CS236893B2 - Processing of polymorphic compound - Google Patents

Processing of polymorphic compound Download PDF

Info

Publication number
CS236893B2
CS236893B2 CS836396A CS639683A CS236893B2 CS 236893 B2 CS236893 B2 CS 236893B2 CS 836396 A CS836396 A CS 836396A CS 639683 A CS639683 A CS 639683A CS 236893 B2 CS236893 B2 CS 236893B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
polymorph
ici
mixture
medium
solution
Prior art date
Application number
CS836396A
Other languages
English (en)
Inventor
Janet Hardie
Ronald Platt
Jonathan Hutton
Peter Warren
Stanley Arnold Lee
Gregory-David Harris
Elwyn Peter Davies
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS236893B2 publication Critical patent/CS236893B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38Nitrogen atoms
    • C07D231/40Acylated on said nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká polymorfní formy 5-[3- (2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl]valeramldu, která je prakticky krystalograficky čistá, a způsobu její výroby.
5-( 3-(2-/2,2,2-Trifluorethyl/guanidinojpyrazol-l-yl]valeramid je antagonistou H-2 receptorů histaminu, jehož příprava a antagonistická aktivita jsou popsány v evropské patentové publikaci č. 60 094. Tato sloučenina se z hlediska účelnosti označuje kódem ICI 162 846. Nyní bylo zjištěno, že sloučenina ICI 162 846 existuje ve třech polymorfních formách, a že jednu z těchto forem lze získat v prakticky čisté krystalografické formě za použití vhodných krystalizačních technik. Tyto polymorfní formy se z hlediska účelnosti označují jako polymorf A sloučeniny ICI 162 846, polymorf В sloučeniny ICI 162 846 a polymorf C sloučeniny ICI 162 846. Polymorf A tvoří krystaly, které mají schopnost se shlukovat, a proto se snadno izolují filtrací. Mimoto je polymorf A krystalograficky stálejší než polymorf В nebo C, v důsledku čehož jej lze získat a identifikovat jako chemicky a krystalograficky čistou látku snadnějším způsobem. Z těchto důvodů je polymorf A výhodnou sloučeninou.
V souladu s vynálezem se popisuje způsob výroby polymorfu A sloučeniny ICI 162 846 s krystalografickou čistotou nejmé ně 90 °/o, který je charakterizován IČ spektrem pořízeným metodou zeslabovaného úplného odrazu (ATR), které obsahuje pásy při 1685 (ms), 1560 (w), 1540 (m), 1455 (w), 1060 (mw), 832 (m), 788 (w) a 365 (m) cm-1, ze sloučeniny ICI 162 846 obsahující jeden nebo oba nežádoucí polymorfy В a C.
Polymorf В sloučeniny ICI 162 846 je charakterizován ATR-IČ spektrem obsahujícím pásy při 1665 (ms), 1550 (s), 1445 (m), 1360 (wj, 1215 (mw), 1070 (w), 1050 (mw), 990 (w), 935 (w), 822 (m), 380 (m) a 350 (mw) cm-1.
Mezní čistota 90 % se týká skutečnosti, že je přítomno ne více než 10 % zbývajících dvou polymorfních forem. Výhodná mez čistoty je 95 °/o.
Relativní intenzity pásů v IČ spektrech se označují obvyklými zkratkami, jejichž význam je uveden dále: s — silný pás, ms — středně silný pás, m — střední pás, mw — středně slabý pás, w — slabý pás.
Pásem, který je zvlášť užitečný pro charakterizaci polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, je pás při 1685 cm1, zvlášť užitečným pásem pro charakterizaci polymorfů В je pak pás při 1665 cm1.
Tyto dva polymorfy lze rovněž rozlišit pomocí údajů získaných při difrakci X-paprsků, jak vyplývá z následující tabulky:
r-
polymorf A sloučeniny ICI 162 846 polymorf B sloučeniny ICI 162 846
vzdálenost d (A = ΙΟ-8 cm) přibližná relativní intenzita vzdálenost d (A = 10’8 cm) přibližná relativní intenzita
12,10 100 8,58 11
6,34 11 8,11 4
5,16 10 7,72 6
4,98 12 6,91 12
4,87 5 6,39 4
4,50 21 6,25 4
4,43 19 6,08 5
4,24 43 6,00 18
4,01 56 5,22 54
3,84 5 5,08 18
3,67 46 5,02 16
3,59 21 4,55 24
3,54 16 4,44 100
3,35 3 4,32 10
3,22 3 4,22 16
2,97 5 4,13 30
2,91 5 4,05 15
2,72 3 3,92 6
2,64 2 3,80 24
2,57 7 3,73 21
2,52 2 3,58 7
2,49 5 3,44 8
2,34 3 3,35 22
3,29 8
3,15 6
3,12 16
3,00 3
2,86 6
2,60 3
2,56 3
2,50 3
2,38 2
2,23 3
2,19 3
2,14 3
Rychlou metodou k zjištění přítomnosti příslušných polymorfů ve vzorku .sloučeniny ICI 162 846 je diferenční kalorimetrie (diferential scanning calorimetry — . DSCj. Při použití této metody má polymorf A sloučeniny ICI 162 846 teplotu tání zhruba . ' 130 °C, polymorf B sloučeniny ICI 162 846 má teplotu tání zhruba 107 °C a polymorf C sloučeniny ICI 162 846 má teplotu tání 122 .až 124 °C.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se výchozí materiál překrystaluje z roztoku v rozpouštědle, v němž krystalizace začíná při teplotě nad 65 °C, přičemž krystalující roztok se ochlazuje rychlostí nižší než 1 °C/min.
Vhodnými rozpouštědly ' pro práci způsobem podle vynálezu jsou například n-butanol, isobutanol, amylalkohol a methylisobutylketon a směsi . libovolného z těchto rozpouštědel s toluenem, ' xylenem, - anisolem, chlorbenzenem - a dimethyletherem diethylenglykolu. Výhodným rozpouštědlem je směs toluenu a n-butanolu. Výhodná rychlost ochlazování roztoku je 10°C/h.
Na horký roztok je popřípadě možno působit nerozpustnou bází, kterou je ovšem třeba před započetím krystalizace odstranit. Jako nerozpustnou bázi je možno použít například anorganickou . bázi, jako je uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý nebo- uhličitan draselný. Výhodnou bází je hydroxid vápenatý.
Polymorf A sloučeniny ICI 162 846 je možno použít - ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího polymorf A v kombinaci s netoxickým, farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tento prostředek může být ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání a k tomuto účelu se může upravovat na tablety, kapsle, vodné či .olejové suspenze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní injekční vodné či olejové - sus• penze, gely, krémy nebo masti. Mimoto - může - tento farmaceutický prostředek obsahovat, nebo - být - společně - - podáván, s jedním nebo několika známými léčivy. ; ;
Výhodným' - farmaceutickým prostředkem je prostředek vhodný k orální aplikaci, například tableta nebo kapsle obsahující -me236893 zi 2 a 25 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846.
Tento farmaceutický prostředek se normálně podává lidem k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidinu, přičemž pokud jde o dávkování je třeba mít na zřeteli účinnost . polymorfu A sloučeniny ICI 162 846 vzhledem k cimetidinu. Každému pacientovi se tedy orálně podává mezi 2 a 50 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, nebo intravenosně, subkutánně či intramuskulárně mezi 1 a 10 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, přičemž příslušný prostředek se podává jednou až čtyřikrát, s výhodou jednou denně. Rektálně aplikovaná dávka je přibližně stejná jako dávka aplikovaná orálně. Pokud příslušný prostředek obsahuje polymorf A sloučeniny ICI 162 846 v množství, které je násobkem množství účinného při podání jednou až čtyřikrát denně, lze jej aplikovat méně často.
Sloučeninu ICI 162 846 je možno připravit následujícím způsobem.
K roztoku 17,4 g 3-nitropyrazolu ve 150 mililitrech suchého dimethylformamidu se za udržování teploty vnějším chlazením na 20 až 30 °C po částech přidá během 30 minut 6,16 g 61% (hmotnost/hmotnost) suspenze natriumhydridu v kapalném parafinu. Směs se 45 minut míchá, k vzniklému, téměř čirému roztoku se během 30 minut při teplotě 25 až 30 °C přidá 25 g 5-bromvaleronitrilu a reakční směs se 4 hodiny míchá. Po přidání 450 ml vody a 450 ml ethylacetátu se horní vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek tvořený směsí 5-(3-nitropyrazol-l-yljvaleronitrilu a 5-(5-nitropyrazol-l-yljvaleronitrilu. Tento olejovitý materiál se rozdělí na dva díly o 15 g, které se podrobí frakční chromatografií na .sloupci silikagelu (průměr 3,5 cm, délka 100 cm] . vymývaném za tlaku 0,2 MPa směsí ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°CJ v poměru 3 : . 7 (objem/objem). Vymyje se nejprve 1,5-isomer a pak 1,3-isomer. 5-(3-Nitropyrazolll-yl)valeronitril má teplotu tání 32 až 33 °C.
K roztoku 9,16 g 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitrilu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 1,8 g 5% (hmotnost/ /hmotnost) paládia na uhlí. Směs se ve vodíkové atmosféře míchá při teplotě 20 '°C, přičemž se během 4 hodin pohltí 3,2 litru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-(3-aminopyrazolll-yl)valeromtril.
K roztoku 7,0 g 5-(3-aminopyrazoM-yl)valeronitrilu ve 25 ml acetonitrilu se přidá 6,02 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu a . po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se 5-[3-(3-/2,2,2-trifluoreth'yl/thioureido)pyrazol-l-yl]valeronitril ve for mě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 96 až 98 °C.
12,5 g shora uvedené thiomočovlny se rozpustí ve 120 ml 8 M ethanolického amoniaku, přidá se 12,8 g oxidu . rtuťnatého a směs se 30 minut míchá při teplotě 20 °C. Výsledná směs se zfiltruje ' a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-(3(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanldino) pyrazol-l-yljvaleronitril. Vzorek tohoto olejovitého materiálu se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 5 molekvivalentů kyseliny maleinové. Přidáním etheru k výslednému čirému roztoku se získá krystalický maleát o teplotě tání 123 až 125 °C.
Do 65 ml koncentrované kyseliny sírové se během 10 minut za míchání přidá 13 gramů 5-[ 3- (2-/2,2,2--rifiuorethyl/guanidino)pyrazol-l-yljvaleronitrilu. Výsledný roztok se 18 hodin udržuje na teplotě 20 °C, pak . se zředí 300 ml ledu a 10,8 N hydroxidem sodným se zalkalizuje na pH 9. Směs se extrahuje třikrát vždy 200 · ml ethylacetátu, extrakt se vysuší síranem hořečnatým ' a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje. Po překrystalování tohoto surového materiálu z ethylacetátu se získá 5-(3-( 2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yljvaleramid c teplotě tání 130° Celsia.
Vynález ilustrují následující ' příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
1,0 g sloučeniny ICI 162 846 (buď čistý polymorf B, nebo směs polymorfu A a polymorfu B) se za varu pod zpětným chladičem (112 °C) rozpustí ve · směsi 1,0 ml n-butanolu a 4,0 ml toluenu. Výsledný roztok se rychlostí 10 °C/h ochladí na 20 °C, krystalický produkt se odfiltruje a . po promytí toluenem se · vysuší při .teplotě 50 °C. Produktem je čistý. polymorf A.
Příklad 2
1,0 g sloučeniny ICI ' 162 846 (směs polymorfu A a polymorfu C) se rozpustí v horké směsi ' 1,0 ml n-butanolu a 4,0 ml toluenu, přidá se 0,05 g pevného hydroxidu vápenatého a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se zfiltruje a filtrát se rychlostí 10°C/h nechá zchladnout . na teplotu místnosti. Krystalický produkt se odfiltruje a po promytí toluenem se vysuší při teplotě 50 °C. Produktem je . čistý polymorf A.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem.
. g sloučeniny ICI . 162 846, obsahující 2 procenta (hmotnost/hmotnost) kyseliny octové, se za varu pod zpětným chladičem (110 °C) rozpustí ve . 300 ml methylisobutylketonu. Roztok se . nechá během 16 hodin tylmethylketonem a vysuší se při teplotě °C.
Získaným produktem je směs polymorfu
A a polymorfu C.
zchladnout na teplotu místnosti, přičemž při teplotě 80 °C se naočkuje obohaceným vzorkem polymorfu C. Vyloučený krystalický produkt se odfiltruje, promyje se isobu-

Claims (4)

1. Způsob výroby polymorfu A 5-(3-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl]valeramidu s krystalografickou čistotou nejméně 90%, charakterizovaného ATR-IČ spektrem obsahujícím pásy při 1685 (středně silný), 1560 (slabý), 1540 (střední), 1455 (slabý), 1060 (středně slabý), 832 (střední), 788 (slabý) a 365 (střední) cm-1, z 5-( 3-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino )-pyrazol-l-yl]valeramidu, obsahujícího jeden nebo oba nežádoucí polymorfy В a C, vyznačující se tím, že se výchozí materiál překrystaluje z roztoku v rozpouštědle, v němž krystalizace začíná při teplotě nad 65 stupňů Celsia, při rychlosti ochlazování nižší než 1 °C/min.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na horký roztok působí nerozpustnou bází, která se před započetím krystalizace odstraní.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije směs toluenu a n-butanolu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pracuje při rychlosti ochlazování 10 °C/h.
CS836396A 1982-09-03 1983-09-02 Processing of polymorphic compound CS236893B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8225154 1982-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS236893B2 true CS236893B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=10532675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS836396A CS236893B2 (en) 1982-09-03 1983-09-02 Processing of polymorphic compound

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0115114B1 (cs)
JP (1) JPS5965079A (cs)
AT (1) ATE20740T1 (cs)
AU (1) AU1789783A (cs)
CA (1) CA1198734A (cs)
CS (1) CS236893B2 (cs)
DD (1) DD211342A5 (cs)
DE (1) DE3364524D1 (cs)
DK (1) DK380083D0 (cs)
ES (1) ES525329A0 (cs)
FI (1) FI833074A (cs)
GB (1) GB8320820D0 (cs)
GR (1) GR78940B (cs)
HU (1) HU191091B (cs)
IE (1) IE55805B1 (cs)
IL (1) IL69533A (cs)
NO (1) NO833147L (cs)
NZ (1) NZ205451A (cs)
PT (1) PT77278B (cs)
SU (1) SU1237080A3 (cs)
ZA (1) ZA836196B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8401751D0 (en) * 1984-01-24 1984-02-29 Ici Plc Guanidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
GR78940B (cs) 1984-10-02
IL69533A (en) 1987-12-31
ZA836196B (en) 1984-07-25
DD211342A5 (de) 1984-07-11
CA1198734A (en) 1985-12-31
EP0115114B1 (en) 1986-07-16
DK380083D0 (da) 1983-08-19
JPS5965079A (ja) 1984-04-13
IE55805B1 (en) 1991-01-16
DE3364524D1 (en) 1986-08-21
FI833074A0 (fi) 1983-08-30
IE831874L (en) 1984-03-03
PT77278B (en) 1986-03-18
SU1237080A3 (ru) 1986-06-07
FI833074A (fi) 1984-03-04
HU191091B (en) 1987-01-28
GB8320820D0 (en) 1983-09-01
ES8505738A1 (es) 1985-06-01
ATE20740T1 (de) 1986-08-15
AU1789783A (en) 1984-03-08
PT77278A (en) 1983-10-01
NZ205451A (en) 1985-07-31
ES525329A0 (es) 1985-06-01
NO833147L (no) 1984-03-05
EP0115114A1 (en) 1984-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101221864B1 (ko) 4-[[(7r)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-n-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도
JP6609065B2 (ja) 1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1h−ピロール−3−イル)−n−メチルメタンアミンの新規な酸付加塩
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
CZ289216B6 (cs) Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi
US7989618B2 (en) Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
US4241072A (en) Substituted ureas and processes for their preparation
JPH0667919B2 (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
IE60415B1 (en) A chemical process
WO2019200502A1 (zh) 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
CS236893B2 (en) Processing of polymorphic compound
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
EP0009608A1 (en) N-Phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
GB1580001A (en) Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives
CA1094078A (en) 3-[4-chromanylidene)amino]-2-oxazolidinones
EP0302422B1 (en) Urea derivatives
CA2405741C (en) Sodium salt of an azo derivative of 5-aminosalicylic acid
JP3222051B2 (ja) 6−メトキシ−1h−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド誘導体
EP0728747A1 (en) Imidazole derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of manufacture therefor, and anti-ulcer drug including such derivative or salt
HU205092B (en) Process for producing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0625237A (ja) 新規イミダゾール
JPH05255289A (ja) 新規チアゾール
US4293703A (en) Imidazole or imidazoline substituted ureas
JPS61249970A (ja) 新規な置換2−(n−アルキニル−n−フエニルアミノ)イミダゾリン誘導体
KR800000504B1 (ko) 2, 6-이치환된 2-페닐아미노-이미다졸리딘의 제조방법
JPS62246551A (ja) 新規な置換フエノキシプロピルアミン誘導体