DE60309332T2

DE60309332T2 - POLYMORPH VON N-METHYL-N-(3- 3-i2-THIENYLCARBONYLö-PYRAZOL-i1,5-ALPHAö-PYRIMIDIN-7-YL PHENYL)ACETAMID UND ZUSAMMENSETZUNGEN SOWIE VERFAHREN HIERZU

Info

Publication number: DE60309332T2
Application number: DE60309332T
Authority: DE
Inventors: E. Scott San Diego ZOOK; Donald San Diego HETTINGER; R. Henry Catskill DUBOIS
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Current assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 2002-08-26
Filing date: 2003-08-26
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2023-08-27
Also published as: OA12917A; DE60309332D1; CN1678614A; HK1071373A1; CA2493359A1; IL166621A0; US7459458B2; WO2004018476A1; EP1532152B1; US6903106B2; CA2493359C; TWI288135B; KR20050059082A; AU2003268212B2; TNSN05058A1; ATE343581T1; JP4522859B2; US20050153988A1; MA27519A1; PT1532152E

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung ist im Allgemeinen auf eine neue polymorphe Form von N-Methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid gerichtet, die eine Aktivität über einen weiten Bereich von Indikationen aufweist und insbesondere zur Behandlung der Schlaflosigkeit nützlich ist, sowie damit verwandte Prozesse, Zusammensetzungen und Verfahren.
Beschreibung des verwandten Standes der Technik
Der Begriff „Insomnia" (Schlaflosigkeit) wird verwendet, um alle Zustände zu beschreiben, die sich auf die Empfindung eines nicht ausreichenden oder nicht erholsamen Schlafes durch den Patienten beziehen (Dement, International Pharmacopsychiatry 17:3–38, 1982). Falls sie unbehandelt bleibt, kann die Schlaflosigkeit in Störungen des Stoffwechsels und der gesamten Körperfunktion resultieren, einschließlich verringerter Produktivität und wesentlichen Änderungen im Gemüt, dem Verhalten und der psychomotorischen Funktion und einer erhöhten Häufigkeit von Krankheit und Sterblichkeit.
Traditionell umfasst die Betreuung der Schlaflosigkeit die Behandlung und/oder Linderung der etiologischen Faktoren, die Verbesserung der Schlafhygiene und die Verabreichung hypnotischer Mittel. Die frühen hypnotischen Mittel wie Barbiturate zeigten ein Spektrum ungewollter Nebenwirkungen und langfristiger Komplikationen, obwohl sie wirksam waren. Zum Beispiel haben Barbiturate das Potenzial, in Lethargie, Konfusion, Depression und eine Reihe anderer bleibender Wirkungen für viele Stunden nach der Dosierung zu resultieren und haben auch ein Potenzial stark abhängig machend zu sein.
Während der 80'er Jahre verschob sich die pharmazeutische Behandlung der Schlaflosigkeit weg von Barbituraten und anderen ZNS-unterdrückenden Mitteln hin zu der Benzodiazepinklasse der sedativen Hypnotika. Diese Klasse der sedativen hypnotischen Mittel zeigte eine wesentliche Wirksamkeit bei der Generierung einer beruhigenden Wirkung, die in schlafartigen Zuständen in Menschen und Tieren resultiert (Gee et al., Drugs in Central Nervous Systems, Horwell (Ed.), New York, Marcel Dekker, Inc. 1985, S. 123–147) und hatte eine höhere Sicherheitsgrenze als zuvor bekannte Hypnotika, Barbiturate oder Chloralhydrat (Cook und Sepinwall, Mechanism of Action of Benzodiazepines, Costa und Greengard (Ed.) New York, Raven Press, 1975, s. 1–28). Wie bei den Barbituraten besitzen jedoch viele Benzodiazepine Nebenwirkungen, die deren Nutzen in bestimmten Patientenpopulationen beschränken. Diese Probleme umfassen eine Synergie mit anderen ZNS-aktiven Beruhigungsmitteln (insbesondere Alkohol), die Entwicklung einer Toleranz bei wiederholter Dosierung, eine erneute Schlaflosigkeit nach der Unterbrechung der Dosierung, Hangover-Wirkungen am nächsten Tag sowie eine Beeinträchtigung der psychomotorischen Leistungsfähigkeit.
Erst kürzlich durchlief eine neue Klasse von Mitteln die Entwicklung. Diese Mittel sind keine benzodiazepinartigen Verbindungen, die selektiv eine spezifische Rezeptorunterart des Benzodiazepinrezeptors binden. Von dieser Rezeptorselektivität wird angenommen, dass sie der Mechanismus ist, durch den diese Verbindungen in der Lage sind, eine robuste hypnotische Wirkung auszuüben, während sie gleichzeitig ein verbessertes Sicherheitsprofil relativ zu der nicht-selektiven Klasse der Benzodiazepinmittel zeigen. Das erste dieser Mittel, das von der United States Food and Drug Administration (FDA) zur Vermarktung in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde, war Ambien (Zolpidemtartrat), das auf dem Imidazopyridingerüst basiert (siehe die U.S. Patente Nr. 4,382,938 und 4,460,592). Zusätzlich zu Ambien wurde eine andere Verbindung, die als Sonata (Zaleplon) bekannt ist, von der FDA zugelassen, die eine auf Pyrazolopyrimidinbasierende Verbindung ist (siehe das U.S. Patent Nr. 4,626,538). Andere nicht-dibenzodiazepinartige Verbindungen und/oder Verfahren zur Herstellung oder Verwendung derselben wurden auch berichtet (siehe z. B. 4,794,185; 4,808,594; 4,847,256; 5,714,607; 4,654,347; 5,891,891).
Während wesentliche Fortschritte auf diesem Gebiet gemacht wurden, gibt es immer noch einen Bedarf auf dem Gebiet an Verbindungen, die allgemein als sedierende oder hypnotische Mittel wirksam sind, insbesondere im Zusammenhang mit der Behandlung der Schlaflosigkeit. Eine solche Verbindung ist N-Methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid (hierin als „Verbindung 1" bezeichnet). Die Verbindung 1 wird in dem U.S. Patent Nr. 6,399,621 offenbart und hat die folgende chemische Struktur:
Zusätzlich sind die U.S. Patente Nr. 6,384,221 und 6,544,999 auf die polymorphe Form I und Form II der Verbindung 1 gerichtet, während die U.S. Patente Nr. 6,472,528 und 6,485,746 jeweils auf die Synthese und die zeitlich gesteuerte Freisetzung der Verbindung 1 gerichtet sind.
Obwohl die Verbindung 1 sich als besonders vielversprechend für die Behandlung der Schlaflosigkeit herausgestellt hat, sind verbesserte Formen dieser Verbindung wünschenswert, insbesondere in Bezug auf eine verbesserte Löslichkeit, orale Bioverfügbarkeit, der Fähigkeit, leicht formuliert zu werden, der Einfachheit der Synthese und/oder der physikalischen Stabilität.
Die vorliegende Erfindung erfüllt eines oder mehrere dieser Bedürfnisse und stellt zusätzlich damit verbundene Vorteile zur Verfügung. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die neue polymorphe Form III zur Verfügung, wie sie in Anspruch 1 definiert wird. Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den Ansprüchen 2 bis 46 definiert.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist im Allgemeinen auf eine neue polymorphe Form der Verbindung 1 gerichtet, die hierin als „polymorphe Form III" bezeichnet wird. Die polymorphe Form III zeigt eine vorherrschende Endotherme bei ungefähr 191 °C (wie sie durch ein moduliertes differenziell abtastendes Kaloriemeter (DAK) TA 2920 bei einer Abtastgeschwindigkeit von 10 °C pro Minute gemessen wird). Die polymorphe Form III zeigt auch ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Spitzen bei 18,9 und 28,1 (ausgedrückt in Grad 2θ (± 0,2 °θ) an einer oder mehreren der folgenden Positionen: 10,2 13,3, 18,9, 20,7, 22,2, 28,1 und 30,8. Genauer gesagt sind solche charakteristischen Spitzen bei 18,9 und 28,1 und zusätzlich bei 10,2 und weiterhin bei 13,3, 20,7, 22,2 und 30,8.
Die polymorphe Form III hat einen Nutzen für einen weiten Bereich von Anwendungen, einschließlich des Nutzens als ein sedierendes und/oder hypnotisches Mittel im Allgemeinen und genauer gesagt für die Behandlung der Schlaflosigkeit. Somit werden in einer anderen Ausführungsform Verfahren für die Behandlung verschiedener Zustände einschließlich der Schlaflosigkeit durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der polymorphen Form III an ein Tier oder einen Probanden, der dessen bedarf (der hierin als ein „Patient" bezeichnet wird), und typischer Weise einen Warmblüter (einschließlich einen Menschen) offenbart.
In einer Ausführungsform ist die polymorphe Form III im Wesentlichen rein – das heißt, sie enthält weniger als 2 Gew.-% an Verunreinigungen insgesamt, weniger als ungefähr 1 Gew.-% Wasser und weniger als 0,5 Gew.-% verbleibendes organisches Lösungsmittel; oder in einer spezifischeren Ausführungsform weniger als 1 Gew.-% Verunreinigungen insgesamt, weniger als ungefähr 0,75 Gew.-% Wasser und weniger als 0,4 Gew.-% zurückbleibendes organisches Lösungsmittel.
In einer anderen Ausführungsform liegt die Verbindung 1 in der Form einer Zusammensetzung oder einer Mischung der polymorphen Form III zusammen mit einer oder mehreren anderen kristallinen, gelösten, amorphen oder anderen Formen der Verbindung 1 vor. Zum Beispiel kann solch eine Zusammensetzung die polymorphe Form III zusammen mit einer oder mehreren anderen polymorphen Formen der Verbindung 1, wie die polymorphe Form I und/oder Form II, umfassen. Genauer gesagt kann die Zusammensetzung alles von Spurenmengen bis hin zu 100 % polymorphe Form III umfassen oder jegliche Menge dazwischen – zum Beispiel kann die Zusammensetzung weniger als 0,1 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % oder 50 Gew.-% der polymorphen Form III bezogen auf das Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfassen. Alternativ dazu kann die Zusammensetzung wenigstens 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % oder 99,9 Gew.-% der polymorphen Form III bezogen auf die Gesamtmenge der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfassen.
Vor der Verabreichung und in weiteren Ausführungsformen kann die polymorphe Form III als eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden, die eine wirksame Dosierungsmenge der polymorphen Form III in Kombination mit einem (oder mehreren) pharmazeutisch verträglichen Trägermittel(n) enthält. Solche Zusammensetzungen können eine Vielzahl von Formen annehmen, einschließlich Pillen, Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung.
In einer noch weiteren Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Dosierungsmenge der Verbindung 1, wobei die Verbindung 1 wenigstens einen bestimmten Prozentanteil der polymorphen Form III (bezogen auf die Gesamtmenge der Verbindung 1, die in der Zusammensetzung vorhanden ist – das heißt, dass die Gesamtmenge der Verbindung 1 gleich 100 % ist) umfasst. Mit anderen Worten, wenigstens ein bestimmter Prozentanteil der Verbindung 1, der in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist, existiert als die polymorphe Form III, wobei der Rest der Verbindung 1 in einer unterschiedlichen Form vorhanden ist, einschließlich (nicht aber beschränkt auf) der polymorphen Form I, der polymorphen Form II und jeglicher anderen kristallinen, gelösten oder amorphen Form(en).
In einer noch weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form III zur Verfügung. Zum Beispiel kann die polymorphe Form III durch (a) das Bereitstellen eines erwärmten Kristallisationslösungsmittels, das die Verbindung 1 umfasst, (b) die Zugabe von Wasser und eines Nukleationsmittels (wie Kohlenstoff oder Kristalle der polymorphen Form III) in Mengen, die ausreichend sind, um die Kristallisation der polymorphen Form III zu induzieren, und (c) das Einsammeln der kristallisierten polymorphen Form III hergestellt werden. Optional kann das Kristallisationslösungsmittel nach dem Schritt (b) abgekühlt werden. In einer alternativen Ausführungsform kann die polymorphe Form III durch (a) das Bereitstellen eines erwärmten Kristallisationslösungsmittels, das die Verbindung 1 umfasst, (b) die Zugabe des erwärmten Kristallisationslösungsmittels zu einem Co-Solvenz oder einer Mischung von Co-Solvenzien, (c) die Zugabe eines Nukleationsmittels in Mengen, die ausreichend sind, um die Kristallisation der polymorphen Form III zu induzieren, und (d) das Einsammeln der kristallisierten polymorphen Form III hergestellt werden. Zudem wird auch die polymorphe Form III, die gemäß einem oder mehreren der Verfahren dieser Erfindung hergestellt wird, offenbart.
Diese und andere Aspekte dieser Erfindung werden sich durch die Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung und beigefügten Figuren ergeben. Diesbezüglich werden bestimmte Patent- und andere Dokumente hierin zitiert, um verschiedene Aspekte dieser Erfindung darzustellen. Jedes dieser Dokumente wird hiermit durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen.
KURZE BESCHREIBUNG DER VERSCHIEDENEN ANSICHTEN DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Thermogramm einer differenziell abtastenden Kalorimetrie (DAK) der polymorphen Form III.
2 ist ein Röntgenpulverbeugungsspektrum der polymorphen Form III.
3 ist ein Raman FT-Infrarotspektrum der polymorphen Form III.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie es oben erwähnt wird, ist die vorliegende Erfindung im Allgemeinen auf eine neue polymorphe Form der Verbindung 1 gerichtet, die hierin als „polymorphe Form III" bezeichnet wird, sowie auf Zusammensetzungen, die diese enthalten. Es werden auch Verfahren offenbart, die sich auf die Verwendung der polymorphen Form III durch die Verabreichung an einen Patienten, der dieser bedarf, sowie Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form III beziehen.
Feststoffe existieren entweder in amorphen oder kristallinen Formen. In dem Fall der kristallinen Formen sind die Moleküle in dreidimensionalen Gitterstrukturen positioniert. Wenn eine Verbindung aus einer Lösung oder Aufschlämmung umkristallisiert, kann sie mit unterschiedlichen räumlichen Gitteranordnungen kristallisieren, eine Eigenschaft die als „Polymorphismus" bezeichnet wird, wobei die unterschiedlichen Kristallformen einzeln als ein „Polymorph" bezeichnet werden. Unterschiedliche polymorphe Formen einer gegebenen Substanz können sich voneinander in Bezug auf eine oder mehrere physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit und Dissoziation, wahre Dichte, Kristallform, Verdichtungsverhalten, Fließeigenschaften und/oder Feststoffstabilität unterscheiden. In dem Fall einer chemischen Substanz, die in zwei (oder mehr) polymorphen Formen existiert, wandeln sich die instabilen Formen im Allgemeinen in die thermodynamisch stabileren Formen bei einer gegebenen Temperatur nach einem ausreichenden Zeitraum um. Wenn diese Transformation nicht schnell ist, dann wird die thermodynamisch instabile Form als die „metastabile" Form bezeichnet. Im Allgemeinen zeigt die stabile Form den höchsten Schmelzpunkt, die niedrigste Löslichkeit und die maximale chemische Stabilität. Jedoch kann die metastabile Form eine ausreichende chemische und physikalische Stabilität unter normalen Lagerbedingungen aufzeigen, um deren Verwendung in einer konventionellen Form zu erlauben. In diesem Fall kann die metastabile Form, obwohl sie weniger stabil ist, Eigenschaften aufzeigen, die gegenüber der stabilen Form wünschenswert sind, wie eine verbesserte Löslichkeit oder bessere orale Bioverfügbarkeit.
In dem Fall der Verbindung 1 wurden zuvor zwei polymorphe Formen (d. h. Form I und Form II) berichtet (siehe die U.S. Patente Nr. 6,384,221 und 6.544,999). Die Verbindung 1 durchläuft derzeit klinische Untersuchungen zur Behandlung der Schlaflosigkeit. In Erwartung einer potenziellen großdimensionierten Produktion wurde ein wesentlicher Aufwand auf die Herstellung der Verbindung 1 im kommerziellen Maßstab gerichtet. Während eines solchen Produktionslaufes wurde eine Verunreinigung in dem Endprodukt entdeckt. Bei einem Versuch zur Entfernung der Verunreinigung wurde Kohlenstoff hinzu gegeben, wonach eine Umkristallisation erfolgte. Als ein Ergebnis dieser anschließenden Aufarbeitung wurde überraschender Weise entdeckt, dass ein neues Polymorph (d. h. die polymorphe Form III) erhalten wurde. Obwohl man nicht durch eine Theorie eingeschränkt werden möchte, wird angenommen, dass der hinzugegebene Kohlenstoff als eine Nukleationsstelle zur Bildung der polymorphen Form III diente.
Das neue und überraschende Polymorph dieser Erfindung, die polymorphe Form III, kann z. B. durch einen Schmelzpunkt und/oder Röntgenpulverbeugungsspektrometrie charakterisiert werden. Wie es in 1 gezeigt wird, zeigt die polymorphe Form III eine vorherrschende Endotherme bei ungefähr 191 °C auf, wie sie durch ein moduliertes differenziell abtastendes Kalorimeter (DAK) TA 2920 (TA Instruments, New Castle, Delaware) bei einer Abtastgeschwindigkeit von 10 °C pro Minute mit einem Indiumstandard gemessen wird. Wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Begriff „ungefähr 191 °C" einen Bereich von 190 bis 192,5 °C. Diesbezüglich sollte man verstehen, dass die durch ein bestimmtes differenziell abtastendes Kalorimeter gemessene Endotherme von einer Anzahl von Faktoren abhängig ist, einschließlich der Geschwindigkeit der Erwärmung (d. h. die Abtastgeschwindigkeit), dem verwendeten Kalibrierungsstandard, der Kalibrierung des Instruments, der relativen Feuchte und der chemischen Reinheit der zu untersuchenden Probe. Somit kann eine Endotherme, wie sie durch DAK auf der oben identifizierten Vorrichtung gemessen wird, um bis zu ± 1 °C oder sogar ± 1 % °C variieren. Dementsprechend ist der Begriff „ungefähr 191 °C" dahingehend vorgesehen, solche instrumentellen Variationen mit zu umfassen.
Das Röntgenpulverbeugungsspektrum der polymorphen Form III wird in 2 dargestellt und wird in tabellarischer Form in Tabelle 1 unten aufgeführt. Die Röntgenpulverbeugung wurde durch ein automatisiertes Pulver-Diffraktometer Siemens D500 gemessen, das mit einem Graphitmonochromator und einer Cu- (λ = 1,54 Angström) Röntgenquelle ausgestattet war, die mit 50 kV, 40 mA betrieben wurde. Eine Zwei-Theta-Kalibrierung wird unter Verwendung eines NBS-Glimmerstandards durchgeführt. Die Probe wurde unter Verwendung der folgenden Vorrichtungsparameter analysiert: Messbereich = 4 – 40 °2θ; Schrittbreite = 0,05 °; und Messzeit pro Schritt = 1,2 Sekunden.
Tabelle 1 Röntgenpulverbeugungsspektrallinen
Die Kristallstruktur der polymorphen Form III wurde durch Einzelkristall-Röntgenbeugungsanalyse bestimmt. Eine farblose Platte der polymorphen Form III mit den Dimensionen von 0,30 × 0,20 × 0,13 mm wurde auf eine Glasfaser in Zufallsorientierung aufgesetzt. Die einleitende Untersuchung und Datensammlung wurde mit Mo K_α-Strahlung (λ = 0,71073 Å) auf einem Nonius KappaCCD-Diffraktometer durchgeführt. Daten, die sich auf die EinzelkristallRöntgenkristallographie der polymorphen Form III beziehen, werden in den folgenden Tabellen 2–6 gezeigt. Tabelle 2 Kristallparameter
Tabelle 3 Positionsparameter und deren geschätzten Standardabweichungen

Ueq = (1/3)ΣiΣjUija* ia*jaiaj
Wasserstoffe werden bei der Berechnung der Strukturfaktoren mit umfasst, werden, aber nicht aufgelöst.
Tabelle 4 Anisotrope Temperaturfaktorkoeftizienten
Die Form des anisotropen Temperaturfaktors ist: exp[-2π{H²a^*2U(1,1) + k²b^*2U(2,2) + I²c^*2U(3,3) + 2hka^*b^*U(1,2) + 2hla^*c^*U1,3) + 2klb^*c^*U(2,3)]}, wobei a*, b* und c* die Kehrwerte der Gitterkonstanten sind.
Tabelle 5 Bindungsabstände
Die Zahlen in Klammern sind die geschätzten Standardabweichungen in den am wenigstens signifikanten Stellen.
Tabelle 6 Bindungswinkel
Die Zahlen in Klammern sind die geschätzten Standardabweichungen in den am wenigstens signifikanten Stellen.
Zusätzlich zeigt die 3 das FT-Raman-Spektrum der polymorphen Form III, wie es mit einem Raman-Zusatzmodul, das an ein Transformationsinfrarot (FT-IR)-Spektrophotometer Magna 860^® Fourier (Thermo Nicolet) angeschlossen war, bestimmt wurde. Dieses Modul verwendet eine Anregungswellenlänge von 1064 nm und einen Indiumgalliumarsenid (InGaAs)-Detektor. Ungefähr 0,5 W der Nd:YVO₄ Laserleistung wurde verwendet, um die Probe zu bestrahlen. Die Proben wurden zur Analyse durch das Positionieren des Materials in eine Glasröhre und das Positionieren der Röhre in einen mit Gold beschichteten Röhrenhalter in dem Zusatzmodul vorbereitet. Eine gesamte Anzahl von 256 Probenabtastungen wurde von 3600–100 cm^–1 bei einer Spektralauflösung von 4 cm^–1 unter Verwendung der Happ-Genzel-Apodisierung gesammelt. Die Kalibrierung der Wellenlänge wurde unter Verwendung von Schwefel und Cyclohexan durchgeführt.
Die polymorphe Form III kann durch Kristallisation aus einem Kristallisationslösungsmittel, das die Verbidnung 1 enthält, hergestellt werden. Wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Begriff „Kristallisationslösungsmittel" ein Lösungsmittel oder eine Kombination von Lösungsmitteln, aus dem die Verbindung 1 vorzugsweise als polymorphe Form III kristallisiert wird. Beispielhafte Kristallisationslösungsmittel umfassen polare Lösungsmittel, nicht-polare Lösungsmittel, protische Lösungsmittel und aprotische Lösungsmittel und spezifischere umfassen Essigsäure, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylacetat, THF, DMF, Diethylether, Acetonitril, Toluol, Wasser und Kombinationen davon. In einer Ausführungsform enthält das Kristallisationslösungsmittel Essigsäure, zu der langsam Wasser hinzu gegeben wird.
Die Verbindung 1 kann in das Kristallisationslösungsmittel entweder in fester oder flüssiger Form hinzu gegeben werden. Wenn sie als ein Feststoff hinzu gegeben wird, kann die Verbindung 1 in der Form eines festen Pulvers oder jeglicher anderen festen Form vorliegen, die dessen Auflösung in dem Kristallisationslösungsmittels unterstützt. Wenn sie als eine Flüssigkeit hinzu gegeben wird, kann sie in einem Co-Solvenz aufgelöst sein, um eine Co-Solvenzlösung zu ergeben, die dann mit dem Kristallisationslösungsmittel kombiniert wird. Die Konzentration der Verbindung 1 in dem Co-Solvenzlösung kann im Bereich von 0,1 Gew.-% bis zum Sättigungspunkt liegen. Diese Konzentration wird natürlich abhängig von der Temperatur, bei der die Co-Solvenzlösung gehalten wird, variieren, wobei wärmere Temperaturen im Allgemeinen die Herstellung konzentrierterer Lösungen der Verbindung 1 ermöglichen. Im Allgemeinen sollte das Co-Solvenz die Auflösung der Verbindung 1 unterstützen, nicht aber negativ mit der Bildung der polymorphen Form III aus dem resultierenden Kristallisationslösungsmittel wechselwirken. Geeignete Co-Solvenzien umfassen die gleichen Lösungsmittel, wie sie für das Kristallisationslösungsmittel oben identifiziert werden. Des Weiteren können das Co-Solvenz und das Kristallisationslösungsmittel gleich oder verschieden sein. Zum Beispiel können sowohl das Kristallisationslösungsmittel wie auch das Co-Solvenz Essigsäure sein oder sie können unterschiedliche Lösungsmittel (oder Kombinationen davon) sein.
In einer Ausführungsform wird die Co-Solvenzlösung, die die Verbindung 1 enthält, zu dem Kristallisationslösungsmittel hinzu gegeben, oder alternativ dazu wird das Kristallisationslösungsmittel zu der Co-Solvenzlösung hinzu gegeben. In einer noch anderen Ausführungsform kann die Co-Solvenzlösung bei oder oberhalb der Umgebungstemperatur (z. B. erwärmt) hinzu gegeben werden, wohingegen die Temperatur des Kristallisationslösungsmittels unterhalb (z. B. gekühlt), oberhalb (z. B. erwärmt) oder bei Umgebungstemperatur hinzu gegeben werden kann. Alternativ dazu kann die Co-Solvenzlösung einen Lösungsmittelaustausch durchlaufen und eine Lösung oder heterogene Mischung des Kristallisationslösungsmittels und der Verbindung 1 bilden. Zum Beispiel kann die Verbindung 1 in einem ersten Lösungsmittel aufgelöst werden, gefolgt durch die Zugabe eines zweiten Lösungsmittels und dann gefolgt durch das Entfernen des gesamten oder eines Teils des ersten Lösungsmittels (z. B. durch Destillation).
Die Kristallisation der polymorphen Form III kann durch die Zugabe von Kohlenstoff oder einem anderen Nukleationsmittel zu dem Kristallisationslösungsmittel, das die Verbindung 1 enthält, erreicht werden. Wie es hierin verwendet wird, bedeutet ein „Nukleationsmittel" eine Substanz, die die Bildung von „Nuklei" (Kernen) unterstützt, um die ein Kristall wächst. Solche Nuklei können spontan in einem übersättigten kristallinen Lösungsmittel zustande kommen und werden in größere Kristalle auswachsen. Die Bildung der Nuklei kann auch durch die Zugabe eines Saatkristalls oder durch die zufällige oder beabsichtigte Zugabe von einigen festen Fremdmaterialien wie Staub oder Aktivkohle induziert werden. In einem speziellen Beispiel (siehe Beispiel 1 unten) ergibt die Zugabe einer kleinen Menge Aktivkohle zu einer erwärmten Lösung der Verbindung 1 in Essigsäure (60 ml) und Wasser (70 ml), gefolgt durch anschließende Kühlschritte die polymorphe Form III. Der Kohlenstoff kann entweder vor oder nach der Zugabe des Wassers hinzu gegeben werden, um in der Bildung der polymorphen Form III zu resultieren.
Sobald sie erhalten werden, können die Kristalle der polymorphen Form III als das Nukleationsmittel oder als „Saat"-Kristalle für weitere Kristallisationen der polymorphen Form III aus dem Kristallisationslösungsmittel verwendet werden. In einer Ausführungsform wird das Kristallisationslösungsmittel durch das Auflösen der Verbindung 1 in heißem Aceton oder einem anderen geeigneten Kristallisationslösungsmittel gebildet. Das Kristallisationslösungsmittel wird dann mit Kristallen der polymorphen Form III geimpft, gekühlt und filtriert, was in der polymorphen Form III resultiert. In einer anderen Ausführungsform wird ein Kristallisationslösungsmittel durch die Aufschlämmung der Verbindung 1 in Aceton oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gebildet. Das Kristallisationslösungsmittel wird dann mit Kristallen der polymorphen Form III geimpft und filtriert, was in der polymorphen Form III resultiert. Solch ein Impfen mit Kristallen der polymorphen Form III kann zu jedem Zeitpunkt während des Schlämmverfahrens stattfinden. Alternativ dazu kann das Impfen mit Kristallen der polymorphen Form III vor oder gleichzeitig mit der Zugabe der Verbindung 1 zu dem Kristallisationslösungsmittel erfolgen.
Die Kristalle der polymorphen Form III können auch als Nuklationsmittel oder Impfkristalle bei der Umwandlung einer Suspension oder Aufschlämmung der Verbindung 1 verwendet werden, um die polymorphe Form III herzustellen. Abhängig von Faktoren wie der Temperatur, dem Lösungsmittel und der Zeit kann die resultierende Verbindung 1 überwiegend die polymorphe Form III oder polymorphe Mischungen der Verbindung 1 sein. Zum Zweck der Verabreichung an einen Patienten kann die polymorphe Form III als eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen die polymorphe Form III und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägermittel, wobei das Polymorph in der Zusammensetzung in einer Menge vorhanden ist, die wirksam ist, um den Zustand von Interesse zu behandeln. Typischer Weise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die polymorphe Form III in einer Menge im Bereich von 0,1 mg bis 250 mg pro Dosierung abhängig von dem Weg der Verabreichung und typischer Weise 1 mg bis 60 mg. Geeignete Konzentrationen und Dosierungen können leicht durch einen Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden. Pharmazeutisch verträgliche Trägermittel sind den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt. Für Zusammensetzungen, die als flüssige Lösungen formuliert werden, umfassen verträgliche Trägermittel Salzlösung und steriles Wasser und können optional Antioxidanzien, Puffer, bakteriostatische Verbindung und andere übliche Zusatzstoffe umfassen. Die Zusammensetzungen können als Pillen, Kapseln, Körner oder Tabletten formuliert werden, die – zusätzlich zu der polymorphen Form III – Verdünnungsmittel, dispergierende und oberflächenaktive Mittel, Bindemittel, Gleitmittel und/oder verzögernd freisetzende Mittel enthalten. Ein Fachmann auf diesem Gebiet kann zusätzlich die polymorphe Verbindung in einer geeigneten Weise und im Einklang mit der üblichen Praxis formulieren, wie derjenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 (hiermit in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen) offenbart wird.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen zur Verfügung, die von der Verabreichung von Mitteln profitieren, die anxiolytische, anti-anoxische, Schlaf induzierende, hypnotische, krampflösende und/oder Skelettmuskel entspannende Eigenschaften besitzen. Solche Zustände umfassen insbesondere die Schlaflosigkeit sowie Schlafstörungen im Allgemeinen und andere neurologische und psychiatrische Beschwerden, Angstzustände, Wachstumserkrankungen sowie die Bekämpfung von Verhaltensstörungen, die zerebralem vaskularen Schäden zugeschrieben werden und die zerebrale Sklerose, die in der Geriatrie angetroffen wird, das epileptische Schwindelgefühl, das kranischem Trauma zuzuordnen ist, und metabolische Encephalopathien.
Die Verfahren dieser Erfindung umfassen die systemische Verabreichung der polymorphen Form III, vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Wie sie hierin verwendet wird, umfasst die systemische Verabreichung sowohl orale wie auch parenterale Verfahren der Verabreichung. Zur oralen Verabreichung umfassen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen Pulver, Körner, Pillen, Tabletten und Kapseln sowie Flüssigkeiten, Sirupe, Suspensionen und Emulsionen. Solche Zusammensetzungen können Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, suspendierende, verdickende und emulgierende Mittel und andere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe umfassen. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in wässrigen Injektionslösungen hergestellt werden, die Puffer, Antioxidanzien, bakteriostatische Mittel und/oder andere Zusatzstoffe enthalten können, die üblicherweise in solchen Lösungen eingesetzt werden. Die folgenden Beispiele werden im Wege der Darstellung angeboten.
BEISPIELE
Beispiel 1
Repräsentative Synthese der polymorphen Form III
Die Verbindung 1 (10 g), die gemäß den Verfahren des U.S. Patents Nr. 6,399,621 (hiermit durch Bezugnahme aufgenommen) hergestellt wurde, wurde in 60 ml Essigsäure aufgelöst. Die Lösung wurde dann filtriert und auf 70–75 °C erwärmt. Wasser (70 ml) und Kohlenstoff (Darco G-60, 5 mg) wurden zu der erwärmten Lösung hinzu gegeben und die resultierende Lösung wurde dann um 5 °C alle 30 Minuten abgekühlt. Bei 55 °C begann die Kristallisation und die Temperatur wurde für 30 Minuten stabil gehalten. Die Mischung wurde dann auf 45–50 °C abgekühlt und 40 ml Wasser wurden hinzu gegeben. Die Mischung wurde weiter auf 25 °C über einen Zeitraum von 1 Stunde abgekühlt und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit 40 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 9 g der polymorphen Form III als einen gelben Feststoff (siehe die 1 und 2 zur Charakterisierung der polymorphen Form III durch DAK und Röntgenpulverbeugung) zu ergeben.
Beispiel 2
Repräsentative Synthese der polymorphen Form III
Die Verbindung 1 (10 g), die gemäß den Verfahren des U.S. Patents Nr. 6,399,621 hergestellt wurde, wurde in 60 ml Easigsäure aufgelöst. Die Lösung wurde dann filtriert und auf 70–75 °C erwärmt. Wasser (70 ml) wurde zu der erwärmten Lösung hinzu gegeben. Nach dem Kühlen auf 67 °C wurden Impfkristalle der polymorphen Form III (wie sie oben in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten wurden) hinzu gegeben und die Mischung wurde auf 50 °C über 2 Stunden abgekühlt. 40 ml Wasser wurden hinzu gegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit 40 ml Wasser gewaschen, um 9 g der polymorphen Form III als einen gelben Feststoff (DAK-Endotherme bei 191,86 °C) zu ergeben.
Beispiel 3
Repräsentative Synthese der polymorphen Form III
Die Verbindung 1 (10 g) wurde gemäß dem Verfahren des U.S. Patents Nr. 6,399,621 hergestellt und in 60 ml Essigsäure aufgelöst. Die Lösung wurde dann filtriert und auf 70–75 °C erwärmt. Wasser (70 ml) wurde zu der erwärmten Lösung hinzu gegeben. Nach dem Abkühlen auf 52 °C wurden Saatkristalle der polymorphen Form III (wie sie in dem Verfahren erhalten wurden, das in Beispiel 1 beschrieben wird) hinzu gegeben und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann auf 47 °C über 30 Minuten abgekühlt, gefolgt durch die Zugabe von 40 ml Wasser. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff filtriert und mit 40 ml Wasser gewaschen, um 9 g der polymorphen Form III als einen gelben Feststoff (DAK-Endotherme bei 191,68 °C) zu ergeben.
Beispiel 4
Überführung der Verbindung 1
Überführungsexperimente wurden durchgeführt, um die thermodynamische Stabilität der Verbindung 1 bei Raumtemperatur zu untersuchen. Drei Aufschlämmungen wurden durch die Herstellung gesättigter Isopropanollösungen der Verbindung 1, das Filtrieren der Lösungen durch 0,2 μm Filter und dann die Zugabe einer Menge (in der Form von Kristallen) einer polymorphen Form der Verbindung 1 hergestellt. Zu der ersten Aufschlämmung wurden gleiche Menge von sowohl der polymorphen Form II wie auch der polymorphen Form III hinzu gegeben (d. h. ungefähr jeweils 25 mg); zu der zweiten Aufschlämmung wurden gleiche Mengen der polymorphen Form I sowie der polymorphen Form III (d. h. ungefähr jeweils 25 mg) hinzu gegeben; und zu der dritten Aufschlämmung wurden ungefähr 25 g der polymorphen Form III hinzu gegeben. Die Aufschlämmungen wurden dann für 16 Tage gerührt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration gesammelt, an der Luft getrocknet und unter Verwendung von Röntgenpulverbeugung analysiert. Durch die oben genannte Technik ergab die erste Aufschlämmung, die mit den polymorphen Formen II und III geimpft wurde, ausschließlich die polymorphe Form III. Auf der anderen Seite ergab die zweite Aufschlämmung, die mit den polymorphen Formen I und III geimpft worden war, die polymorphe Form III als das Hauptprodukt, mit nur einer kleineren Menge der polymorphen Form I. Die dritte Aufschlämmung, die mit der polymorphen Form III allein geimpft worden war, ergab ausschließlich die polymorphe Form III. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 1, wenn sie in der Form einer Aufschlämmung vorliegt, sich in die polymorphe Form III umwandeln wird, wenn sie mit Kristallen derselben geimpft wird und unter solchen Bedingungen die bevorzugte polymorphe Form ist.

Claims

Polymorphe Form III von N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid.
Die polymorphe Form III von Anspruch 1, wobei die polymorphe Form eine vorherrschende Endotherme bei ungefähr 191 °C aufzeigt, so wie sie durch ein moduliertes differentiell abtastendes Kalorimeter (DAK) TA 2920 bei einer Abtastgeschwindigkeit von 10 °C pro Minute gemessen wird.
Die polymorphe Form III von Anspruch 1, wobei die polymorphe Form ein Röntgenpulverbeugungsmuster aufzeigt, das charakteristische Spitzen bei 18,9 und 28,1 aufweist, die in Grad 2θ(+/– 0,2 °θ) ausgedrückt werden.
Die polymorphe Form III von Anspruch 3, wobei die polymorphe Form eine zusätzliche charakteristische Spitze bei 10,2 aufzeigt, die in Grad 2θ (+/– 0,2 °θ) ausgedrückt wird.
Die polymorphe Form III von Anspruch 4, wobei die polymorphe Form zusätzliche charakteristische Spitzen bei 13,3, 20,7, 22,2 und 30,8 aufzeigt, die in Grad 2θ (+/– 0,2 °θ) ausgedrückt werden.
Die polymorphe Form III von Anspruch 1, wobei die polymorphe Form ein Röntgenpulverbeugungsmuster aufzeigt, wie es in 2 gezeigt wird.
Die polymorphe Form III von Anspruch 1, wobei die polymorphe Form eine Einkristall-röntgenkristallografische Analyse bei 150 °K mit den folgenden Kristallparametern aufzeigt:
Die polymorphe Form III von Anspruch 1, wobei die polymorphe Form ein Raman-FT-Infrarotspektrum aufzeigt, wie es in 3 gezeigt wird.
Die polymorphe Form III von Anspruch 1, wobei die polymorphe Form weniger als 2 Gewichtsprozent Gesamtverunreinigungen, weniger als 1 Gewichtsprozent Wasser und weniger als 0,5 Gewichtsprozent organisches Lösungsmittel enthält.
Die polymorphe Form III von Anspruch 1, wobei die polymorphe Form weniger als 1 Gewichtsprozent Gesamtverunreinigungen, weniger als ungefähr 0,75 Gewichtsprozent Wasser und weniger als 0,4 Gewichtsprozent zurückbleibendes organisches Lösungsmittel enthält.
Eine Zusammensetzung, die die polymorphe Form III von N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 11, die zusätzlich N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid in einer kristallinen, solvatisierten oder amorphen Form umfasst, die nicht die polymorphe Form III ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 11, die zusätzlich die polymorphe Form I umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 11, die zusätzlich die polymorphe Form II umfasst.
Eine Zusammensetzung, die die polymorphe Form III von N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermittel umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 15, wobei die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung formuliert ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung in der Form einer Pille, Kapsel oder Tablette vorliegt.
Die Zusammensetzung von Anspruch 15, wobei die polymorphe Form III in der Pille, Kapsel oder Tablette in einer Einheitsdosierungsform in einer Menge von 0,1 bis 250 mg vorhanden ist.
Eine Zusammensetzung, die (a) die polymorphe Form III von N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamid („Verbindung 1") und (b) eine kristalline, solvatisierte, amorphe oder andere Form der Verbindung 1, die nicht die polymorphe Form III ist, umfasst, wobei das Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung die Summe von (a) plus (b) ist.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 0,1 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 0,5 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 1 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 2 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 5 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 10 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 20 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 30 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 40 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung weniger als 50 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 50 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 60 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 70 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 80 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 90 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 95 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 97 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 98 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 99 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 99,5 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung wenigstens 99,9 Gewichtsprozent der polymorphen Form III basierend auf dem Gesamtgewicht der Verbindung 1 in der Zusammensetzung umfasst.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung in der Form einer Pille, Kapsel oder Tablette vorliegt.
Die Zusammensetzung von Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung in der Form einer Aufschlämmung vorliegt.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlaflosigkeit.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Einleitung von Schlaf.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Einleitung einer Sedierung oder Hypnose.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Einleitung der Entspannung von Skelettmuskel.