CS236893B2 - Processing of polymorphic compound - Google Patents
Processing of polymorphic compound Download PDFInfo
- Publication number
- CS236893B2 CS236893B2 CS836396A CS639683A CS236893B2 CS 236893 B2 CS236893 B2 CS 236893B2 CS 836396 A CS836396 A CS 836396A CS 639683 A CS639683 A CS 639683A CS 236893 B2 CS236893 B2 CS 236893B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- polymorph
- ici
- mixture
- medium
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- ALCSGJCIESECFD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[amino(2,2,2-trifluoroethylimino)methyl]amino]-1-pyrazolyl]pentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCN1C=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 ALCSGJCIESECFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229950001902 dimevamide Drugs 0.000 abstract description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitropyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CN(CCCCC#N)N=1 ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound FC(F)(F)CN=C=S GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- -1 3-aminopyrazol-1-yl Chemical group 0.000 description 1
- IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBFHAOQXBRIJT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-nitropyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1CCCCC#N PUBFHAOQXBRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006870 ms-medium Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká polymorfní formy 5-[3- (2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl]valeramldu, která je prakticky krystalograficky čistá, a způsobu její výroby.
5-( 3-(2-/2,2,2-Trifluorethyl/guanidinojpyrazol-l-yl]valeramid je antagonistou H-2 receptorů histaminu, jehož příprava a antagonistická aktivita jsou popsány v evropské patentové publikaci č. 60 094. Tato sloučenina se z hlediska účelnosti označuje kódem ICI 162 846. Nyní bylo zjištěno, že sloučenina ICI 162 846 existuje ve třech polymorfních formách, a že jednu z těchto forem lze získat v prakticky čisté krystalografické formě za použití vhodných krystalizačních technik. Tyto polymorfní formy se z hlediska účelnosti označují jako polymorf A sloučeniny ICI 162 846, polymorf В sloučeniny ICI 162 846 a polymorf C sloučeniny ICI 162 846. Polymorf A tvoří krystaly, které mají schopnost se shlukovat, a proto se snadno izolují filtrací. Mimoto je polymorf A krystalograficky stálejší než polymorf В nebo C, v důsledku čehož jej lze získat a identifikovat jako chemicky a krystalograficky čistou látku snadnějším způsobem. Z těchto důvodů je polymorf A výhodnou sloučeninou.
V souladu s vynálezem se popisuje způsob výroby polymorfu A sloučeniny ICI 162 846 s krystalografickou čistotou nejmé ně 90 °/o, který je charakterizován IČ spektrem pořízeným metodou zeslabovaného úplného odrazu (ATR), které obsahuje pásy při 1685 (ms), 1560 (w), 1540 (m), 1455 (w), 1060 (mw), 832 (m), 788 (w) a 365 (m) cm-1, ze sloučeniny ICI 162 846 obsahující jeden nebo oba nežádoucí polymorfy В a C.
Polymorf В sloučeniny ICI 162 846 je charakterizován ATR-IČ spektrem obsahujícím pásy při 1665 (ms), 1550 (s), 1445 (m), 1360 (wj, 1215 (mw), 1070 (w), 1050 (mw), 990 (w), 935 (w), 822 (m), 380 (m) a 350 (mw) cm-1.
Mezní čistota 90 % se týká skutečnosti, že je přítomno ne více než 10 % zbývajících dvou polymorfních forem. Výhodná mez čistoty je 95 °/o.
Relativní intenzity pásů v IČ spektrech se označují obvyklými zkratkami, jejichž význam je uveden dále: s — silný pás, ms — středně silný pás, m — střední pás, mw — středně slabý pás, w — slabý pás.
Pásem, který je zvlášť užitečný pro charakterizaci polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, je pás při 1685 cm1, zvlášť užitečným pásem pro charakterizaci polymorfů В je pak pás při 1665 cm1.
Tyto dva polymorfy lze rovněž rozlišit pomocí údajů získaných při difrakci X-paprsků, jak vyplývá z následující tabulky:
r-
| polymorf A sloučeniny ICI 162 846 | polymorf B sloučeniny ICI 162 846 | ||
| vzdálenost d (A = ΙΟ-8 cm) | přibližná relativní intenzita | vzdálenost d (A = 10’8 cm) | přibližná relativní intenzita |
| 12,10 | 100 | 8,58 | 11 |
| 6,34 | 11 | 8,11 | 4 |
| 5,16 | 10 | 7,72 | 6 |
| 4,98 | 12 | 6,91 | 12 |
| 4,87 | 5 | 6,39 | 4 |
| 4,50 | 21 | 6,25 | 4 |
| 4,43 | 19 | 6,08 | 5 |
| 4,24 | 43 | 6,00 | 18 |
| 4,01 | 56 | 5,22 | 54 |
| 3,84 | 5 | 5,08 | 18 |
| 3,67 | 46 | 5,02 | 16 |
| 3,59 | 21 | 4,55 | 24 |
| 3,54 | 16 | 4,44 | 100 |
| 3,35 | 3 | 4,32 | 10 |
| 3,22 | 3 | 4,22 | 16 |
| 2,97 | 5 | 4,13 | 30 |
| 2,91 | 5 | 4,05 | 15 |
| 2,72 | 3 | 3,92 | 6 |
| 2,64 | 2 | 3,80 | 24 |
| 2,57 | 7 | 3,73 | 21 |
| 2,52 | 2 | 3,58 | 7 |
| 2,49 | 5 | 3,44 | 8 |
| 2,34 | 3 | 3,35 | 22 |
| 3,29 | 8 | ||
| 3,15 | 6 | ||
| 3,12 | 16 | ||
| 3,00 | 3 | ||
| 2,86 | 6 | ||
| 2,60 | 3 | ||
| 2,56 | 3 | ||
| 2,50 | 3 | ||
| 2,38 | 2 | ||
| 2,23 | 3 | ||
| 2,19 | 3 | ||
| 2,14 | 3 |
Rychlou metodou k zjištění přítomnosti příslušných polymorfů ve vzorku .sloučeniny ICI 162 846 je diferenční kalorimetrie (diferential scanning calorimetry — . DSCj. Při použití této metody má polymorf A sloučeniny ICI 162 846 teplotu tání zhruba . ' 130 °C, polymorf B sloučeniny ICI 162 846 má teplotu tání zhruba 107 °C a polymorf C sloučeniny ICI 162 846 má teplotu tání 122 .až 124 °C.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se výchozí materiál překrystaluje z roztoku v rozpouštědle, v němž krystalizace začíná při teplotě nad 65 °C, přičemž krystalující roztok se ochlazuje rychlostí nižší než 1 °C/min.
Vhodnými rozpouštědly ' pro práci způsobem podle vynálezu jsou například n-butanol, isobutanol, amylalkohol a methylisobutylketon a směsi . libovolného z těchto rozpouštědel s toluenem, ' xylenem, - anisolem, chlorbenzenem - a dimethyletherem diethylenglykolu. Výhodným rozpouštědlem je směs toluenu a n-butanolu. Výhodná rychlost ochlazování roztoku je 10°C/h.
Na horký roztok je popřípadě možno působit nerozpustnou bází, kterou je ovšem třeba před započetím krystalizace odstranit. Jako nerozpustnou bázi je možno použít například anorganickou . bázi, jako je uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý nebo- uhličitan draselný. Výhodnou bází je hydroxid vápenatý.
Polymorf A sloučeniny ICI 162 846 je možno použít - ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího polymorf A v kombinaci s netoxickým, farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tento prostředek může být ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání a k tomuto účelu se může upravovat na tablety, kapsle, vodné či .olejové suspenze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní injekční vodné či olejové - sus• penze, gely, krémy nebo masti. Mimoto - může - tento farmaceutický prostředek obsahovat, nebo - být - společně - - podáván, s jedním nebo několika známými léčivy. ; ;
Výhodným' - farmaceutickým prostředkem je prostředek vhodný k orální aplikaci, například tableta nebo kapsle obsahující -me236893 zi 2 a 25 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846.
Tento farmaceutický prostředek se normálně podává lidem k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidinu, přičemž pokud jde o dávkování je třeba mít na zřeteli účinnost . polymorfu A sloučeniny ICI 162 846 vzhledem k cimetidinu. Každému pacientovi se tedy orálně podává mezi 2 a 50 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, nebo intravenosně, subkutánně či intramuskulárně mezi 1 a 10 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, přičemž příslušný prostředek se podává jednou až čtyřikrát, s výhodou jednou denně. Rektálně aplikovaná dávka je přibližně stejná jako dávka aplikovaná orálně. Pokud příslušný prostředek obsahuje polymorf A sloučeniny ICI 162 846 v množství, které je násobkem množství účinného při podání jednou až čtyřikrát denně, lze jej aplikovat méně často.
Sloučeninu ICI 162 846 je možno připravit následujícím způsobem.
K roztoku 17,4 g 3-nitropyrazolu ve 150 mililitrech suchého dimethylformamidu se za udržování teploty vnějším chlazením na 20 až 30 °C po částech přidá během 30 minut 6,16 g 61% (hmotnost/hmotnost) suspenze natriumhydridu v kapalném parafinu. Směs se 45 minut míchá, k vzniklému, téměř čirému roztoku se během 30 minut při teplotě 25 až 30 °C přidá 25 g 5-bromvaleronitrilu a reakční směs se 4 hodiny míchá. Po přidání 450 ml vody a 450 ml ethylacetátu se horní vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek tvořený směsí 5-(3-nitropyrazol-l-yljvaleronitrilu a 5-(5-nitropyrazol-l-yljvaleronitrilu. Tento olejovitý materiál se rozdělí na dva díly o 15 g, které se podrobí frakční chromatografií na .sloupci silikagelu (průměr 3,5 cm, délka 100 cm] . vymývaném za tlaku 0,2 MPa směsí ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°CJ v poměru 3 : . 7 (objem/objem). Vymyje se nejprve 1,5-isomer a pak 1,3-isomer. 5-(3-Nitropyrazolll-yl)valeronitril má teplotu tání 32 až 33 °C.
K roztoku 9,16 g 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitrilu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 1,8 g 5% (hmotnost/ /hmotnost) paládia na uhlí. Směs se ve vodíkové atmosféře míchá při teplotě 20 '°C, přičemž se během 4 hodin pohltí 3,2 litru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-(3-aminopyrazolll-yl)valeromtril.
K roztoku 7,0 g 5-(3-aminopyrazoM-yl)valeronitrilu ve 25 ml acetonitrilu se přidá 6,02 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu a . po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se 5-[3-(3-/2,2,2-trifluoreth'yl/thioureido)pyrazol-l-yl]valeronitril ve for mě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 96 až 98 °C.
12,5 g shora uvedené thiomočovlny se rozpustí ve 120 ml 8 M ethanolického amoniaku, přidá se 12,8 g oxidu . rtuťnatého a směs se 30 minut míchá při teplotě 20 °C. Výsledná směs se zfiltruje ' a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-(3(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanldino) pyrazol-l-yljvaleronitril. Vzorek tohoto olejovitého materiálu se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 5 molekvivalentů kyseliny maleinové. Přidáním etheru k výslednému čirému roztoku se získá krystalický maleát o teplotě tání 123 až 125 °C.
Do 65 ml koncentrované kyseliny sírové se během 10 minut za míchání přidá 13 gramů 5-[ 3- (2-/2,2,2--rifiuorethyl/guanidino)pyrazol-l-yljvaleronitrilu. Výsledný roztok se 18 hodin udržuje na teplotě 20 °C, pak . se zředí 300 ml ledu a 10,8 N hydroxidem sodným se zalkalizuje na pH 9. Směs se extrahuje třikrát vždy 200 · ml ethylacetátu, extrakt se vysuší síranem hořečnatým ' a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje. Po překrystalování tohoto surového materiálu z ethylacetátu se získá 5-(3-( 2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yljvaleramid c teplotě tání 130° Celsia.
Vynález ilustrují následující ' příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
1,0 g sloučeniny ICI 162 846 (buď čistý polymorf B, nebo směs polymorfu A a polymorfu B) se za varu pod zpětným chladičem (112 °C) rozpustí ve · směsi 1,0 ml n-butanolu a 4,0 ml toluenu. Výsledný roztok se rychlostí 10 °C/h ochladí na 20 °C, krystalický produkt se odfiltruje a . po promytí toluenem se · vysuší při .teplotě 50 °C. Produktem je čistý. polymorf A.
Příklad 2
1,0 g sloučeniny ICI ' 162 846 (směs polymorfu A a polymorfu C) se rozpustí v horké směsi ' 1,0 ml n-butanolu a 4,0 ml toluenu, přidá se 0,05 g pevného hydroxidu vápenatého a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se zfiltruje a filtrát se rychlostí 10°C/h nechá zchladnout . na teplotu místnosti. Krystalický produkt se odfiltruje a po promytí toluenem se vysuší při teplotě 50 °C. Produktem je . čistý polymorf A.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem.
. g sloučeniny ICI . 162 846, obsahující 2 procenta (hmotnost/hmotnost) kyseliny octové, se za varu pod zpětným chladičem (110 °C) rozpustí ve . 300 ml methylisobutylketonu. Roztok se . nechá během 16 hodin tylmethylketonem a vysuší se při teplotě °C.
Získaným produktem je směs polymorfu
A a polymorfu C.
zchladnout na teplotu místnosti, přičemž při teplotě 80 °C se naočkuje obohaceným vzorkem polymorfu C. Vyloučený krystalický produkt se odfiltruje, promyje se isobu-
Claims (4)
1. Způsob výroby polymorfu A 5-(3-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl]valeramidu s krystalografickou čistotou nejméně 90%, charakterizovaného ATR-IČ spektrem obsahujícím pásy při 1685 (středně silný), 1560 (slabý), 1540 (střední), 1455 (slabý), 1060 (středně slabý), 832 (střední), 788 (slabý) a 365 (střední) cm-1, z 5-( 3-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino )-pyrazol-l-yl]valeramidu, obsahujícího jeden nebo oba nežádoucí polymorfy В a C, vyznačující se tím, že se výchozí materiál překrystaluje z roztoku v rozpouštědle, v němž krystalizace začíná při teplotě nad 65 stupňů Celsia, při rychlosti ochlazování nižší než 1 °C/min.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na horký roztok působí nerozpustnou bází, která se před započetím krystalizace odstraní.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije směs toluenu a n-butanolu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pracuje při rychlosti ochlazování 10 °C/h.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8225154 | 1982-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236893B2 true CS236893B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10532675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS836396A CS236893B2 (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Processing of polymorphic compound |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115114B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5965079A (cs) |
| AT (1) | ATE20740T1 (cs) |
| AU (1) | AU1789783A (cs) |
| CA (1) | CA1198734A (cs) |
| CS (1) | CS236893B2 (cs) |
| DD (1) | DD211342A5 (cs) |
| DE (1) | DE3364524D1 (cs) |
| DK (1) | DK380083D0 (cs) |
| ES (1) | ES8505738A1 (cs) |
| FI (1) | FI833074L (cs) |
| GB (1) | GB8320820D0 (cs) |
| GR (1) | GR78940B (cs) |
| HU (1) | HU191091B (cs) |
| IE (1) | IE55805B1 (cs) |
| IL (1) | IL69533A (cs) |
| NO (1) | NO833147L (cs) |
| NZ (1) | NZ205451A (cs) |
| PT (1) | PT77278B (cs) |
| SU (1) | SU1237080A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA836196B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8401751D0 (en) * | 1984-01-24 | 1984-02-29 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
-
1983
- 1983-08-02 GB GB838320820A patent/GB8320820D0/en active Pending
- 1983-08-09 IE IE1874/83A patent/IE55805B1/xx unknown
- 1983-08-11 AU AU17897/83A patent/AU1789783A/en not_active Abandoned
- 1983-08-19 DK DK3800/83A patent/DK380083D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-21 IL IL69533A patent/IL69533A/xx unknown
- 1983-08-22 ZA ZA836196A patent/ZA836196B/xx unknown
- 1983-08-23 DE DE8383304851T patent/DE3364524D1/de not_active Expired
- 1983-08-23 EP EP83304851A patent/EP0115114B1/en not_active Expired
- 1983-08-23 AT AT83304851T patent/ATE20740T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-30 JP JP58157272A patent/JPS5965079A/ja active Pending
- 1983-08-30 FI FI833074A patent/FI833074L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-31 HU HU833030A patent/HU191091B/hu unknown
- 1983-09-01 GR GR72356A patent/GR78940B/el unknown
- 1983-09-01 PT PT77278A patent/PT77278B/pt unknown
- 1983-09-01 NZ NZ205451A patent/NZ205451A/xx unknown
- 1983-09-02 NO NO833147A patent/NO833147L/no unknown
- 1983-09-02 ES ES525329A patent/ES8505738A1/es not_active Expired
- 1983-09-02 CS CS836396A patent/CS236893B2/cs unknown
- 1983-09-02 DD DD83254489A patent/DD211342A5/de unknown
- 1983-09-02 CA CA000435933A patent/CA1198734A/en not_active Expired
- 1983-09-02 SU SU833641101A patent/SU1237080A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ205451A (en) | 1985-07-31 |
| FI833074A0 (fi) | 1983-08-30 |
| HU191091B (en) | 1987-01-28 |
| DK380083D0 (da) | 1983-08-19 |
| CA1198734A (en) | 1985-12-31 |
| PT77278B (en) | 1986-03-18 |
| GR78940B (cs) | 1984-10-02 |
| EP0115114A1 (en) | 1984-08-08 |
| ES525329A0 (es) | 1985-06-01 |
| IE55805B1 (en) | 1991-01-16 |
| GB8320820D0 (en) | 1983-09-01 |
| IL69533A (en) | 1987-12-31 |
| NO833147L (no) | 1984-03-05 |
| PT77278A (en) | 1983-10-01 |
| DE3364524D1 (en) | 1986-08-21 |
| JPS5965079A (ja) | 1984-04-13 |
| SU1237080A3 (ru) | 1986-06-07 |
| IE831874L (en) | 1984-03-03 |
| EP0115114B1 (en) | 1986-07-16 |
| ES8505738A1 (es) | 1985-06-01 |
| ZA836196B (en) | 1984-07-25 |
| FI833074L (fi) | 1984-03-04 |
| DD211342A5 (de) | 1984-07-11 |
| ATE20740T1 (de) | 1986-08-15 |
| AU1789783A (en) | 1984-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101221864B1 (ko) | 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 | |
| US20050203299A1 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
| CZ289216B6 (cs) | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi | |
| US7989618B2 (en) | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts | |
| RU2105764C1 (ru) | Ацилалы имидазол-5-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста ангиотензина ii рецептора | |
| JPH0667919B2 (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| US4241072A (en) | Substituted ureas and processes for their preparation | |
| IE60415B1 (en) | A chemical process | |
| CS236893B2 (en) | Processing of polymorphic compound | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| WO2019200502A1 (zh) | 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| JPH0327363A (ja) | チオウラシル誘導体 | |
| CA1094078A (en) | 3-[4-chromanylidene)amino]-2-oxazolidinones | |
| GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
| CA2405741C (en) | Sodium salt of an azo derivative of 5-aminosalicylic acid | |
| KR880000729B1 (ko) | 아닐리노-1, 2, 3-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| PL182361B1 (pl) | Pochodne 6-metoksy-1H-benzotriazolo-5-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzaniai kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0302422B1 (en) | Urea derivatives | |
| HU205092B (en) | Process for producing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP3222051B2 (ja) | ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体 | |
| JPH0625237A (ja) | 新規イミダゾール | |
| KR800000504B1 (ko) | 2, 6-이치환된 2-페닐아미노-이미다졸리딘의 제조방법 | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| JP2800939B2 (ja) | 三環式化合物、そのエステルおよびその塩 | |
| KR820000099B1 (ko) | 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |