LU82527A1 - Nouveaux pyridylaminotriazoles et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de pyridylaminotriazole dont le principal intérêt réside dans le domaine de la chimie médicale et/ou de la chimiothérapie. Elle a plus particulièrement trait à 5 une nouvelle série de composés 3-amino-5-(4-pyridyl)- 1,2,4-triazoliques qui offrent un intérêt spécial en raison de leurs remarquables propriétés anti-ulcéreuses.

- L'invention offre également une nouvelle méthode de - ^ traitement.

' 10 Dans le passé, de nombreux chercheurs dans le domaine de la chimie médicale organique ont tenté de diverses façons d'obtenir des agents anti-ulcéreux nouveaux et plus puissants. Ces efforts ont, pour la plupart, impliqué la synthèse et l'expérimentation de 15 divers composés organiques nouveaux, en particulier dans le domaine des bases organiques hétérocycliques afin de déterminer leur aptitude à. inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans l'estomac sans produire aucun effet secondaire anticholinergique notable qui puisse être considéré 20 comme indésirable du point de vue pharmacologique. Toutefois, dans la recherche d'agents anti^ulcéreux nouveaux et encore plus puissants ou plus perfectionnés, on possède beaucoup moins d'informations sur l'effet (notamment sur les ulcères peptiques) d'autres composés organiques 25 de cette classe, qui pourraient procéder dans l'organisme selon un mécanisme non anticholinergique tout en possédant encore des propriétés antisêcrétoires contre l'acide gastrique. Néanmoins, les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 4 022 797, n° 4 024 271 et 'n° 4 027 026 30 révèlent en fait que certains inhibiteurs des récepteurs de l'histamine dans la série des thioalkyl-, des aminoalkyl- et des oxyalkylguanidineset respectivement dans la série des thioalkyl- et oxyalkylthiourées à substituant pyridyle, sont utiles aux fins indiquées, 35 bien qu'on ne connaisse pas de propriétés anticholiner- % 2 giques à ces composés particuliers. Ces inhibiteurs particuliers des récepteurs H2 de l'histamine fonctionnent tous en antagonisant les réponses à l'histamine telles que la stimulation de la sécrétion de l'acide gastrique 5 dans l'estomac, qui ne peut pas être inhibé par l'action d'un antagoniste des récepteurs de l'histamine tel que la mépyramine par exemple. Il en résulte que ces composés présentent un net intérêt comme inhibiteurs des ‘ récepteurs E2 de l'histamine, pour en limiter l'acidité 10 gastrique, et qu'ils sont donc utiles dans le traitement des ulcères peptiques et d'autres états similaires de l'organisme, etc.

Conformément à la présente invention, on vient de découvrir le fait plutôt surprenant que divers dérivés 15 nouveaux de 3-amino-5- (4-pyridyl) -1,2,4-triazole sont extrêmement intéressants à utiliser en thérapeutique comme inhibiteurs des récepteurs de l'histamine pour combattre des ulcères peptiques et d'autres états provoqués ou exacerbés par une hyperacidité gastrique. Plus 20 particulièrement, les nouveaux composés de l'invention sont tous choisis dans le groupe comprenant les bases 3-amino^5'-·(4-pyridyl) ^1,2,4-^triazoliques de formule : R.

» H R 2 (et leurs sels d'addition d'acides, acceptables du point de vue pharmaceutique) , formule dans, laquelle R^ est 25 choisi entre un groupe amino, Ν’-mono (alkyle inférieur)-amino et Ν,Ν-di(alkyle inférieur)amino ; R2 est un 3 groupe amino, N-monoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone, N,N-dialkylami.no dont l'un au moins des radicaux alkyle est un radical méthyle ou éthyle et l'autre est un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone, N-mono-5 allylaminoj N-monométhallylamino» N-méthyl-N-allylamino} N-éthyl-N-allylamino j N-mono-( β-hydroxyéthyl ) -amino 5 N-mono(/-hydroxypropyl)-amino5 N-mono[ß-(alkoxy inférieur)éthyl]amino} N-mono-[ ÿ-(alkoxy inférieur ) propy 1 }amino 5 N-mono ( 2,2 5 2-tri-f luoréthyl) amino » N-monobenzy 1 amino j N-méthyl-N-benzylamino, w 10 -N-ëthyl-N-benzylamino, N-mono ( β-phënyléthyl) amino, N-mono· (0-phényl-β-hydroxyéthyl)amino, et N-monobenzylamino substitué sur le noyau, N-méthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau, N-éthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau et N-mono(β-phényléthyl)amino substitué sur le 15 noyau, chaque noyau portant jusqu'à deux substituants sur la portion phënyle et chacun des substituants du noyau étant identiquement choisi entre le fluor, le chlore, le brome, un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, carbamoyle, sulfamoyle, 20 (alkyle inférieur)suifonyle et méthanesulfamido/ou est choisi séparément entre le chlore et les radicaux méthyle, méthoxy, hydroxy et trifluorométhyle ; et est choisi entre l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical amino et un radical N-mono(alkyle inférieur)amino.

25 Ces composés nouveaux sont tous doués d'activité antiulcéreuse à un haut degré significatif du point de vue statistique, notamment en raison de leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans l'organisme et ils sont donc extrêmement intéressants à utiliser 30 dans le traitement d'ulcères peptiques et d'autres états similaires.

A ce propos, on attache un intérêt spécial aux exemples représentatifs et appréciés de composés de l'invention tels que le 3-amino-5-/2-(N-monométhylamino)-35 4-pyridyl/-1,2,4-triazole, le 3-amino-5-/2-(N-monoéthyl- » 4 amino)-4-pyridyiy-l,2,4-triazole, le 3-amino-5-/2-(N,N-dimêthylamino)-4--pyridyl7-l ,2,4-triazole, le 3-amino-5-/2-(N-éthyl-N-méthylamino) -4-pyridyl/-l ,2,4-triazole et, respectivement, le 3-amino-5-/2-(N,N-diéthylamino)-4-5 pyridy]./-l ,2,4-triazole. Ces composés particuliers sont tous très puissants en ce qui concerne leur activité anti-ulcéreuse, notamment en raison de leur aptitude à - inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans l'organisme à un degré assez sensiblement élevé.

10 Selon la forme de réalisation préférée du pro cédé utilisé pour préparer les nouveaux composés de la présente invention, un 2-amidino-hydrazide · d'acide 2-halogénisonicotinique convenablement substitué, de formule : CONHNHC(=NH)R1 ‘-U-’* 15 (dans laquelle X représente le chlore ou le hrome et X1 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le chlore ou le brome) est condensé avec une base aminée convenable de formule R2H correspondante, dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus, pour former le 20 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole constituant le produit final désiré ayant la même formule structurale que celle qui a été définie ci-dessus. Cette réaction particulière est normalement conduite en présence d'un excès de la base aminée organique comparativement au 25 rapport réactionnel monomolaire ou dimolaire désiré, attendu que cela tend à déplacer l'équilibre de la réaction du côté produit de l'équation, aux fins définies dans le présent mémoire. En outre, l'amine en excès peut 5 aussi jouer le rôle d'un solvant pour la réaction, un excès apprécié aux fins indiquées se situant entre environ 3 et environ 10 moles d'amine pour une mole de matière halogénée de départ. Par ailleurs, un solvant organique 5 inerte vis-à-vis de la réaction peut aussi être utilisé pour celle-ci et cette dernière doit ordinairement impliquer l'utilisation d'un solvant hydrocarboné aromatique tel que le benzène, le toluène et le xylène, ou un éther " cyclique tel que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, ou 10 un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isoamylique, etc. De plus, la réaction peut aussi être conduite dans un solvant aqueux. La température à laquelle la réaction peut être conduite varie largement et elle se situe généralement dans la plage 15 d'environ 80 à environ 250°C, pendant une période d'environ 5 à environ 120 heures (c'est-à-dire jusqu'à ce que toute 1 ' eau de réaction ait été sensiblement éliminée du mélange réactionnel). Une durée de réaction et une température appréciées pour le procédé comprennent une 20 période d'environ 12 à. 72 heures à une température d'environ 150 à 200°C. Au cas où un solvant particulier est utilisé et/ou si le point d'ébullition de l'amine est inférieur à la plage désirée des températures de réaction, une pratique courante consiste souvent à utiliser un 25 récipient clos sous pression dans lequel la réaction est conduite. Lorsque cette étape est terminée, le produit désiré est ensuite aisément recueilli par divers moyens classiques. Par exemple, le mélange réactionnel refroidi est tout d'abord concentré sous vide pour chasser * 30 le solvant et le produit est ensuite isolé par filtration ou par trituration avec an autre solvant organique tel que l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, cette opération étant suivie d'une autre purification (éventuelle) par cristallisation, recristallisation, chromatographie sur 35 colonne, etc. On obtient aisément de la sorte de forts 6 rendements en le produit final pyridylaminotriazolique pur. Il y a lieu de remarquer à ce point de vue que les 2-amidinohydrazides d'acides 2-halogéno- et 2j6-dihàlogéno-isonicotiniques de départ et les amines (R2H) utilisées 5 comme corps réactionnels dans cette réaction sont, pour la plupart, des composés connus, ou bien ces composés sont faciles à préparer pour l'homme de l'art, à partir de composés de départ plus faciles à obtenir par les procédés classiques de la chimie organique.

10 Une variante tout aussi aisée conduisant à la production des nouvelles bases 3^amino-5-(4-pyridyl)- 1,2,4-triazoliques de l'invention implique de chauffer le 2-amidinohydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique correspondant de formule : CONHNHC(=NH)R1 Λ R2—Λ—R3

TT

15 (dans laquelle R2 et R^ ont chacun les définitions données ci-dessus) cependant que la réaction désirée de cyclisation s'effectue convenablement (par l'intermédiaire d'une réaction de condensation interne) pour donner un composé ayant la même formule structurale 20 que celle qui a été donnée ci-dessus pour les composés de produits finals désirés de l'invention. Cette réaction particulière de condensation est normalement conduite en l'absence d'un solvant, à une température qui se situe généralement dans la plage d'environ 150 à environ 25 300°C, pendant une période allant d'environ 5 minutes à environ 6 à 8 heures. La réaction peut aussi être con- 7 duite dans un récipient clos sous pression en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène, le xylêne, etc, ou de tout autre solvant organique inerte vis-à-vis de la 5 réaction, tel qu'un éther cyclique comme le tétrahydro-furanne ou le dioxanne. Lorsque la réaction est terminée, le produit final pyridylaminotriazolique désiré est - aisément isolé du mélange réactionnel d'une manière classique, par exemple par refroidissement de ce mélange 10 à la température ambiante puis recristallisation dans un mélange convenable de solvants, par exemple acétate d'ëthyle/méthanol, ou même simplement dans l'eau pure.

En ce qui concerne les 2-amidinohydrazides d'acide 2-aminoisonicotinique utilisés comme composés de départ 15 dans la réaction ci-dessus, il s'agit de composés connus ou de composés que l'homme de l'art peut aisément préparer à partir des hydrazides correspondants d'acide 2-amino-isonicotinique par réaction de ce dernier type de composés avec la 2-thiopseudourée substituée en position 2 conve-20 nablement choisie.

D'autres procédés qui peuvent être utilisés pour préparer les nouveaux composés 3-amino-5-(4-pyridyl)- 1,2,4-triazoliques de l'invention impliquent des processus qui ne partent pas des 2-amidinohydrazides d'acides 25 2--halogéno- ou 2-aminoisonicotiniques correspondants mentionnés ci-dessus et qui impliquent les processus réactionnels suivants, à savoir (1) la réaction de fusion d'un acide 2-aminoisonicotinique convenablement choisi avec un sel d'aminoguanidine correspondant tel que le 30 sulfate, à des températures élevées (par exemple 20Q-220°C); (2) la réaction d'un hydrazide d'acide 2-aminoisonicotini-que convenablement choisi avec le sel de 2-thiopseudourée substituée en position 2 correspondant (par exemple un halogénhydrate) en présence d'une base aqueuse ; et (3) 35 la transformation d'un 3-amino-5-(2-halogéno- ou 2,6- dihalogéno-4-pyridyl)-1,2,4-triazole correctement substitué en le 3-amino-5- (2-amino- ou 2,6-diamino-4-rpyridyl) - 8 1,2,4-triazole final correspondant par traitement avec une amine convenable à des températures élevées (par exemple à 150-250°C).

Parmi ces trois autres variantes de prépara-5 tion brièvement définies ci-dessus:, celle que l'on apprécie le plus est la seconde variante impliquant la réaction d'un hydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique convenablement substitué avec un sel convenable de 2-thiopseudourée substituée en position 2, en présence 10 d'une base aqueuse. Cette réaction particulière est normalement conduite dans un solvant aqueux convenable, à une température comprise dans la plage d'environ 20 à environ 100°C, pendant une période d'environ 2 à environ 100 heures. Des solvants aqueux avantageux à utiliser 15 à ces fins comprennent généralement des solvants polaires inertes vis-à-vis de la réaction, tels que l'eau, de même que divers mélanges d'eau et d'éthers cycliques tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc.

La base utilisée peut être toute base inorganique ou 20 organique qui est soluble dans le milieu réactionnel et il s'agit de préférence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium. Cette base doit être présente en quantité suffisante pour libérer la 2-thiopseudourée substituée en 25 position 2 de son sel, et elle est de préférence présente en une quantité qui suffit pour maintenir le pH du mélange aqueux résultant dans une plage qui se situe au moins au-dessus d'environ 8,0. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré est aisément recueilli par * 30 un nombre quelconque d'opérations classiques telles qu'une filtration du mélange réactionnel ou une chromatographie sur colonne du mélange, si cela est absolument nécessaire.

En ce qui concerne la variante impliquant .

35 la réaction de ’ condensation de . l'acide 2-aminoisonicotinique convenablement substitué avec un 9 sel convenable d'aminoguanidine, cette opération peut être conduite essentiellement de la même manière que la réaction de fusion décrite ci-dessus du 2-amidino-hydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique correspondant 5 (ce qui permet ensuite d'obtenir le produit final désiré par une condensation interne). Dans ce cas particulier, l'opération de condensation et de cyclisation est conduite à une température qui se situe généralement dans la plage d'environ 150 à environ 250°C pendant une 10 période d'environ 1 à environ 20 heures. Le pyridylamino-triazole constituant le produit final désiré est ensuite aisément isolé du mélange réactionnel usé grâce à la nature acide de l'acide 2-aminoisonicotinique de départ, comme on le démontrera de façon plus détaillée dans la partie 15 expérimentale du présent mémoire (voir exemples XXI]>XXIV et XXX).

En ce qui concerne l'autre variante impliquant la transformation d'un composé 3-=-amino-5-(2-halogëno-ou 2,6-dihalogéno—4-pyridyl)-1,2,4-triazolique convenable-20 ment substitué en le 3-amino-5-(2-amino- ou 2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazole correspondant par une réaction de métathèse avec la base aminée convenablement choisie, on peut effectuer cette opération en procédant exactement de la même manière que pour la forme de réalisation préférée, 25 décrite ci-dessus, du procédé de l'invention, impliquant la réaction entre un 2-amidinohydrazide d'acide 2-halogé-noisonicotinique convenablement substitué et la même amine correspondante (i^H) . Dans ce cas particulier, le composé halogénë de départ est un composé mono- ou dichloré 30 ou bromé et le produit final est isolé d'une manière assez classique (par exemple par partage du résidu de la réaction entre deux solvants non miscibles ou en utilisant * la chromatographie sur couche mince, etc.}.

Les sels d'addition d'acides acceptables du 35 point de vue pharmaceutique des bases 3-amino-5~(4-pyridyl)- » 10 1.2.4- triazoliques de la présente invention sont préparés par simple traitement des phases organiques mentionnées ci-dessus avec divers- acides minéraux ou organiques qui forment des sels d'addition d'acides non toxiques ayant 5 des anions acceptables du point de vue pharmacologique, tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, lactate, maléate, fumarate, citrate ou citrate acide, tartrate ou bitartrate, succinate, gluconate, saccharate, 10 méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate et p-toluènesulfonate. Par exemple, l'étape de formation d'un sel peut être conduite par simple utilisation de la quantité molaire convenable de l'acide correspondant dans un solvant aqueux ou dans un solvant organique 15 convenable tel que le méthanol ou l'éthanol. On obtient aisément le sel solide en évaporant soigneusement le solvant.

Comme on l'a déjà, indiqué, les composés 3-amino- 5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazoliques de l'invention sont 20 tous facilement adaptés à l'application thérapeutique comme inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine pour la lutte contre des ulcères peptiques, notamment en raison de leur aptitude à inhiber à un degré d'importance statis·^· tique la sécrétion d'acide, gastrique dans l'organisme.

25 Par exemple, le 3-amino^5-/2^(N--monoéthylamino)-4-pyridyl7- 1.2.4- triazole, exemple représentatif et apprécié des composés de l'invention, s'est montré apte à inhiber à un degré nettement élevé la sécrétion, induite par la penta-gastrine, d'acide gastrique par des estomacs de chiens 30 présentant une fistule de Heidenhain lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des doses respectives allant de 1,0 à 10 mg/kg, sans présenter de signes notables d'effets secondaires toxiques. Les autres composés de l'invention donnent également des résultats similaires.

35 De plus, tous les composés de l'invention décrits dans le présent mémoire peuvent être administrés par voie 11 orale, aux fins de la présente invention, sans provoquer de réactions secondaires pharmacologiques indésirables d'une importance quelconque chez le sujet auquel ils sont administrés de la sorte. En général, ces composés sont 5 ordinairement administrés à des doses allant d'environ 0,5 à environ 50 mg par kg de poids corporel par jour, bien que des variations apparaissent nécessairement en fonction de l'état et de la réponse individuelle du sujet - que l'on traite et du type particulier de formulation 10 pharmaceutique que l'on choisit.

En ce qui concerne l'utilisation des composés 3-amino-5- (4-pyridyl) -1,2,4-triazoliques de 1 ' invention pour le traitement de sujets atteints d'ulcères peptiques, il y a lieu de remarquer qu'on peut les administrer seuls 15 ou en association avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique et que cette administration peut être effectuée en une seule dose et en doses multiples.

Plus particulièrement, les nouveaux composés de 1 ' inven-tion peuvent être administrés selon une grande variété 20 de formes posologiques différentes, c'est-à-dire qu'on peut les associer à divers supports inertes acceptables du point de vue pharmaceutique sous la forme de comprimés, capsules, cachets, tablettes, pastilles dures, poudres, suspensions aqueuses, élixirs, sirops, etc. Ces supports 25 ou véhicules comprennent des diluants ou des charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc. En outre, ces compositions pharmaceutiques classiques peuvent être avantageusement édulcorées et/ou parfumées au moyen de divers agents 30 des types couramment utilisés aux fins indiquées.

Généralement, les composés efficaces du point de vue thérapeutique de la présente invention sont présents dans ces formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 à environ 90 % en poids de la composition totale, 35 c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour offrir la dose unitaire désirée.

η 12 ι a

Aux fins de l'administration orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients tels que les citrates de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate dicalcique ainsi que divers agents de désin-5 tégration tels que l'amidon et de préférence la fécule de pomme de terre ou de manioc, 11 acide alginique et certains silicates complexes- ainsi que des agents liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine et la gomme arabique. En outre, des agents lubrifiants tels que le 10 stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont souvent très utiles aux fins de la confection de comprimés. Des compositions solides de type similaire peuvent aussi être utilisées comme charges dans des capsules de gélatine à. charge molle et à charge dure ; 15 des matières appréciées sous ce rapport comprendraient également le lactose ou sucre de lait, de même que des polyêthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsqu'on désire des suspensions et/ou des élixirs aqueux pour l'administration orale, l'ingrédient actif essentiel peut 20 y être associé à divers agents édulcorants ou divers parfums, des matières colorantes ainsi que, le cas échéant, des émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension, en même temps que des. diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, la glycérine et diverses associations 25 similaires..

L'activité des composés de la présente invention comme agents anti-ulcéreux a été déterminée par leur aptitude à satisfaire à. au moins l'un des deux tests biologiques et/ou pharmacologiques classiques suivants, 30 à savoir (1) la mesure de leur aptitude à antagoniser les actions particulières de l'histamine qui ne sont pas bloquées par un antihistaminique tel que la mépyramine, c'est-â-dire une mesure de leur aptitude à. bloquer certains sites récepteurs K^ de l'histamine et (2) la 35 mesure de leur aptitude à inhiber la sécrétion d'acide gastrique dans les estomacs de chiens présentant une 9 € 13 » fistule Heidenhain, qui ont été préalablement traités à la pentagastrine en vue de stimuler la sécrétion de l'acide (dans leurs estomacs) à ces fins particulières.

PREPARATION A

5 On met en suspension un mélange formé de 35,8 g (0,2086 mole) d'hydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 58,4 g (0,4196 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thio-pseudourée dans une solution de 8,4 g (0,21 mole) d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau. On agite ensuite la 10 suspension résultante à 25°C pendant une période de 20 heures et oh la filtre. Le produit solide de couleur légèrement tan ainsi obtenu est ensuite lavé sur entonnoir filtrant avec de l'eau puis avec de l'éther de diêthyle. Après séchage à l'air jusqu'à poids constant, on obtient 15 finalement 44,5 g (95 %) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique pur fondant à. 198-200°C (avec resolidification à 204°C et nouvelle fusion subséquente à 233-234°C). Le produit final est caractérisé ensuite par spectroscopie d'absorption infrarouge.

20 ' PREPARATION B

Un mélange formé de 1,97 g (0,0129 mole) d'hydrazide d'acide 2-aminoisonicotinique et de 3,59 g (0,0258 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée est dissous dans une solution formée de 0,56 g (0,014 mole) d'hydroxyde 25 de sodium dans 20 ml d'eau. La solution résultante est ensuite agitée à 25°C pendant une période de 1,5 heure, à la fin de laquelle un précipité commence à se former dans la solution limpide. La suspension résultante est encore agitée ensuite à 25°C pendant une période de 18,5 heures 30 et elle est finalement filtrée. Le produit solide ainsi obtenu est ensuite lavé sur entonnoir filtrant avec une petite portion d'eau puis il est lavé à l'éther de diêthyle. Après séchage à l'air jusqu'à poids constant, on obtient finalement 1,58 g (63 %) de 2-amidinohydrazide 35 d'acide 2-aminoisonicotinique pur fondant à 175-177°C (avec resolidification à 184-185°C et nouvelle fusion subséquente à 251°C), Le produit final est ensuite β ο 14 caractérisé par spectroscopie d’absorption infrarouge.

PREPARATION C

Un mélange formé de 6,5 g (0,039 mole) d'hydrazide d'acide 2-(Ntmonomëthylamino)isonicotinique 5 et 10,5 g (0,075 mole) de sulfate de 2-méthyl-2- thiopseudourée est placé dans une solution formée de 1,5 g (0,037 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. La solution résultante est ensuite diluée à 25°C pendant une période de 24 heures. Le précipité obtenu de 10 la sorte est ensuite recueilli par filtration par succion, lavé correctement avec de l'eau puis séché à l'air jusqu'à poids constant. Finalement, on obtient de la sorte 2,9 g (35 %) de 2-^amidinohydrazide d'acide 2-(N-monométhylamino)isonicotinique pur que l'on carac-15 térise ensuite par spectroscopie d'absorption infrarouge.

PREPARATION D

Un mélange formé de 6,6 g (0,0366 mole) d'hydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicotinique et de 10,0 g (0,0718 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-20 thiopseudourée est placé dans une solution formée de 1,43 g (0,0366 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 25°C pendant une période de 5 heures. A ce stade, on ajoute encore au mélange 5,0 g (0,0359 mole) de sulfate de 25 2-methyl-2^thiopseudourée et on agite ensuite la suspension résultante à 25°C pendant encore 20 heures. Le précipité solide ainsi obtenu est ensuite recueilli par filtration par succion, lavé correctement avec de l'eau puis avec de l'éther de diéthyle. Après séchage à l'air jusqu'à 30 poids constant, on obtient finalement 6,1 g (93 %) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicotinique pur que l'on caractérise ensuite au moyen de la spectroscopie d'absorption infrarouge.

PREPARATION E

35 Un mélange consistant en 5,5 g (0,030 mole) d'hydrazide d'acide 2-(N,N-diméthylamino)-isonicotinique » 15 et de 8,5 g (0,060 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thio-pseudourëe est placé dans une solution formée de 1,2 g (0,030 mole) d’hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. La solution résultante est ensuite agitée à 25°C pendant 5 une période d’une heure, au cours de laquelle un précipité se forme aussitôt. On continue ensuite d'agiter à ce stade pendant encore 5 heures, puis on ajoute encore 4.0 g (0,014 mole) de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourëe au mélange sous agitation. On maintient ensuite le mélange 10 résultant sous agitation à 25°C pendant une période de 20 heures. Le précipité ainsi obtenu est ensuite recueilli par filtration par succion, et il est lavé et séché de la manière usuelle. On obtient finalement de cette façon 3.1 g (46 %) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-^(N,N- 15 diméthylamino)-isonicotinique pur fondant à 254-256°C.

Le produit final est ensuite caractérisé au moyen de la spectroscopie d'absorption infrarouge.

‘ PREPARATION F

Un mélange formé de 20,0 g (0,127mole) d'acide 20 2-chloroisonicotinique et de 100 ml d'isopropylamine est chargé dans un tube en acier contenant 400 mg de cuivre en poudre et 100 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite chauffé à 170°C pendant une période de 48 heures et finalement ä 210°C pendant une période de 24 heures.

25 Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite -acidifié pour former une matière solide brute que l'on recueille ensuite par filtration par succion. On obtient aisément de la 30 sorte, en un rendement de 4,0 g, l'acide 2·^ (N-^mono- isopropylamino)isonicotinique brut fondant à 275-280°C.

PREPARATION G

Un mélange formé de 20 g (0,127 mole) d'acide 2-chlorisonicotinique et de 30 g (0,220 mole)de chlorhy-35 drate de 2,2,2-trifluoréthylamine est chargé dans un tube fermé en acier qui contient également 13,8 g (0,347 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 70 ml 16 d'eau. Le contenu du tube est ensuite chauffe à 160°C pendant une période de 18 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu à la température ambiante (environ 25°C) et on dilue le mélange 5 réactionnel usé avec de l'eau, à savoir jusqu'à un volume total de 500 ml. Le précipité résultant est ensuite recueilli par filtration par succion et il est ensuite trituré avec un mélange d'éther de diéthyle et de méthanol, ce qui donne 6,8 g (24 %) d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthyl-10 amino)-isonicotinique pur fondant à 300-302°C. Le produit final est ensuite caractérisé au moyen de la spectro-scopie d'absorption infrarouge.

Un échantillon de 6,0 g (0,027 mole) d'acide 2« (2,2,2-trifluoréth.ylamino) isonicotinique (préparé 15 comme décrit ci-dessus) est ajouté à 200 ml d'une solution de diazométhane dans l'éther, qui a été fraîchement préparée au préalable à partir de 25 g (0,17 mole) de N-méthyl-N'-nitro-N-nitroisoguanidine d'une manière classique. Après avoir laissé reposer à 25°C pendant une 20 période d'une heure le mélange réactionnel dans l'éther, on ajoute 100 ml de méthanol au mélange et on agite modérément la suspension résultante, pendant 20 heures. A la fin de cette période, la suspension sous, agitation est soigneusement filtrée dans: 50 ml d'acide chlorhydrique 25 aqueux IN pour former une solution claire. Par concentration sous vide de cette dernière solution aqueuse, on obtient 6,8 g de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide 2-(2,2,2-trifluoréthylamino) isonicotinique pur que l'on caractérise ensuite par résonance magnétique nucléaire.

30 La quantité totale (6,8 g, 0,025 mole) de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide 2-(2,2,2-.-trifluor-éthylamino)-isonicotinique (préparé de la manière décrite ci-dessus) est ensuite mélangée avec 70 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 % et le mélange résultant est chauffé 35 modérément au point de reflux pour former une solution claire. On laisse ensuite refroidir la solution à la 17 a température ambiante (environ 25°C) puis on la concentre sous vide pour obtenir finalement l'hydrazide d’acide 2- (2,2,2-trifluoréthylamino) -isonicotinique brut, comme cela est mis en évidence par une chromato-5 graphie sur couche mince (le produit d'élution à l'acétate d'éthyle sur gel de silice a une valeur de R^ de 0,20) .

' PREPARATION H

On ajoute 8,34 g (0,030 mole) de sulfate de S-méthylthiopseudourée et 5,15 g (0,030 mole) d'hydrazide 10 d'acide 2-chlorisonicotinique (dans: l'ordre indiqué) à une solution formée de 1,24 g (0,031 mole) d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau. Le mélange hétérogène résultant est ensuite agité à la température ambiante (environ 25°C)pendant une période de 24 heures et il est finalement 15 filtré. Le produit solide recueilli de cette manière est ensuite lavé correctement avec de l'eau sur l'entonnoir filtrant puis il est séché sous vide jusqu’à poids constant, ce qui donne 5,8 g (90 %) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique pur fondant à 203°C (en se resolidi-20 fiant à 204°C et en fondant à nouveau à 239°C). Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

Un échantillon de 10 g (0,0468 mole) de 2-amidino·^ hydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé comme 25 décrit ci-dessus) est placé dans: un appareil de sublimation qui est chauffé à 21QQC sous un vide poussé (5 kPa) pendant une période de 14 heures, La petite quantité de matière qui se sublime réellement est ensuite jetée et la matière restante est triturée avec du mëthanol froid en 30 vue d'éliminer quelques impuretés solides. Par concentration du filtrat méthanolique résultant, on obtient alors 4,8 g (53 %) de 3-amino-5- (2-chloro-4-pyridyl) -*1,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 232-235°C. Un échantillon analytiquement pur sous la forme 35 d'une poudre blanche (fondant à 237-238°C) est préparé par chromatographie sur colonne de gel de silice,!'éluant

C

18 utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 4:1 en volume. Le produit final pur est ensuite caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

PREPATATXON I

5 Un échantillon solide formé de 12,5 g (0,05 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2,6-dichlorisonico-tinique est chauffé dans un ballon réactionnel à fond rond à 250°C pendant une période de 15 minutes puis il est chauffé pendant une période additionnelle de 15 minutes 10 à 270°C. Pendant le refroidissement du mélange réactionnel usé à une température proche de la température ambiante, la masse fondue se solidifie aussitôt - en donnant le 3-amino-5-(2,6-dichloro~4-pyridyl)-1,2,4-triazole brut sous la forme d'une substance solide d'une couleur légère-15 ment tan, fondant à 240-250°C. Le produit est ensuite caractérisé par chromatographie sur couche mince (l'éluat d'acétate d'éthyle sur gel de silice a une valeur de de 0,38).

EXEMPLE 1 20 Un mélange formé de 10 g (0,0468 mole.) de 2- amidinohydrazide d'acide 2^ch.lorisonicotinique (préparé comme décrit dans la préparation A) et de 100 ml de n-propylamine aqueuse à 50 I est placé dans un tube en acier de 3 00 ml et chauffé à. 16Q°C pendant une période 25 de 38 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube renfermant le mélange réactionnel usé est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis concentré sous vide en donnant un résidu solide brut. Cette dernière matière est ensuite triturée avec de l'eau, déshydratée 30 puis reprise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Par filtration de cette dernière solution organique sur une courte colonne de "Florisil" (marque déposée de la firme The Floridin Company de Tallahas.ee, Floride, désignant un gel synthétique de magnésie et de 35 silice principalement formé de silicate de magnésium actif et obtenu conformément aux indications données dans.

tf 19 le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 393 625) , suivie de la concentration sous pression réduite du filtrat résultant, on obtient un produit solide qui est ensuite trituré avec de l'acétate éthylique chaud puis recristallisê dans 5 l'eau en donnant 844 mg (8 % de 3-amino-5-{2-/N-mono(n-propyl)amino7-4-pyridyl}-1,2,4-triazole pur fondant à 188-191°C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

" EXEMPLE 2 10 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence que la n-hexylamine (100 ml de solution aqueuse à 50 %) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 17 heures. Lorsque la réac-15 tion est terminée -, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis dilué avec de l'eau pour former un système de deux phases. La phase supérieure est séparée puis concentrée sous: vide en donnant une huile brune qui est ensuite chromatographiée 20 sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 85:15 en volume ; on obtient ainsi 3,6 g de produit brut (point de fusion l5l-l53°C)et 568 mg (4,6 %) de 3-amino-5-{2-/N-mono- (n-hexyl) amincy7-4-pyridyl} -1,2,4-triazole pur 25 fondant à 154-157°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

' EXEMPLE 3

On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à 30 la différence que la n-décylamine (40 ml de cette substance dans 100 ml d'eau) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 165QC pendant une période de 48 heures.

Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube 35 est refroidi à la température ambiante (environ 259C) 20 a et les matières semi-solides résultantes sont laissées au repos (à la même température) pendant une période de 18 jours. A ce stade, une substance solide s'est formée et cette substance est ensuite recueillie sur un entonnoir 5 filtrant, par filtration par succion, puis lavée à l’éther de diéthyle. Après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient finalement 2,1 g (14 %) de 3-amino-5-{ 2-/N-mono-(n-décyl) amincÿ-^-pyridylj-1,2,4-triazole pur fondant à 152-154°C. Le produit 10 final est ensuite caractérisé par le spectre.de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 4

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que l'allylamine (100 ml de solution 15 aqueuse à 50 %) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine, et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 22 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à. la température ambiante (environ 25°C) et le mélange 20 réactionnel usé est ensuite concentré sous vide, ce qui donne un résidu brut que l'on chromatographie ensuite sur une colonne de gel de silice en utilisant comme ëluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à. 95;5 en volume. On obtient finalement de cette façon 779 mg (7,7 %) 25 de 3-?amino-5-/2-mono (allylamino) -4-pyridyl7-i ,2,4-triazole fondant à 198-200°C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 5

On répète le mode opératoire de l’exemple 1 à 30 la différence que le 2-aminoéthanol (2,9 ml. ou 0,0478 mole) de ce composé dans 100 ml d'eau constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 20 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le 35 contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on ajuste le pH du mélange réactionnel résultant à 9,0 îr 21 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite concentré sous vide en donnant une substance solide cireuse brute qui est ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de 5 silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 85:15 en volume. On obtient de la sorte un produit brut qui, après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, donne finalement 276 mg (2,6 %) de 3-amino-5{2-/N-mono(ß-10 hydroxyëthyl) amino7'-4-pyridyl}'*l ,2,4-triazole pur fondant à 223-225°C» Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 6

On répète le mode opératoire de 1'exemple 1 15 à la différence que le 3^amino~l-propanol (3,6 ml ou 0,0479 mole de ce composé dans. 100 ml d'eau) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à. 17Q9C pendant une période de 21 heures. Lorsque la réaction est terminée,, on laisse 20 refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on ajuste le pH du mélange réactionnel résultant à 9,0 au moyen d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse IN. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite concentré sous vide en donnant une huile brute qui est 25 ensuite chromatographiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 9:1 en volume. On obtient finalement de cette façon 114 mg (1 %) de 3-amino^5-{2-/N-mono(Y-hydro-xypropyl) amino/-4-pyridyl}Trl ,2,4-rtriazole pur fondant à 30 216-218°C. Le produit final est ensuite caractérisé par la spectroscopie de masse.

' EXEMPLE 7

On répète le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1 à la différence que la 2-méthoxyéthylamine (10Q ml 35 d'une solution aqueuse à 50 %) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que l'on conduit la réaction à 170°C pendant une période de 64 » ô 22 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) puis on concentre sous vide le mélange réactionnel usé pour obtenir un résidu brut que l'on 5 chromatographie ensuite sur une colonne de gel de silice en utilisant comme êluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 4:1 en volume. On obtient de la sorte un produit brut qui, après une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, 10 donne environ 2,48 g (22 %) de 3-amino-5-(2—/N-mono(ß- méthoxyéthyl)amino/-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur fondant à 154-156°C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 8 15 On répète le mode opératoire décrit dans l'exem ple 1 à la différence que la diméthylamine (100 ml d'une solution aqueuse à 25 %) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que l'on conduit la réaction à 170°C pendant une période de 41 heures. Lorsque la 20 réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) puis on le retire rapidement du tube, cependant qu'on lave ensuite le récipient vide avec deux portions successives, de 50 ml de méthanol et respectivement deux portions, successives de 25 50 ml d'eau. Les contenus rassemblés (y compris le mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage sont ensuite chargés sur un filtre et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant comme, résidu une matière solide brute de couleur tan. Cette dernière 30 substance est finalement délayée dans une quantité minimale d'eau puis la suspension est filtrée en donnant 3,95 g (41 %) de 3-amino-5-/"2- (Ν,Ν-dimëthylamino) -4-pyridyl7“ 1,2,4-triazole pur fondant à 255-257°C.

EXEMPLE' 9 35 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que la N-méthyl-N-éthylamine 23 (14,0 g ou 0,236 mole de ce composé dans 100 ml d'eau) constitue le réactif utilisé à la place de la n-propyl-amine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 19 heures. Lorsque la réaction est terminée, 5 le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis rapidement retiré du tube, tandis que le récipient ainsi vidé est ensuite lavé correctement avec 50 ml d'eau. Les contenus (c'est-à-dire le mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage 10 rassemblées sont ensuite filtrés et le filtrat vert ainsi obtenu est ensuite concentré sous vide en donnant une huile verte comme résidu. Cette dernière substance est ensuite reprise dans l'eau et extraite avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits 15 organiques (après avoir été rassemblés) sont déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et filtrés, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une substance solide jaune bruteo Par trituration de cette dernière substance 20 avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diëthylique, suivie d'une filtration, on obtient 5,49 g (54 %) de 3-amino-5-/2~- (N-méthyl-N-éthylaminc)-4-pyridÿl/-l ,2,4-triazole pur fondant à 199-201°C. Le produit final est ensuite caractérisé par son spectre de résonance 25 magnétique nucléaire.

EXEMPLE 10

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que la diéthylamine (100 ml d'une solution aqueuse à 6Q %) constitue le réactif 30 utilisé à la place de la n-propylamine, et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 18 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite concentré 35 sous vide en donnant une huile épaisse brute que l'on chromatographie ensuite sur une colonne de "Florisil" » 24 en utilisant comme êluant un mélange d'acétate d’éthyle et de méthanol à 85:15 en volume. On obtient de la sorte un produit brut sous la forme d'une substance vitreuse gui, après recristallisation dans l'eau, donne finalement 3,6 g 5 (33 %) de 3-amino~5-/2- (N,N^diéthylamino) ”4-pyridyl/-l ,2,4- triazole pur fondant a 193-196°C. Le produit final est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique nucléaire.

' EXEMPLE' 11 10 On répète le mode opératoire décrit dans l'exem ple 1 à la différence qu'on fait réagir 60 g (0,963 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-^chlorisonicotinique et 600 ml d'éthylamine aqueuse à 70 % à 160°C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, le 15 contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite concentré sous vide en donnant un sirop épais qui est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange de chloroforme et de méthanol.

20 La première fraction recueillie de cette manière est gardée puis débarrassée du solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne une substance solide brute. Par trituration de cette dernière substance avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, suivie d'une 25 filtration, on obtient sur entonnoir filtrant une substance solide blanche et, comme filtrat, une solution organique foncée. Le filtrat est gardé puis évaporé à sec sous pression réduite, ce qui donne 36,1 g d'une huile brute. Cette dernière substance (huile) est ensuite chromatogra-30 phiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 95:5 en volume ; on obtient ainsi une substance solide brute de couleur blanche. Par trituration de ce dernier produit avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique 35 puis avec du méthanol, on obtient finalement 369 mg (0,165 %) de 3-(monoéthylamino)-5-/2-(N-monoéthylamino)- 25 4-pyridyl/-l,2 , 4-triazole pur fondant à 224-226°C. Le produit final est ensuite caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 12 5 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 6,4 g (0,03 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chloriso-nicotinique et 100 ml de β-phënyléthylamine aqueuse à 20 % (20 ml dudit réactif dans 80 ml d'eau) à 175°C pen-10 dant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 60 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté 15 sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile brute. En triturant cette dernière huile avec 200 ml de toluène puis en grattant avec une baguette de verre, on obtient ensuite un 20 produit -solide qu'on sèche sous vide jusqu'à poids constant. On obtient finalement de la sorte le 3-amino-5-{ 2-/N-mono (g-phényléthyl) amino/-4-pyridyl}-l ,2,4-triazole pur fondant à 183-184°C après recristallisation dans l'eau. Le rendement en produit pur atteint 3,0 g 25 (36 %) et il est ensuite caractérisé par la spectroscopie de masse.

EXEMPLE 13

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence que le 2-amino-l-phényléthanol 30 (6,5 g ou 0,0474 mole dudit réactif dans 100 ml d'eau) est le réactif utilisé à la place de la n-propylamine et que la réaction est conduite à 170°C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante 35 (environ 25°C) puis il est rapidement retiré du tube, 26 tandis que le récipient ainsi vidé est ensuite lavé avec une petite portion d’eau. Les contenus (c'est-à-dire le mélange réactionnel usé) et les liqueurs de lavage rassemblés sont ensuite filtrés et le filtrat résultant 5 est ensuite concentré sous vide en donnant des substances solides jaunes brutes comme résidu. Cette dernière substance est ensuite chromatographiëe sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 95;5 en volume, et on obtient 10 ainsi 2,6 g. de 3-amino-5-(2-chloro-^4-pyridyl)-1,2,4·^· triazole (point de fusion 201-203°C) et 0,541 g (3,9%) de 3-amino-5-{2-/N-mono (ß-phenyl-ß-hydroxyethyl) amino/·^-pyridyl}-l,2,4-triazole pur fondant à 20l-203°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par le spectre de 15 résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 14

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chloriso-20 nicotinique et 10 ml de benzylamine dans 15 ml d'eau à 185°C pendant une période de 40 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) puis on le retire du tube et on le concentre ensuite sous pres-25 sion réduite pour obtenir un résidu. Cette dernière matière est ensuite répartie entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau et la phase d'acétate d'éthyle est ensuite recueillie et déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. Après que l'agent déshydratant a été retiré par 30 filtration et que le solvant a été chassé par évaporation sous pression réduite, on obtient un résidu huileux que l'on reprend dans de l'éther diéthylique sous agitation. L'huile est traitée de cette manière pendant une période d'environ une heure, au cours de laquelle elle se solidifie 35 promptement. La substance solide ainsi obtenue est ensuite chromatographiëe sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 27 en volume; on obtient finalement 650 mg (44 %) de 3-amino- 5-/2-(N-monobenzylamino)-4-pyridyl7-l,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide vitreuse floconneuse de couleur blanche fondant à 115°C en se décomposant. Le 5 produit final est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse et par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 15

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g 10 (0,0056 mole)de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chloriso- nicotinique et 8 ml de p-chlorobenzylamine dans 20 ml d'eau à 75°C pendant une période de 60 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on 15 extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile brute.

20 Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:.1. en volume ; on obtient ainsi 720 mg (43 %} de 3-amino-5-{2-/N-mono(p-chlorobenzyl) amino/-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur sous la forme d'une 25 substance solide blanche fondant à 176-177°C après une recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et de toluène. Le produit final pur (point de fusion 176-177°C) est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

• EXEMPLE 16 30 On répète le mode opératoire décrit dans l'exem ple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique et 5 ml de p-méthylhenzylamine dans. 20 ml d'eau à 175°C pendant une période de 48 heures. Lorsque la réaction est 35 terminée, on laisse refroidir le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°c) et on extrait ensuite 28 le mélange réactionnel usé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré, et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite 5 en donnant une huile comme matière résiduelle. Cette dernière substance est ensuite chromatographiëe sur du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de mëthanol à 19:1 en volume, et on obtient ainsi 1,8 g d'une huile de couleur ambrée que l'on 10 dissout ensuite lentement dans 2 ml d'acétonitrile chaud. Le traitement de cette dernière solution avec 5 ml de toluène, suivi d'un refroidissement, donne ensuite un précipité solide essentiellement formé de produit brut. Après deux recristallisations dans un mélange d'acéto-15 nitrile et de toluène, on obtient finalement 518 mg (33 %) de 3-amino-5-{2-/N-mono-p-méthylbenzyl) amino7~4-pyridyl}- 1,2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 161,5-162,5°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par le spectre de résonance magnétique 20 nucléaire.

EXEMPLE 17

On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à la différence qu'on fait réagir 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chloriso-25 nicotinique et 5 ml de p-méthoxybenzylamine dans 20 ml d'eau à 175°C pendant une période de 48 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le contenu du tube à la température ambiante (environ 25°C) et on extrait ensuite le mélange réactionnel usé avec 50 ml 30 d'acétate d'éthyle. L'extrait organique ainsi obtenu est ensuite déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium, filtré et le filtrat résultant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite en donnant une huile résiduelle. Cette dernière substance est ensuite chromatographiée sur 35 du gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume, et on obtient 29 ainsi 1,Q g d'une huile que l'on dissout ensuite dans 2 ml d'acétonitrile chaud. Un traitement de cette dernière solution avec du toluène comme dans l'exemple précédent donne ensuite un précipité essentiellement formé 5 du produit final brut. Cette dernière matière est ensuite recueillie par filtration . par succion et séchée sous vide jusqu'à poids constant. Après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et de toluène, on obtient finalement 352 mg (21 %) de 3-amino-5-{2-/N-mono-p-10 méthcxÿbenzyl) amino/-4-pyridyl}-l, 2,4-triazole pur sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 136-139°C.

Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 18 15 On place un échantillon formé de 1,15 g (0,007 mole) de monohydrate de 2-amidinohydrazide d'acide 2-amino-isonicotinique pur (préparé comme décrit dans la préparation B) dans un ballon réactionnel convenable et on chauffe à 185°C pendant une période d'une heure. La 20 substance solide ainsi obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante (environ 25°C)en donnant un produit de couleur tan qui fond à 144-146°C. Par recristallisation de cette dernière substance dans l'eau, on obtient ensuite 760 mg (56 %) de monohydrate de 3-amino-5-25 (2-aminopyridyl)-1,2,4-triazole pur fondant à 246-247°C.

Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

' EXEMPLE 19

Un échantillon formé, de 2,9 g (0,013 9 mole) de 30 2-amidinohydrazide d'acide 2-? (N-monomëthylamino) isonico-tinique pur (préparé comme, décrit dans la préparation C) est placé dans un récipient réactionnel convenable et chauffé à. 230°C pendant une période de 10 minutes. La substance solide ainsi obtenue est ensuite refroidie à la 35 température ambiante (environ 25°C) et recristallisée 30 dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant finalement 1,1 g (environ 38 % de 3-amino-5-/2-(N-monométhylamino)4-pyridyl7-l,2,4-triazole pur fondant à 261-263°C. Le produit final est ensuite caractérisé 5 par résonance magnétique nucléaire.

' EXEMPLE- 20

Un échantillon formé de 6,1 g (0,0274 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N-monoéthylamino)isonicoti-nique pur (préparé comme décrit dans la préparation D) 10 est placé dans un récipient réactionnel convenable et chauffé rapidement à 270°C, puis refroidi à 225°C. Il est ensuite maintenu à cette dernière température (par nouveau chauffage) pendant une période de 5 minutes.

En laissant refroidir la masse réactionnelle résultante 15 à la température ambiante (environ 25°C), on obtient un produit solide qu'on fait ensuite recristalliser dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,2 g (21 %) de 3-amino^5^/l-(N-monoéthylamino)-4·^· pyridyl/-l,2,4-triazole pur. L'analyse thermique diffé-20 rentielle fait apparaître des transitions endothermiques d'égale netteté â 255°C et â. 260°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

- EXEMPLE 21 25 Un échantillon formé de 3,1 g (0,014 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-(N,N—diméthylamino)-isonicotinique pur (préparé comme décrit dans la préparation E) est placé dans un ballon réactionnel convenable et chauffé lentement à 270°C sous atmosphère d'azote.

30 En laissant refroidir la masse réactionnelle résultante à la température ambiante (environ 25°C), on obtient un produit solide qu'on fait ensuite recristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol pour obtenir 470 mg (16 %)de 3-amino-5-/2-(N,N-dimêthylamino-4-pyridyl/-35 1,2,4-triazole pur fondant S 257-260°C. Le produit final 31 est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 22

Un mélange formé de 2,5 g (0,0108 mole) d'acide 2-/N-mono(n-butyl)-amino/isonicotinique et de 2,7 g (0,0219 5 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé dans un ballon réactionnel convenable et chauffé à 200°C pendant une période 3 heures sous atmosphère d'azote. On laisse ensuite refroidir la masse fondue à la température ambiante (environ 25°C), on la dilue avec de l'eau et on ajuste le 10 pH du mélange résultant à 8,0 par addition de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite filtré et le filtrat aqueux clair ainsi obtenu est ensuite concentré sous vide en donnant une huile brune qui est ensuite triturée avec du méthanol.

15 Apres que la substance solide résultante a été séparée par filtration par succion? on ajoute de l'acétate d'éthyle au filtrat et on concentre ensuite cette dernière solution au bain-marie bouillant, puis on la laisse refroidir à la température ambiante. On isoLe finalement de la sorte 20 1,04 g de produit brut (point de fusion 2l8-220°C) sous la forme d'un précipité de couleur beige. Par recristallisation de cette dernière matière dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient ensuite 467 mg (18 %) de 3-amino—5-{ 2-/N-inono (n-butyl) amino/ -4-pyridyl}-l ,2,4-25 triazole pur fondant à 268-270°C. Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 23

Un mélange formé de 4,0 g (0,022 mole) d'acide 2-(N-monoisopropylamino)isonicotinique brut (préparé 30 comme décrit dans la préparation F) et de 5,5 g (0,044 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chauffé à 200°C pendant une période de 9 heures, conformément au mode opératoire de l'exemple 22. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est refroidi à la température 35 ambiante (environ 25°C) et le résidu résultant est dilué

B

32 avec de l'eau avant que le pH du mélange ne soit ajusté à 7,0 par addition d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse IN. La solution aqueuse basique ainsi obtenue est ensuite extraite à. l'acétate d'éthyle et ces derniers 5 extraits organiques· sont ensuite rassemblés, déshydratés puis concentrés sous vide.en donnant un résidu solide vitreux. Par trituration de cette dernière matière avec de l'acétate d'éthyle, on obtient ensuite une matière solide brute qu'on fait cristalliser dans de l'acétate 10 d'éthyle chaud pour obtenir 1,07 g. (22 %) de 3~amino-5-/2-(N-monoisopropylamino)-4^pyridyl7-l,2,4-triazole pur fondant à 185-186°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE- 24 15 Un mélange formé de 13,55 g (0,0609 mole) d'acide 2-(Ν,Ν-diméthylamino)isonicotinique et de 15,0 g (0,1219 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chauffé essentiellement en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22. A l50-l6OttC, le mélange réactionnel' commence 20 par fondre, mais à mesure que la température est élevée à 200°C, il se resolidifie. Finalement, après chauffage à 200°C pendant une période de 7 heures, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis traité avec une solution aqueuse 25 d'hydroxyde de sodium IN jusqu'à ce que le pH du mélange résultant soit élevé à 9,0. A ce stade, le solvant est chassé sous vide et le résidu est ensuite trituré avec du méthanol et filtré. Le filtrat ainsi obtenu est gardé puis il est concentré sous vide en donnant une substance 30 solide brute que l'on fait ensuite passer sur une colonne de "Florisil" 6Q/100A (marque déposée de la firme Floridin Company de Tallahasee, Floride, désignant un gel synthétique de magnésie et silice essentiellement formé de silicate de magnésium activé, obtenu conformë-35 ment aux indications données dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 393 625) en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1 en volume) 33 de manière à éliminer les impuretés polaires. Le produit brut résultant est ensuite recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant 2,15 g (17 %) de 3-amino-5-/2-(N,N-diméthylamino)-4-pyridyl/-l ,2,4-5 triazole pur fondant à 257-260°C. Ce produit est identique à tous points de vue à celui qui est obtenu dans les exemples 8 et respectivement 21.

- EXEMPLE 25

Un mélange formé de 3,6 g (0,0154 mole) 10 d'hydrazide d'acide 2- (2,2,2-trifluoréthylamino) isonico-tinique (préparé conformément au mode opératoire décrit dans la préparation G) et de 3,11 g (0,0153 mole) de chlorhydrate de 2-benzyl-2-thiopseudourée est mis en suspension dans une solution de 20 ml de dioxanne aqueux 15 à 50 % (c'est-à-dire 10 ml d'eau et 10 ml de dioxanne).

Le pH de la suspension résultante est ensuite ajusté à 9,5-10 au moyen d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 20 % et la suspension est agitée à 25°C pendant une période de 96 heures. Pendant cette période, six portions 20 de 1,0 g de chlorhydrate de 2-benzyl-2-thiopseudourée sont encore ajoutées au mélange et^à chaque addition, le pH est ajusté une fois de plus à 9,5-10 avec une solution . aqueuse à 20 % d'hydroxyde, de sodium. Lorsque cette étape est terminée, le mélange réactionnel entier est 25 élue sur une colonne de "Florisil", l'éluant utilisé étant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Le produit brut ainsi obtenu est ensuite recristallisê dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant 1,5 g (38 %) de 3-amino-5f-2-/N-mono(2,2,2-trifluoréthyl)-30 amino/-4-pyridylJ-l,2,4-triazole pur fondant à 198-200°C.

Le produit final est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 26

Un mélange formé de 8,0 g (0,0444 mole) 35 d'hydrazide d'acide 2-(N-monoëthylamino)isonicotinique et de 10,3 g (0,0444 mole) d'iodhydrate de N-méthyl-S-méthylthiopseudourée est chargé dans une solution de 34 1/77 g (0/0444 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. Le mélange résultant est ensuite chauffé au reflux pendant une période de 22 heures, refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et filtré. Le produit 5 solide recueilli est ensuite séché sous vide jusqu'à poids constant et on obtient finalement 1,9 g (19 %) de 3-(N-monométhylamino)-5-/2-(N-monoéthylamino)-4-pyridy1/-1,2,4-triazole pur fondant à 273-2769C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nuclé-10 aire.

EXEMPLE 27

Un mélange formé de 1,0 g (0,0051 mole) de 3-amino—5- (2-ch.loro~4-pyridyl) —1,2,4-triazole (préparé conformément au mode opératoire décrit dans la Prëpara-15 tion H) et de 5,0 ml de β-phényléthylamine dans 15 ml d'eau est chargé dans un tube d'acier et chauffé à 175°C pendant une période de 15 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis rendu homogène par 20 l'addition d'acétone. La solution résultante est ensuite concentrée sous vide et le résidu ainsi obtenu est réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et gardée, puis elle est déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium.

25 Après que l'agent déshydratant a été enlevé par filtration et que le solvant a été chassé par évaporation sous pression réduite, on obtient finalement une huile qui se solidifie par trituration avec du toluène avec l'aide d'un frottement au moyen d'une tige de verre. Par recristal-30 lisation de cette dernière matière solide dans l'eau, on obtient 0,69 g (49 %) de 3-amino-5{2-/N-mono-6-phénÿl-éthyl)amino/-4-pyridyl}-l,2,4-triazole pur fondant à 182-184°C sous la forme d'une substance solide cristalline blanche. Le produit final est ensuite caractérisé 35 par spectroscopie de masse.

V

35 EXEMPLE 28

Un mélange formé de 1,20 g (0,056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé comme décrit dans la Préparation A), 5,0 ml 5 de 3,4-diméthylbenzylamina et 20 ml d'eau est chargé dans un tube en acier et chauffé à 160°C pendant une période de 75 heures. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis extrait avec 50 ml de 10 chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et filtré, et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant une huile brune. Cette dernière huile est ensuite chromato-graphiée sur une colonne de gel de silice, l'éluant 15 utilisé étant un mélange de chloroforme et de méthanol à 19:1 en volume ; on obtient ainsi une huile incolore. L'huile incolore (c'est-à-dire purifiée) ainsi obtenue est ensuite reprise dans 10 ml de chloroforme chaud auquel on ajoute lentement 5 ml de n-hexane. Après une 20 opération habituelle de grattage à l'aide d'une tige de verre, le produit désiré précipite promptement dans la solution sous la forme de cristaux blancs. Par recristallisation de cette dernière matière (488 mg , fondant à 103-110°C) dans un mélange de chloroforme et 25 d'éther isopropylique, on obtient 210 mg (13 %) de 3-amino-5-j2-/N-mono(3',4'-diméthylbenzyl)amino/-4-pyridyl^j-l,2,4-triazole pur fondant à 125-127°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

30 EXEMPLE 29

Un mélange formé de 1,20 g (0,0056 mole) de 2-amidinohydrazide d'acide 2-chlorisonicotinique (préparé comme décrit dans la Préparation Ά), 3,5 ml de p-tertio-hutyl-benzylamine et 20 ml d'eau est chargé 35 dans un tube en acier et chauffé à 175°C pendant une période de 75 heures. Lorsque la réaction est terminée, 36 le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis agité par secousses avec du chloroforme, ce qui entraîne la précipitation d'une substance solide dans le système de deux phases. Cette 5 dernière substance solide, qui est ensuite recueillie par filtration par succion et séchée à l'air jusqu'à poids constant, représente une quantité de 650 mg et fond à 305-306°C. Par recristallisation de cette dernière matière dans un mélange de chloroforme et de 10 méthanol à 1:1 en volume, on obtient 450 mg (23 %) de 3 -amino-5- ^2-/N-mono (p-tertio-b.utylbenzyl) -amino/-4-pyridylj-1,2,4-triazole pur sous la forme d'une subs-tance solide blanche fondant à 306-3079C. Le produit final pur (point de fusion 306-307°C) est ensuite 15 caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

• EXEMPLE 30

Un mélange intime formé de 913 mg (0,006 mole) d'acide 2-amino-6-méthylisonicotinique et de 1,11 g (0,0045 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé 20 dans un ballon réactionnel convenable et chauffé à.

205°C pendant une période de 16 heures sous atmosphère d'azote. Lorsque la réaction est terminée, le contenu du ballon est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) et le mélange réactionnel usé est ensuite 25 traité avec 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange aqueux rendu basique ainsi obtenu est ensuite filtré et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide, ce qui donne un résidu semi-solide. Par trituration de cette dernière matière 30 avec du méthanol chaud, suivie d'une filtration, on obtient un filtrat consistant en une huile.Cette dernière huile est ensuite concentrée sous vide puis chromatographiée sur 40 g de gel de silice, l'éluant utilisé consistant en méthanol à 5 % dans l'acétate 35 d'éthyle, et on obtient finalement 200 mg (18 %) de 3-amino-5-(2-amino-6-méthyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazole 37 pur sous la forme d'une substance solide jaune fondant à 98-106°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse de même que par résonance magnétique nucléaire.

5 ' EXEMPLE' 31

Un mélange formé de 2,0 g (0,0087 mole) de 3-amino- (2,6-dichloro-4-pyridyl) -1,2,4-triazole (prépa-ré conformément au mode opératoire décrit dans la Préparation I) et de 30 ml d'hydroxyde d'ammonium 10 concentré est chargé dans un tube en acier inoxydable et chauffé à 230°C pendant une période de 6 heures.

Lorsque la réaction est terminée, le contenu du tube est refroidi à la température ambiante (environ 25°C) puis dilué avec 200 ml d'eau avant d'être filtré. Le filtrat 15 résultant est ensuite, concentré sous vide et le résidu est repris dans du méthanol, ce qui entraîne la précipita-tion d'une matière solide brute dans la solution. Cette dernière matière brute est ensuite soumise ä une chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice, 20 le système de solvants utilisé consistant en quatre parties en volume de n-propanol et une partie en volume d'hydroxyde d'ammonium aqueux à 29%. Le 3-amino-5-(2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazole brut obtenu comme produit final est isolé par élimination de la bande 25 fluorescente principale de la plaque de gel de silice (là où le R^ est égal à 0,58) puis êlution au méthanol de l'échantillon choisi. Par traitement de l'extrait méthanolique clair ainsi obtenu avec du gaz chlorhydrique anhydre, on obtient ensuite 8Q mg de 3-amino-5-(2,6-30 diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazole pur sous la forme du chlorhydrate fondant au-dessus de 300°C. Le produit final pur est ensuite caractérisé par spectroscopie de masse.

- EXEMPLE' 32 ün mélange formé de 3,0 g (0,012 mole) d'acide 35 (N-méthyl-N-benzylamino)isonicotinique et 2,3 g (0,0093 mole) de sulfate d'aminoguanidine est chargé dans un 38 ballon réactionnel convenable et chauffé à 185°C pendant une période de 16 heures sous atmosphère d'azote. Lorsque cette étape est terminée, le contenu du ballon est refroidi à 25®C et le mélange réactionnel usé est 5 ensuite traité avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange aqueux rendu basique est ensuite porté à l'ébullition et filtré encore chaud, puis la matière solide ainsi obtenue est recueillie de la manière usuelle et triturée avec de l'acétone.

10 Après que la substance solide résultante a été enlevée par filtration par succion, le filtrat est concentré sous vide en donnant 1,7 g d'une matière brute (produit impur) sous la forme d'une mousse solide. Ce dernier produit est ensuite purifié par chromatographie sur 15 colonne de 40 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi finalement 0,44 g (17 %) de 3-amino-5-/2-(N-méthyl-N-benzylamino) -4-pyridyl/-l, 2,4-triazole pur sous la forme d'une mousse solide fondant à 85°C. Le 20 produit final pur est ensuite caractérisé par spectro-scopie de masse.

' EXEMPLE 33

Les bases 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-tria-zoliques suivantes sont préparées par les modes opëra-25 toires décrits dans les exemples précédents, à partir de matières faciles à obtenir dans chaque cas.

3-amino-5-{2- [N-mono(n-dodécyl) amino] -4-pyridyl}· - 1,2,4-triazole 3-(N-mononiethyl amino)-5-(2-[K-mono(n-dodecyl)-30 amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monoisopropy1amino)-5-[2-(N-monomethy1amino)- 4-pyridyl]-1,2,4-triazole * S ' 3-amino-5-{2-[N-methyl-K-mono-(n-dodecyl)amino]-4-pyridyl] -1,2,4-triazole 35 3-(N-monoethylamino)-5-[2-amino-6-(n-butyl)-4- pyridyl]-1,2,4-triazole 39 3-amino-5-[2,6-di(N-monométhylamino)-4-pyridy1]- 1.2.4- triazole 3-amino-5-(2-[N-ethyl-N-mono(n-dodécyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 5 3-(N ,N-diméthy1amino)-5-[2-(N,N-diméthy1amino)- 4-pyridyl]-1,2.4-triazole ~__ 3-[N,N-di(n-propyl)amino]-5-[2-(N-monomethylamino)- 4-pyridyl]-1,2,4-triazole 3-(N-monoéthylamino)-5-(2-amino-4-pyridyl)-1,2,4-10 triazole 3-amino-5-{2-[N-méthyl-N-(n-dodécyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monométhylamino)-5-(2-[N-éthyl-N-(n-dodecyl)-amino]-4-pyridyl} -1,2,4-triazole 15 3-(N-monoethylamino)-5-[2-(N-monoallylamino)-4- pyridyl]-1,2,4-triazole 3-amino-5-[2-N-monométhallylamino)-4-pyridyl]- 1.2.4- triazole 3-(N-monoethylamino)-5-{2-[N-^ -hydroxyethyl)amino]-20 4-pyridyl} -1,2,4-triazole 3-(N-monométhylamino)-5- £ 2-[N-)^hydrosypropyl)-amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazole 3- (N-monoéthylamino) -5-^2- [N-)^éthoxypropyl ) amino] - 4-pyridyl}-1,2,4-triazole 2 5 3-(N-monoéthvlamino)-5-{2-[N-mono(2,2,2-trifluoro- ethyl)amino]-4-pyridy 1} -1,2,4-triazole 3-(N-monoéthylamino)-5-[2-(N-monobenzylamino)- 4-pyridyl]-1,2,4-triazole 3-(N-monométhyl amino) -5--^2-[N-^-phénylethyl)amino]-30 4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3 - ( N-monoéthy 1amino)-5-[2-[ N-/> -pheny 1 -/5-hydr o xy-ethyl)amino]-4-pyridyl?-l,2,4-triazole 3-amino-5-[2-(N-monoéthylamino)-6-(N-monoisopropyl-amino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazole 40 3-(N-monométhylamino)-5-[2-amino-6-(N-monoisopropy1-amino)-4-pyridyl]-triazole 3-(N-monoethylamino)-5-f2- [N-mono(o-fluorobenzyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 5 3-(N-monométhylaraino)-5-{2- [N-mcno(m-ehloro-/- phenylethyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-amino-5-[2-[N-mono(£-bromobenzyl)amino]-4-pyridyl}- 1.2.4- triazole 3-axnino-5-<2-[N-mono (m-trifluorornethyl-^-phenYl-10 éthyl)amino]-4-pyridyï}-1,2,4-triazole 3-(N-monoéthylamino)-5-^2-[K-mono(£-isopropylbenzyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazole 3-(N-monométhylamino)-5-{2-[N-mono (£-éthoxy-/-phenylethy1)amino]-4-pyridyl^-1,2,4-triazole 15 3-amino-5-£2-[N-mono(2 *,41-dichlorobenzyl)amino]- 4-pyridyl}-l,2,4-triazole 3-(N,N-diméthylamino)-5-{2-[N-mono(3 *,4'-diméthoxy-benzyl)amino]-4-pyridyl} -1,2,4-triazole 3-(N-monoéthylamino)-5-{2-[N-mono(5'-chloro-2'-2 0 méthoxybenzyl ) amino] -4-pyridyl} -1,2,4-triazole 3-(N-monométhylamino)-5-{2-[N-mono(2'-méthoxy-5'- x 7 methylbenzyl ) amino]-4-pyridylj -1,2,4-triazole .

3-amino-5-[2-(N-éthyl-N-benzylamino)-4-pyridyl]- 1.2.4- triazole / / 25 3-(N,N-dimethylamino)-5-[2-{N-methy1-N-benzylamino)- 4-pyridyl]-1,2,4-triazole 3-(N-monométhylamino)-5-{2-[N-éthyl-N-(p-chloro-benzyl)amino]-4-pyridyl} -1,2,4-triazolè 3-amino-5-{2-[N-méthyl-N-(£-méthoxybenzyl)amino]-30 4-pyridyl}-1,2,4-triazole.

EXEMPLE 34

Les sels d'addition d'acides halogénhydriques non toxiques de chacune des bases 3-amino-5-(4-pyridyl)- 1.2.4- triazoliques de l'invention indiquées ci-dessus, 35 par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate et l'iodhy- k 41 drate correspondants > ont été préparés individuellement en dissolvant tout d'abord la base organique respective dans de l'éther absolu puis en introduisant le gaz halogénhydrique convenablement choisi dans la solution 5 réactionnelle jusqu'à ce que sa saturation soit totale vis-à-vis du gaz en question, le sel d'addition d'acide désiré précipitant immédiatement dans la solution.

En procédant de la sorte, on convertit 1,0 g de 3-amino- 5-/2- (N,N-diméthylamino) ^4-pyridyl7-l,2,4^-triazole, 10 obtenu comme base libre dans l'exemple 8, au moyen de gaz chlorhydrique anhydre en le dichlorhydrate correspondant, en un rendement sensiblement quantitatif.

EXEMPLE 35

Le nitrite, le sulfate ou hisulfate, le phosphate 15 ou phosphate acide, l'acétate, le lactate, le maléate, le fumarate, le citrate ou citrate acide, le tartrate ou bitartrate, le succinate, le gluconate, le saccharate, le méthanesulfonate, 1'éthanesulfonate, le benzènesulfo-nate et le p-toluênesulfonate de chacune des bases 3-20 amino-5- (4-pyridyl) -1,2,4-triazoliques mentionnées ci-dessus, ont été préparés chacun par dissolution, des quantités molaires correspondantes de l'acide respectif ou de la base respective dans des portions séparées d'éthanol puis en mélangeant les deux solutions 25 ensemble puis en ajoutant ensuite de l'éther diéthylique au mélange résultant en vue d'effectuer la précipitation du sel d’addition d'acide désiré. De cette manière, des quantités équimolaires de 3-amino-5-/~2-(N-monoéthylamino)-4-pyridyl7-l,2,4-triazole et d'acide 30 sulfurique concentré réagissent en donnant le sel d'addition d'acide sulfurique correspondant. Chacun des autres sels est préparé de la même façon.

EXEMPLE 36

Une composition pharmaceutique sèche est pré-35 parée par mélange des ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées : 42 dichlorhydrate de S’-amino-S-/2-(Ν,Ν-diméthylamino)-4-pyridyl/- 1,2,4-triazole 50

Citrate de sodium 25 5 Acide alginique 10

Polyvinylpyrrolidone 10

Stéarate de magnésium 5

Après que la composition séchée a été convenablement mélangée, le mélange résultant est transformé en 10 comprimés contenant chacun 200 mg d'ingrédient actif.

On prépare également d'autres comprimés de la même façon, contenant respectivement 25, 50 et 100 mg d'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité convenable de sel de 3-amino-5-·- (4-pyridyl) -1,2,4-triazole dans 15 chaque cas.

‘ EXEMPLE 37

On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en rassemblant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées : 20 dichlorhydrate de 3-amino-5-/2-(N,N-diméthyl- amino)-4-pyridyl7-'-l, 2,4-triazole 50

Carbonate de calcium 20

Polyêthylène-glycol de poids moléculaire moyen 4000 30 25 Le mélange séché ainsi préparé est ensuite convenablement agité de manière à former un produit en poudre qui est entièrement uniforme à tous points de vue. On prépare ensuite des capsules, élastiques en gélatine molle à charge solide contenant cette composi-30 tion pharmaceutique, en utilisant dans chaque cas une quantité suffisante de matière pour que chaque capsule contienne 250 mg d'ingrédient actif.

EXEMPLE 38

Chacun des produits 3-amino-5-(4-pyridyl)-lj2»4-35 triazoliques finals suivants des exemples 1-5» 7-12» 14-16, 18-20, 22-23, 25-26, 28 et 32 a été soumis 43 à des tests d’activité anti-ulcéreuse en ce qui concerne leur aptitude à. inhiber la sécrétion d’acide gastrique dans des groupes de chiens à jeun présentant une fistule de Heidenhain. Aucun anesthésique n'a été 5 utilisé dans cette étude. On administre tout d'abord de la pentagastrine aux animaux en vue de stimuler la sécrétion d'acide dans leurs estomacs par l'infusion continue de la substance active dans une veine superficielle de la patte» à des doses préalablement détermi-10 nées pour stimuler la production pratiquement maximale d'acide par la fistule gastrique. Le suc gastrique est ensuite recueilli à des intervalles de 30 minutes après le début de l'infusion de pentagastrine et son volume a été mesuré au dixième de millilitre le 15 plus proche (0,1 ml). On recueille 10 échantillons pour chaque chien au cours d'une expérience. La concentration en acide est ensuite déterminée par titrage de 1,0 ml de suc gastrique jusqu'à une valeur de pH de 7,4 avec une solution aqueuse d'hydroxyde 20 de sodium 0,1 N en utilisant une "auto^-burette" et un pH-mètre (radiomêtre) à électrode de verre pour ces mesures. On administre ensuite aux animaux les composés d'essai à des doses respectives de 10j 5}0 et 1»0 mg/kg ou le véhicule témoin seul, par voie intraveineuse, 25 au bout de 90 minutes comptées à partir du débùt de l'infusion de pentagastrine. On détermine ensuite les effets contre la sécrétion gastrique, calculés par comparaison de la production minimale d'acide après l'administration du médicament avec la production 30 moyenne d'acide immédiatement avant l'administration ; les résultats obtenus de la sorte sont reproduits sur le tableau suivant, les chiffres donnés pour chaque composé individuel exprimant le pourcentage d'inhibition à la dose indiquée : & 44

Activité contre la sécrétion d'acide ' ( % d1 inhibition)

Pyridÿlaminotriazole 1,0 mg/kg 5,0 mg/kg 10 mg/kg

Produit de l'exemple 1 33 64 — 5 Produit de l'exemple 20 — 40

Produit de l'exemple 3 -- -- 14

Produit de l'exemple 4 31 — —

Produit de l'exemple 5 23 — 34

Produit de l'exemple 7 11 10 Produit de l'exemple 8 48 80 96

Produit de l'exemple 9 53 —

Produit de l'exemple 10 — 68 —

Produit de l'exemple 11 38 —

Produit de l'exemple 12 18 — 50 15 Produit de l'exemple 14 21 72

Produit de l’exemple 15 21 — 62

Produit de l'exemple 16 — 33

Produit de l'exemple 18 30 86 94

Produit de l'exemple 19 50 — 20 Produit de l'exemple 20 51 89 93

Produit de l'exemple 22 29 — t-

Produit de l'exemple 23 35 52

Produit de l'exemple 25 10 — --·

Produit de l'exemple 26 32 64 25 Produit de l'exemple 28 -- 49 —

Produit de l'exemple 32 -- 25

Claims (7)

45 . REVENDICATIONS

1. Un composé choisi dans le groupe formé des bases 3-amino-5^(4-pyridyl)-1,2,4-triazoliques de formule : ' R- N—Γ-/Λ “i-O H R2 5 (ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé), formule dans laquelle est choisi entre un groupe aminoj N-mono(alkyle inférieur)-amino et N3N-di(alkyle inférieur)amino ; R2 est un groupe aminoj N-monoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone»

10 N*N-dialkylamino dont l'un au moins des radicaux alkyle est un radical méthyle ou éthyle et l'autre est un radical alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone» N-monoallylamino» N-monométhallylamino» N-méthyl-N-allylamino» N-éthyl-N-allylamino» N-mono-(3-hydroxyéthyl)-amino» N-mono(/-hydroxy-15 propyD-amino» N-mono£ß-(alkoxy inférieur)éthyl]amino» N-mono-[)f-(alkoxy inférieur)propyl]amino» N-mono(2,2,2-tri-fluoréthyDamino» N-monobenzylamino» N-méthyl-N-benzylamino» N-éthyl-N-benzylamino» N-mono(β-phényléthyl)amino» N-mono-(p-phényl-p-hydroxyéthyl)amino» et N-monobenzylamino 20 substitué sur le noyau» N-méthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau» N-éthyl-N-benzylamino substitué sur le noyau et N-mono(β-phényléthyl)amino substitué sur le noyau» chaque noyau portant jusqu'à deux substituants sur la portion phényle et chacun des substituants du 25 noyau étant identiquement choisi entre le fluor» le chlore» le brome» un radical trifluorométhyle» alkyle inférieur» alkoxy inférieur» hydroxy» carbamoyle» sulfamoyle» (alkyle inférieur)suifonyle et méthanesulfamido» ou est choisi séparément entre le chlore et les radicaux méthyle» 30 méthoxy» hydroxy et.trifluorométhyle ; et R, est choisi V 46 entre l'hydrogène» un radical alkyle inférieur , un radical amino et un radical N-mono(alkyle inférieur)amino.

2. Composé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que R^ est un groupe amino, R2 est un groupe

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe N,N-dialkylamino dont au moins un radical alkyle est un 10 radical méthyle ou éthyle et l'autre radical alkyle comprend 1 à 12 atomes de carbone, et est un atome d'hydrogène.

4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un groupe N-monométhylamino ou N-monoéthylamino.

5. Composé suivant la revendication 3, caracté risé en ce que R2 est un groupe Ν,Ν-dimêthylamino, N-éthyl-N-méthylamino ou N,N-di ëthylami no.

5 N-monoalkylamino ayant 1 à 12 atomes de carbone et R3 est un atome d'hydrogène.

6. Le 3-amino-5-/2-(N-monomëthylamino)-4-pyridyl) -1,2,4-triazole, le 3-amino-5-^/2-^ (N-monoéthy lamino) - 20 4-pyridyl7-l,2,4-triazole ou le 3-amino-5-/2-(N,N-diméthyl-amino) -4-pyridy 1/-1-,-2,4-triazole , selon la revendication 1.

7. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un support ou véhicule acceptable du point de vue pharma- 25 ceutique et une quantité à effet thérapeutique d'un agent anti-ulcéreux qui est un composé suivant la revendication 1.