JP2010070561A - N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドの新規の多形ならびにそれに関連した組成物および方法 - Google Patents
N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドの新規の多形ならびにそれに関連した組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドの多形形態III、ならびに鎮静催眠剤、抗不安剤、鎮痙剤、および/または骨格筋弛緩剤としてのそれらの使用。関連する組成物および方法もまた、特に不眠症の処置に関連して、開示される。多形形態IIIは、好ましくは、TA 2920モジュレイテッド示差走査熱量計(DSC)によって1分間あたり10℃の操作速度において測定した場合に約191℃において主な吸熱を示す。
【選択図】なし
Description
本願は、2002年8月26日出願の、その全体が本明細書中に参考として援用される、米国仮出願第60/406,072号の利益を主張する。
本発明は一般に、広範囲の適応症に対して活性を有する、特に、不眠症の処置に有用である、N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドの新規の多形、ならびに関連するプロセス、組成物および方法に関する。
用語「不眠症」は、患者によって不適切かまたは吸息できない眠りの認知に関連する全ての状態を記載するために用いられる(Dement,International Pharmacopsychiatry 17:3−38,1982)。未処置のままにされると、不眠症は、生産性の低下、ならびに気分、挙動および精神運動機能における顕著な変化を含め、代謝および全体的身体機能の混乱ならびに罹患率および死亡率のより多くの発生数をもたらし得る。
な催眠効果を発揮し得る機構であると考えられる。米国における販売に関して米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration(FDA))によって承認されたこれらの薬剤のうちの最初のものは、アンビエン(Ambien)(酒石酸ゾルピデム)であった。アンビエンは、イミダゾピリジン骨格に基づく(米国特許第4,382,938号および同第4,460,592号を参照のこと)。アンビエンに加えて、ソナタ(Sonata)(ゼレプロン(zaleplon))として公知の別の化合物(これは、ピラゾロピリミジンベースの化合物である)は、FDAの承認を受けた(米国特許第4,626,538号を参照のこと)。他の非ベンゾジアゼピン化合物および/またはこれを作製もしくは使用するための方法もまた報告されている(例えば、4,794,185号、4,808,594号、4,847,256号、5,714,607号、4,654,347号;5,891,891号を参照のこと)。
本発明は一般に、本明細書中で「多形形態III」といわれる化合物1の新規の多形形態に関する。多形形態IIIは、主な吸熱ピークを約191℃において示す(1分間あたり10℃の操作速度において、TA 2920モジュレイテッド示差走査熱量計(DSC)によって測定した場合)。多形形態IIIはまた、特性ピークを有するX線粉末回折パターンを示す(以下の位置のうちの1以上における2θ°(+/−0.2θ°)において表現される:10.2、13.3、18.9、20.7、22.2、28.1および30.8)。より詳細には、このような特性ピークは、18.9および28.1においてであり、さらには10.2においてであり、そしてさらには13.3、20.7、22.2および30.8においてである。
上記のように、本発明は、一般に、化合物1の新規の多形形態(本明細書中では、「多形形態III」といわれる)ならびにこれを含む組成物に関する。また開示されるのは、多形形態IIIを投与する必要がある患者への投与による、多形形態IIIの使用に関する方法、および多形形態IIIを作製するためのプロセスである。
多形形態IIIの結晶構造を、単結晶X線回折解析によって決定した。0.30mm×0.20mm×0.13mmの寸法を有する多形形態IIIの無色のプレートを、ランダムな配向で、ガラス繊維に載せた。予備実験およびデータ収集を、Nonius KappaCCD回折計においてMo Kα放射(λ=0.71073Å)を用いて実施した。多形形態IIIの単結晶X線結晶学に関するデータを、以下の表2〜表6に提示する。
さらに、図3は、Magna 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT−IR)分光計(Thermo Nicolet)にインターフェイス接続したラマン付属品(accessory)モジュールにおいて獲得した場合の多形形態IIIのFT−ラマンスペクトルを示す。このモジュールは、1064nmの励起波長および砒化インジウムガリウム(InGaAs)検出器を使用する。約0.5WのNd:YVO4レーザー出力を用いて、このサンプルを照射した。このサンプルを、ガラス管内に材料を配置し、そしてこの管を、この付属品中の金でコーティングされたチューブホルダー内に配置することにより、分析用に準備した。合計256回のサンプル走査を、Happ−Genzelアポダイゼイションを用いて、4cm−1のスペクトル分解能において、3600cm−1〜100cm−1から収集した。波長較正を、硫黄およびシクロヘキサンを用いて実施した。
米国特許第6,399,621号(本明細書中に参考として援用される)の手順に従って作製した化合物1(10g)を60mLの酢酸中に溶解した。次いで、この溶液を濾過し、そして70℃〜75℃に加熱した。水(70mL)および炭素(Darco G−60、5mg)をこの加熱した溶液に添加し、次いで得られた溶液を30分毎に5℃冷却した。55℃において結晶化が始まり、そしてこの温度を30分間、定常的に保持した。次いで、この混合物を45℃〜50℃に冷却し、そして40mLの水を添加した。この混合物を1時間かけて25℃までさらに冷却し、そして得られた固体を濾過し、そして40mLの水で洗浄し、乾燥して、9gの多形形態IIIを淡黄色固体として得た(DSCおよびX線粉末回折による多形形態IIIの特性については、図1および図2を参照のこと)。
米国特許第6,399,621号の手順に従って作製した化合物1(10g)を60mLの酢酸中に溶解した。次いで、この溶液を濾過し、そして70℃〜75℃に加熱した。水(70mL)をこの加熱した溶液に添加した。67℃まで冷却した後、多形形態IIIの種結晶(上記の実施例1において記載した手順によって入手した)を添加し、そしてこの混合物を2時間かけて50℃まで冷却した。40mLの水を添加し、そしてこの混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、そして40mLの水で洗浄して、9gの多形形態IIIを、淡黄色固体として得た(DSC吸熱ピークは、191.86℃にある)。
化合物1(10g)を、米国特許第6,399,621号の手順に従って作製し、そして60mLの酢酸中に溶解した。次いで、この溶液を濾過し、そして70℃〜75℃に加熱した。水(70mL)をこの加熱した溶液に添加した。52℃まで冷却した後、多形形態IIIの種結晶(上記の実施例1において記載した手順によって入手した)を添加し、そしてこの混合物を30分間攪拌した。次いで、この混合物を30分間かけて47℃まで冷却し、続いて40mLの水を添加した。室温まで冷却した後、得られた固体を濾過し、そして40mLの水で洗浄して、9gの多形形態IIIを、淡黄色固体として得た(DSC吸熱ピークは、191.68℃にある)。
相互変換実験を実施して、室温での化合物1の熱力学的安定性を評価した。化合物1の飽和イソプロパノール溶液を調製し、この溶液を0.2μmフィルターを通して濾過し、次いで一定量の(結晶の形態の)化合物1の多形形態を添加することにより、3つのスラリーを調製した。第1のスラリーには、等しい量の多形形態IIおよび多形形態IIIの両方(すなわち、各々約25mg)を添加した;第2のスラリーには、等しい量の多形形態Iおよび多形形態III(すなわち、各々約25mg)を添加した;そして第3のスラリーには、約25mgの多形形態IIIを添加した。次いで、これらのスラリーを、16日間攪拌した。得られた固体を、減圧濾過により収集し、風乾し、そしてXRPDを用いて分析した。上記の技術により、多形形態IIおよび多形形態IIIが種晶として入れられた第1のスラリーは、もっぱら多形形態IIIを生じた。他方、多形形態Iおよび多形形態IIIが種晶として入れられた第2のスラリーは、主な生成物として多形形態IIIを生じ、ほんの微量の多形形態Iを生じた。多形形態IIIのみを種晶として入れた第3のスラリーは、もっぱら多形形態IIIを生じた。これらの結果は、スラリー形態にある場合、化合物1の結晶が種晶として入れられ、このような条件が多形に好都合であるとき、化合物1が多形形態IIIへと変換されることを示す。
(項1)
N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドの多形形態III。
(項2)
前記多形が、TA 2920モジュレイテッド示差走査熱量計(DSC)によって1分間あたり10℃の操作速度において測定した場合に約191℃において主な吸熱を示す、請求項1に記載の多形形態III。
(項3)
前記多形が、18.9および28.1における2θ°(+/−0.2θ°)において表現される特性ピークを有する、X線粉末回折パターンを示す、請求項1に記載の多形形態III。
(項4)
前記多形が、10.2における2θ°(+/−0.2θ°)において表現されるさらなる特性ピークを示す、請求項3に記載の多形形態III。
(項5)
前記多形が、13.3、20.7,22.2および30.8における2θ°(+/−0.2θ°)において表現されるさらなる特性ピークを示す、請求項4に記載の多形形態III。
(項6)
前記多形が、図2に示すとおりのX線粉末回折パターンを示す、請求項1に記載の多形形態III。
(項7)
前記多形が、150°Kにおいて以下のとおりの結晶パラメータ:
を有する単結晶X線結晶学解析を示す、請求項1に記載の多形形態III。
(項8)
前記多形が、図3に示すとおりのラマンFT赤外スペクトルを示す、請求項1に記載の多形形態III。
(項9)
前記多形が、2重量%未満の不純物合計、1重量%未満の水、および0.5重量%未満の有機溶媒を含む、請求項1に記載の多形形態III。
(項10)
前記多形が、1重量%未満の不純物合計、約0.75重量%未満の水、および0.4重量%未満の残存有機溶媒を含む、請求項1に記載の多形形態III。
(項11)
N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドの多形形態IIIを含む、組成物。
(項12)
多形形態III以外の結晶、溶媒和物または非晶質の形態のN−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドをさらに含む、請求項11に記載の組成物。
(項13)
多形形態Iをさらに含む、請求項11に記載の組成物。
(項14)
多形形態IIをさらに含む、請求項11に記載の組成物。
(項15)
N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドの多形形態IIIを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、組成物。
(項16)
前記組成物が、経口投与用に処方される、請求項15に記載の組成物。
(項17)
前記組成物が、丸剤、カプセル剤または錠剤の形態である、請求項16に記載の組成物。
(項18)
多形形態IIIが、単位投薬量形態において0.1mg〜250mgの量で、前記丸剤、カプセル剤または錠剤中に存在する、請求項15に記載の組成物。
(項19)
組成物であって、
(a)N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾル−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミド(「化合物1」)の多形形態III、および
(b)化合物1の多形形態III以外の結晶、溶媒和物、非晶質または他の形態
を含み、該組成物中の化合物1の合計重量が、(a)+(b)の合計である、組成物。
(項20)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて0.1重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項21)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて0.5重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項22)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて1重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項23)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて2重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項24)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて5重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項25)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて10重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項26)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて20重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項27)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて30重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項28)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて40重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項29)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて50重量%未満の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項30)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも50重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項31)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも60重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項32)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも70重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項33)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも80重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項34)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも90重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項35)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも95重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項36)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも97重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項37)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも98重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項38)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも99重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項39)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも99.5重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項40)
前記組成物が、該組成物中の化合物1の合計重量に基づいて少なくとも99.9重量%の多形形態IIIを含む、請求項19に記載の組成物。
(項41)
前記組成物が、丸剤、カプセル剤または錠剤の形態である、請求項19に記載の組成物。
(項42)
前記組成物が、スラリーの形態である、請求項19に記載の組成物。
(項43)
不眠症を治療する必要のある患者において不眠症を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項15に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項44)
眠りを誘導する必要がある患者において眠りを誘導するための方法であって、該方法は、有効量の請求項15に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項45)
鎮静または催眠を誘導する必要のある患者において鎮静または催眠を誘導するための方法であって、該方法は、有効量の請求項15に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項46)
骨格筋弛緩を誘導する必要のある患者において骨格筋弛緩を誘導するための方法であって、該方法は、有効量の請求項15に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
Claims (1)
- 本願明細書または図面に記載の発明。
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