CS236893B2

CS236893B2 - Processing of polymorphic compound

Info

Publication number: CS236893B2
Application number: CS836396A
Authority: CS
Inventors: Janet Hardie; Ronald Platt; Jonathan Hutton; Peter Warren; Stanley Arnold Lee; Gregory-David Harris; Elwyn Peter Davies
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1982-09-03
Filing date: 1983-09-02
Publication date: 1985-05-15
Also published as: GR78940B; IL69533A; ZA836196B; DD211342A5; CA1198734A; EP0115114B1; DK380083D0; JPS5965079A; IE55805B1; DE3364524D1; FI833074A0; IE831874L; PT77278B; SU1237080A3; FI833074A; HU191091B; GB8320820D0; ES8505738A1; ATE20740T1; AU1789783A

Description

Vynález se týká polymorfní formy 5-[3- (2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl]valeramldu, která je prakticky krystalograficky čistá, a způsobu její výroby.

5-( 3-(2-/2,2,2-Trifluorethyl/guanidinojpyrazol-l-yl]valeramid je antagonistou H-2 receptorů histaminu, jehož příprava a antagonistická aktivita jsou popsány v evropské patentové publikaci č. 60 094. Tato sloučenina se z hlediska účelnosti označuje kódem ICI 162 846. Nyní bylo zjištěno, že sloučenina ICI 162 846 existuje ve třech polymorfních formách, a že jednu z těchto forem lze získat v prakticky čisté krystalografické formě za použití vhodných krystalizačních technik. Tyto polymorfní formy se z hlediska účelnosti označují jako polymorf A sloučeniny ICI 162 846, polymorf В sloučeniny ICI 162 846 a polymorf C sloučeniny ICI 162 846. Polymorf A tvoří krystaly, které mají schopnost se shlukovat, a proto se snadno izolují filtrací. Mimoto je polymorf A krystalograficky stálejší než polymorf В nebo C, v důsledku čehož jej lze získat a identifikovat jako chemicky a krystalograficky čistou látku snadnějším způsobem. Z těchto důvodů je polymorf A výhodnou sloučeninou.

V souladu s vynálezem se popisuje způsob výroby polymorfu A sloučeniny ICI 162 846 s krystalografickou čistotou nejmé ně 90 °/o, který je charakterizován IČ spektrem pořízeným metodou zeslabovaného úplného odrazu (ATR), které obsahuje pásy při 1685 (ms), 1560 (w), 1540 (m), 1455 (w), 1060 (mw), 832 (m), 788 (w) a 365 (m) cm^-1, ze sloučeniny ICI 162 846 obsahující jeden nebo oba nežádoucí polymorfy В a C.

Polymorf В sloučeniny ICI 162 846 je charakterizován ATR-IČ spektrem obsahujícím pásy při 1665 (ms), 1550 (s), 1445 (m), 1360 (wj, 1215 (mw), 1070 (w), 1050 (mw), 990 (w), 935 (w), 822 (m), 380 (m) a 350 (mw) cm^-1.

Mezní čistota 90 % se týká skutečnosti, že je přítomno ne více než 10 % zbývajících dvou polymorfních forem. Výhodná mez čistoty je 95 °/o.

Relativní intenzity pásů v IČ spektrech se označují obvyklými zkratkami, jejichž význam je uveden dále: s — silný pás, ms — středně silný pás, m — střední pás, mw — středně slabý pás, w — slabý pás.

Pásem, který je zvlášť užitečný pro charakterizaci polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, je pás při 1685 cm¹, zvlášť užitečným pásem pro charakterizaci polymorfů В je pak pás při 1665 cm¹.

Tyto dva polymorfy lze rovněž rozlišit pomocí údajů získaných při difrakci X-paprsků, jak vyplývá z následující tabulky:

r-

polymorf A sloučeniny ICI 162 846	polymorf B sloučeniny ICI 162 846
vzdálenost d (A = ΙΟ-⁸ cm)	přibližná relativní intenzita	vzdálenost d (A = 10’8 cm)	přibližná relativní intenzita
12,10	100	8,58	11
6,34	11	8,11	4
5,16	10	7,72	6
4,98	12	6,91	12
4,87	5	6,39	4
4,50	21	6,25	4
4,43	19	6,08	5
4,24	43	6,00	18
4,01	56	5,22	54
3,84	5	5,08	18
3,67	46	5,02	16
3,59	21	4,55	24
3,54	16	4,44	100
3,35	3	4,32	10
3,22	3	4,22	16
2,97	5	4,13	30
2,91	5	4,05	15
2,72	3	3,92	6
2,64	2	3,80	24
2,57	7	3,73	21
2,52	2	3,58	7
2,49	5	3,44	8
2,34	3	3,35	22
		3,29	8
		3,15	6
		3,12	16
		3,00	3
		2,86	6
		2,60	3
		2,56	3
		2,50	3
		2,38	2
		2,23	3
		2,19	3
		2,14	3

Rychlou metodou k zjištění přítomnosti příslušných polymorfů ve vzorku .sloučeniny ICI 162 846 je diferenční kalorimetrie (diferential scanning calorimetry — . DSCj. Při použití této metody má polymorf A sloučeniny ICI 162 846 teplotu tání zhruba . ' 130 °C, polymorf B sloučeniny ICI 162 846 má teplotu tání zhruba 107 °C a polymorf C sloučeniny ICI 162 846 má teplotu tání 122 .až 124 °C.

Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se výchozí materiál překrystaluje z roztoku v rozpouštědle, v němž krystalizace začíná při teplotě nad 65 °C, přičemž krystalující roztok se ochlazuje rychlostí nižší než 1 °C/min.

Vhodnými rozpouštědly ' pro práci způsobem podle vynálezu jsou například n-butanol, isobutanol, amylalkohol a methylisobutylketon a směsi . libovolného z těchto rozpouštědel s toluenem, ' xylenem, - anisolem, chlorbenzenem - a dimethyletherem diethylenglykolu. Výhodným rozpouštědlem je směs toluenu a n-butanolu. Výhodná rychlost ochlazování roztoku je 10°C/h.

Na horký roztok je popřípadě možno působit nerozpustnou bází, kterou je ovšem třeba před započetím krystalizace odstranit. Jako nerozpustnou bázi je možno použít například anorganickou . bázi, jako je uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý nebo- uhličitan draselný. Výhodnou bází je hydroxid vápenatý.

Polymorf A sloučeniny ICI 162 846 je možno použít - ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího polymorf A v kombinaci s netoxickým, farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Tento prostředek může být ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání a k tomuto účelu se může upravovat na tablety, kapsle, vodné či .olejové suspenze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní injekční vodné či olejové - sus• penze, gely, krémy nebo masti. Mimoto - může - tento farmaceutický prostředek obsahovat, nebo - být - společně - - podáván, s jedním nebo několika známými léčivy. ^; ;

Výhodným' - farmaceutickým prostředkem je prostředek vhodný k orální aplikaci, například tableta nebo kapsle obsahující -me236893 zi 2 a 25 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846.

Tento farmaceutický prostředek se normálně podává lidem k léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidinu, přičemž pokud jde o dávkování je třeba mít na zřeteli účinnost . polymorfu A sloučeniny ICI 162 846 vzhledem k cimetidinu. Každému pacientovi se tedy orálně podává mezi 2 a 50 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, nebo intravenosně, subkutánně či intramuskulárně mezi 1 a 10 mg polymorfu A sloučeniny ICI 162 846, přičemž příslušný prostředek se podává jednou až čtyřikrát, s výhodou jednou denně. Rektálně aplikovaná dávka je přibližně stejná jako dávka aplikovaná orálně. Pokud příslušný prostředek obsahuje polymorf A sloučeniny ICI 162 846 v množství, které je násobkem množství účinného při podání jednou až čtyřikrát denně, lze jej aplikovat méně často.

Sloučeninu ICI 162 846 je možno připravit následujícím způsobem.

K roztoku 17,4 g 3-nitropyrazolu ve 150 mililitrech suchého dimethylformamidu se za udržování teploty vnějším chlazením na 20 až 30 °C po částech přidá během 30 minut 6,16 g 61% (hmotnost/hmotnost) suspenze natriumhydridu v kapalném parafinu. Směs se 45 minut míchá, k vzniklému, téměř čirému roztoku se během 30 minut při teplotě 25 až 30 °C přidá 25 g 5-bromvaleronitrilu a reakční směs se 4 hodiny míchá. Po přidání 450 ml vody a 450 ml ethylacetátu se horní vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek tvořený směsí 5-(3-nitropyrazol-l-yljvaleronitrilu a 5-(5-nitropyrazol-l-yljvaleronitrilu. Tento olejovitý materiál se rozdělí na dva díly o 15 g, které se podrobí frakční chromatografií na .sloupci silikagelu (průměr 3,5 cm, délka 100 cm] . vymývaném za tlaku 0,2 MPa směsí ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°CJ v poměru 3 : . 7 (objem/objem). Vymyje se nejprve 1,5-isomer a pak 1,3-isomer. 5-(3-Nitropyrazolll-yl)valeronitril má teplotu tání 32 až 33 °C.

K roztoku 9,16 g 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitrilu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 1,8 g 5% (hmotnost/ /hmotnost) paládia na uhlí. Směs se ve vodíkové atmosféře míchá při teplotě 20 '°C, přičemž se během 4 hodin pohltí 3,2 litru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-(3-aminopyrazolll-yl)valeromtril.

K roztoku 7,0 g 5-(3-aminopyrazoM-yl)valeronitrilu ve 25 ml acetonitrilu se přidá 6,02 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu a . po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se 5-[3-(3-/2,2,2-trifluoreth'yl/thioureido)pyrazol-l-yl]valeronitril ve for mě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 96 až 98 °C.

12,5 g shora uvedené thiomočovlny se rozpustí ve 120 ml 8 M ethanolického amoniaku, přidá se 12,8 g oxidu . rtuťnatého a směs se 30 minut míchá při teplotě 20 °C. Výsledná směs se zfiltruje ' a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-(3(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanldino) pyrazol-l-yljvaleronitril. Vzorek tohoto olejovitého materiálu se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 5 molekvivalentů kyseliny maleinové. Přidáním etheru k výslednému čirému roztoku se získá krystalický maleát o teplotě tání 123 až 125 °C.

Do 65 ml koncentrované kyseliny sírové se během 10 minut za míchání přidá 13 gramů 5-[ 3- (2-/2,2,2--rifiuorethyl/guanidino)pyrazol-l-yljvaleronitrilu. Výsledný roztok se 18 hodin udržuje na teplotě 20 °C, pak . se zředí 300 ml ledu a 10,8 N hydroxidem sodným se zalkalizuje na pH 9. Směs se extrahuje třikrát vždy 200 · ml ethylacetátu, extrakt se vysuší síranem hořečnatým ' a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje. Po překrystalování tohoto surového materiálu z ethylacetátu se získá 5-(3-( 2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yljvaleramid c teplotě tání 130° Celsia.

Vynález ilustrují následující ' příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

1,0 g sloučeniny ICI 162 846 (buď čistý polymorf B, nebo směs polymorfu A a polymorfu B) se za varu pod zpětným chladičem (112 °C) rozpustí ve · směsi 1,0 ml n-butanolu a 4,0 ml toluenu. Výsledný roztok se rychlostí 10 °C/h ochladí na 20 °C, krystalický produkt se odfiltruje a . po promytí toluenem se · vysuší při .teplotě 50 °C. Produktem je čistý. polymorf A.

Příklad 2

1,0 g sloučeniny ICI ' 162 846 (směs polymorfu A a polymorfu C) se rozpustí v horké směsi ' 1,0 ml n-butanolu a 4,0 ml toluenu, přidá se 0,05 g pevného hydroxidu vápenatého a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se zfiltruje a filtrát se rychlostí 10°C/h nechá zchladnout . na teplotu místnosti. Krystalický produkt se odfiltruje a po promytí toluenem se vysuší při teplotě 50 °C. Produktem je . čistý polymorf A.

Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem.

. g sloučeniny ICI . 162 846, obsahující 2 procenta (hmotnost/hmotnost) kyseliny octové, se za varu pod zpětným chladičem (110 °C) rozpustí ve . 300 ml methylisobutylketonu. Roztok se . nechá během 16 hodin tylmethylketonem a vysuší se při teplotě °C.

Získaným produktem je směs polymorfu

A a polymorfu C.

zchladnout na teplotu místnosti, přičemž při teplotě 80 °C se naočkuje obohaceným vzorkem polymorfu C. Vyloučený krystalický produkt se odfiltruje, promyje se isobu-

Claims

1. Způsob výroby polymorfu A 5-(3-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl]valeramidu s krystalografickou čistotou nejméně 90%, charakterizovaného ATR-IČ spektrem obsahujícím pásy při 1685 (středně silný), 1560 (slabý), 1540 (střední), 1455 (slabý), 1060 (středně slabý), 832 (střední), 788 (slabý) a 365 (střední) cm^-1, z 5-( 3-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino )-pyrazol-l-yl]valeramidu, obsahujícího jeden nebo oba nežádoucí polymorfy В a C, vyznačující se tím, že se výchozí materiál překrystaluje z roztoku v rozpouštědle, v němž krystalizace začíná při teplotě nad 65 stupňů Celsia, při rychlosti ochlazování nižší než 1 °C/min.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na horký roztok působí nerozpustnou bází, která se před započetím krystalizace odstraní.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije směs toluenu a n-butanolu.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pracuje při rychlosti ochlazování 10 °C/h.