NO833147L - Polymorfe forbindelsr, samt fremgangsmaate for fremstilling av slike. - Google Patents
Polymorfe forbindelsr, samt fremgangsmaate for fremstilling av slike.Info
- Publication number
- NO833147L NO833147L NO833147A NO833147A NO833147L NO 833147 L NO833147 L NO 833147L NO 833147 A NO833147 A NO 833147A NO 833147 A NO833147 A NO 833147A NO 833147 L NO833147 L NO 833147L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- polymorph
- ici
- solution
- starting material
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- ALCSGJCIESECFD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[amino(2,2,2-trifluoroethylimino)methyl]amino]-1-pyrazolyl]pentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCN1C=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 ALCSGJCIESECFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229950001902 dimevamide Drugs 0.000 abstract description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitropyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CN(CCCCC#N)N=1 ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- MOEIRUOTENBARR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-cyanobutyl)pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 MOEIRUOTENBARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound FC(F)(F)CN=C=S GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBXYDNYFMQNJB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-cyanobutyl)pyrazol-3-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=S)NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 MUBXYDNYFMQNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBFHAOQXBRIJT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-nitropyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1CCCCC#N PUBFHAOQXBRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 [2,2,2-trifluoroethyl]guanidino Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000006870 ms-medium Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
Description
Denne oppfinnelse angår tre polymorfe former av 5— 13—(2 —
[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]valeramid, hvorav to er praktisk talt krystallografisk rene, og fremgangsmåter for fremstilling derav.
Forbindelsen 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl] valeramid er en histamin H-2 reseptorantagonist hvis fremstilling og antagonistaktivitet er beskrevet i europeisk patent-publikasjon 60094. Forbindelsen refereres hensiktsmessig til ved kodenummeret ICI 162846. Det er nu funnet at ICI 162846 eksisterer i tre polymorfe former og at to av disse kan oppnåes i praktisk talt ren krystallografisk form ved å anvende egnede omkrystalli-seringsmetoder. De polymorfe former henvises hensiktsmessig til som ICI 162846 polymorf A, ICI 162846 polymorf B og ICI 162846 polymorf C. Hver av formene A og B har en fordel i forhold til de andre. Således danner polymorf B større krystaller som er meget lette å isolere ved filtrering. Polymorf A danner mindre krystaller som imidlertid fremdeles er lette å isolere ved filtrering på grunn av deres evne til å aggregere. Dessuten er polymorf A mer krystallografisk stabil enn polymorf B eller C, og som et resultat er den lettere å oppnå og identifisere som kjemisk og krystallografisk ren. Av disse grunner foretrekkes polymorf A.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes ICI 162846 polymorf A med en krystallografisk renhet på minst 90%, som kjennetegnes ved et svekket totalrefleksjon (ATR) infrarødt spektrum med bånd ved 1685 (ms), 156o (w), 1540 (m), 1455 (w), 1060 (mw), 832 (m)
788 (w), og 365 (m) cm<-1.>
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes ICI 162846 polymorf B med en krystallografisk renhet på minst
90%, som kjennetegnes ved ét svekket totalrefleksjon (ATR) infra-rødt spektrum med bånd ved 1665 (ms), 1550 (s), 1445 (m), 1360 (w), 1215 (mw), 1070 (w), 1050 (mw), 99o (w), 935 (w), 822 (m), 380 (m), og 350 (mw) cm ^.
Renhetsterskelen på 90% refererer til det forhold at ikke
mer enn 10% av de. andre to polymorfe former er til stede. Den foretrukne renhetsterskel er 95%.
Det skal også forståes at forkortelsene s, ms, m, mw og w
er velkjente for folk som arbeider med infrarød spektroskopi, og de har de følgende betydninger med hensyn til intensiteten av ett bånd:
s - sterk
ms - middels sterk
m - middels
mw - middels svak
w - svak
Et bånd som er særlig egnet for karakterisering av ICI 162846 polymorf A er det man har ved 1685 cm \ og et bånd som er særlig egnet for karakterisering av polymorf B, er det man har ved 1665 cm<-1>.
De to polymorfer kan også skilles ved hjelp av sine røntgen-pulverdiffraksjonsmønstere som vist i den følgende tabell:
En hurtig metode for å fastslå tilstedeværelsen av spesielle polymorfer i en prøve av ICI 162846 er differensiell skanderende kalorimetri (DSC). Under anvendelse av denne teknikk har ICI 162846 polymorf A et smeltepunkt på ca. 130°C, ICI 162846 polymorf B har et smeltepunkt på ca. 107°C, og ICI 162846 polymorf C har smeltepunkt i området 122-124°C.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av ICI 16284 6 polymorf A med en krystallografisk renhet på minst 90% og med det ovenfor angitte ATR infrarøde spektrum, fra ICI 162846 polymorf B eller fra en blanding av ICI 162846 polymorf A og ICI 162846 polymorf B. Fremgangsmåten kjennetegnes ved (a) oppvarming av utgangsmaterialet i et fortynningsmiddel ved eller over en temperatur på 107°C; (b) omkrystallisering av utgangsmaterialet fra en oppløsning i et oppløsningsmiddel hvor krystallisasjonen begynner over 65°C, og ved en kjølehastighet langsommere enn l°C/minutt; (c) oppløsning av utgangsmaterialet i en kokende oppløsning av etylacetat og kimpodning med en krystall av ICI 162846 polymorf A ved ca. 67°C.
Ved fremgangsmåte (a) må fortynningsmidlet selvsagt ha et kokepunkt ved eller over 107°C ved omgivelsestrykk. Egnede for-tynningsmidler er for eksempel toluen, xylen, anisol, klorbenzen og dietylenglykoldimetyleter og blandinger av hvilke som helst to av disse. Et foretrukket fortynningsmiddel er toluen.
Ved fremgangsmåte (b) er egnede oppløsningsmidler for eksempel n-butanol, isobutanol, amylalkohol og metylisobutylketon og blandinger av hvilke som helst med toluen, xylen, anisol, klorbenzen og dietylenglykoldimetyleter. Det foretrukne oppløsnings-middel er toluen/n-butanol. Den foretrukne kjølehastighet for oppløsningen er 10°C/time.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av ICI 162846 polymorf B med en krystallografisk renhet på minst 90% og med det ovenfor angitte ATR infrarøde spektrum, fra ICI 162846 polymorf A eller fra en blanding av ICI 162846 polymorf A og ICI 162846 polymorf B, og fremgangsmåten kjennetegnes ved omkrystallisering av utgangsmaterialet fra vann og kimpodning av oppløsningen med en krystall av ICI 162846 polymorf B i temperaturområdet 27-37°C. Det foretrekkes å tilsette tilstrekkelig NaOH til vannet til at eventuell urenhet av en tilsvarende karboksylsyre fjernes.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av ICI 162846 polymorf A med en krystallografisk renhet på minst 90% og med det ovenfor angitte ATR infrarøde spektrum, fra en blanding inneholdende ICI 162846 polymorf C, kjennetegnet ved at oppløsningsmaterialet oppløses i et oppløsningsmiddel hvor krystallisasjonen begynner over 65°C, behandling av denne oppløsning med en uoppløselig base, fjernelse av den uoppløselige base og avkjøling av oppløsningen med en hastighet langsommere enn l°C/minutt. Den uoppløs-elige base må fjernes selvsagt før krystallisasjonen begynner.
Et egnet oppløsningsmiddel for utgangsmaterialet er for eksempel et av de som er angitt ovenfor for anvendelse ved fremstilling av polymorf A fra polymorf B. Det foretrukne oppløsningsmiddel er toluen/n-butanol. Den uoppløselige base kan være f.eks.
en uorganisk base så som kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd eller kaliumkarbonat. Den foretrukne base er kalsiumhydroksyd. Den foretrukne avkjølingshastighet for oppløsningen er 10°C/time.
ICI 162846 polymorf A eller ICI 162846 polymorf B kan an-vendes i form av et farmasøytisk preparat som omfatter polymorf A eller B sammen med et ugiftig farmasøytisk godtagbart fortynnings middel eller bæremiddel. Et slikt preparat kan være i en form som er egnet for oral, rektal, parenteral eller lokal administrering for hvilke formål de kan tilberedes til tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere, stikkpiller, sterile, injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner, geler, kremer eller salver. Dessuten kan det farmasøyt-iske preparat også inneholde eller administreres sammen med ett eller flere kjente legemidler.
Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som er egnet for oral administrering, f.eks. en tablett eller kapsel som innholder mellom 2 mg og 25 mg av ICI 162846 polymorf A eller B.
Et slikt farmasøytisk preparat vil normalt administreres til mennesker for behandling av peptiske sår og andre lidelser som skyldes eller forverres av surhet i maven på samme generelle måte som for cimetidin, idet man for dosene tar hensyn til aktiviteten av ICI 162846 polymorf A eller B i forhold til cimetidin. Således vil hver pasient få en oral dose på mellom 2 og 50 mg av ICI 162846 polymorf A eller B eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 1 mg og 10 mg av ICI 162846 polymorf A eller B, idet preparatet administreres 1 til 4 ganger og for-trinnsvis 1 gang pr. dag. Den rektale dose vil være omtrentlig den samme som den orale dose. Preparatet kan administreres mindre hyppig når det inneholder en mengde av ICI 162846 polymorf A eller B som er et multiplum av den mengde som er effektiv når den gies 1-4 ganger daglig.
ICI 162846 kan fremstilles som følger:
Natriumhydrid pasta (6,16 g av 61% vekt/vekt suspensjon i flytende paraffin) ble satt porsjonsvis i 30 minutter til en opp-løsning av 3-nitropyrazol (17,4 g) i tørr DMF (150 ml) med utvendig isavkjøling for å holde temperaturen ved 20-30°C. Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og til den nesten klare oppløsning ble satt 5-bromvaleronitril (25 g) i 30 minutter ved 25-30°C, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Vann (450 ml) og EtOAc (450 ml) ble tilsatt, og det øvre lag ble fraskilt, tørret (MgS04) og inndampet i vakuum til en olje som var en blanding av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)-valeronitril og 5-(5-nitropyrazol-l-yl)valeronitril. Oljen ble oppdelt i to 15 g porsjoner som ble fraksjonert på en silikagel-kolonne (3,5 cm diameter x 100 cm lang) som ble eluert ved 2 atmo-sfærer med EtOAc/60-80°C petroleter (3:7 volum/volum).
1.5 isomeren ble eluert først, fulgt av 1.3 isomeren. 5-(3-nitropyrazol-l-yl) valeronitril hadde smp. 32-33°C.
Til en oppløsning av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitril
(9,16 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble satt 5% vekt/vekt palladium på kull (1,8 g). Blandingen ble omrørt ved 20°C under 1 atmosfære hydrogen. 3,2 liter hydrogen ble absorbert i løpet av 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeronitril som en olje.
Til en oppløsning av 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeronitril
(7,0 g) i acetonitril (25 ml) ble satt 2,2,2-trifluoretylisotio-cyanat (6,02 g). Efter 15 minutter ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum for å gi 5-(3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]pyrazol-l-yl) valeronitril som et hvitt, krystallinsk, fast stoff,
smp. 96-98°C.
Det ovennevnte tiourinstoff (12,5 g) ble oppløst i 8M ammoniakk i EtOH (120 ml). Kvikksølv(II)oksyd (12,8 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]-valeronitril som en olje. En prøve av oljen ble oppløst i aceton, og 5 molekvivalenter maleinsyre ble tilsatt. Eter ble satt til den resulterende, klare oppløsning for å gi det krystallinske maleat, smp. 123-125°C.
5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]valero-nitril (13 g) ble i løpet av 10 minutter satt til konsentrert svovelsyre (65 ml) under omrøring. Den resulterende oppløsning ble holdt ved 20°C i 18 timer og ble derefter fortynnet med is
(300 ml) og gjort basisk til pH 9 med 10,8 N natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml), og ekstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum til en olje som krystalliserte. Råmaterialet ble omkrystallisert fra EtOAc for å gi 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]valeramid, smp. 130°C.
Eksempel 1
ICI 162846 (enten en ren polymorf B eller en blanding av polymorf A og polymorf B; 1,0 g) ble oppløst i en blanding av n-butanol (1,0 ml) og toluen (4,0 ml) ved tilbakeløpstemperatur (112°C). Oppløsningen ble avkjølt til 20°C ved en hastighet på 10°C/time. Det krystallinske produkt ble isolert ved filtrering, vasket med toluen og tørret ved 50°C. Det var ren polymorf A.
Eksempel 2
ICI 162846 (en blanding av polymorf A og polymorf C;
1,0 g) ble oppløst i en varm blanding av n-butanol (1,0 ml) og toluen (4,0 ml). Fast kalsiumhydroksyd (0,05 g) ble derefter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den varme blandingen ble filtrert, og filtratet fikk av-kjøles til omgivelsestemperatur ved en hastighet på 10°C/time.
Det krystallinske produkt ble isolert ved filtrering, vasket med toluen og tørret ved 50°C. Det var ren polymorf A.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
ICI 162846 (60 g) inneholdende 2% vekt/vekt eddiksyre ble oppløst i metylisobutylketon (300 ml) under tilbakeløpstemperatur (110 C). Opplø sningen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur i 16 timer. Ved 80°C ble oppløsningen kimpodet med en anriket prøve av polymorf C. Det krystallinske produkt ble isolert ved filtrering, vasket med isobutylmetylketon og tørket ved 70°C.
Det var en blanding av polymorf A og polymorf C.
Claims (5)
1. ICI 162846 polymorf A med en krystallografisk renhet på minst 90%, karakterisert ved et svekket total-ref leksjon (ATR) infrarødt spektrum med bånd ved 1685 (ms),
1560 (w), 1540 (m), 1455 (w), 1060 (mw), 832 (m), 788 (w) og 365 (m) cm ^.
2. ICI 162846 polymorf B med en krystallografisk renhet på minst 90%, karakterisert ved et svekket total-ref leksjon (ATR) infrarødt spektrum med bånd ved 1665 (ms), 1550 (s), 1445 (m),. 1360 (w), 1215 (mw), 1070 (w), 1050 (mw), 990 (w), 935 (w), 822 (m), 380 (m) og 350 (mw) cm <-1.>
3. Fremgangsmåte for fremstilling av ICI 162846 polymorf A ifølge krav 1 fra ICI 162846 polymorf B eller fra en blanding av ICI 162846 polymorf A og ICI 162846 polymorf B, karakterisert ved :
a) oppvarming av utgangsmaterialet i et fortynningsmiddel ved eller over en temperatur på 107°C;
b) omkrystallisering av utgangsmaterialet fra en oppløsning i et oppløsningsmiddel hvor krystallisasjonen begynner over 65°C,
og ved en kjølehastighet langsommere enn l°C/minutt; eller c) oppløsning av utgangsmaterialet i en kokende oppløsning av etylacetat og kimpodning med en krystall av ICI 162846 polymorf A ved ca. 67°C.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av ICI 162846 polymorf B ifølge krav 2 fra ICI 162846 polymorf A eller fra en blanding av ICI 162846 polymorf A og ICI 162846 polymorf B, karakterisert ved omkrystallisering av utgangsmaterialet fra vann og kimpodning av oppløsningen med en krystall av ICI 162 84 6 polymorf B i temperaturområdet 27-37°C.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av ICI 162846 polymorf A ifølge krav 1 fra en blanding inneholdende ICI 162846 polymorf C, karakterisert ved at utgangsmaterialet oppløses i et oppløsningsmiddel hvor krystallisasjonen begynner over 65°C, denne oppløsning behandles med en uoppløselig base, den uoppløse-lige base fjernes, og oppløsningen får avkjøles ved en hastighet langsommere ennl °C/minutt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8225154 | 1982-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833147L true NO833147L (no) | 1984-03-05 |
Family
ID=10532675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833147A NO833147L (no) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Polymorfe forbindelsr, samt fremgangsmaate for fremstilling av slike. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115114B1 (no) |
| JP (1) | JPS5965079A (no) |
| AT (1) | ATE20740T1 (no) |
| AU (1) | AU1789783A (no) |
| CA (1) | CA1198734A (no) |
| CS (1) | CS236893B2 (no) |
| DD (1) | DD211342A5 (no) |
| DE (1) | DE3364524D1 (no) |
| DK (1) | DK380083D0 (no) |
| ES (1) | ES525329A0 (no) |
| FI (1) | FI833074A (no) |
| GB (1) | GB8320820D0 (no) |
| GR (1) | GR78940B (no) |
| HU (1) | HU191091B (no) |
| IE (1) | IE55805B1 (no) |
| IL (1) | IL69533A (no) |
| NO (1) | NO833147L (no) |
| NZ (1) | NZ205451A (no) |
| PT (1) | PT77278B (no) |
| SU (1) | SU1237080A3 (no) |
| ZA (1) | ZA836196B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8401751D0 (en) * | 1984-01-24 | 1984-02-29 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
-
1983
- 1983-08-02 GB GB838320820A patent/GB8320820D0/en active Pending
- 1983-08-09 IE IE1874/83A patent/IE55805B1/xx unknown
- 1983-08-11 AU AU17897/83A patent/AU1789783A/en not_active Abandoned
- 1983-08-19 DK DK3800/83A patent/DK380083D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-21 IL IL69533A patent/IL69533A/xx unknown
- 1983-08-22 ZA ZA836196A patent/ZA836196B/xx unknown
- 1983-08-23 AT AT83304851T patent/ATE20740T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-23 EP EP83304851A patent/EP0115114B1/en not_active Expired
- 1983-08-23 DE DE8383304851T patent/DE3364524D1/de not_active Expired
- 1983-08-30 JP JP58157272A patent/JPS5965079A/ja active Pending
- 1983-08-30 FI FI833074A patent/FI833074A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-31 HU HU833030A patent/HU191091B/hu unknown
- 1983-09-01 GR GR72356A patent/GR78940B/el unknown
- 1983-09-01 PT PT77278A patent/PT77278B/pt unknown
- 1983-09-01 NZ NZ205451A patent/NZ205451A/xx unknown
- 1983-09-02 SU SU833641101A patent/SU1237080A3/ru active
- 1983-09-02 NO NO833147A patent/NO833147L/no unknown
- 1983-09-02 CS CS836396A patent/CS236893B2/cs unknown
- 1983-09-02 ES ES525329A patent/ES525329A0/es active Granted
- 1983-09-02 DD DD83254489A patent/DD211342A5/de unknown
- 1983-09-02 CA CA000435933A patent/CA1198734A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI833074A0 (fi) | 1983-08-30 |
| PT77278A (en) | 1983-10-01 |
| SU1237080A3 (ru) | 1986-06-07 |
| NZ205451A (en) | 1985-07-31 |
| CA1198734A (en) | 1985-12-31 |
| CS236893B2 (en) | 1985-05-15 |
| HU191091B (en) | 1987-01-28 |
| ES8505738A1 (es) | 1985-06-01 |
| DE3364524D1 (en) | 1986-08-21 |
| IE55805B1 (en) | 1991-01-16 |
| PT77278B (en) | 1986-03-18 |
| ZA836196B (en) | 1984-07-25 |
| JPS5965079A (ja) | 1984-04-13 |
| ATE20740T1 (de) | 1986-08-15 |
| GR78940B (no) | 1984-10-02 |
| EP0115114B1 (en) | 1986-07-16 |
| DD211342A5 (de) | 1984-07-11 |
| ES525329A0 (es) | 1985-06-01 |
| EP0115114A1 (en) | 1984-08-08 |
| IE831874L (en) | 1984-03-03 |
| AU1789783A (en) | 1984-03-08 |
| IL69533A (en) | 1987-12-31 |
| GB8320820D0 (en) | 1983-09-01 |
| FI833074A (fi) | 1984-03-04 |
| DK380083D0 (da) | 1983-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002232B1 (ko) | 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| DK167923B1 (da) | Ranitidinhydrochlorid i form 2 og anvendelsen deraf ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat | |
| US8362035B2 (en) | Crystalline forms of a potent HCV inhibitor | |
| JP6609065B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミンの新規な酸付加塩 | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| CN111163766A (zh) | Ahr抑制剂和其用途 | |
| NO122614B (no) | ||
| JP6166721B2 (ja) | ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の多形 | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| NO141161B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater | |
| CN107531744A (zh) | 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法 | |
| US2704757A (en) | 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines | |
| JPH0762002B2 (ja) | シメチジン多形体ｂの製造法 | |
| RU2228931C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-n-(пентилсульфонил)-3h- бензимидазол-5-карбоксамида | |
| NO833147L (no) | Polymorfe forbindelsr, samt fremgangsmaate for fremstilling av slike. | |
| NO144928B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive zantinderivater | |
| SU858570A3 (ru) | Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| EA029788B1 (ru) | Новая соль присоединения кислоты 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина | |
| JP2873417B2 (ja) | フェニルアルカン酸エステル中間体の製造方法 | |
| US3006925A (en) | J-pyrrolidyl ethanols | |
| MXPA03006215A (es) | Un proceso mejorado para preparar clorhidrato de ondansetron dihidratado puro. | |
| NO152298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid | |
| Cohen et al. | Synthesis of 2‐amino‐5, 6‐dihydro‐4H‐1, 3‐thiazines and related compounds by acid catalyzed cyclization of allylic isothiuronium salts | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 |