo una cantidad efectiva de compuesto (1.0) en combinación con un vehículo farmacéuticamente efectivo.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para inhibir el crecimiento anormal de células, incluyendo las células transformadas, comprendiendo administrar una cantidad efectiva de compuesto (1.0) a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesite tal tratamiento. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición de contacto). Este incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen de Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras está activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar la activación de Ras aberrante y (4) células benignas y malignas que son activadas por mecanismos distintos de la proteína Ras. Sin desear estar vinculados a la teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar por la inhibición de la función de la proteína G, tal como p21 ras, bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el crecimiento tumoral y cáncer, o por la inhibición de la farnesil proteína transferasa de ras, de este modo haciéndolos útiles para su actividad antiproliferativa contra células transformadas ras.
Las células que se van a inhibir pueden ser células tumorales que expresan un oncogen de ras activado. Por ejemplo, los tipos de células que pueden ser inhibidas incluyen células tumorales pancreáticas, células de cáncer de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células de tumor folicular de tiroides, células de tumor mielodisplástico, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga o células de tumores de colon. Además, la inhibición del crecimiento anormal de células por el tratamiento con el compuesto (1.0) puede ser inhibiendo la farnesil proteína transferasa de ras. La inhibición puede ser de células tumorales en las que la proteína Ras está activada como resultado de la mutación oncogénica en genes distintos del gen Ras. Alternativamente, los compuestos (1.0) pueden inhibir células tumorales activadas por una proteína distinta de la proteína Ras.
Esta invención también proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral administrando una cantidad efectiva de compuesto (1.0) a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesite tal tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras activado por la administración de una cantidad efectiva de los compuestos anteriormente descritos. Los ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos incluyen, pero no están limitados a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma de páncreas exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorectales, tales como, por ejemplo, adenocarcionoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
Se cree que esta invención también proporciona un método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las proteínas Ras están aberrantemente activadas como resultado de la mutación oncogénica en otros genes -es decir, el gen Ras mismo no está activado por mutación a una forma oncogénica- siendo realizada dicha inhibición por la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de carbonilpiperazinilo y piperidinilo (1.0) descritos aquí, a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesite tal tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los que el Ras es activado debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina quinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lck y fyn), se puede inhibir por los compuesto de carbonil-piperazinilo y piperidinilo (1.0) descritos aquí.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para inhibir la farnesil proteína transferasa de ras y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras administrando una cantidad efectiva de compuesto (1.0) a mamíferos, especialmente seres humanos. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes, para inhibir la farnesil proteína transferasa, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes disolventes y reactivos son denominados aquí por medio de las abreviaturas indicadas:
tetrahidrofurano (THF);
etanol (EtOH);
acetato de etilo (EtOAc);
N,N-dimetilformamida (DMF);
ácido trifluoroacético (TFA);
1-hidroxibenzotriazol (HOBT);
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (DEC);
dimetilsulfóxido (DMSO);
4-metilmorfolina (NMM);
dimetilaminopiridina (DMAP); y
dimetoxietano (DME).
t-butoxicarbonilo (BOC)
acetilo (OAc)
Tal como se usan aquí, los siguientes términos se usan como se definen a continuación a menos que se indique de otro modo:
200
indica un isómero puro;
------ cuando está unido a un átomo de carbono marcado con un asterisco (*) indica un isómero separado cuya estereoquímica no está establecida;
201
indica una mezcla racémica;
M^{+} representa el ion molecular de la molécula en el espectro de masas;
MH^{+} representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
Bu representa butilo;
Et representa etilo;
Me representa metilo;
Ph representa fenilo;
benzotriazol-1-iloxi representa
3
1-metil-tetrazol-5-iltio representa
4
acilo - un resto de la fórmula -COR^{15} en la que R^{15} representa H, alquilo de C_{1-6}, arilo, aralquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o -(CH_{2})_{k}NR^{80}R^{81} en la que k es 1 o 2, y R^{80} y R^{81} pueden representar independientemente H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo o aralquilo;
alquilo - (incluyendo las porciones alquílicas de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono lineales o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a seis átomos de carbono (es decir, alquilo de C_{1-6}); por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo y similares; en el que dicho alquilo y dicho grupo alquilo de C_{1-6} pueden estar opcional e independientemente substituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino (-NH_{2}), alquilamino, ciano (-CN), -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi (=O), fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -NCOR^{10} o -COOR^{10},
alcoxi - un resto alquilo de uno a 20 átomos de carbono covalentemente unido a un elemento estructural adyacente por medio de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxy y similares; en el que dicho grupo alcoxi puede estar opcional e independientemente subsituido con uno, dos, tres o más de los siguientes halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, , -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, NCOR^{10} o -COOR^{10};
alcoxicarbonilo - representa un resto alcoxi, como se define anteriormente, covalentemente unido a un resto carbonilo (-CO-) por medio de un átomo de oxígeno, por ejemplo, -COOCH_{3}, -COOCH_{2}CH_{3} Y -COOC(CH_{3})_{3};
alquenilo - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono y contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y lo más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono; en el que dicho grupo alquenilo puede estar opcional e independientemente subsituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}
alquinilo - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono y contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono; en el que dicho grupo alquinilo puede estar opcional e independientemente subsituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}
aminoácido - se refiere a compuestos orgánicos que tienen tanto un grupo amino (-NH_{2}) como un grupo carbonilo (-COOH).
Los aminoácidos representativos incluyen glicina, serina, alanina, fenilalanina, tirosina, S-metilmetionina e histidina;
arilo (incluyendo la porción arílica de aralquilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y tiene por lo menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es fenilo), en el que dicho grupo arilo opcionalmente puede estar condensado con anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y en el que cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno substituibles disponibles en dicho grupo arilo y/o anillo(s) condensado(s) puede estar opcional e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}
aralquilo - representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto alquílico han sido substituidos con uno o más grupos arilo: en el que dicho grupo arilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}; Los grupos aralquilo representativos incluyen bencilo y difenilmetilo;
aralquiloxi - representa un grupo aralquilo, como se define anteriormente, covalentemente unido a un elemento estructural adyacente por medio de un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenilmetiloxi y feniletiloxi;
aralquiloxicarbonilo - representa un grupo aralquiloxi, como se define anteriormente, covalentemente unido a un resto carbonilo (-CO-) por medio de un átomo de oxígeno, por ejemplo, -COOCH_{2}C_{6}H_{5} y -COOCH_{2}CH_{2}C_{6}H_{6};
carboxamido - representa un resto de la fórmula -CONR^{40}R^{42}, incluyendo -CONH_{2};
carboxamidoalquilo - representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno del resto alquilo ha sido substituido con un resto carboxamido, como se define anteriormente, por medio de la porción carbonilo (-CO) del resto carboxamido, por ejemplo, -CH_{2}CONH_{2} y -CH_{2}CH_{2}CONH_{2};
cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados ramificados o sin ramificar de 3 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 7 átomos de carbono; en el que dicho grupo cicloalquilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}
cicloalquilalquilo - representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto alquílico han sido substituidos con uno o más grupos cicloalquilo; en el que dicho grupo cicloalquilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, , -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}
halo - representa fluoro, cloro, bromo y yodo;
heteroalquilo - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas que contienen de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a seis átomos de carbono interrumpidos por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-; en el que cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno substituibles disponibles en dicha cadena de heteroalquilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo de C_{1-6}, arilo, ciano, hidroxi, alcoxi, oxi, fenoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, o -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10};
heteroarilo - representa grupos cíclicos que tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono, en el que dicho grupo heteroarilo opcionalmente se puede condensar con uno o más anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y en el que cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno substituibles disponibles en dicho grupo heteroarilo y/o dicho anillo(s) condensado(s) puede estar opcional e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo de C_{1-6}, arilo, ciano, hidroxi, alcoxi, oxi, fenoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, o -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}. Los grupos heteroarilo representativos pueden incluir, por ejemplo, furanilo, imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, 2-,3- o 4-piridilo o N-óxido de 2-, 3- o 4-piridilo en los que el N-óxido de piridilo se puede representar como:
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heteroarilalquilo - representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con uno o más grupos heteroarilo; en el que dicho grupo heteroarilalquilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}; como se ejemplifica por 2-, 3- o 4-piridilmetilo o N-óxido de 2-, 3- o 4-piridilmetilo;
heterocicloalquilo - representa un anillo carbocíclico saturado ramificado o sin ramificar que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferentemente de 4 a 6 átomos de carbono, anillo carbocíclico que está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-, en el que opcionalmente, dicho anillo puede contener uno o dos enlaces insaturados que no imparten carácter aromático al anillo; y en el que cualquiera de los átomos de carbono y nitrógeno substituibles disponibles en el anillo pueden estar opcional e independientemente substituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, , -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}
Los grupos heterocicloalquilo representativos pueden incluir morfolinilo, 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 1-, 2- 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 1-, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, o
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en la que t es 0, 1 o 2;
heterocicloalquilalquilo - representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con uno o más grupos heterocicloalquilo; en el que opcionalmente, dicho anillo puede contener uno o dos enlaces insaturados que no imparten carácter aromático al anillo; y en el que dicho grupo heterocicloalquilalquilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10};
imido - representa un resto de la fórmula
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en la que R^{50} representa H, ciano, arilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NR^{40}R^{42} y carboxamido y R^{51} representa arilo y ariloxi. Los grupos imido representativos pueden incluir, por ejemplo,
8
imidamido - representa un resto de la fórmula
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en la que R^{55} representa H, ciano, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NR^{40}R^{42}, carboxamido, hidroxi y alcoxi. Los grupos imidamido representativos pueden incluir, por ejemplo,
10
N-glicosilo - representa un monosacárido de piranosilo o furanosilo. Los grupos N-glicosilo representativos incluyen (N\rightarrow1)-tetra-O-acetil-D-glucosilo, (N\rightarrow1)-tetra-O-acetil-D-galactosilo y (N\rightarrow1)-tri-O-acetil-D-ribosilo, por ejemplo,
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1-amino-2-nitroetenilo - representa la fórmula: -C(NHCH_{3})=CHNO_{2};
dialquilfosfinilo - representa un resto fosfina (-PO) covalentemente unido a dos grupos alquilo. Un grupo dialquilfosfinilo representativo es -PO(CH_{3})_{2}.
sulfamoilo - representa un resto de la formula -SO_{2}R^{60} en la que R^{60} representa amino, alquilamino y dialquilamino.
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Los grupos sulfamoilo representativos pueden incluir, por ejemplo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
sulfonilo - representa un resto de la fórmula -SO_{2}R^{60} en la que R^{60} representa alquilo, arilo y arilalquilo. Los grupos sulfonilo representativos pueden incluir, por ejemplo, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}C_{6}H_{5}, -SO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y -SO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}.
La referencia a la posición de los substituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} está basada en la estructura de anillo numerada:
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Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisómeras (por ejemplo, isómeros tales como enantiómeros y diastereoisómeros). La invención contempla todos de tales isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo las mezclas racémicas. Por ejemplo, el átomo de carbono en la posición C-11 puede estar en la configuración S o R.
Además, el átomo de carbono en las posiciones C-2, C-3, C-5 y C-6 del resto de piperidinilo unido al C-11 puede estar también en la estereoconfiguración S o R.
Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carbonilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También están contempladas las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen substituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar tratando la sal con una disolución de base acuosa diluida apropiada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácido y base son por lo demás equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención.
Todas de dichas sales de ácido y base se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según el siguiente Esquema 1:
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Esquema 1
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en el que L representa un grupo saliente tal como halo, preferentemente cloro o un grupo saliente tal como o-tosilo y o-mesilo; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n y Z son como se define aquí anteriormente.
Refiriéndonos al Esquema 1, los compuestos de fórmula (5.0) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (3.0) con un agente halogenante o un agente sulfonilante en presencia de una base apropiada, y un disolvente aprótico opcional, en cantidades y en condiciones efectivas para dar compuestos (5.0). Las bases apropiadas incluyen bases orgánicas tales como piridina y trietilamina; o bases inorgánicas de álcali y metales alcalinotérreos que incluyen carbonatos tales como carbonatos de sodio, litio, potasio y cesio, hidróxidos tales como hidróxido de sodio, litio y potasio; hidruros tales como hidruro de sodio o potasio; y t-butóxido de sodio, preferentemente hidruro de sodio. Los disolventes apróticos apropiados incluyen éteres, DMF, DMSO, THF, DME y sus mezclas, preferentemente DMF. Preferentemente, el agente halogenante es un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo. El sulfonilante puede ser cloruro de metanosulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo. Las cantidades del agente halogenante o del agente sulfonilante pueden variar de alrededor de uno a alrededor de 10 moles por mol de compuesto (3.0). Las temperaturas pueden variar de 0º a 50ºC, o la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de piperidinilo tricíclico deseados de fórmula (1.0) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (5.0) con un compuesto de piperidinilo apropiadamente substituido de fórmula (7.0) en presencia de una base apropiada y un disolvente aprótico opcional, tal como los descritos anteriormente, para dar compuestos (1.0). Las cantidades del compuesto de piperidinilo substituido de fórmula (7.0) al compuesto (5.0) pueden variar de alrededor de uno a alrededor de 10 moles por mol de compuesto (5.0). Las temperaturas pueden variar de alrededor de temperatura ambiente a alrededor de 80ºC.
Los compuestos de piperidinilo tricíclico de fórmula (1.0) se pueden aislar de la mezcla de reacción usando procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, la extracción de la mezcla de reacción de agua con disolventes orgánicos, evaporación de los disolventes orgánicos, seguida de cromatografía en gel de sílice u otros medios cromatográficos apropiados.
Los compuestos seleccionados de fórmula (1.0) se pueden preparar según el Esquema 2.
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Esquema 2
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en el que L representa un grupo saliente, preferentemente cloro; la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble; y a, b, c, d, A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{40}, R^{42} y n son como se define aquí anteriormente.
Refiriéndonos al Esquema 2, los compuestos de fórmula (8.0) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (5.0) con un éster de ácido carboxílico y piperidinilo de fórmula (7.5) en la presencia de una base y un disolvente aprótico opcional, en cantidades y en condiciones efectivas para dar compuestos (8,0). Las bases apropiadas y los disolventes apróticos se describen aquí anteriormente. Las cantidades de compuesto de piperidinilo (7.5) pueden variar de alrededor de 1 a alrededor de 10 moles por mol de compuesto (5.0). Las temperaturas pueden variar de temperatura ambiente a alrededor de 80ºC. El compuesto (8.0) se puede aislar como se describe aquí anteriormente.
Los compuestos de ácido carboxílico de fórmula (8.5) se pueden preparar hidrolizando el éster de ácido carboxílico (8.0) con una cantidad en exceso de ácido o base. Los ácidos apropiados incluyen ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos o una de sus mezclas. Los ácidos inorgánicos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico y similares. Los ácidos orgánicos incluyen los ácidos acético, cítrico, fórmico, maleico, tartárico, metanosulfónico y arilsulfónico. Las bases apropiadas, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, preferentemente en un alcohol acuoso, se han descrito aquí anteriormente. La temperatura puede variar de alrededor de 0ºC a alrededor de 100ºC.
Los compuestos de amida deseados de fórmula (1.1) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (8.5) con una amina apropiada de fórmula (9.0) en presencia de un agente de copulación tal como DEC/HOBT, una base tal como NMM y un disolvente aprótico apropiado efectivo para dar el compuesto de amida (1.1).
Las bases apropiadas y los disolventes apróticos se describen aquí anteriormente. Las cantidades de amina (9.0) pueden variar de alrededor de 1 a alrededor de 10 moles por mol de ácido carboxílico (8.5). Las temperaturas pueden variar de 0ºC a 100ºC. El compuesto (1.1) se puede aislar como se describe aquí anteriormente.
Los compuestos de la presente invención y sus materiales de partida preparativos, se ejemplifican por medio de los siguientes ejemplos, que no se debe considerar que limitan el alcance de la descripción.
Ejemplo 1 1-[8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-N-(4-piridinil)-4-piperidinacarboxamida
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8-11-Dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 7, Etapa B en INO291K) (0,088 g; 1 equivalente) en tolueno anhidro (0,819 ml) se añade a DMSO anhidro (1,5 ml). Se añade 4-piperidinil-N-(4-piridinil)carboxamida (0,0684 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 1, Etapa C a continuación) y la mezcla se agita a 25ºC durante 22 h. La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con agua. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (15x2,5 cm) usando de 1% hasta 8% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,0272 g, rendimiento del 19%), CIMS: m/z 433 (MH^{+}).
IC_{50} de FPT = 9,24 \mum.
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Ejemplo 2 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piridinil)-4-piperidinacarboxamida
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1-[3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-4-piperidinacarboxilato (0,25 g) (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF anhidro (9 ml) se añade a una disolución de 4-aminopiridina (0,0761 g) (1,5 equivalentes), DEC (0,155 g) (1,5 equivalentes), HOBT (0,1093 g) (1,5 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,0889 ml) (1,5 equivalentes) en DMF anhidro (4 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 42 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando de 1,5% hasta 3% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,0308 g; 12%), CIMS: m/z 511 (MH^{+}).
Inhibición de FPT = 0% a 0,39 \muM.
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Ejemplo 3 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piridinilmetil)-4-piperidinacarboxamida
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (0,25 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF anhidro (9 ml) se añade a una disolución de 4-aminometilpiridina (0,0821 g; 1,5 equivalentes), DEC (0,155 g; 1,5 equivalentes), HOBT (0,1093 g; 1,5 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,0889 ml; 1,5 equivalentes) en DMF anhidro (4 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 19 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2,5 cm) usando de 2% hasta 3% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,2128 g; 75% de rendimiento), FABMS: m/z 524,9 (MH^{+}).
Inhibición de FPT = 21% a 1,1 \muM.
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Ejemplo 4 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinilmetil)-4-piperidinacarboxamida 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (0,25 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF anhidro (9 ml) se añade a una disolución de 3-aminometilpiridina (0,0823 g; 1,5 equivalentes), DEC (0,155 g; 1,5 equivalentes), HOBT (0,1093 g; 1,5 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,0889 ml; 1,5 equivalentes) en DMF anhidro (4 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 18 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 2% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,0246 g; 87%), FABMS: m/z 525 (MH^{+}).
IC_{50} de FPT = 1,3 \muM.
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Ejemplo 5 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(2-piridinilmetil)-4-piperidinacarboxamida 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (0,25 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF anhidro (9 ml) se añade a una disolución de 2-aminometilpiridina (0,0834 ml; 1,5 equivalentes), DEC (0,155 g; 1,5 equivalentes), HOBT (0,1093 g; 1,5 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,0889 ml; 1,5 equivalentes) en DMF anhidro (4 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 18 h.
La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 0,85% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,2475 g; 87% de rendimiento), FABMS: m/z 525 (MH^{+}). IC_{50} de FPT = 1,8 \muM.
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Ejemplo 6 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(2-piridiniletil)-4-piperidinacarboxamida 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (0,4 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF anhidro (14 ml) se añade a una disolución de 2-aminometilpiridina (0,134 g; 1,3 equivalentes), DEC (0,215 g; 1,3 equivalentes), HOBT (0,1515 g; 1,3 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,123 ml; 2,6 equivalentes) en DMF anhidro (6 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 67 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando de 1% hasta 2% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,4003 g; 86% de rendimiento), FABMS: m/z 539,2 (MH^{+}).
Inhibición de FPT = 9% a 1,1 \muM.
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Ejemplo 7 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-carboxamidopiperidinil)]-4-piperidinacarboxamida
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Etapa A
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-bencilpiperidinil)]-4-piperidinacarboxamida
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (0,8 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF anhidro (29 ml) se añade a una disolución de 1-N-bencil-4-aminopiperidina (0,4573 ml) (1,3 equivalentes), DEC (0,43 g; 1,3 equivalentes), HOBT (0,303 g; 1,3 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,494 ml; 2,6 equivalentes) en DMF anhidro (12,8 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 18 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 2% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,8143 g; 78% de rendimiento), FABMS: m/z 607,1 (MH^{+}).
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Etapa B
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinil)]-4-piperidina- carboxamida
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-bencilpiperidinil)]-4-pi-
peridinacarboxamida (0,51 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa A anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (3 ml) y la disolución se enfría hasta 0ºC. Se añade cloruro de o-cloroetoxicarbonilo (0,09027 ml; 1 equivalente) durante 5 minutos y la disolución se deja calentar a 25ºC durante 1 h. El diclorometano se retira a vacío y se añade metanol anhidro (14 ml). La disolución se calienta a reflujo durante 1 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 2,5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-bencilpiperidinil)]-4-piperidinacarboxamida (0,1921 g; 38% de rendimiento) sin reaccionar y el compuesto del título (0,199 g; 46%), FABMS: m/z 517,5 (MH^{+}).
Inhibición de FPT = 8,75% a 0,39 \muM
31 
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Etapa C
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-carboxamidopiperidi- nil)]-4-piperidinacarboxamida 
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32 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinil)-4-piperidinacarboxamida (0,1191 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa B anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (3,3 ml). Se añade isocianato de trimetilsililo (0,467 ml; 15 equivalentes) y la mezcla se agita en argón a 25ºC durante 22 h. Se añade isocianato de trimetilsililo adicional (0,156 ml; 5 equivalentes) y la mezcla se agita durante un total de 27 h. La disolución se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (15x2,5 cm) usando 4% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,0678 g; 53% de rendimiento), FABMS: m/z 560 (MH^{+}).
Inhibición de FPT = 15% a 0,36 \muM
33
Ejemplo 8 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-carboxamidopiperidinil)metil]-4-piperidinacarboxamida
34
Procedimiento 1
Etapa A
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-bencilpiperidinil)metil]-4-piperidinacarbaxamida
35
1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (0,8 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF (29 ml) se añade a una disolución de 1-N-bencil-4-aminometilpiperidina (0,4581 g; 1,3 equivalentes) (preparada como se describe en el Ejemplo Preparativo 4, Etapa B a continuación), DEC (0,43 g) (1,3 equivalentes), HOBT (0,303 g; 1,3 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,493 ml; 2,6 equivalentes) en DMF anhidro (12,8 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 24 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 2% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,7475 g; 70% de rendimiento), FABMS: m/z 621,6 (MH^{+}).
36
Etapa B
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinil)-4-piperidina- carbaxamida
37
1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-bencilpiperidinilmetil)]-
4-piperidinacarboxamida (0,568 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa A anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (5,9 ml) y la disolución se enfría hasta 0ºC. Se añade cloruro de \alpha-cloroetoxicarbonilo (0,487 ml; 5 equivalentes) durante 30 minutos y la disolución se deja calentar hasta 25ºC durante 2,5 h. El diclorometano se retira a vacío y se añade metanol anhidro (12,4 ml). La disolución se calienta a reflujo durante 1,25 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2,5 cm) usando 2% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-bencilpiperidinil)]-4-piperidinacarboxamida (0,1487 g; 23% de rendimiento) sin reaccionar y el compuesto del título (0,1932 g; 34% de rendimiento), FABMS: m/z 531,0 (MH^{+}). El compuesto del título es idéntico al preparado en el Procedimiento 2, Etapa B a continuación.
Inhibición de FPT = 12% a 0,38 \muM
38 
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Etapa C
1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-carboxamidopiperidinil)metil]-4-piperidinacarboxamida 
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39 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (0,005 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa B anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (0,161 ml). Se añade isocianato de trimetilsililo (0,0038 ml; 3 equivalentes) y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 16 h.
La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad para dar el compuesto del título que es idéntico en cromatografía de capa fina (TLC) al preparado en el Procedimiento 2, Etapa C a continuación.
\newpage
Procedimiento 2
Etapa A
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-terc-butoxicarbonilpiperidina)metil]-4-piperidinacarboxamida 
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40 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (0,5 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF anhidro (18 ml) se añade a una disolución de 1-N-terc-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina (0,1778 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 3, Etapa C a continuación), DEC (0,2067 g; 1,3 equivalentes), HOBT (0,1457 g; 1,3 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,1185 ml; 1,3 equivalentes) en DMF anhidro (8 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 19 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 0,75% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,4805 g; 71% de rendimiento), FABMS: m/z 631 (MH^{+}).
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41 
\newpage
Etapa B
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarbaxamida 
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42 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-terc-butoxicarbonilpiperidina)metil)]-4-piperidinacarboxamida (0,3936 g; 1 equivalente) se disuelve en diclorometano anhidro (30 ml). Se añade ácido trifluoroacético (6,039 ml; 127 equivalentes) a la disolución agitada a 0ºC en argón. La mezcla se agita a 0ºC durante 1,5 h y a continuación se deja calentar a 25ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2,5 cm) usando de 7% hasta a 10% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,2023 g; 61% de rendimiento), FABMS: m/z 531,0 (MH^{+}).
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43 
\newpage
Etapa C
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-(N-carboxamidopiperidinil)metil]-4-piperidinacarboxamida 
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44 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-peridinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (0,140 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa B anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (4,5 ml). Se añade isocianato de trimetilsililo (0,534 ml) (15 equivalentes) y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 18 h. La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en columna de gel de sílice (30x2,5 cm) usando 4% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,1084 g; 72% de rendimiento), FABMS: m/z 573,9 (MH^{+}). Inhibición de FPT = 41% a 1,04 \muM.
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45
Ejemplo 9 1-[1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinilcarbonil]-4-[(1-aminometanamido)metil]piperidina 
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46 
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Etapa A
1-[1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinilcarbonil]-4-[(N- terc-butoxicarbonilamino)metil]piperidina 
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47 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (0,3195 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2 a continuación) disuelto en DMF anhidro (11,5 ml) se añade a una disolución de 4-[(N-terc-butoxicarbonilamino)-metil]piperidina (0,1904 g; 1,3 equivalentes) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 5, Etapa C a continuación), DEC (0,1703 g; 1,3 equivalentes), HOBT (0,1201 g; 1,3 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,195 ml; 2,6 equivalentes) en DMF anhidro y la mezcla se agita a 25ºC durante 19 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 0,8% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,3701 g; 86% de rendimiento), FABMS: m/z 631,3 (MH^{+}).
48 
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Etapa B
1-[1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[4-piperidinil]-4-aminometilpiperidina 
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49 
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1-[1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinilcarbonil)-4-[(N-
terc-butoxicarbonilamino)metil]piperidina (0,35 g), (1 equivalente) se disuelve en metanol (3,1 ml) . Se añade una disolución al 10% (v/v) de ácido sulfúrico concentrado en dioxano (7,568 ml) y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 1,5 h. La mezcla se agita a 0ºC durante 1,5 h y a continuación se deja calentar a 25ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (30x2,5 cm) usando 4% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,226 g; 77% de rendimiento), FABMS: m/z 531,4 (MH^{+}). Inhibición de FPT = 16% a
0,38 \muM
50 
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Etapa C
1-[1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinilcarbonil]-4-[(1- aminometanamido)metil]piperidina 
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51 
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1-[1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinilcarbonil]-4-[(N-
terc-butoxicarbonilamino)metil]piperidina (0,158 g) (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 9, Etapa B anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (5 ml). Se añade isocianato de trimetilsililo (0,706 ml) (5 equivalentes) y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 22 h. Se añade isocianato de trimetilsililo adicional (0,235 ml) (5 equivalentes) y se continua la agitación durante un total de 26,75 h. La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en columna de gel de sílice (30x2,5 cm) usando 3,5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,1502 g; 75% de rendimiento), FABMS: m/z 574,2 (MH^{+}). IC_{50} de FPT = 0,66 \muM.
52
Ejemplo 10 1-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)piperidina-3-(N-3-piridilmetilamino) carboxamida
53
Procedimiento 1
Etapa A
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-3-piperidinacarboxilato de etilo
54
3-Bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (1 g; 2,5 mmol) se disuelve en 10 ml de N,N-dimetilformamida (DMF). Se añaden nipecotato de etilo (0,6 ml, 3,7 mmol) y N-metilmorfolina (0,69 ml, 6,2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y la mezcla se filtra y se evapora para obtener un aceite. El aceite se cromatografía en gel de sílice usando 10% de acetato de etilo/hexanos como eluyente para obtener 0,55 g del compuesto del título. FABMS: (MH^{+}) = 464.
Etapa B
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-3-piperidinacarboxilato
55
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-3-piperidinacarboxilato de etilo
(1,9 g) se calienta a reflujo en 25 ml de ácido clorhídrico 6 N durante 8 horas. El HCl y el agua se evaporan para obtener el compuesto del título en forma de un sólido
Etapa C
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinilmetil)-3-piperidinacarboxamida
56
El compuesto del Ejemplo 10, Etapa B se disuelve en 12 ml de DMF y se añaden hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC) (0,37 g, 1,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,36 g), NMM (0,5 ml) y (0,216 g, 2,0 mmol) de 3-aminometilpiridina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 17 horas la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano dos veces. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y la mezcla se filtra y evapora para obtener un aceite. El aceite se cromatografía en gel de sílice usando 5% de metanol/diclorometano como eluyente para obtener 0,44 g del compuesto del título.
FABMS (MH^{+}) = 603
IC_{50} de FPT = 0,21 \muM.
Etapa D
Separación de isómeros
El compuesto del Ejemplo 10, Procedimiento 1, Etapa C, se separa en sus cuatro isómeros ópticos por cromatografía HPLC con una columna analítica (0,46 cm x 25 cm) Chiralpak® AD (amilosa-tris(carbamato de 3,5-dimetilfenilo) revestida en un substrato de gel de sílice 10 \muM (nombre comercial de Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania), usando como disolvente eluyente, 20% de isopropanol/hexanos/0,02% de dietilamina a 1 ml/minuto, los cuatro compuestos se eluyen a 10,27 (Isómero A), 11,43 (Isómero B), 11,57 (Isómero C) y 18,37 (Isómero D) minutos.
57 
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58 
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Procedimiento 2
Etapa A
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59 
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A una disolución de ácido N-(terc-butoxicarbonil)nipecotico (0,50 g, 2,41 mmol) en diclorometano (10 ml) se añade 3-(aminometil)piridina (0,27 ml, 2,65 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (HOBT) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,547 g, 2,65 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se filtra. La disolución se purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, 2% de metanol en CH_{2}Cl_{2}) dando 0,67 g del producto.
\newpage
Etapa B
60
Una disolución del producto del Ejemplo 10, Procedimiento 2, Etapa A, (0,04 g, 0,125 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trata con ácido trifluoroacético (TFA) (0,5 ml) durante 1 h. La mezcla se evapora a continuación hasta sequedad a vacío y se azeotropa con metanol (3x porciones de 5 ml)
Etapa C
61
El residuo del Ejemplo 10, Procedimiento 2, Etapa B anterior, se disuelve a continuación en CH_{3}CN (1 ml) y se añade una disolución de 3-bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (0,07 g, 0,2 mmol) en CH_{3}CN, seguido de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (0,2 ml, 1,1 mmol). La disolución se calienta a 45ºC durante 16 h y a continuación se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, 3% de metanol en CH_{2}Cl_{2}) dando 0,04 g del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz) CDCl_{3}; d=1,45-1,75 (m, 2H); 1,8-1,92 (m, 1H); 2,02-2,15 (m, 1H); 2,16-2,30 (m, 1H); 2,38-2,52 (m, 2H); 2,58-2,72 (m, 2H); 3,16-3,3 (m, 1H); 3,46-3,70 (m, 2H); 3,70-3,82 (m, 1H); 4,32 (s ancho, 2H); 4,39 (d, 1H); 4,45-4,52 (m, 1H); 6,39 (s ancho, 0,5H); 7,06-7,17 (m, 3H); 7,22-7,28 (m, 1H); 7,35 (s ancho, 0,5H); 7,45-7,52 (m, 1H); 7,53 (d, 0,5H); 8,38 (d, 0,5H); 8,49 (s ancho, 1H); 1,58 (m, 1H).
Ejemplo 11 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinil)-3-piperidinacarboxamida
62
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-3-piperidinacarboxilato (0,12 g,
0,27 mmol) del Ejemplo 10, Procedimiento 1, Etapa B, se disuelve en 4 ml de DMF. Se añade hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (DEC) (79 mg, 0,41 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (55 mg, 0,41 mmol), N-metilmorfolina (NMM) (0,29 ml, 2,7 mmol) y 3-aminopiridina (0,05 g) y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se cromatografían en gel de sílice para obtener 42 mg del compuesto del título. FABMS (MH^{+}) = 512,8
IC_{50} de FPT = 0,065 \muM
Ejemplo 12 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piridinilmetil)-2S-piperidina- carboxamida - Isómero A1 amida 
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63 
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Etapa A1
Hidrocloruro de éster etílico de ácido L-pipecolínico 
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64 
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Se disuelve ácido pipecolínico (0,9 g, 8,97 mmol) en 40 ml de EtOH absoluto. Se burbujea HCl gaseoso durante menos de 1 minuto. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 20 min, se enfría y se retiran los disolventes por evaporación rotatoria para dar 1,34 g del compuesto del título, una cera que se usa sin purificación adicional.
Etapa A2
Hidrocloruro de éster etílico de ácido D-pipecolínico 
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65 
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Usando esencialmente las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 12, etapa A1, pero reemplazando el ácido L-pipecolínico por ácido D-pipecolínico, se obtiene el compuesto del título.
Etapa B 
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66 
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Se disuelven 3-bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (1,10 g, 3,00 mmol) e hidrocloruro de éster etílico de ácido L-pipecolínico del Ejemplo 12, Etapa A1 (1,34 g, 6,98 mmol), trietilamina (2,91 \mul, 21 mmol) se disuelven en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la mezcla se agita a 25ºC en nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se lava con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, salmuera y a continuación se filtra a través de Na_{2}SO_{4} y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice usando 1% de acetato de etilo-diclorometano como eluyente para separar los dos isómeros diastereoisómeros separables (es decir, isómeros A1 éster y B1 éster), siendo denominado el menos polar isómero A1 éster y siendo denominado el más polar isómero B1 éster. FABMS MH^{+} = 464
Etapa C
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67 
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El isómero A1 éster del Ejemplo 12, Etapa B (0,26 g, 0,6 mmol) se disuelve en 6 ml de etanol y se añaden 1,4 ml de LiOH 1 M (1,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 80ºC durante 10 h, se enfría y se añaden a continuación 1,5 ml de HCl 1 N para ajustar el pH a \sim4,5. A continuación se retiran los disolventes por evaporación y el aceite en bruto resultante se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional.
\newpage
Etapa D
68
El isómero A1 ácido del Ejemplo 12, Etapa C (de 0,26 g, 0,6 mmol de isómero A éster) se disuelve en 3 ml de DMF y se añaden a continuación NMM (184 \mul, 1,6 mmol), 4-(aminometil)piridina (74 \mul, 0,078 g, 0,73 mmol), HOBT (0,098 g, 0,72 mmol), DEC (0,139 g, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se retira DMF por evaporación rotatoria y la mezcla en bruto resultante se reparte entre EtOAc-NaHCO_{3}. La fase orgánica se lava con H_{2}O, salmuera y se filtra a través de Na_{2}SO_{4} para dar producto en bruto que se purifica por cromatografía flash eluyendo con 3% de sistema disolvente (10% NH_{4}OH-CH_{3}OH)-CH_{2}Cl_{2} para obtener el compuesto del título, un sólido blanco. FAB-MS MH^{+} = 527.
Inhibición de FPT = 18% a 1,1 \muM
Ejemplo 13 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H, benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piridinilmetil)-2S-piperidina- carboxamida - Isómero B1 amida
69
Usando el método del Ejemplo 12, Etapas C y D, excepto que se usa el isómero B1 éster del Ejemplo 12, Etapa B en lugar del isómero A1 éster, se obtiene el compuesto del título, MH^{+} = 527.
Inhibición de FPT = 21% a 1,1 \muM.
Ejemplo 14
Usando el método de los Ejemplos 12 y 13, excepto que se usa hidrocloruro de éster etílico de ácido D-pipecolínico en lugar de hidrocloruro de éster etílico de ácido L-pipecolínico, se obtienen los siguientes dos diastereoisómeros:
70
Ejemplo 15
Usando el método de los Ejemplos 12-14, excepto que en el Ejemplo 12, Etapa D, se usa 3-(aminometil)piridina en lugar de 4-(aminometil)piridina, se preparan los siguientes cuatro diastereoisómeros:
71
710 
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72
Ejemplo 16 1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinilmetil)-3-piperidi- nacarboxamida
73
Usando el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que el compuesto 3,10-dibromo-8-11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtiene el compuesto del título. FABMS MH^{+} = 605,7
IC_{50} de FPT = 0,027 \muM.
Ejemplo 17 1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinilmetil)-3-piperidi- nacarboxamida
Usando el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que el compuesto 3,10-dibromo-8-11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina y se usa nipecotato de etilo ópticamente puro, se obtiene el compuesto del título. El nipecotato de etilo ópticamente puro se puede preparar a partir de ácido L-tartárico según (Recl. Trav. Chim. P. 899, 1951).
La separación de los dos isómeros resultantes por cromatografía HPLC se realiza en una columna analítica quiral (0,46 cmx25 cm) de Chiral Technologies AD usando 10% de isopropanol/hexanos/0,02% de dietilamina a 1 ml/minuto. Los dos compuesto se eluyen en 14,85 (Isómero A) y 24,7 (Isómero B) minutos.
74
Ejemplo 18 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinilmetil)-3-piperidinacetamida
75
Usando el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que el 3-etilpiperidinacetato está substituido por nipecotato de etilo, se obtiene el compuesto del título. FABMS (MH^{+}) = 541,0
Inhibición de FPT = 9% a 1,1 \muM
Ejemplo 19 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinil)-3-piperidinacetamida
76
Usando el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que el 3-etilpiperidinacetato está substituido por nipecotato de etilo, y del Ejemplo 11, excepto que el ácido nicotínico está substituido por ácido 3-piridilacético, se obtiene el compuesto del título. FABMS (MH^{+}) = 526,9
Inhibición de FPT = 15% a 1,1 \muM
Ejemplo 20
77
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacarboxilato (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 2) se hace reaccionar con 1-N-metil-4-(aminometil)-piperidina (1,3 equivalentes) (preparado por formilación reductora de 4-etoxicarbonilaminometilpiridina, seguido de hidrólisis del grupo protector en condiciones estándar) en condiciones similares a las descritas en el Ejemplo Preparativo 2, a continuación, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 21
78
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) se hace reaccionar con 2-bromoacetamida (1,1 equivalentes) y carbonato de sodio en DMF anhidro a 25ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 22
79
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) se hace reaccionar con un exceso de anhídrido acético en metanol a 25ºC durante 24 h para dar el compuesto del título.
Ejemplo 23
80
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo (1,1 equivalentes) y trietilamina (2 equivalentes) en diclorometano para dar el cloroacetato intermedio. El último se hace reaccionar con un exceso de dietilamina en presencia de carbonato de sodio en DMF a 25ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 24
81
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) se hace reaccionar con cloroformiato de etilo (1,1 equivalentes) en diclorometano anhidro a 25ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 25
82
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) se hace reaccionar con N-(terc-butoxicarbonil)glicina (1,3 equivalentes), DEC.HCl (1,3 equivalentes), HOBT (1,3 equivalentes) y N-metilmorfolina (1,3 equivalentes) en DMF anhidro a 25ºC durante 24 h para dar el N-BOC intermedio. El último se disuelve en metanol y se hace reaccionar con ácido sulfúrico concentrado al 10% en dioxano a 25ºC durante 2 h para dar, después de la basificación y la cromatografía en gel de sílice, el compuesto del título.
Ejemplo 26
83
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) en diclorometano se hace reaccionar con cianato de fenilo (2 equivalentes) y diisopropiletilamina a 25ºC durante 15 minutos para dar el compuesto del título.
Ejemplo 27
84
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) y difenilcianocarbonimidato (1,2 equivalentes) se disuelven en 2-propanol y la mezcla se calienta a 80ºC durante 24 h para dar el compuesto del título.
Ejemplo 28
85
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) y difenilsulfamoilcarbonimidato (1,2 equivalentes) [preparado como se describe en: M. Haake and B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758 (1991)] se disuelven en 2-propanol y la mezcla se calienta a 80ºC durante 24 h para dar el compuesto del título.
Ejemplo 29
86
El fenoxiimidato (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 26 anterior) se disuelve en THF anhidro. Se añade una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite (4 equivalentes) y la mezcla se agita a 25ºC durante 2 h. La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1N. La cromatografía en gel de sílice da el compuesto del título.
Ejemplo 30 
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87 
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El fenoxiimidato (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 26 anterior) se disuelve en hidróxido de amonio concentrado y se añade cloruro de amonio (1 equivalente). La mezcla se calienta en un tubo sellado a 90ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 31 
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88 
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El N-cianofenoxiimidato (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 27 anterior) se disuelve en hidróxido de amonio concentrado y la mezcla se agita a 25ºC durante 24 h para dar el compuesto del título.
Ejemplo 32
89
El N-sulfamoilfenoxiimidato (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 28 anterior) se disuelve en hidróxido de amonio concentrado y la mezcla se agita a 25ºC durante 24 h para dar el compuesto del título.
Ejemplo 33
90
El fenoxiimidato (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 26 anterior) se disuelve en metanol. Se añade una disolución acuosa de metoxilamina (1 equivalente) [preparado disolviendo hidrocloruro de metoxilamina (1 equivalente) en hidróxido de sodio al 50% (peso/v) (1 equivalente) y la mezcla se agita a 25ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 34
Usando el método del Ejemplo 14, excepto que 3,10-dibromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtienen los siguientes compuestos:
91
Ejemplo 35
92
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) y sulfamida (10 equivalentes) se añaden a agua y la mezcla se agita a reflujo a 100ºC durante 43 h para dar el compuesto del título.
Ejemplo 36
93
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) en diclorometano se hace reaccionar con cloruro de dimetilsulfamoilo (1,1 equivalentes) en presencia de trietilamina (2 equivalentes) a de 0ºC a 25ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 37 
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94 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) en diclorometano se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (1,1 equivalentes) en presencia de trietilamina (2 equivalentes) a 25ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 38 
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95 
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1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) en DMF se hace reaccionar con cloruro de dimetilfosfinilo (1,1 equivalentes) y carbonato de sodio a 25ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 39
96
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) en DMF se hace reaccionar con bromuro de tetra-O-acetil-D-glucopiranosilo (1,1 equivalentes) en presencia de carbonato de sodio para dar el compuesto del título.
Ejemplo 40
97
1-(3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) en DMF se hace reaccionar con 2-cloropiridina (1,1 equivalentes) en presencia de carbonato de sodio para dar el compuesto del título.
Ejemplo 41
98
La benzanilida se convierte en el cloroimidato (como se describe en: A.C. Honz y E.C. Wagner, Org. Syn. Coll. Vol. 4, 383-386 (1963) (1,1 equivalentes) y este se hace reaccionar con 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidinacarboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior) en piridina a temperatura de reflujo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 42
99
Se disuelve cloruro de cobre (I) (1 equivalente) en acetonitrilo anhidro. A esta disolución, se añade gota a gota durante 10 minutos con agitación una disolución de 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(4-piperidinilmetil)-4-piperidina-carboxamida (1 equivalente) (preparado como se describe en el Ejemplo 8, Procedimientos 1 o 2, Etapa B anterior), 1-metiltio-1-metilamino-2-nitroeteno (1 equivalente) (preparado como se describe en la patente canadiense 1.178.289 (1984)) y trietilamina en acetonitrilo anhidro. El sólido se separa por filtración. El volumen se reduce y se añade diclorometano. La mezcla se lava con bicarbonato de sodio acuoso y la capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica en gel de sílice para dar el compuesto del título.
Ejemplo 43 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridilmetil)-4-piperidinaceta- mida
100
3-Bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (0,317 g, 0,924 mmol) se disuelve en THF anhidro (4,6 ml). Se añaden N-(3-piridilmetil)-4-piperidinacetamida (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 7, Etapa B) (0,2803 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,386 ml, 2,77 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 18 h. La disolución se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en gel de sílice usando 4% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,219 g, 44%). SIMS: m/z 539 (MH^{+}), Inhibición de FPT 43% a 0,22 \muM
101
Ejemplo 44 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridilmetil)-4-piperidinapropanamida 
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102 
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3-Bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (0,317 g, 0,924 mmol) se disuelve en THF anhidro (5 ml). Se añade N-(3-piridilmetil)-4-piperidinapropanamida (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 8, Etapa C) (0,2972 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,386 ml, 2,77 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 20 h. La disolución se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en gel de sílice usando 2,5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,3022 g, 59%), ESIMS: m/z 553,2, Inhibición de FPT 39% a 0,35 \muM
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103 
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Ejemplo 45 1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridilmetil)-4-piperidinacetamida 
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104 
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3,10-Dibromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 6, Etapa F) (0,2426 g, 0,575 mmol) se disuelve en THF anhidro (2,86 ml). Se añade N-(3-piridilmetil)-4-piperidinacetamida (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 7, Etapa B) (0,175 g, 0,748 mmol) y trietilamina (0,24 ml, 1,725 mmol) en THF anhidro (5 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 138 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con NaOH 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en gel de sílice usando 5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,021 g, 6%), ESIMS: m/z 617,2 (MH^{+}), IC_{50} de FPT = 0,042 \muM
105
Ejemplo 46 4-Carboxamido-1-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperi- dinacetil]piperidina
106
Ácido 1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacético
(0,5287 g, 1 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 10, Etapa B), isonipecotamida (0,1666 g, 1,3 mmol), DEC.HCl (0,2492 g, 1,3 mmol), HOBT (0,1757 g, 1,3 mmol) y NMM (0,1315 g, 1,3 mmol) se disuelven en DMF (10 ml) anhidro y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 24 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con NaOH 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en gel de sílice usando 0,75% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título.
Ejemplo 47 3-Carboxamido-1-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidi- nacetil]piperidina
107
Ácido 1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacético
(0,5287 g, 1 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 10, Etapa B) y nipecotamida (0,1666 g, 1,3 mmol), DEC.HCl (0,2492 g, 1,3 mmol), HOBT (0,1757 g, 1,3 mmol) y NMM (0,1315 g, 1,3 mmol) se disuelven en DMF (10 ml) anhidro y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 24 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con NaOH 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en gel de sílice usando 0,75% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título.
Ejemplo 48 4-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetil]-1-pipera- zinacarboxamida
108
Etapa A
4-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetil]-1-N- terc-butoxicarbonilpiperazina
109
Ácido 1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacético
(0,5287 g, 1 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 10, Etapa B) y 1-N-terc-butoxicarbonilpiperazina (0,1667 g, 1,3 mmol), DEC.HCl (0,2492 g, 1,3 mmol), HOBT (0,1757 g, 1,3 mmol) y NMM (0,1315 g, 1,3 mmol) se disuelven en DMF (10 ml) anhidro y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 24 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con NaOH 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en gel de sílice usando 0,75% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título.
Etapa B
1-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetil]piperazina
110
4-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetil]-1-N-
terc-butoxicarbonilpiperazina (preparado como se describe en la Etapa A anterior) se convierte en 1-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetil]piperazina esencialmente por el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 8, Procedimiento 2, Etapa B.
Etapa C
4-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetil]-1-pi- perazinacarboxamida
111
1-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetil]piperazina (preparado como se describe en la Etapa B anterior) se convierte en 4-[1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetil]-1-piperazinacarboxamida esencialmente por el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 8, Procedimiento 2, Etapa C anterior.
Ejemplo 49 N-ciclopropil-1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-3-piperidinacar- boxamida
112
Siguiendo el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que (a) el compuesto 3,10-dibromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en la Etapa A, y (b) la ciclopropilamina substituye a la 3-aminometilpiridina en la Etapa C, se obtiene el compuesto del título. FABMS (MH^{+}) = 554. IC_{50} de FPT = 0,58 \muM.
Ejemplo 50 1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-metil-3-piperidinacarboxamida
113
Siguiendo el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que (a) el compuesto 3,10-dibromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en la Etapa A, y (b) la metilamina substituye a la 3-aminometilpiridina en la Etapa C, se obtiene el compuesto del título. FABMS (MH^{+}) = 528. IC_{50} de FPT = 0,96 \muM.
Ejemplo 51 N1-óxido de 1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinilme- til)-3-piperidinacarboxamida (Isómero B)
114
Siguiendo el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que (a) el compuesto 3,10-dibromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en la Etapa A, y (b) el 3-aminometilpiridina-N-óxido substituye a la 3-aminometilpiridina en la Etapa C, se obtiene el compuesto del título. FABMS (MH^{+}) = 619.
IC_{50} de FPT = 0,1 \muM.
Ejemplo 52 1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[2-(3-piridinil)etil]-3-piperidinacarboxamida
115
Siguiendo el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que (a) el compuesto 3,10-dibromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en la Etapa A, y (b) la 3-aminoetilpiridina substituye a la 3-aminometilpiridina en la Etapa C, se obtiene el compuesto del título. FABMS (MH^{+}) = 617.
IC_{50} de FPT = 0,081 \muM.
Ejemplo 53 1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[[1-[(dimetilamino)acetil]-4-piperidinil]metil]-3-piperidinacarboxamida
116
Siguiendo el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que (a) el compuesto 3,10-dibromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en la Etapa A, y (b) la dimetilaminoacetil-4-piperidinilmetil-3-amina substituye a la 3-aminometilpiridina en la Etapa C, se obtiene el compuesto del título.
FABMS (MH^{+}) = 694. IC_{50} de FPT = 0,11 \muM.
Ejemplo 54 1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)pro- pil]-3-piperidinacarboxamida
117
Siguiendo el método del Ejemplo 10, Procedimiento 1, excepto que (a) el compuesto 3,10-dibromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina substituye a 3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en la Etapa A, y (b) la amina 3-aminopropilpirrolidinona substituye a la 3-aminometilpiridina en la Etapa C, se obtiene el compuesto del título. FABMS (MH^{+}) = 637.
IC_{50} de FPT = 0,1 \muM.
Preparación de los materiales de partida
Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la presente invención se ejemplifican por los siguientes ejemplos preparativos, que no se debe considerar que limitan el alcance de esta descripción. Los compuestos tricíclicos (3,0) y los compuestos de piperidinilo substituido (7,0) usados como materiales de partida son conocidos en la técnica y/o se pueden preparar usando métodos conocidos, tal como se enseña en las patentes de EE.UU 5.089.496; 5.151.423; 4.454.143; 4.355.036; documentos PCT/US94/11390 (WO95/10514); PCT/US94/11391 (WO95/710515); PCT/US94/11392; (WO95/10516); Stanley R. Sandler and WolfKaro, Organic Funtional Group Preparations, 2^{nd} Edition, Academic Press, Inc., San Diego, California, Vol. 1-3 (1983); en J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions & Mechanisms, and Structure, 3^{rd} Edition, John Wiley & Sons, New York, 1346 pp. (1985); en G. R. Newkome (Ed.), Pyridine and its Derivatives, Jonh Wiley and Sons Inc., New York, N.Y., Vol. 1-5, (1984); A. J. Boulton and A. Mckillop (Eds.), Comprehensive Heterociclyc Chemistry, Volume 2, Part 2A, Six Membered Rings With One Nitrogen Atom, Pergamon Press, Elmsford, New York, (1960-1985); y Chia-Lin J. Wang and Mark A. Wuonola, Recent Progress in the Synthesis and Reactions of Substituted Piperidines. A Review, Organic Preparations and Procedures International Vol 24 p. 585, (1992). Los materiales de partida se pueden preparar también como se enseña en la Solicitud de EE.UU. en tramitación junto con la presente No. de serie 08/410.187 presentada el 4 de marzo de 1995, la Solicitud de EE.UU. en tramitación junto con la presente No. de serie 08/615.760 presentada el 13 de marzo de 1996; siendo incorporadas aquí las descripciones como referencia. Los caminos mecanicistas alternativos y las estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden ser evidentes para los expertos en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de piperidinilo de fórmula (7.0), en la que T=-CO o -CR^{30}R^{31}- se pueden preparar preparando inicialmente un compuesto de piridina substituido con el resto 2-, 3-, o 4-(CH_{2})_{n}CR^{30}R^{31}Z o -(CH_{2})_{n}COZ requerido, junto con cualquier resto -R^{5}, -R^{6}, -R^{7} y/o -R^{8} opcional, como se describe en las referencias citadas anteriormente. El compuesto de piridina 2-, 3- o 4-substituido se puede reducir subsecuentemente usando procedimientos de reducción convencionales, tales como hidrogenación catalítica, para dar el deseado compuestos de piperidinilo (7.0). Un experto en la técnica apreciará que en los casos en los que los restos -R^{5}, -R^{6}, -R^{7}, -R^{8} y/o Z contienen también grupos reducibles, puede ser útil utilizar métodos alternativos.
Los compuestos de sulfonilpiperidinilo de fórmula (7.0), en los que T=-SO_{2}- se pueden preparar haciendo reaccionar la apropiada 2-, 3-, o-4-hidroxi-piperidina de N bloqueado con un agente de cloración apropiado tal como cloruro de tionilo para obtener la 2-, 3-, o 4-cloro-piperidina de N bloqueado, usando grupos de bloqueo tales como benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo. La 2-, 3- o 4-cloro-piperidina de N bloqueado se puede hacer reaccionar a continuación con bisulfito de sodio para obtener la correspondiente sal de sodio de 2-, 3- o 4-ácido sulfónico-piperidina de N bloqueado. Esta sal se hace reaccionar a continuación con un agente de cloración apropiado tal como pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo para obtener el correspondiente 2-, 3- o 4-cloruro de sulfonilo-piperidina de N bloqueado. Este cloruro de sulfonilo se hace reaccionar a continuación con el correspondiente agente que contiene el grupo Z deseado (es decir, aminas, agentes de alquilación y similares) para obtener la sulfonilpiperidina (7.0) deseada.
La sulfinilpiperidina en la que T=-SO- (con la condición de que Z no es -NR^{40}R^{42}) se pueden preparar haciendo reaccionar la apropiada 2-, 3- o 4-hidroxi-piperidina de N bloqueado con un agente de cloración apropiado tal como cloruro de tionilo para obtener la 2-, 3- o 4-cloro-piperidina de N bloqueado, usando grupos de bloqueo del N tales como benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo. La 2-, 3- o 4-cloro-piperidina de N bloqueado se puede hacer reaccionar con el correspondiente sulfuro substituido (es decir arilsulfuro, alquilsulfuros y similares) para obtener la apropiada 2-, 3- o 4-sulfuro-piperidina de N bloqueado. Este compuesto se puede hacer reaccionar a continuación con un agente de oxidación tal como ácido meta-cloroperbenzoico para obtener la deseada sulfinilpiperidina (7.0).
Ejemplo preparativo 1
4-Piperidinil-N-(4-piridinil)carboxamida
118
Etapa A
Ácido 1-N-(terc-butoxicarbonil-4-piperidinacarboxílico o ácido 1-N-(terc-butoxicarbonil)isonipecotico
119
Se disuelve ácido isonipecótico (5 g; 1 equivalente) en agua (50 ml) y se añade una disolución de di-terc-butildicarbonato (8,62 g; 1,02 equivalentes) en THF (70 ml) con agitación. La mezcla se agita a 80ºC durante 2 h y se evapora a continuación hasta sequedad. El residuo se reparte entre diclorometano y salmuera y la capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (30 x 5 cm) usando 15% de (hidróxido de amonio concentrado al 10%)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (4,3109 g; 49% de rendimiento), CIMS: m/z 230 (MH^{+}).
Etapa B
1-N-(terc-Butoxicarbonil)-4-piperidinil-N-(4-piridinil)carboxamida
120
Se disuelve ácido 1-N-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidinacarboxílico (1,218 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa A anterior), DEC (1,0184 g, 1 equivalente), HOBT (0,7179 g; 1 equivalente) y N-metilformolina (0,5841 ml; 1 equivalente) en DMF (50 ml) anhidro y la mezcla se agita en argón a 25ºC durante 19 h. La disolución se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge en diclorometano y se lava con agua. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60 x 5 cm) usando 5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10%)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,8142 g; 50% de rendimiento), CIMS: m/z 306 (MH^{+}).
Etapa C
4-Piperidinil-N-(4-piridinil)carboxamida
121
Se disuelve 1-N-terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil-N-(4-piridil)carboxamida (1 g; 1 equivalente) en ácido sulfúrico concentrado al 10% (v/v) en dioxano (24,36 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 0,5 h. La mezcla se vierte en agua (150 ml) y se neutraliza con resina de intercambio iónico Amberlite IRA401S(OH-) (300 ml). La resina se eluye con agua (1.500 ml) y el eluyente se evapora para dar el compuesto del título (0,4258 g; 63% de rendimiento), CIMS: m/z 206 (MH^{+}).
Ejemplo preparativo 2
1-[3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-4-piperidinacarboxilato
122
Procedimiento 1
Etapa A
1-[3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-4-piperidinacarboxilato de etilo
123
3-Bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (1 g; 1 equivalente) y isonipecotato de etilo (2,3735 ml) (5 equivalentes) se disuelven en THF seco (20 ml) y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 19 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se evapora en columna de gel de sílice (30 x 5 cm) usando 0,75% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (1,5134 g; 100% de rendimiento), CIMS: m/z 463,15 (MH^{+}).
Etapa B
1-[3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-4-piperidinacarboxilato
124
1-[3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-4-piperidinacarboxilato de etilo
(0,250 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa A anterior) se disuelve en etanol (3 ml) y diclorometano (3 ml) y se añade hidróxido de litio 1,0 M en agua (1,3044 ml; 2,42 equivalentes). La mezcla se agita a 50ºC durante 5 h. Se añade ácido clorhídrico 1,0 N (1,5169 ml) (2,81 equivalentes) y la disolución se evapora hasta sequedad después de agitar durante 5 min para dar el compuesto del título que se usa sin purificación adicional.
Procedimiento 2
1-[3-Bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il]-4-piperidinacarboxilato
125
Se disuelven 3-bromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 40, Etapa B en INO291K) (0,5 g; 1 equivalente), ácido isonipecótico (0,3978 g; 2 equivalentes) y N-metilmorfolina (0,847 ml; 2 equivalentes) en DMF anhidro (9,6 ml) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 16,5 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el producto se cromatografía en columna de gel de sílice (60 x 2,5 cm) usando acetato de etilo al 10% en hexano, seguido de 1% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,2426 g; 36% de rendimiento), CIMS: m/z 435,1 (MH^{+}).
Ejemplo preparativo 3
4-(Aminometil)-1-N-(terc-butoxicarbonil)piperidina
126
Ref.: J.D. Prugh, L.A. Birchenough and M.S. Egbertson, Synthetic Communications, 22(16), 2357-2360 (1992).
Etapa A
4-(Bencilidinaminometil)piperidina
127
Se disuelve 4-aminometilpiperidina (11,4 g) (1 equivalente) en tolueno (125 ml) anhidro y se añade benzaldehído (10,6 g) (1 equivalente). La mezcla se calienta a 120ºC a reflujo durante 4 h, usando una trampa de Dean-Stark para retirar agua. La disolución en bruto del compuesto del título se usa directamente en la Etapa B a continuación.
\newpage
Etapa B
1-N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(bencilidinaminometil)piperidina
128
4-(Bencilidinaminometil)piperidina en tolueno (de la etapa A anterior) se trata con di-terc-butildicarbonato (24 g) (1,1 equivalentes) en porciones durante 0,5 h. La mezcla se agita a 25ºC durante 69 h. La disolución se evapora hasta sequedad para dar el compuesto del título que se usa directamente de la Etapa C a continuación.
Etapa C
4-(Aminometil)-1-N-(terc-butoxicarbonil)piperidina
129
1-N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(bencilidenoaminometil)piperidina (preparado como se describe en la Etapa B anterior) se disuelve en hidrogenosulfato de potasio acuoso 1,0 N (220 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 4 h. La disolución se extrae con éter (3x200 ml) y se desecha el éter. La capa acuosa se ajusta a pH 12,5 usando hidróxido de sodio acuoso al 50% y la disolución se satura a continuación con cloruro de sodio y se extrae con diclorometano. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en columna de gel de sílice (60 x 5 cm) usando de 1% hasta 7% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (9,82 g; 46% de rendimiento), un aceite, CIMS: m/z 215 (MH^{+}).
Ejemplo preparativo 4
1-N-Bencil-4-(aminometil)piperidina
130
Etapa A
1-N-Bencil-4-piperidinacarboxamida
131
Se disuelven 4-piperidinacarboxamida (5 g; 1 equivalente) y trietilamina (16,3 ml) (3 equivalentes) en diclorometano anhidro (30 ml) y DMF (80 ml) anhidro. Se añade gota a gota una disolución de bromuro de bencilo (4,55 ml) (0,98 equivalentes) en diclorometano anhidro (10 ml) durante 10 min y la mezcla se agita a 25ºC durante 22 h. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en columna de gel de sílice (60x5 cm) usando diclorometano (1 litro) y a continuación 5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (6,15 g; 72% de rendimiento), CIMS: m/z 219,05 (MH^{+}).
Etapa B
1-N-Bencil-4-(aminometil)piperidina
132
1-N-Bencil-4-piperidinacarboxamida (1 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa A anterior) se disuelve en THF (25 ml) anhidro. Se añade gota a gota hidruro de aluminio y litio (0,2173 g) (1,25 equivalentes) en THF anhidro (5,726 ml) durante 0,5 h y la mezcla se calienta a reflujo en nitrógeno durante 20 h. La mezcla se enfría y diluye con diclorometano (750 ml) y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 2% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,5237 g; 56% de rendimiento), FABMS: m/z 205,4 (MH^{+}).
Ejemplo preparativo 5
Etapa A
4-(N-Benciloxicarbonilaminometil)piperidina
133
4-Aminometilpiperidina (1 g; 1 equivalente) y DMAP (0,054 g; 0,05 equivalentes) se disuelven en diclorometano anhidro (40 ml). Se añade N-benciloxicarbonilimidazol (1,7709 g; 1 equivalente) [preparado como se describe en: S.K. Sharma, M.J. Miller and S.M. Payne, J. Med. Chem., 32, 357-367 (1989)] y la mezcla se agita a 25ºC durante 23 h. La disolución se diluye con diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando de 3% hasta 7% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (1,0719 g; 49% de rendimiento), FABMS: m/z 249,3 (MH^{+}).
Etapa B
1-N-(Benciloxicarbonil)-4-[N-(terc-butoxicarbonil)aminometil]piperidina
134
4-(N-Benciloxicarbonilaminometil)piperidina (0,6814 g; 1 equivalente) (preparado como se describe en el Etapa A anterior) se disuelve en tolueno (5 ml) anhidro y se añade gota a gota di-terc-butildicarbonato (0,599 g; 1 equivalente) en tolueno (5 ml) anhidro. La mezcla se agita a 0ºC durante 2 h y a 25ºC durante 20 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (60x2,5 cm) usando 0,5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,9314 g; 97% de rendimiento), FABMS: m/z 349,3 (MH^{+}).
Etapa C
4-[(terc-Butoxicarbonilamino)metil]piperidina 
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135 
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1-N-(Benciloxicarbonil)-4-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-piperidina (0,4 g) (1 equivalente) (preparado como se describe en la Etapa B anterior) se disuelve en metanol (16 ml) y se añade 5% de Pd-C (0,0638 g). La mezcla se hidrogena a 206,7 KPa 25ºC durante 17 h. El catalizador se retira por filtración a través de Celite que se lava con metanol. Los filtrados combinados se evaporan hasta sequedad. El residuo se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1,0 N. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en una columna de gel de sílice (45x2,5 cm) usando de 2% hasta 7% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,2001 g; 81% de rendimiento), FABMS: m/z 215,4 (MH^{+}).
Ejemplo preparativo 6
Etapa A
136
Combinar 40,0 g (0,124 mol) de la cetona de partida y 200 ml de H_{2}SO_{4} y enfriar a 0ºC. Añadir lentamente 13,78 g (0,136 mol) de KNO_{3} durante un periodo de 1,5 h, calentar a continuación hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Tratar la reacción usando sustancialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo Preparativo 4, Etapa A. Cromatografiar (gel de sílice, 20%, 30%, 40%, 50% de EtOAc/hexano, a continuación 100% de EtOAc) para dar 28 g del producto 9-nitro, junto con una cantidad más pequeña del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los compuestos 7-nitro y 9-nitro.
Etapa B
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137 
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Hacer reaccionar 28 g (76,2 mmol) del producto 9-nitro de la Etapa A, 400 ml del 85% de EtOH/agua, 3,8 g (34,3 mmol) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685 mol) de Fe usando sustancialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo Preparativo 4, Etapa C, para dar 24 g del producto.
\newpage
Etapa C
138
Combinar 13 g (38,5 mmol) del producto de la Etapa B, 140 ml de HOAc y añadir lentamente una disolución de 2,95 ml (57,8 ml) de Br_{2} en 10 ml de HOAc durante un periodo de 20 min. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, a continuación concentrar a vacío hasta un residuo. Añadir CH_{2}Cl_{2} y agua, a continuación ajustar a pH=8-9 con NaOH al 50% (acuoso). Lavar la fase orgánica con agua, a continuación salmuera y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Concentrar a vacío para dar 11,3 g del producto.
Etapa D
139
Enfriar 100 ml de HCl (acuoso) concentrado hasta 0ºC, a continuación añadir 5,61 g (81,4 mmol) de NaNO_{2} y agitar durante 10 min. Añadir lentamente (en porciones) 11,3 g (27,1 mmol) del producto de la Etapa C y agitar la mezcla a 0ºC-3ºC durante 2,25 h. Añadir lentamente (gota a gota) 180 ml de H_{3}PO_{2} al 50% y dejar reposar la mezcla a 0ºC durante la noche. Añadir lentamente (gota a gota) 150 ml de NaOH al 50% durante 30 min, para ajustar a pH=9, a continuación extraer con CH_{2}Cl_{2}. Lavar el extracto con agua, a continuación salmuera y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Concentrar a vacío hasta un residuo y cromatografiar (gel de sílice, 2% de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para dar 8,6 g del producto.
Etapa E
140
Combinar 8,6 g (21,4 mmol) del producto de la Etapa D y 300 ml de MeOH y enfriar hasta 0º-2ºC. Añadir 1,21 g (32,1 mmol) de NaBH_{4} y agitar la mezcla a \sim0ºC durante 1 h. Añadir otros 0,121 g (3,21 mmol) de NaBH_{4}, agitar durante 2 h a 0ºC, a continuación dejar reposar durante la noche a 0ºC. Concentrar a vacío hasta un residuo, a continuación repartir el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Separar la fase orgánica y concentrar a vacío (50ºC) para dar 8,2 g del producto.
Etapa F
3,10-dibromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
141
Combinar 8,2 g (20,3 mmol) del producto de la Etapa E y 160 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriar a 0ºC, a continuación añadir lentamente (gota a gota) 14,8 ml (203 mmol) de SOCl_{2} durante un periodo de 30 min. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 4,5 h, concentrar a continuación para dar el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo preparativo 7
N-(3-Piridilmetil)-4-piperidinacetamida
142
Etapa A
1-terc-butoxicarbonil-N-(3-piridilmetil)-4-piperidinacetamida
143
Se disuelven ácido 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinacético (5 g, 20,55 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 17, Etapa A en INO291K), 3-aminometilpiridina (2,72 g, 26,7 mmol), DEC.HCl (5,12 g, 26,7 mmol), HOBT (3,61 g, 26,7 mmol) y NMM (2,94 ml, 26,7 mmol) en DMF anhidro (100 ml) y la mezcla se agita en argón a 25ºC durante 22 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con NaOH 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice usando 2% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (6,05 g, 77%), ESIMS: m/z 334,1 (MH^{+}).
Etapa B
N-(3-Piridilmetil)-4-piperidinacetamida
144
Se disuelve 1-terc-butoxicarbonil-N-(3-piridilmetil)-4-piperidinacetamida (5,59 g, 16,76 mmol) en metanol (100 ml) y se añade ácido sulfúrico concentrado al 10% en dioxano (v/v) (250 ml). La mezcla se agita a 25ºC durante 2 h y se neutraliza con resina Bio Rad AG-1X8(OH-). La resina se lava con metanol y el eluato se evapora hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice usando 5%-20%-30% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar 3,64 g (93% de rendimiento) del compuesto del título: ESIMS: m/z 234,1 (MH^{+}).
Ejemplo preparativo 8
N-(3-Piridilmetil)-4-piperidinapropanamida
145 
\newpage
Etapa A
Ácido 4-piperidinapropionico
146
Se disuelve ácido 3-(4-piridil)acrílico (2 g, 13,4 mmol) en agua (70 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml). Se añade 10% de Pd-C (1,5 espátulas) y la mezcla se hidrogena a 25ºC a 378,95 KPa durante 72 h. La mezcla se filtra a través de Celite® y a continuación se pasa sobre un lecho de resina Bio Rad AG 1-X8 (OH-). La resina se lava con agua y los eluatos combinados se evaporan hasta sequedad para dar el compuesto del título que se usa en la Etapa B sin purificación adicional.
Etapa B
Ácido 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinapropiónico
147
Ácido 4-piperidinapropiónico (13,4 mmol) (preparado como se describe en la Etapa A anterior), di-terc-butildicarbonato (3,22 g, 14,75 mmol) e hidróxido de sodio (0,5364 g, 13,4 mmol) se disuelven en THF-agua (1:1) (40 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 18 h. La mezcla se hace pasar sobre resina Bio Rad 50WX4 (H^{+}) (lecho de 15 ml) y la resina se lava con THF-agua. Los eluatos combinados se evaporan hasta sequedad y a continuación se azeotropan con THF para dar el compuesto del título (2,72 g, 79%), FABMS: m/z 258,1 (MH^{+}).
Etapa C
N-(3-Piridilmetil)-1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinapropanamida
148
Ácido 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinapropiónico (2 g, 7,77 mmol), 3-(aminometil)piridina (1,029 ml, 10,1 mmol), DEC.HCl (1,937 g, 10,1 mmol), HOBT (1,365 g, 10,1 mmol) y NMM (1,111 ml, 10,1 mmol) se disuelven en DMF anhidro (25 ml) y la mezcla se agita en argón a 25ºC durante 20 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se recoge en diclorometano, se lava con NaOH 0,3 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice usando 1,5%-2,5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (2,555 g, 95%), ESIMS: m/z 348,1 (MH^{+}).
\newpage
Etapa D
N-(3-Piridilmetil)-4-piperidinapropanamida
149
Se disuelve N-(3-piridilmetil)-1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinapropanamida (2,222 g, 6,4 mmol) en metanol (38,15 ml) y se añade H_{2}SO_{4} concentrado al 10% en dioxano (v/v) (95,38 ml) y la mezcla se agita en argón a 25ºC durante 1,5 h. El volumen se reduce a la mitad y la mezcla se basifica hasta pH 12 con NaOH acuoso al 50% y se extrae con diclorometano. El último se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice usando 10% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,9586 g, 61%), CIMS: m/z 248,25 (MH^{+}).
Ejemplo preparativo 9
4-Piperidinacetato de etilo
150
Etapa A
1-terc-Butoxicarbonil-4-piperidinacetato de etilo
151
Se disuelven ácido 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinacético (1 g, 4,1 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 17, Etapa C en INO291K), etanol (de graduación 200) (0,284 g, 0,362 ml, 6,2 mmol), DEC.HCl (1,18 g, 6,2 mmol), HOBT (0,8331 g, 6,2 mmol) y NMM (0,624 g, 0,678 ml, 6,2 mmol) en DMF anhidro (30 ml) y la mezcla se agita a 25ºC en argón durante 24 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice usando 0,5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (0,682 g, 61%), ESIMS: m/z 272,0 (MH^{+}).
Etapa B
4-Piperidinacetato de etilo
152
Se disuelve 1-ter-butoxicarbonil-4-piperidinacetato de etilo (0,6 g, 2,2 mmol) en etanol (30 ml) y se añade H_{2}SO_{4} concentrado al 10% en dioxano (v/v) (30 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 2 h. La mezcla se pasa sobre un lecho de resina Bio Rad AG1-X8(OH-) y la resina se eluye a continuación con etanol. Los eluatos combinados se evaporan hasta sequedad y el residuo se cromatografía en gel de sílice usando 1% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título.
Ejemplo preparativo 10
Ácido 1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacético
153
Etapa A
1-(8-Cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetato de etilo
154
3,10-Dibromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 6, Etapa F) (0,486 g, 1,15 mmol) se disuelve en THF (5 ml). Se añaden 4-piperidinacetato de etilo (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 8, Etapa B) (0,6241 g, 2,3 mmol) y trietilamina (0,321 ml, 2,3 mmol) en THF anhidro (5 ml) y la mezcla se agita a 25ºC durante 24 h. La disolución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con NaOH 1 N, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto se cromatografía en gel de sílice usando 5% de (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título.
Etapa B
Ácido 1-(8-cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacético
155
1-(8-Cloro-3,10-dibromo-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-piperidinacetato de etilo
(0,3 g, 0,5 mmol) (preparado como se describe en la Etapa A anterior) se disuelve en etanol (4 ml) y diclorometano (4 ml) y se añade hidróxido de litio 1 M en agua (1,21 mmol). La mezcla se agita a 50ºC durante 5 h. Se añade ácido clorhídrico 1 N (1,21 mmol) y la disolución se evapora hasta sequedad para dar el compuesto del título que se usa sin purificación adicional.
Ensayos
1. Ensayos enzimáticos in vitro : Las IC_{50} de FPT (inhibición de la farnesil proteína transferasa, ensayo enzimático in vitro) se determinan por métodos descritos en el documento WO/10515 o WO95/10516. Los datos demuestran que los compuestos de la invención son inhibidores de la farnesilación de Ras-CVLS por farnesil proteína transferasa (FPT) de cerebro de rata parcialmente purificada. Los datos también muestran que hay compuestos de la invención que se pueden considerar como inhibidores potentes (IC_{50}<10 \muM) de la farnesilación de Ras-CVLS por FPT de cerebro de rata parcialmente purificada.
En los protocolos de ensayo empleados, había ciertos compuestos dentro del alcance de la presente invención que no exhibían actividad. Se cree que tales compuestos exhibirían actividad en un protocolo de ensayo diferente.
2. Ensayo basado en células. Los valores de la IC_{50} de COS se refieren a la inhibición de la actividad de las células COS de procesado de Ras, se determinan por los métodos descritos en el documento WO/10515 o WO95/10516.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de alrededor de 5 a alrededor de 70 por ciento de ingrediente activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos apropiados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Se pueden usar comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólida apropiada para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de coco, y se dispersa en ella homogéneamente el ingrediente activo tal como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por ello solidificar.
Las preparaciones de forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se puede mencionar agua o disoluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también disoluciones para inyección intranasal.
Las preparaciones de aerosol apropiado para la inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido
inerte.
También están incluidas las preparaciones de forma sólida que se pretende que se conviertan poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser también suministrables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o de depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.
Preferentemente, el compuesto se administra oralmente.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de alrededor de 0,1 mg a 1.000 mg, más preferentemente de alrededor de 1 mg a 300 mg, según la aplicación particular.
La dosis real empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la severidad del estado que se está tratando. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores de la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se regularán según el juicio del médico que lo atiende considerando tales factores como edad, estado y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación recomendada típica es la administración oral de 10 mg a 2.000 mg/día preferentemente de 10 a 1.000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento tumoral. Los compuestos son no-tóxicos cuando se administran dentro de este intervalo de dosificación.
\newpage
Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición farmacéutica no va a ser limitado por los ejemplos proporcionados.
Ejemplos de Forma de Dosificación Farmacéutica
Ejemplo A
Comprimidos
156
Método de fabricación
Mezclar los ingredientes Nos. 1 y 2 en un mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Granular la mezcla con el ingrediente No. 3. Moler los gránulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0,63 cm) si es necesario. Secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos secos si es necesario y mezclar con el ingrediente No. 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Añadir el ingrediente No. 5 y mezclar durante 1-3 minutos. Comprimir la mezcla hasta el tamaño y peso apropiado en una máquina de comprimidos apropiada.
Ejemplo B Cápsulas
157
Método de fabricación
Mezclar los ingredientes Nos. 1, 2 y 3 en un mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Añadir el ingrediente No. 4 y mezclar durante 1-3 minutos. Llenar con la mezcla cápsulas de gelatina dura de dos piezas apropiadas en una máquina de encapsular apropiada.

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula:
158
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que
n=0, 1 o 2,
R^{1} y R^{4} son H y R^{2} y R^{3} son halo seleccionado de cloro o bromo, o,
R^{1} es H y R^{2}, R^{3} y R^{4} son halo seleccionado de cloro o bromo,
Z es -NR^{40}R^{42} en la que R^{40} y R^{42} independientemente representan H, arilo, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o
Z es
159
en las que
R^{40} se define aquí anteriormente,
m es 2, 3 o 4;
q es 0 (cero), 1 o 2;
y R^{14} representa H, alquilo de C_{1-6}, aralquilo, heteroarilo, acilo, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilimido, imidamido, sulfamoilo, sulfonilo, dialquilfosfinilo, N-glicosilo o -C(NHCH_{3})=
CHNO_{2}
y en las que
alquilo (incluyendo las porciones alquílicas de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono;
alquenilo - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono y contienen de 2 a 12 átomos de carbono;
alquinilo - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono y contienen de 2 a 12 átomos de carbono;
arilo (incluyendo la porción arílica de aralquilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y tiene por lo menos un anillo aromático;
aralquilo - representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto alquílico han sido substituidos con uno o más grupos arilo;
cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados ramificados o sin ramificar de 3 a 20 átomos de carbono;
cicloalquilalquilo - representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto alquílico han sido substituidos con uno o más grupos cicloalquilo;
heteroalquilo - representa cadenas de carbono lineales o ramificadas que contienen de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a seis átomos de carbono interrumpidos por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-;
heteroarilo - representa grupos cíclicos que tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono, en el que dicho grupo heteroarilo opcionalmente se puede condensar con uno o más anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
heterocicloalquilo - representa un anillo carbocíclico saturado ramificado o sin ramificar que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, anillo carbocíclico que está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-, en el que opcionalmente, dicho anillo puede contener uno o dos enlaces insaturados que no imparten carácter aromático al anillo;
en el que dichos grupos alquilo, alquenilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilarilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo y heterocicloalquilo pueden estar opcional e independientemente substituidos con uno, dos, tres o más de los siguientes: halo, alquilo, arilo, alcoxi, amino, alquilamino, ciano, -CF_{3}, dialquilamino, hidroxi, oxi, fenoxi, -OCF_{3}, heterocicloalquilo, -SO_{2}H_{2}, -NHSO_{2}R^{10}, -SO_{2}NHR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SOR^{10}, SR^{10}, -NHSO_{2}, -NO_{2,} -CONR^{10}, -NCOR^{10} o -COOR^{10}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el resto -(CH_{2})_{n}-CO-Z está unido en la posición 2, 3 o 4 del anillo de piperidinilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el resto -(CH_{2})_{n}-CO-Z está unido en la posición 2, o 3 del anillo de piperidinilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es cero; Z es -NR^{40}R^{42} en la que R^{40} representa H y R^{42} representa heteroarilalquilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{40} es H y R^{42} es 3-piridilmetilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de cualquiera de los compuestos del título de los Ejemplos 1-54 (estando entre paréntesis los números de los ejemplos):
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160
161
162
163
164
165 
\newpage
166
171 
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172 
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.8cm
174
175
176
177 
\hskip8cm
178
179
180
181
182
183
188 
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189 
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190 
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191 
\vskip1.000000\baselineskip
192 
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7. El compuesto de la reivindicación 6, que se selecciona de
193 
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194 
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195 
\vskip1.000000\baselineskip
196
y el isómero D3 amida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es
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197 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Una composición para inhibir el crecimiento anormal de células, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquier reivindicación precedente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición según la reivindicación 9, en la que las células inhibidas son células tumorales que expresan un oncogen ras activado.
11. Una composición según la reivindicación 10, en la que las células inhibidas son células tumorales pancreáticas, células de cáncer de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células de tumor folicular de tiroides, células de tumor mielodisplástico, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga o células de tumores de colon.
12. Una composición según la reivindicación 9, en la que la inhibición del crecimiento anormal de células ocurre por la inhibición de la farnesil proteína transferasa de Ras.
13. Una composición según la reivindicación 9, en la que la inhibición es de células tumorales en las que la proteína Ras está activada como resultado de mutación oncogénica en genes distintos del gen Ras.
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