DD211342A5 - Verfahren zur herstellung polymorpher formen von 5-[3-(2-[2,2,2-trifluor-ethyl] guanidino)pyrazol-1-yl] valeramid - Google Patents

Verfahren zur herstellung polymorpher formen von 5-[3-(2-[2,2,2-trifluor-ethyl] guanidino)pyrazol-1-yl] valeramid Download PDF

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DD211342A5 DD83254489A DD25448983A DD211342A5 DD 211342 A5 DD211342 A5 DD 211342A5 DD 83254489 A DD83254489 A DD 83254489A DD 25448983 A DD25448983 A DD 25448983A DD 211342 A5 DD211342 A5 DD 211342A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von polymorphen Formen der Titelverbindung, die in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden koennen. Ziel d. Erfindung ist es, die Titelverbindung in einer kristallografischen Reinheit von wenigstens 90 % zu erhalten. Erfindungsaufgabe ist die Bereitstellung der genannten Verbindung in einer bestimmten polymorphen Form. Erfindungsgemaess erfolgt dies, indem die Titelverbindung Polymorph A aus Polymorph B oder einem Gemisch von A und B in drei verschiedenen Varianten hergestellt wird, oder Polymorph A aus einem Polymorph C enthaltenden Gemisch durch bestimmte Massnahmen hergestellt wird, oder Polymorph B aus Polymorph A oder einem Gemisch von A und B in einer weiteren Verfahrensvariante hergestellt wird. Es werden die ATR-Spektren und das Roentgenpulverbeugungsbild von Polymorph A und B zur Kennzeichnung herangezogen.

Description

Berlin, den 20.12.1983 AP G 07 D/254 489/2 62 882/12/39
Verfahren zur Herstellung polymorpher Formen von 5-/5-(2-/2,2|2-Trifluorethyl7guanidin)pyrasol-1-yl7valeramxd
Anwendungsgebiet dar Erfindung
Diese Erfindung betrifft drei polymorphe Formen von 5-/3-(2-/2,2,2-Trifluor~ethyl7guanidin)pyrazol-1-yl7valeramid, von denen zwei praktisch kristallographisch rein ..sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung,
Bekannte technische Lösungen
Die Verbindung 5-/3-(2-/2·, 2,2-Trifluor-ethyl7guanidino)pyraaol-1-yl.7valeramid ist ein Hiatamin H-2-Rezeptoren-Antagonist, dessen Darstellung und Antagonistwirkung in der EP-OS 60094 beschrieben sind. Die Verbindung wird der Einfachkeit halber mit ihrer Code-Nummer ICI 162846 bezeichnet»
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, die Titelverbindung in einer kristallografischen Reinheit von wenigstens 90 % zu erhalten»
tie se η der Jsr f indiing
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von 5-/3-(2-/2,2,2-TrifIuorethyl7guanidin)pyrazol~ -i-yj^valeramid in einer bestimmten polymorphen Porm bereitzustellen«, :
L's wurde jetzt gefunden, daß ICI 162846 in drei polymorphen
-1a- 20,12.1983
AP C 07 D/254 489/2 62 882/12/39
Formen existiert, und daß zwei davon in einer praktisch kristallographisch reinen Form mit Hilfe geeigneter Um- , kristallisationsverfahren erhalten werden können,, Die polymorphen Formen werden als ΙΟΙ 162846 Polymorph A, ICI 162846 Polymorph B und ICI 162846 Polymorph C bezeichnet» Die Jformen A und B haben jeweils ein Vorzug gegenüber den anderen Formen· So bildet Form B größere Kristalle, die besonders leicht durch Filtration zu isolieren sind» Polymorph A bildet kleinere Kristalle, die jedoch wegen ihrer Aggregationsfähigkeit noch leicht durch Filtration zu isolieren sind» Außerdem ist Polymorph A kristallographisch stabiler als Polymorph B und C und ist daher leichter chemisch und kristallographisch rein zu erhalten und zu identifizieren» Aus diesem Grunde wird Polymorph A bevorzugt«
Gemäß dieser Erfindung wird ICI I62846 Polymorph A mit einer kristallographischen Reinheit von mindestens 90 % hergestellt, welches durch ein Dämpf ungs-üCotalref lexions-Infrarotspektrum (ATR-Spektrum) mit Banden bei 1685 (ms), 1560 (w), 1540 (m), 1455 (w), 1060 (mw), 832 (m), 788 (w) und 365 (m) cm charakterisiert ist0
-2- 20.12ο1983
AP C 07 D/254 489/2 62 882/12/39
ICI 102846 Polymorph B wird mit einer kristallographisohen Reinheit von mindestens 90 % hergestellt, welche durch ein Dämpfungs-Totalreflexions-InfrarotSpektrum CATR-Spektrum) mit Banden bei I665 (ms), 1550 (s), 1445 (m), 136Ο (w), 1215 (mw), 1070 (w),'1050 (mw),"99O (w), 935 Cw), 822 (m), 380 (m) und 350 (mw) cm"* charakterisiert ist*
Die Reinheitsschwelle von 90 % bedeutet, daß nicht mehr als 10 % der beiden anderen polymorphen formen vorhanden sind. Die bevorzugte Reinheitsschwelle ist "95 %·
üls wird vorausgesetzt, daß die Abkürzungen s, ms, m, mw und w den Infrafcotspektroskopie-Paohleuten bekannt sind und die folgende Bedeutung bei der Angabe der Intensität der einzelnen Banden haben:
s - stark ms - mittelstark
m - mittel , -
mw - mittelschwach w - schwach
Eine Bande, die für die Charakterisierung von ICI 162846 Polymorph A besonders geeignet ist, ist die bei 1685 cm""1 gelegene. Eine Bande, die für die Charakterisierung von Polymorph B besonders geeignet ist, ist die bei I665 cm" .
Die beiden Polymorphe können auch anhand ihrer Röntgenpulverbeugungsmuster unterschieden werden, wie in der folgenden Tabelle angegebene
62882/12/39/3
ICI 16284.6 Polymorph A d in Α ungefähre rela-· tive Intensität ICI 162846 Polymorph B d in S. ungefähre relative Intensität
12, HD 100
6,34 11
5,16' 10
4,98 12
4,87 5
4,50 21
4,43 19
4,24 43
4,01 56
3,84 5
3,67 46
3,59 21
3,54 16
3,35 3
3,22 3
2,97 5
2,91 5
2,72 3
2,64 2
2,57 7
2,52 2
2,49 5
' 2,34 3
8,58 - ν 11
8,11 4
7,72 6
6,91 12
6,39 4
6,25 4
6,08 5
6,00 18
5,22 54
5,08 18
5,02 16
4,55 24
4,44 100
4,32 10
4,22 16
4,13 30
4,05 15
3,92 6
3,80 24
3,73 21
3,58 7
3,44 8
3,35 22
3,29 8
3,15 6
3,12 16
s. Portsetzung
y Polymorph 20.12.1983 B
ungefähre AP C 07 D/254 489/2 relative
Intensität 62 882/12/39
ICI 162846 3
a in 2 6
3
3,Oo 3
2,86 3
2,60 2
2,56 3
2,50 3
2,38 3
2,23
2,19
2,14
Eine raache Methode zur Feststellung der Anwesenheit eines bestimmten Polymorphs in einer Probe von ICI 162846 ist die Different ialkalorime trie C1DSC), Bei Verwendung dieser Methode hat ICI 162846 Polymorph A einen Schmelzpunkt von etwa 130 0C, ICI 162846 Polymorph B hat einen Schmelzpunkt von etwa 107 0C und ICI 162846 Polymorph C hat einen Schmelzpunktbereich von 122 bis 124 0C*
Das Verfahren zur Herstellung von ICI 162846 Polymorph A mit einer kristallographischen ^einheit von mindestens 90 % und dem ATR-Infrarotepektrum wie oben angegeben aus ICI 162846 Polymorph B oder aus einer Mischung von ICI 162846 Polymorph A und ICI 162846 Polymorph B ist gekenn-* zeichnet durch; a) Erhitzen des Ausgangsmaterials in einem Lösungsmittel auf 107 0C oder darüber; b) Umkrietallisation des Ausgangsmaterials aus einer Löaung in einem Lösungsmittel, in dem die Kristallisation oberhalb 65 0C beginnt, mit einer Abkühlungsgeschwindigkeit unter 1 °C/min; c) Lösung des Ausgangsmaterials in einer siedenden Lösung von
-5- 20«12.1983
AP 0 07 D/254 489/2 62 882/12/39
Bssigester und Impfen mit einem Kristall von IGI 162846 Polymorph A bei etwa 67 0O0
Beim Verfahren a) muß das Lösungsmittel natürlich einen f Siedepunkt von 107 0C oder darüber haben· Geeignete Lösungsmittel sind z· B. Toluen, Xylen, Anisol, Chlorbenzen und ., Diethylenglycoldimethylether sowie alle binären Gemische aus diesen Lösungsmitteln· Das bevorzugte Lösungsmittel ist 'loluen.
Beim Verfahren b) sind geeignete Lösungsmittel z· B# Butylalkohol, Isobutylalkohol, Pentylalkohol und Methylisobutylketon sowie Gemische dieser Lösungsmittel mit Toluen, Xylen, Anisol, Ghlorbenzen und Diethylenglycoldimethylether· Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluen/Butylalkoholo Die bevorzugte Abkühlungsgeschwindigkeit beträgt 10 °C/h·
ICI 16g846 Polymorph B wird mit einer kristallographischen Reinheit von mindestens 90 % und dem oben angegebenen ATR-Infrarotspektrum erfindungsgemäß aus ICI 162846 Polymorph A oder aus einem Gemisch von ICI 162846 Polymorph A und ICI 162846 Polymorph B hergestellt durch Umkristallisieren des Ausgangsmaterials aus Wasser und Impfen der Lösung mit einem Kristall von ICI 162846 Polymorph B im Temperaturbereich von 27 bis 37 0C6 Es ist vorteilhaft, dem Wasser eine Menge UaOH zuzusetzen, die ausreicht, die vorhandene Verunreinigung . durch die entsprechende Carbonsäure zu binden.
IGI 162846 fiiymorph A wird mit einer kristallographischen Reinheit von mindestens 90 % und dem oben angegebenen ATR-Infrarotspektrum erfindungsgemäß aus einem Gemisch, das IGI 162846 Polymorph C enthält, hergestellt durch Lösen dee Ausgangsmaterials in einem Lösungsmittel, in dem die Kristal-
jlisation oberhalb von 65 0C beginnt, Behandeln dieser Lösung mit einer unlöslichen Base, Abtrennen der unlöslichen Base und Abkühlenlassen der Lösung mit einer Geschwindigkeit von unter 1 °C/rain. Die unlösliche Base muß selbstverständlich abgetrennt werden, bevor die Kristallisation beginnt. Ein geeignetes Lösungsmittel für das Ausgangsmaterial ist beispielsweise eines der oben für die Darstellung von Polymorph A aus Polymorph. B genannten Lösungsmittel. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluen/Butylalkohol. Die unlösliche Base kann beispielsweise eine anorganische Base wie Calciumcarbonat, Calciumhydroxid oder Kaliumcarbonat sein. Die bevorzugte Base ist Calciumhydroxid. Die bevorzugte Abkühlungsgeschwindigkeit der Lösung beträgt 10 °C/h.
ICI 162846 Polymorph A oder ICI 162846 Polymorph B kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die Polymorph A oder B zusammen mit einem nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält, verwendet werden. Eine solche Zubereitung kann für orale, rektale, parenterale oder lokale Anwendung vorgesehen sein und dazu als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Suspension, Puder, Zäpfchen, sterile wäßrige oder ölige Injektionssuspension, Gels, Cremes oder' Salben formuliert werden. Die pharmazeutische Zubereitung kann zusätzlich ein oder mehrere bekannte Arzneimittel enthalten oder gemeinsam mit diesen angewendet werden.
Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung ist eine für die oraxrle Anwendung bestimmte Zubereitung, z. B. Tabletten oder Kapsfc&n mit 2 bis 25 mg ICI 162846 Polymorph A oder B.
Eine s-olche pharmazeutische Zubereitung wird bei Menschen normalerweise zur Behandlung von Geschwüren des Verdauungsapparates und anderen Beschwerden oder Reizungen, die durch Magenacidität
? 62882/12/39/7
verursacht werden, in der gleichen allgemeinen 7/eise angewendet wie Cimetidin, wobei die Dosen entsprechend der relativen Wirksamkeit von ICI 162846 Polymorph A oder B im Verhältnis zu Cimetidin zu verändern sind. So erhält jeder Patient eine orale'Dosis zwischen 2 und 50 mg ICI 162846 Polymorph A oder B oder eine intravenöse, subcutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 1 und 10 mg ICI 162846 Polymorph A oder B, wobei die Zubereitung 1 bis 4mal täglich, vorzugsweise einmal täglich verabreicht wird. Die rektale Dosis soll ungefähr.die gleiche sein wie die orale Dosis. Die Zubereitung kann weniger häufig verabreicht werden, wenn sie ein Mehrfaches der bei 1-4mal täglichen Verabreichung wirksamen Menge enthält.
ICI 162846 kann folgendermaßen dargestellt werden:
Unter äußerer Eiskühlung wird Watriumhydridpaste (6,16g einer 61 Gew.-% enthaltenden Suspension in flüssigem Paraffin) portionsweise innerhalb von 30 min zu einer Lösung von 3-Nitropyrazol (17,4 g) in trockenem DMP (150 ml) so zugegeben, daß die Temperatur bei 20-30 0C gehalten wird. Das Gemisch wird 45 min gerührt und zu der fast klaren Lösung werden 25 g 5-Bromvaleronitril innerhalb von 30 min bei 25-30 0C zugegeben und das Gemisch 4 h gerührt. Wasser (>45O ml) und EtOAc (450 ml) werden zugegeben, die vj.titoeve Schicht abgetrennt getrocknet (MgSO*) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das ein Gemisch von 5-(3-Hitro-pyrazol-1-yl)valeronitril und 5-(5-Nitro-pyrazol-1-yl)valeronitril ist. Das Öl wird in 2 Portionen zu 15 g geteilt und an einer Kieselgelkolonne (3,5 cm Druchmesser und 100 cm lang) fraktioniert und bei 2 atm mit EtOAc/Petrolether (60-80 0C) (Volumenverhältnis 3:7) eluiert. Das 5-Nitro-Isomere wird zuerst eluiert, anschließend wird das 3-Nitro-Isomere eluiert. 5-(3-Nitro-pyrazol-1-yl)valeronitril hat einen Schmelzpunkt von 32-33 0C.
8 62882/12/39/8
Zu einer Lösung von 5-(3-Nitro-pyrazol-1-yl)valeronitril (9,16 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wird Palladium auf Kohle (5 Gew.-$, 1,8 g) zugegeben. Das Gemisch wird bei 20 0C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Innerhalb von 4 h werden 3,2 1 Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 5-(3-Amino-pyrazol-1-yl)valeronitril als Öl erhalten wird.
Zu einer Lösung von 5-(3-Amino-pyrazol-1-yl)valeronitril (7,0 g) in Acetonitril (25 ml) wird 2,2,2-TrifluorTethylisothiocyanat (6,02 g) zugegeben. Nach 15 min wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und es wird 5-(3~L3-(2,2,2-Trifluor-ethyl)thioureidoj pyrazol-1-yl)valeronitril als weißer kristalliner Peststoff, P. 96-98 0C, erhalten.
Das obengenannte Thioharnstoffderivat (12,5 g) wird in 8 M Ammoniak in EtOH (120 ml) gelöst. Quecksilber(II)-oxid (12,8 g) wird zugegeben und das Gemisch 30 min bei 20 0C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft, wobei 5-L3-(2-[2,2,2-Trifluor-ethyi]guanidino)pyrazol-1-yl}valeronitril als Öl erhalten wird. Eine Probe des Öls wird in Aceton gelöst und 5 Moläquivalente Maleinsäure zugegeben. Zu der entstehenden klaren Lb'sunr wird Ether zugegeben, wobei das kristalline Maleat, P. 123-125 0C, ausfällt.
5-[3-(2-£2,2,2-Trifluor-ethyi]guanidino)pyrazd>l-1-yl] valeronitril (13 g) wird innerhalb von 10 min unter Rühren in konzentrierte Schwefelsäure (65 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird 18 h bei 20 0C gehalten, mit Eis (300 ml) verdünnt und mit 10,8 N Natriumhydroxid bis zum pH 9 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit EtOAc (3 x 200 ml) extrahiert, der Extrakt getrocknet (MgSO*) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus EtOAc umkristallisiert
$' 62882/12/39/9
und liefert 5-[3-(2-[2,2,2-Trifluor-ethy!}guanidino)pyrazol-1-yl]valeramids P. 130
0C
IGI 162846 (reines Polymorph B oder ein Gemisch aus Polymorph A und Polymorph B; 1,0 g) wird in einem Gemisch von Butan-1-ol (1,0 ml) und Töluen (4VO ifil) beim Siedepunkt (112 0C) gelöst. Die Lösung wird mit einer Geschwindigkeit von 10 °G/h auf 20 0C abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Toluen gewaschen und-bei 50 0C getrocknet. Es ist reines Polymorph A.
Beispiel 2
ICI 162846 (Gemisch aus Polymorph A und Polymorph C5 1,0g) wird ein einem heißen Gemisch von Butan-1-ol (1,0 ml) und Toluen (45O ml) gelöst. Dann wird festes Calciumhydroxid (0,05 g) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluß gekocht. Das heiße Gemisch wird filtriert und mit einer Geschwindigkeit von 10 °C/h auf Raumtemperatur abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Toluen gewaschen und bei 50 0C getrocknet. Es ist reines Polymorph A.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden:
ICI 162846 (60 g), welches 2 Gew.-% Essigsäure enthält, wird in Methylisobutylketon (300 ml) unter Rückfluß (110 0C) gelöst. Die Lösung wird innerhalb von 16 h auf Raumtemperatur abgekühlt, Bei 80 0C wird die Lösung mit einer angereicherten Probe Polymorph C geimpft. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Isobutylmethy!keton gewaschen und bei 70 0C getrocknet. Es ist ein Gemisch von Polymorph A und Polymorph C

Claims (1)

  1. 20,12.1983
    AP 0 07 D/254 489/2
    62 882/12/39
    .Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von kristallographisch praktisch reinem 5-/3-(2-/2\2,2-Trifluorethy37guanidino)-pyrazol~1-yl7valeramid (ICI 162846) in einer bestimmten polymorphen 3?orm, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung von ICI 162846 Polymorph A aus IGI 162846 Polymorph B oder einem Gemisch von ICI 162846 Polymorph A und ICI 162846 Polymorph B entweder das Ausgangsmaterial in einem Lösungsmittel bei einer !Temperatur von 107 0C oder darüber erhitzt wird» oder das Ausgangsmaterial aus einer Lösung in einem Lösungsmittel ümkristallisfert wird, in dem die Kristallisation oberhalb von 65 0C beginnt und mit einer Abkühlungsgeschwindigkeit von unter 1 °C/min durchgeführt wird, oder das Ausgangsmaterial In einer siedenden Lösung von Essigester gelöst wird und mit einem Kristall ICI 162846 Polymorph A bei etwa 67 0C geimpft wird,
    zur Herstellung von ICI 162846 Polymorph A aus einem Gemisch, das ICI 162846 Polymorph C enthält, durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem Lösungsmittel, in dem die Kristallisation oberhalb 65 0C beginnt, Behandlung dieser Lösung mit einer unlöslichen Base, Abtrennung der unlöslichen Base und Abkühlenlassen der Lösung mit einer Geschwindigkeit unter 1 °C/min,
    zur Herstellung von ICI 162846 Polymorph B aus ICI 162846 Polymorph A oder aus einem Gemisch von ICI 162846 Polymorph A und ICI 162846 Polymorph B durch Umkristallisieren des Ausgangsmaterials aus Wasser und Impfen der Lösung mit einem Kristall ICI 162846 Polymorph B in einem Temperaturbereich von 27 bis 37 0C,
    -1t- 20·12.t983
    AP G 07 D/254 489/2 S2 882/12/39
    wobei ICI 162846 Polymorph Λ eine kristallographische Reinheit von mindestens 90 % und ein Dämpfungs-Totalreflexions-Infrarotspektrum (ATE-Spektrum) mit Banden bei 1685 (ms), 1560 (w), 1540 (m), 1455 (vr), 1060 (mw), 832 (m), 788 (w) and "365 (m) om"*1 aufweist und ICI* 162846 Polymofph B die gleiche Reinheit und ein ATR-Spektrum mit Banden bei 1665 (ms), 1550 (s), 1445 (m)r \ 1360 (w)j 1215 (mw), 1070 (w), 1050 (mw); 990 (w),' 935 (w)> 822 (m), 380 (m) und 350 (mw) cm*"1 aufweist«
DD83254489A 1982-09-03 1983-09-02 Verfahren zur herstellung polymorpher formen von 5-[3-(2-[2,2,2-trifluor-ethyl] guanidino)pyrazol-1-yl] valeramid DD211342A5 (de)

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