MXPA05002251A - Polimorfo novedoso del n- metil -n- (3- {3-[2- tienilcarbonil] -pirazol -[1, 5-(alfa)] -pirimidina- 7-yl} fenil) acetamida y composiciones y metodos relacionados. - Google Patents
Polimorfo novedoso del n- metil -n- (3- {3-[2- tienilcarbonil] -pirazol -[1, 5-(alfa)] -pirimidina- 7-yl} fenil) acetamida y composiciones y metodos relacionados.Info
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Abstract
Polimorfo Forma III del N-metil -N- (3{3 -[2 -tienilcarbonil] -pirazol- [1, 5-a] -pirimidina -7-yI} fenil)acetamida, y su uso como sedante-hipnotico, ansiolitico, anticonvulsivante, y/o agente relajante de los musculos asociados al esqueleto; tambien se describen composiciones relacionadas y metodos, particularmente en cuanto al tratamiento del insomnio.
Description
POLIMORFO NOVEDOSO DEL N-METIL-N-(3-{3-r2-TIENlLCARBONIU- PlRAZOL-ri,5-a1-PIRIMlPlNA-7-YL>FENIL)ACETAMlDA Y COMPOSICIONES Y MÉTODOS RELACIONADOS
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reclama la Solicitud Provisional EEUU (U.S. Provisional Application) N° 60/406,072 del 26 de agosto de 2002, la cual se da por incorporada en su totalidad al presente documento mediante esta referencia.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona en general con un polimorfo novedoso del N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidina-7-yl}fenil)acetamida, el cual tiene actividad sobre un amplio rango de indicaciones y es particularmente útil en el tratamiento del insomnio y procesos relacionados, composiciones y métodos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El término "insomnio" se usa para describir todas las condiciones relacionadas con la percepción del paciente de un sueño inadecuado o no reparador (Dement, International Pharmacopsychiatry 17:3-38, 1982). De no tratarse, el insomnio puede producir disturbios en el metabolismo y en el funcionamiento del cuerpo en general, incluyendo una disminución de la productividad y cambios significativos en el humor, conducta y función psicomotora, y una mayor incidencia en la morbilidad y mortalidad. Tradicionalmente el manejo del insomnio incluye tratamiento y/o mitigación de los factores etiológicos, mejoramiento de la higiene del sueño y la administración de agentes hipnóticos. Los primeros agentes hipnóticos, como los barbitúricos, aunque efectivos desencadenaban un espectro de efectos colaterales indeseables y complicaciones a largo plazo. Por ejemplo, los barbitúricos tienen el potencial de producir letargo, confusión, depresión y una variedad de otros efectos residuales muchas horas después de la dosis, así como un potencial para ser altamente adictivos. Durante los años ochenta el tratamiento farmacéutico del insomnio se desplazó de los barbitúricos y otros depresores CNS hacia la clase benzodiazepina de hipno-sedantes. Esta clase de agentes hipno-sedantes mostró efectividad sustancial para producir un efecto calmante que resulta en estados tipo sueño en humanos y animales (Gee et al., Drogas en Sistemas Nerviosos Centrales -Drugs ¡n Central Nervous Systems-, Horwell (ed.), New York, Marcel Dekker, Inc., 1985, pags. 123-147) y un mayor márgen de seguridad en comparación con hipnóticos anteriores, barbitúricos o hidrato de doral (Cook and Sepinwall, Mecanismo de Acción de las Benzodiazepinas -Mechanism of Action of Benzodiazepines-, Costa and Greengard (eds.). New York, Raven Press, 1975, pags. 1-28). Sin embargo, al igual que los barbitúricos, las benzodiazepinas también tienen efectos colaterales que limitan su utilidad en ciertas poblaciones de pacientes. Estos problemas incluyen sinergia con otros depresores CNS (especialmente el alcohol), el desarrollo de tolerancia con la dosificación repetida, recaída del insomnio al descontinuar la dosificación, efectos de resaca al día siguiente y el impedimento de la acción psicomotora. Más recientemente se ha desarrollado una nueva clase de agentes. Estos agentes son compuestos no-benzodiazepínicos que se enlazan selectivamente a un subtipo específico de receptor del receptor de la benzodiazepina. Se cree que esta selectividad en identificar el receptor es el mecanismo por el cual estos compuestos pueden ejercer un fuerte efecto hipnótico a la vez que muestran un perfil mejorado de seguridad en comparación con agentes no selectivos de la clase de las benzodiazepinas. El primero de estos agentes aprobado por la United States Food and Drug Administration (FDA) para su mercadeo en los Estados Unidos fue el Ambien (tartrato de zolpidem), el cual se basa en la estructura medular de la imidazopíridína (ver U.S. Patent Nos. 4,382,938 y 4,460,592). Además del También otro compuesto conocido como Sonata (zalepion), el cual está basado en la pirazolopirimidina, recibió aprobación de la FDA (ver U.S. Patent N° 4,626,538). Otros compuestos y/o métodos no-benzodiazepínicos, para preparar o usar los mismos, han sido reportados (ver, por ejemplo, 4,794,185, 4,808,594, 4,847,256, 5,714,607, 4,654,347; 5,891 ,891).
A pesar de los avances significativos hechos en este campo aún hay necesidad en el estado del arte de compuestos que sean efectivos como sedantes o agentes hipnóticos en general, particularmente en el contexto del tratamiento del insomnio. Un compuesto así es el N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidina-7-yl}fenil)acetamida (en adelante identificado como "Compuesto 1 "). El Compuesto 1 aparece divulgado en la U.S. Patent No. 6,399,621 y tiene la siguiente estructura química:
Adicionalmente, las U.S. Patent N°'s 6,384,221 y 6,544,999 están dirigidas a los polimorfos Forma I y Forma II del Compuesto 1 , mientras que las U.S. Patent N°'s 6,472,528 y 6,485,746 se refieren a la síntesis y a la liberación controlada, respectivamente, del Compuesto 1. Aunque el Compuesto 1 ha probado ser particularmente prometedor en el tratamiento del insomnio, se requieren formas mejoradas de este compuesto, especialmente en relación a una solubilidad mejorada, biodisponibilidad oral, capacidad para ser fácilmente formulado, facilidad de síntesis y/o estabilidad física. La presente invención satisface una o más de estas necesidades y provee ventajas adicionales.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere en general a una forma polimórfica novedosa del Compuesto 1 , denominada en este documento "polimorfo Forma III". El Polimorfo Forma III muestra un endotermo pico predominante alrededor de los 191 °C (medidos con un Calorímetro de Muestreo Diferencial Modulado modelo TA 2920 [TA 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter (DSC)] a una rata de muestreo de 10° por minuto). El polimorfo Forma III también presenta un patrón de Difracción de Polvo por Rayos-X [X-ray Powder Diffraction pattern] con picos característicos (expresados en grados 2T (+/- 0.2°?) en una o más de las siguientes posiciones: 10.2, 13.3, 18.9, 20.7, 22.2, 28.1 , y 30.8. Más específicamente, tales picos característicos están en 18.9 y 28.1 , y más allá en 10.2, y más allá en 13.3, 20.7, 22.2 y 30.8. El polimorfo Forma III es útil en un amplio rango de aplicaciones, incluyendo su utilidad como sedante y/o agente hipnótico general, y más específicamente, para el tratamiento del insomnio. Así, en otro documento, se divulgan métodos para el tratamiento de varias condiciones, incluyendo el insomnio, mediante la administración de una cantidad efectiva del polimorfo Forma III a un animal o un sujeto con tal necesidad (denominado en este trabajo "paciente") y, típicamente, a un animal de sangre caliente (incluyendo a humanos). En una modalidad, el polimorfo Forma III es sustancialmente puro - es decir, con un contenido total de impurezas menor al 2% en peso, menos de un 1 % en peso de agua, y menos del 0.5% en peso de solvente residual orgánico; o, en una modalidad más específica, menos del 1% en peso de impurezas totales, menos de un 0.75% en peso de agua, y menos del 0.4% en peso de solvente residual orgánico. En otra modalidad, el Compuesto 1 está en forma de una composición o mezcla del polimorfo Forma III junto con una o más de otras formas cristalinas, solvatos, amorfas u otras formas del Compuesto 1. Por ejemplo, tal composición pudiera comprender el polimorfo Forma III junto con una o más formas polimórficas del Compuesto 1 , tales como el polimorfo Forma I y/o el Forma II. Más específicamente, la composición puede comprender desde trazas hasta el 100% de polimorfo Forma III, o cualquier cantidad intermedia - por ejemplo, la composición puede comprender menos del 0.1 %, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% o 50% en peso del polimorfo Forma III con base en la cantidad total del Compuesto 1 en la composición. Alternativamente, la composición puede comprender al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, o 99.9% en peso del polimorfo Forma III con base en la cantidad total del Compuesto 1 en la composición. Antes de su administración, y en otra modalidad, el polimorfo
Forma III puede ser formulado como una composición farmacéutica que contiene una cantidad dosificada efectiva de polimorfo Forma III combinada con uno (o más) portadores farmacéuticos aceptables. Tales composiciones pueden asumir una variedad de formas, incluyendo pastillas, tabletas y cápsulas para administración oral. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende una cantidad dosificada efectiva de Compuesto 1 , en el cual el Compuesto 1 comprende al menos cierto porcentaje del polimorfo Forma III (basado en la cantidad total del Compuesto 1 presente en la composición, es decir, siendo la cantidad total de Compuesto 1 un 100%). En otras palabras, al menos un cierto porcentaje del Compuesto 1 presente en la composición farmacéutica existe en la forma de polimorfo Forma III, con el resto del Compuesto 1 estando en forma diferente, incluyendo (pero no limitado a) polimorfo Forma I, polimorfo Forma II, o cualesquiera otras forma(s) cristalina, soivatos o amorfas. En todavía otra modalidad, esta invención provee procesos para fabricar el polimorfo Forma III. Por ejemplo, el polimorfo Forma III puede producirse mediante (a) la provisión de un solvente de cristalización calentado que comprenda el Compuesto 1 , (b) agregando agua y un agente nucleante (como carbono o cristales de polimorfo Forma III) en cantidades suficientes para inducir la cristalización del polimorfo Forma III, y (c) recolectando polimorfo Forma III cristalizado. Más aún, el polimorfo Forma III hecho de acuerdo con uno o más de los procesos de esta invención también se divulga. Estos y otros aspectos de esta invención resultarán evidentes al hacer referencia a la descripción detallada que se inserta a continuación junto con figuras. A tal efecto, en este documento se citan ciertas patentes y otros documentos para precisar más específicamente varios aspectos de esta invención. Cada uno de estos documentos se dan por incorporados en su totalidad mediante las referencias respectivas.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un termograma por Calorimetría de Barrido Diferencial (Differential Scanning Calorimetry - DSC, siglas en inglés) del polimorfo Forma III. La Figura 2 es el Espectro de Difracción de Rayos-X por polvo {X-ray Powder Diffraction Spectrum) del polimorfo Forma III. La figura 3 es el espectro infra-rojo FT Raman del polimorfo
Forma III.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Tal como se mencionó anteriormente, la presente invención está dirigida, en general, a una forma poiimórfica novedosa del Compuesto 1 , denominada "polimorfo Forma III" en el presente documento, así como a composiciones que la contienen. También se divulgan métodos relacionados con el uso del polimorfo Forma III mediante su administración a pacientes que lo ameriten, y a procesos para hacer el polimorfo Forma III. Existen sólidos tanto en formas amorfas como cristalinas. En el caso de formas cristalinas las moléculas se posicionan en retículas tridimensionales. Cuando un compuesto recristaliza a partir de una solución o una suspensión, puede que lo haga con disposiciones espaciales reticulares diferentes, una propiedad denominada "polimorfismo"; las diferentes formas cristalinas se conocen como "polimorfos". Las diferentes formas polimórficas de una sustancia dada pueden diferir entre sí con respecto a una o más propiedades físicas, tales como solubilidad o disociación, densidad verdadera, forma del cristal, comportamiento de compactacion, propiedades de flujo y/o estabilidad del estado sólido. En el caso de una sustancia química que existe en dos (o más) formas polimórficas, las formas inestables generalmente se convierten en las formas más termodinámicamente estables, a una temperatura dada y después de un tiempo suficiente. Cuando esta transformación no es rápida, la forma termodinámicamente inestable se denomina forma "metaestable". En general, la forma estable presenta el punto de fusión más alto, la menor solubilidad y la máxima estabilidad química. Sin embargo, la forma metaestable puede tener suficiente estabilidad química y física bajo condiciones normales de almacenamiento como para permitir su uso comercial. En este caso, la forma metaestable, aunque menos estable, puede presentar propiedades deseables superiores a las de la forma estable, tales como solubilidad mejorada o mejor biodisponibilidad oral. En el caso del Compuesto 1, dos formas polimórficas (Forma I y Forma II) han sido previamente reportadas (ver U.S. Patents Nos. 6,384,221 y 6,544,999). El Compuesto 1 está actualmente siendo sometido a pruebas clínicas en el tratamiento del insomnio. Anticipando una potencial producción a gran escala ha habido un significativo esfuerzo dirigido a la producción a escala comercial del Compuesto 1. Durante una de tales corridas de producción se descubrió una impureza en el producto final. En el esfuerzo por eliminar la impureza se agregó carbono seguido de una recristalización. Como resultado de este trabajo subsiguiente se descubrió con sorpresa la obtención de un nuevo polimorfo (el polimorfo Forma III). Aunque sin la intención de verse limitados por la teoría, se cree que el carbono agregado sirvió como punto de nucleación para la formación del Compuesto 1. El novedoso y sorprendente polimorfo de esta invención, el polimorfo Forma III, puede ser caracterizado, por ejemplo, por su punto de fusión y/o por espectrometría de Rayos-X de difracción por polvo. Como se muestra en la Figura 1 , el polimorfo Forma III presenta un endotermo pico predominante cerca de los 190°C, medidos con un Calorímetro de Muestreo Diferencial Modulado (DSC, siglas en inglés), modelo TA 2920 de la TA Instruments, New Castle, Delaware), a una tasa de muestreo de 10°C por minuto con un patrón de Indio. Tal como se usa en el presente documento "cerca de los 190°C" significa un rango entre 190° y 192.5°C. Al respecto debe entenderse que el endotermo medido con un calorímetro de muestreo diferencial en particular depende de una serie de factores que incluyen la rata de calentamiento (es decir, la rata de muestreo), el patrón de calibración utilizado, el instrumento de calibración, la humedad relativa, y la pureza química de la muestra que se ensaya. Por ello, el endotermo medido con el instrumento DSC antes mencionado puede variar tanto como ±1 °C, o inclusive ±1½°C. En consecuencia, el término "cerca de los 190°C" busca abarcar tales variaciones instrumentales. En la Figura 2 se presenta el espectro de difracción de Rayos-X por polvo y más adelante se muestra en forma tabular en el Cuadro 1. La difracción de Rayos-X por polvo se midió con un Difractómetro Automático de Polvo Siemens D500 equipado con un monocromador de grafito y una fuente Cu de Rayos-X (?=1.54 Angstrom) operada a 50kV, 40mA. Se aplicó calibración dos-theta usando un patrón de mica NBS. La muestra fue analizada utilizando los siguientes parámetros instrumentales: rango de medición = 4-40° 20; ancho del paso = 0.050°; y tiempo de medición por paso = .2 segundos.
CUADRO 1 Líneas espectrales de difracción de Ravos-X por polvo
Valor d M Intensidad Intensidad %
9. 5587 9.652 1388 7.0
8.91589 9.912 7718 39.1
8.65670 10.210 19744 100.0
8.16181 10.831 572 2.9
7.88947 1.206 1398 7.1
6.85166 12.910 765 3.9
6.64840 13.306 4690 23.8
6.29329 14.061 396 2.0
5.24469 16.891 1398 7.1
5.19705 17.047 1731 8.8
5.05094 17.544 1 70 5.9
4.76647 18.600 1567 7.9
4.69634 18.880 4865 24.6
4.34978 20.400 1 131 5.7
4.29694 20.654 4611 23.4
4.12546 21.522 758 3.8
4.00186 22.195 2281 1 1.6
3.87889 22.908 1046 5.3
3.72796 23.849 321 1.6
3.56593 24.950 752 3.8
3.51637 25.307 716 3.6
3.40208 26.172 781 4.0
3.34446 26.631 1738 8.8
3.30597 26.947 764 3.9
3.23885 27.516 544 2.8
3. 7029 28.124 4022 20.4
3.01819 29.572 480 2.4
2.97878 29.973 264 1.3
2.89811 30.827 2802 14.2
2.79651 31.977 890 4.5
2.77443 32.238 354 1.8
2.60380 34.415 407 2.1
2.53630 35.360 1434 7.3
2.41973 37.124 262 1.3
2.38437 37.695 253 1.3 3
La estructura cristalina del polimorfo Forma III fue determinada mediante análisis de difracción de Rayos-X de un solo cristal. Una placa sin color del polimorfo Forma III, de dimensiones 0.30 x 0.20 x 0.13 mm, se montó en una fibra de vidrio con orientación aleatoria. El exámen preliminar y la colección de data se realizaron con radiación Mo Ka (?=0.71073 ) en un difractómetro Nonius KappaCCD. La data correspondiente a la cristalografía de Rayos-X de un solo cristal del polimorfo Forma III se muestran a continuación en los cuadros 2-6.
CUADRO 2 Parámetros del cristal
CUADRO 3 Parámetros posicionales y sus desviaciones estándar estimadas
Atomo X Y z U(Á2)
S(l) 0 46180 (7) -0 27982 (8) 0 14578 (4) 0 .0384 (2)
0(6) 0 62938 (19) -0 0547 (2) 0 18402 (10) 0 .0382 (6)
0 (122) 0 8323 (3) 0 2180 (3) -0 36178 (12) 0 .0643 (8)
N(8) 0 7964 (2) 0 1011(2) 0 09047 (13) 0 .0405 (7)
N(9) 0 8076 (2) 0 1723 (2) 0 15438 (12) 0 .0317 (6)
N(14) 0 8428 (2) 0 0463 (2) -0 03115 (11) 0 .0286 (6)
N(12 ) 0 9717 (5) 0 2278 (5) -0 2546 (3) 0 .0282 (12)
W(12B) 0 9122 (5) 0 3116(5) -0 2521 (3) 0 .0319 (14)
C(2) 0 3830 (3) -0 3736 (3) 0 07383 (18) 0 .0420 (9)
C(3) 0 4087 (3) -0 3309 (3) 0 00378 (17) 0 .0391 (8)
C(4) 0 4960 (3) -0 2230 (3) 0 00787 (16) 0 .0331 (7)
C(5) 0 5358 (2) -0 1829(3) 0 08160 (14) 0 .0294 (7)
C(6) 0 .6305 (2) -0 0805 (3) 0 11554 (13) 0 .0280 (7)
C(7) 0 .7219 (2) -0 0121 (2) 0 06857 (13) 0 .0264 (7)
C(10) 0 .8880 (3) 0 2745 (3) 0 15515 (15) 0 .0333 (7)
C(ll) 0 .9616 (3) 0 3131(3) 0 09337 (14) 0 .0311 (7)
C(12) 0 .9484 (2) 0 2422 (3) 0 02666 (14) 0 .0269 (6)
C(13) 0 .8667 (2) 0 1337 (2) 0 02781 (11) 0 .0154 (5)
C(15) 0 .7574 (3) -0 0389(3) -0 00555 (14) 0 .0289 (7)
C(121) 1 .0127 (3) 0 2801(2) -0 04226 (14) 0 .0272 (7)
C(122) 1 .1408 (2) 0 3451(2) -0 03341 (14) 0 .0278 (7)
C(123) 1 .2019 (3) 0 3852 (3) -0 09671 (14) 0 .0292 (7)
C(124) 1 .1380 (3) 0 3615(3) -0 17015 (16) 0 .0412 (8)
C(125) 1 .0100 (4) 0 2988 (4) -0 17857 (16) 0 .0614 (11)
C(126) 0 .9462 (3) 0 2586(3) -0 11575 (16) 0 .0453 (8)
C(12A) 0 .8662 (6) 0 2827 (7) -0 3016 (3) 0 .0324 (17)
C(12B) 0 .9236 (7) 0 2085 (7) -0 2969 (4) 0 .0361 (17)
G(13A) 1 .0305 (3) 0 .1070 (3) -0 27368 (17) 0 .0446 (9)
C(13B) 0 .8135 (3) 0 .4141(3) -0 27623 (17) 0 .0430 (9)
H(2) 0 .328 -0 .447 0 082 0 .050 H(3) 0 .371 -0 .370 -0 043 0 .047 H(4) 0 .525 -0 .182 -0 036 0 .040 H(10) 0 .898 0 .326 0 .200 0 .040 H(ll) 1 .020 0 .387 0 .098 0 .037 H(15) 0 .723 -0 .112 -0 034 0 .035 H(122) 1 .186 0 362 0 016 0 .033 H(123) 1 .289 0 430 -0 090 0 .035 H(124) 1 .181 0 388 -0 214 0 .049 H(126) 0 .857 0 217 -0 123 0 .055
Ueq = (1/3) ?¡?j Uija*¡a*ja¡ a¡ Los hidrógenos se incluyeron en el cálculo de los factores estructurales pero no se refinaron.
CUADRO 4 Coeficientes del Factor de Temperatura Anisotrópica
Nombre U(l,l) U(2,2) U(3,3) U(l,2) U(l,3) U(2,3)
S(l) 0. ,0396(4) 0. .0424 (5) 0. .0333 (4) -0 .0081 (3) 0 .0048 (3) 0. .0054 (3)
0(6) 0. ,0505 (11) 0. .0416 (12) 0. .0240 (10) -0 .0064 (9) 0 .0105 (8) -0. .0006(8)
0(122) 0. .0705 (15) 0. .096 (2) 0. .0248 (11) -0 .0246 (14) -0 .0014 (10) -0. .0111(12)
N(8) 0. .0482 (14) 0. .0424 (15) 0. .0313 (13) 0 .0033 (11) 0 .0067(10) 0. .0017(11)
N(9) 0. ,0430 (12) 0. .0308 (13) 0. .0220 (11) 0, .0035 (10) 0 .0067(9) -0. .0032(9)
N(14) 0. .0346(11) 0. .0299 (12) 0. .0215 (10) -0 .0007(9) 0 .0039(8) -0. .0037(9)
N(12A) 0. ,035 (2) 0. .035 (3) 0. .013 (2) 0 .000 (2) -0 .0042(19) 0. .0008 (19)
N(12B) 0. ,035(2) 0. .036(3) 0, .024 (3) 0 .005 (2) 0 .0010(19) 0. .006(2)
C(2) 0. ,0354(14) 0. .0386 (18) 0. .0512 (19) -0 .0088 (12) 0. .0014(12) 0. .0004 (14)
C(3) 0. , 0359 (15) 0. .0408 (18) 0. .0386 (16) -0 .0010 (12) -0, .0037(11) -0. .0033 (13)
C(4) 0. ,0315(13) 0. .0382 (17) 0, .0288 (14) 0 .0034 (11) -0 .0002(10) -0. .0007(12)
C(5) 0. ,0295 (13) 0, .0312 (15) 0. .0275 (13) 0 .0042 (10) 0 .0036(10) 0, .0036 (11)
C(6) 0. .0314 (13) 0. .0292 (14) 0, .0233 (13) 0 .0033 (10) 0 .0030 (9) 0, .0025 (10)
C(7) 0. .0336 (13) 0. .0252 (14) 0, .0208 (12) 0 .0038 (10) 0 .0043 (9) 0, .0018 (10)
C(10) 0. .0452 (15) 0. .0324 (16) 0, .0228(13) -0 .000 (12) 0 .0061(11) -0, .0033 (11)
C(ll) 0. .0396 (14) 0. .0300 (14) 0, .0236(12) -0 .0006 (11) 0 .0038(10) -0, .0019 (11)
C(12) 0. ,0291(12) 0, .0308 (14) 0, .0208 (12) 0 .0034 (10) 0 .0029 (9) 0, .0023 (10)
C(13) 0. .0207 (10) 0. .0169 (11) 0. .0089 (9) 0 .0014 (8) 0 .0030 (7) -0, .0004(8)
C(15) 0. .0358 (13) 0. .0282 (14) 0, .0227(12) 0 .0010 (10) 0 .0031(9) -0. .0011(10)
C(121) 0. .0317 (13) 0. .0290 (15) 0, .0211 (12) 0 .0031 (10) 0 .0034 (9) 0, .0017 (10)
C(122) 0. .0331 (13) 0. .0258 (14) 0. .0237 (12) 0 .0014 (10) -0 .0005(9) -0. .0012(10)
C(123) 0. .0303 (13) 0. .0273 (14) 0, .0298 (13) -0 .0024 (10) 0 .0030(10) 0, .0004(11)
C(124) 0. .0424 (15) 0. .056 (2) 0, .0253 (14) -0 .0174(13) 0 .0041(11) 0, .0038(13)
C(125) 0. .058 (2) 0. .106(3) 0. .0183 (15) -0 .043 (2) -0, .0035 (13) 0, .0069(16)
C(126) 0. .0371 (15) 0, .074 (2) 0, .0232 (14) -0 .0218 (14) -0 .0028 (11) 0. .0084(13)
C(12A) 0. .029(3) ' 0. .049 (4) 0. .019 (3) -0 .001(3) 0 .002(2) 0, .004(3)
C(12B) 0. .038 (3) 0, .047 (4) 0, .024 (3) -0 .001(3) 0 .006(3) -0. .001(3)
C(13A) 0. .0548 (18) 0. .0415 (18) 0. .0357(16) 0 .0079 (13) -0 .0024 (12) -0. .0088 (13)
C(13B) 0. .0461 (16) 0. .048 (2) 0. .0341(15) 0 .0134 (13) 0 .0017(12) 0, .0084 (13)
La forma del factor de temperatura anisotrópica es: ß??[-2p {h2a*2 U (1, 1) + k2b*2 U (2, 2) + fV2 U (3, 3) + 2hkaVll (1, 2) + 2hla*c*U (1, 3) + 2klb*c*U (2, 3) } ], donde a, b* y c* son constantes reticulares recíprocas.
CUADRO 5 Distancias de los Enlaces
Átomo 1 Átomo 2 Distancia Átomo 1 Átomo 2 Distancia
=_= _ = = _= SCI) C(2) 1. .702 (3) C(ll) C(12) 1. .378 (4)
S{1) C(5) 1. .727 (3) C(12) C(13) 1. .375 (3)
0(6) C(6) 1. .235 (3) C(12) C(121) 1. .477 (3)
0(122) C (12A) 1. .2S3 (7) C(121) C(126) 1. .390 (4)
0(122) C (12B) 1. .357 (8) C(121) C(122) 1. .394 (3)
N(8) N(9) 1. .339 (3) C(122) C(123) 1. .382 (3)
N(8) C(13) 1. .400 (3) C(123) C(124) 1. ,384 (4)
N(8) C(7) 1. .405 (3) C(124) C(125) 1. .383 (4)
NO) C(10) 1. .312 (4) C(125) C(126) 1. .389 (4)
N(14) C(15) 1. .321(3) C(125) N(12B) 1. ,510 (5)
N(14) C(13) 1. .377 (3) C(125) N(12A) 1. .533 (6)
C(2) C(3) 1. .359 (4) N(12A) C(12A) 1. ,355(7)
C(3) C(4) 1. .396 (4) N(12A) C (13A) 1. .432 (6)
C(4) C(5) 1. .372 (4) C(12A) C(13B) 1. .540 (8)
C(5) C(6) 1. .478 (4) N(12B) C(12B) 1. .343 (8)
C(6) C(7) 1. .460 (3) KT(12B) C(13B) 1. .45 (5)
C(7) C(15) 1. .413 (3) C(12B) C(13A) 1. .494 (8)
C(10) C(ll) 1. .421 (4)
Los números entre paréntesis son las desviaciones estándar estimadas de los dígitos menos significativos.
CUADRO 6 Angulos de los Enlaces
Átomo 1 Átomo 2 Átomo 3 Ángulo Átomo 1 Átomo 2 Átomo 3 Ángulo C(2) S(l) C(5) 91.67 (14) C(126) C(121) C(122) 118.9(2
C(12A) 0 (122) C(12B) 4 .2 (4) C(126) C(121) C(12) 122.0 (2
N(9) N(8) C(13) 121 .9(2) C (122) C (121) C(12) 119.1(2
N{9) N(8) C(7) 132 • 9(2) C(123) C(122) C(121) 120.5 (2
C(13) N(8) C(7) 105 -3(2) C(122) C(123) C(124) 121.0 (2
C(10) N(9) N(8) 116 .5(2) C(125) C(124) C(123) 118.2 (3
C{15) N(14) C(13) 103 .91(19) C(124) C(125) C(126) 121.7 (3
C(3) C(2) S(l) 112 -0(2) C(124) C(125) N(12B) 120.2 (3
C(2) C(3) C(4) 112 .8(3) C(126) C(125) N(12B) 114.9 (3
C(5) C(4) C(3) 113 .0(3) C(124) C(125) N(12A) 116.0 (3
C(4) C(5) C(6) 133 .6(2) C(126) C(125) N(12A) 117.8 (3
C(4) C(5) S(l) 110 -5(2) N(12B) C(125) N(12A) 40.2 (2)
C(S) C(5) S(l) 115 .89(18) C(125) C(126) C(121) 119.6(3
0(6) C(6) C(7) 121 .4(2) C (12A) N(12A) C (13A) 120.9 (5
0(6) C(6) C(5) 118 .3(2) C(12A) N(12A) C(125) 114.4 (5
C(7) C(6) C(5) 120 • 3(2) C(13A) N(12 ) C(125) 124.5 (4
N(8) C(7) C(15) 104 • 4(2) .0(122) C (12 A) N(12A) 112.7 (6
N(8) C(7) C(S) 124 .9(2) 0(122) C(12A) C(13B) 130.8 (5
C(15) C(7) C(6) 130 -7(2) N(12A) C (12 A) C(13B) 116.4 (5
N(9) C(10) C(ll) 124 .4(2) C(12B) N(12B) C(13B) 120.6(6
C(12) C(ll) C(10) 119 -7(3) C(12B) N(12B) C(125) 110.2 (5
C{13) C(12) C(ll) 114 .9(2) C(13B) N(12B) C(125) 129.1(4
C(13) C(12) C(121) 121 .7(2) N(12B) C(12B) 0(122) 110.2 (6
C(ll) C(12) C(121) 123 -4(2) N(12B) C(12B) C(13A) 120.3 (6
C(12) C(13) N(14) 125 .07 (19) 0(122) C(12B) C(13A) 129.5 (5
C(12) C(13) N(8) 122 -6(2) N(12A) C(13 ) C(12B) 33.8 (3)
N(14) C(13) N(8) 112 .3(2) N(12B) C(13B) C(12A) 37.9 (3)
N(14) C(15) C(7) 114 .1(2)
Los números entre paréntesis son las desviaciones estándar estimadas de los dígitos menos significativos. Adicionalmente, la Figura 3 muestra el espectro FT-Raman del polimorfo Forma III tal como fue obtenido con un módulo accesorio Raman conectado a un espectrómetro Magna 860® (Thermo Nicolet) de infrarrojo por transformada de Fourier (FT-IR). Este módulo utiliza una longitud de onda de excitación de 1064 nm y un detector de indio galio arsénico (InGaAs). Se utilizó aproximadamente 0.5 W de Nd:YV04 de potencia de láser para irradiar la muestra. Las muestras fueron preparadas para el análisis colocando el material en un tubo de vidrio y éste en un porta-tubos dorado en el accesorio. Se obtuvieron un total de 256 escaneos de muestra de 3600 - 100 cm"1 con una resolución espectral de 4 cm"1, aplicando apodización Happ-Genzel. La calibración de la longitud de onda se realizó usando azufre y ciclohexano. El polimorfo Forma III puede ser preparado para cristalización a partir de un solvente de cristalización que contenga Compuesto 1. En el presente trabajo, el término "solvente de cristalización" significa un solvente o combinación de solventes de los cuales el Compuesto 1 se cristaliza preferentemente como polimorfo Forma III. Solventes de cristalización representativos incluyen los solventes polares, solventes no polares, solventes próticos y no próticos, y más específicamente incluyen el ácido acético, el cloruro de metileno, acetona, metanol, etanol, propanol, butanol, etil acetato, THF, DMF, dietil éter, acetonitrilo, tolueno, agua y cualquier combinación de éstos. En una modalidad el solvente de cristalización comprende ácido acético al cual se le agrega agua gradualmente. El Compuesto 1 puede ser introducido en el solvente de cristalización en forma sólida o líquida. Cuando se agrega en forma sólida, el Compuesto 1 puede estar en forma de un polvo sólido u cualquier otra forma sólida que ayude a su disolución dentro del solvente de cristalización. Cuando se agrega en forma líquida, el Compuesto 1 puede ser disuelto primero en un cosolvente para producir una solución cosolvente la cual es entonces combinada con el solvente de cristalización. La concentración de Compuesto 1 en la solución cosolvente puede variar entre 0.1 % en peso hasta el punto de saturación. Esta concentración, evidentemente, variará dependiendo de la temperatura a la cual se mantenga la solución cosolvente, las temperaturas más altas generalmente permitiendo la preparación de soluciones más concentradas de Compuesto 1. En general, el cosolvente debe ayudar a la disolución del Compuesto 1 pero no interferir negativamente en la formación del polimorfo Forma III del solvente de cristalización resultante. Cosolventes adecuados incluyen a los mismos solventes identificados antes para el solvente de cristalización. Más aún, el cosolvente y el solvente de cristalización pueden ser el mismo o diferentes. Por ejemplo, tanto el solvente de cristalización como el cosolvente pueden ser ácido acético, o pueden ser diferentes solventes (o combinaciones de los mismos). En una modalidad, la solución cosolvente que contiene Compuesto 1 se agrega al solvente de cristalización o, alternativamente, éste último se agrega a la solución cosolvente. En otra modalidad, la solución cosolvente puede estar a o por encima de la temperatura ambiente (es decir, calentada), mientras que la temperatura del solvente de cristalización puede estar por debajo (es decir, enfriada), por encima (es decir, calentada) o a temperatura ambiente. Alternativamente, la solución cosolvente puede sufrir un cambio de solvente y formar una solución o mezcla heterogénea del solvente de cristalización y el Compuesto 1. Por ejemplo, el Compuesto 1 puede ser disuelto en un primer solvente, seguido de la adición a un segundo solvente y luego la remoción de todo o parte del primer solvente (es decir, por destilación). La cristalización del polimorfo Forma III se puede lograr agregando carbono u otro agente nucleante al solvente de cristalización que contiene el Compuesto 1. En el presente trabajo se utiliza "agente nucleante" para identificar una sustancia que ayuda a la formación de "núcleos" alrededor de los cuales crecen cristales. Tales núcleos pueden ocurrir espontáneamente en un solvente cristalino sobresaturado para luego crecer a mayores tamaños. La formación de núcleos también puede ser inducida agregando un cristal semilla o por la incidental o intencional adición de alguna materia extraña tal como polvo o carbón activado. En un ejemplo específico (ver Ejemplo 1 más adelante), la adición de una pequeña cantidad de carbón activado a la solución calentada del Compuesto 1 con ácido acético (60mL) y agua (70 mL), seguida de subsecuentes pasos de enfriamiento, produce el polimorfo Forma III. El carbono se puede agregar antes o después de la adición del agua para lograr la formación del polimorfo Forma III. Una vez obtenidos, los cristales de polimorfo Forma III pueden usarse como agente nucleante o "semillas" de cristales para cristalizaciones subsecuentes de polimorfo Forma III a partir del solvente de cristalización. En una modalidad, el solvente de cristalización se forma disolviendo Compuesto 1 en acetona caliente u otro solvente de cristalización adecuado. El solvente de cristalización es entonces sembrado con cristales de polimorfo Forma III, enfriado y filtrado, dando como resultado polimorfo Forma III. En otra modalidad, el solvente de cristalización se forma preparando una suspensión {slurrying) del Compuesto 1 en acetona u otro solvente apropiado. Seguidamente el solvente de cristalización es sembrado con cristales de polimorfo Forma III y filtrado, dando como resultado polimorfo Forma III. La siembra con cristales de polimorfo Forma III puede hacerse en cualquier momento del proceso de preparación de la suspensión (slurrying). Alternativamente, la siembra de cristales de polimorfo Forma III puede hacerse antes de, o simultáneamente con, la adición de Compuesto 1 al solvente de cristalización. Los cristales de polimorfo Forma til también pueden usarse como agente nucleante o semillas de cristal en la conversión de una solución concentrada o una suspensión (slurry) de Compuesto 1 para producir polimorfo Forma III. Dependiendo de factores como la temperatura, el solvente y el tiempo, el Compuesto 1 resultante puede ser predominantemente polimorfo Forma III, o puede ser mezclas polimórficas de Compuesto 1. Para su administración a un paciente, el polimorfo Forma III puede ser formulado como una composición farmacéutica. Tales composiciones farmacéuticas comprenden polimorfo Forma III y uno o más portadores farmacéuticos aceptables, donde el polimorfo está presente en la composición en una cantidad que es efectiva para tratar la condición de interés. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen polimorfo Forma III en una cantidad que oscila entre 0.1 mg y 250 mg por dosis, dependiendo de la ruta de administración, y más típicamente de 1 a 60 mg. Concentraciones y dosis adecuadas pueden ser fácilmente determinadas por alguien experto en la materia. Los portadores farmacéuticos aceptables son conocidos por los expertos en la materia. Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, los portadores aceptables incluyen solución salina y estéril, y puede opcionalmente incluir antioxidantes, neutralizantes, bacteriostáticos, así como otros aditivos comunes. Las composiciones también pueden ser formuladas como pastilas, cápsulas, gránulos, o tabletas que contengan -además de polimorfo Forma III- diluentes, dispersantes, surfactantes, aglutinantes, lubricantes, y/o agentes de liberación controlada. Un experto en este arte puede formular el polimorfo de una manera adecuada y de acuerdo con prácticas aceptadas, tales como las divulgadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 (Incorporadas en su totalidad a este trabajo mediante esta referencia). En otra modalidad, la invención provee un método para tratar condiciones que se benefician de la administración de agentes que posean propiedades ansiolíticas, anti-anóxicas, soporíferas, hipnóticas, anticonvulsivante, y/o relajantes de músculos del esqueleto. Tales condiciones incluyen, expresamente, el insomnio, así como desórdenes del sueño en general y otras molestias neurológicas y psiquiátricas, estados de ansiedad, desórdenes de la vigilia, tales como para combatir desórdenes de conducta atribuibles a daños cerebrovasculares y a la esclerosis cerebral encontrada en geriatría, vértigo epiléptico atribuible a trauma craneal, y para encefalopatías metabólicas. Los métodos de esta invención incluyen la administración sistémica del polimorfo Forma III, preferiblemente en forma de una especialidad farmacéutica. En el presente trabajo "administración sistémica" incluye tanto la administración oral como la parenteral. Para la administración oral, algunas composiciones farmacéuticas aceptables incluyen polvos, gránulos, pastillas, tabletas y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones pueden también incluir saborizantes, preservativos, agentes de suspensión, espesantes y emulsificantes, así como otros aditivos farmacéuticos aceptables. Para administración parenteral, los composiciones de la presente invención pueden prepararse en soluciones inyectables acuosas que pueden contener buffers, antioxidantes, bacteriostáticos y/u otros aditivos comunmente usados en tales soluciones. Los siguientes ejemplos se incluyen a manera ilustrativa, no limitante.
EJEMPLO 1 Síntesis representativa del polimorfo Forma III
El Compuesto 1 (10 g) preparado de acuerdo a los procedimientos de la U.S. Patent N° 6,399,621 (incorporada al presente documento por vía de referencia) se disolvió en 60 mL de ácido acético. La solución fue luego filtrada y calentada a 70-75°C. Agua (70 mL) y carbono (Darco G-60. 5 mg) se agregaron a la solución calentada y la solución resultante se enfrió 5°C cada 30 minutos. A 55°C comenzó la cristalización y se mantuvo estable la temperatura por 30 minutos. La mezcla fué entonces enfriada a 40-45°c y se agregaron 40 mL de agua. La mezcla se enfrió más hasta 25°C en un período de 1 hora y el sólido resultante se filtró y lavó con 40 mL de agua y luego secada para producir 9 g de polimorfo Forma III en forma de un sólido de color amarillo pálido (ver las Figuras 1 y 2 para ver la caracterización del polimorfo Forma III por DSC y difracción de Rayos-X por polvo).
EJEMPLO 2 Síntesis representativa del polimorfo Forma III
El Compuesto 1 (10 g) preparado de acuerdo a los procedimientos de la U.S. Patent N° 6,399,621 fue disuelto en 60 mL de ácido acético. La solución fue luego filtrada y calentada a 70-75°C. Se agregó agua (70 mL) a la solución caliente. Luego de enfriar hasta 67°C se agregaron cristales semilla de polimorfo Forma III (obtenidos por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior) y la mezcla se enfrió a 50°C en dos horas. Se agregaron 40 mL de agua y se llevó la mezcla a temperatura ambiente. El sólido resultante fue filtrado y lavado con 40 mL de agua para producir 9 g de polimorfo Forma III en la forma de un sólido de color amarillo pálido (con endotermo pico DSC en 191 .86°C).
EJEMPLO 3 Síntesis representativa del polimorfo Forma ill
Se preparó el Compuesto 1 (10 g) de acuerdo a los procedimientos de la U.S. Patent N° 6,399,621 y se disolvió en 60 mL de ácido acético. La solución fue seguidamente filtrada y calentada a 70-75°C. Se agregó agua (70 mL) a la solución caliente. Después de enfriarla a 52°C se agregaron cristales semilla de polimorfo Forma III (obtenidos por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 ) y se revolvió la mezcla por 30 minutos. Se enfrió la mezcla a 47°C en un período de 30 minutos seguidos de la adición de 40 mL de agua. Después de enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se filtró el sólido resultante y se lavó con 40 mL de agua para obtener 9 g de polimorfo Forma III en forma de un sólido color amarillo pálido (con pico endotérmico DSC en 191.68°C).
EJEMPLO 4 Interconversión del Compuesto 1
Se efectuaron experimentos de interconversión para evaluar la estabilidad termodinámica del Compuesto 1 a temperatura ambiente. Se prepararon tres suspensiones (slurríes) partiendo de soluciones isopropanol saturadas del Compuesto 1 , filtrando las soluciones a través de filtros de 0.2pm y luego agregando una cantidad (en forma de cristales) de una forma polimórfica del Compuesto 1. A la primera suspensión se le agregaron cantidades iguales (unos 25 mg de cada uno) del polimorfo Forma II y del polimorfo Forma III; a la segunda suspensión (slurry) se le agregaron cantidades iguales (unos 25 mg de cada uno) del polimorfo Forma I y del polimorfo Forma III; y a la tercera suspensión (slurry) se le agregaron aproximadamente 25 mg del polimorfo Forma III. Seguidamente los slurries fueron agitados durante 16 días. Los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración en vacío, secados al aire y analizados usando XRPD. Mediante la técnica descrita, la primera suspensión (slurry), sembrado con polimorfos Forma I y III, produjo exclusivamente polimorfo Forma III. Por otra parte, la segunda suspensión (slurry), sembrado con polimorfos Forma I y III produjo polimorfo Forma III como producto predominante con apenas una cantidad menor de polimorfo Forma I. La tercera suspensión (slurry), sembrado con polimorfo Forma III solamente, produjo polimorfo Forma III exclusivamente. Estos resultados indican que el Compuesto 1 , cuando está en forma de suspensión (slurry), se convertirá al polimorfo Forma III cuando sea sembrado con cristales del mismo, y bajo esas condiciones será el polimorfo favorecido. Lo anterior es una descripción detallada de modalidades particulares de la invención. Debe apreciarse que aunque se han descrito modalidades específicas de la invención con el propósito de ilustrar, es posible hacer diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, la invención no está limitada sino por las reinvindicaciones anexas.
Claims (46)
1.- El polimorfo Forma III de N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-p¡rimid¡na-7-yl}fenil)acetamida.
2. - El polimorfo Forma III de conformidad con la reinvindicación 1 caracterizado además porque el polimorfo presenta un endotermo predominante alrededor de los 191°C medidos con un Calorímetro de Muestreo Diferencial Modulado - Modulated Differential Scanning Calorímeter-(DSC, siglas en inglés), modelo TA 2920, a una rata de muestreo de 10°C por minuto.
3. - El polimorfo Forma III de conformidad con la reinvindicación 1 caracterizado además porque el polimorfo presenta un patrón de difracción de rayos-X por polvo con picos característicos expresados en grados 29 (+/- 0.2° T) a 18.9 y 28.1.
4. - El polimorfo Forma III de conformidad con la reinvindicación 3 caracterizado además porque el polimorfo presenta un pico característico adicional expresado en grados 29 (+/- 0.2° 9) a 10.2.
5.- El polimorfo Forma III de conformidad con la reinvindicación 4 caracterizado además porque el polimorfo presenta picos característicos adicionales expresados en grados 29 (+/- 0.2° T) a 13.3, 20.7, 22.2 y 30.8.
6. - El polimorfo Forma III de conformidad con la rein vindicación 1 caracterizado además porque el polimorfo presenta patrón de difracción de rayos-X por polvo como el que muestra la Figura 2.
7. - El polimorfo Forma III de conformidad con la reinvindicación 1 caracterizado además porque el polimorfo presenta a los 150°K un análisis cristalográfico por rayos-X de un solo cristal que se muestra a continuación: Grupo Espacial P21/n a, Á 9.5887(3) b, k 10.3985(4) c, Á 17.5807(7) a 90 ß 96.8044(14) Y 90 Z (moléculas/celda unitaria) 4 Densidad calculada (g/cm) 1.436 Temperatura (K) 150
8. - El polimorfo Forma III de conformidad con la reinvindicación 1 caracterizado además porque el polimorfo presenta un espectro de FT Infrarrojo Raman como se muestra en la Figura 3.
9. - El polimorfo Forma III de conformidad con la reinvindicación 1 caracterizado además porque el polimorfo contiene menos de 2% en peso de impurezas totales, menos de 1% en peso de agua y menos de 0.5% en peso de solvente orgánico.
10. - El polimorfo Forma III de conformidad con la reinvindicación 1 caracterizado además porque el polimorfo contiene menos de 1% en peso de impurezas totales, menos de 0.75% en peso de agua y menos de 0.4% en peso de solvente orgánico residual.
11. - Una composición que comprende el polimorfo Forma III del N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidina-7-yl}fenil)acetamida.
12. - La composición de conformidad con la reinvindicación 11 , caracterizada además porque comprende adicionalmente el N-metil-N-(3-{3- [2-tienilcarbonil]-pirazol-[1,5-a]-pirim¡dina-7-yl}fenil)acetam¡da en una forma cristalina, de solvato o amorfa distinta del polimorfo Forma III.
13. - La composición de conformidad con la reinvindicación 11 caracterizada además porque comprende adicionalmente el polimorfo Forma l.
14. - La composición de conformidad con la reinvindicación 11 caracterizada además porque comprende adicionalmente el polimorfo Forma II.
15. - Una composición que comprende el polimorfo Forma III del N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1,5-a]-pirimidina-7-yl}fenil)acetamida en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
16. - La composición de conformidad con la reinvindicación 15 caracterizada además porque la composición está formulado para administración oral.
17. - La composición de conformidad con la reinvindicación 16 caracterizada además porque la composición está en forma de pastilla, cápsula o tableta.
18. - La composición de conformidad con la reinvindicación 15 caracterizada además porque el polimorfo Forma III está presente en la pastilla, cápsula o tableta en forma de dosis unitaria en una cantidad entre 0.1 y 250 mg.
19. - Una composición que comprende (a) el polimorfo Forma III del N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidina-7-yl}fenil)acetamida ("Compuesto 1") y (b) una forma cristalina, de solvato, amorfa u otra del Compuesto 1 distinta al polimorfo Forma III, en el cual el peso total del Compuesto 1 en la composición es la suma de (a) más (b).
20. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 0.1% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
21.- La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 0.5% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
22.- La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 1 % en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
23.- La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 2% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
24. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 5% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
25. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 10% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
26. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 20% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
27. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 30% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
28. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 40% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
29. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende menos del 50% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
30. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 50% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
31.- La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 60% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
32.- La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 70% en peso dei polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
33.- La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 80% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
34.- La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 90% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
35. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 95% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
36. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 97% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
37. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 98% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
38. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 99% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
39. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 99.5% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
40. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque comprende al menos el 99.9% en peso del polimorfo Forma III en relación con el peso total del Compuesto 1 en la composición.
41. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque está en forma de pastilla, cápsula o tableta.
42. - La composición de conformidad con la reinvindicación 19 caracterizada además porque está en forma de suspensión.
43.- El uso de la composición de la reinvindicación 15 para preparar un medicamento para tratar el insomnio en un paciente.
44. - El uso de la composición de la reinvindicación 15 para preparar un medicamento para inducir sueño en un paciente.
45. - El uso de la composición de la reinvindicación 15 para preparar un medicamento para inducir sedación o hipnosis en un paciente.
46. - El uso de la composición de la reinvindicación 15 para preparar un medicamento para inducir relajación en los músculos asociados al esqueleto en un paciente.
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