CN1319974C - N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的新型多形体及其相关组合物和方法 - Google Patents
N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的新型多形体及其相关组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多形体III,及其作为镇静-安眠药、抗焦虑药、抗惊厥药和/或骨骼肌松弛药的用途。还公开了特别是针对治疗失眠症的相关组合物和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2002年8月26日申请的美国临时申请号60/406,072的优先权处,并将该文献全文加入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明通常涉及一种N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的新型多形体,它在广泛适应症内具有活性,并且尤其可用于治疗失眠症,本发明还涉及相关工艺、组合物和方法。
现有技术的描述
术语“失眠症”用于描述与患者感觉睡眠不足或不安静有关的所有症状(Dement,International Pharmacopsychiatry 17:3-38,1982)。如果不进行治疗的话,失眠症可能导致代谢和全身功能紊乱,包括生育率降低和情绪、行动和心理运动功能明显变化,并且发病率和死亡率较高。
通常,失眠症的处理包括病因的治疗和/或减轻,提高睡眠卫生和给予催眠药。早期催眠药,例如巴比妥类,尽管有效,但是带来不必要的副作用以及较长期的并发症。例如,巴比妥类在给药许多小时之后可能导致昏睡、混淆、抑郁和许多其它余效,以及可能相当上瘾。
在二十世纪八十年代,失眠症的药物治疗从巴比妥类和其它CNS镇静剂改变为苯二氮_类的镇静-安眠药。这类镇静-安眠药在人和动物中产生导致睡眠类状态的所述镇静作用方面显示出显著效果(Gee等人,Drugs inCentral Nervous Systems,Horwell(编辑),New York,Marcel Dekker,Inc.,1985,p.123-147)并比以前的安眠药、巴比妥类或水合氯醛具有更大的安全限度(Cook和Sepinwall,Mechanism of Action ofBenzodiazepines,Costa和Greengard(编辑),New York,Raven Press,1975,p.1-28)。然而,与巴比妥类似,许多苯二氮_也具有副作用,从而限制了其在一些病人中的应用。这些问题包括与其它CNS镇静剂(特别是醇)的协同作用呈现对重复给药的耐药性,中断给药之后失眠症反弹,第二天的宿醉效应,精神性运动的知觉受损。
最近,开发出一类新的药物。这些药物是非苯二氮_化合物,它们选择性地与苯二氮_受体的特异性受体亚类结合。该受体的选择性被认为是这些化合物能够发挥强大的安眠效果的机理,同时相对非选择性的苯二氮_类药物还证实了提高的安全性图谱。首先被美国食品和药品管理局(FDA)批准在美国销售的这些药物是Ambien(酒石酸唑吡钽),它是基于咪唑并吡啶主链(参见美国专利4,382,938和4,460,592)。除了Ambien之外,已知为Sonata(扎来普隆)的另一化合物,它是吡唑并嘧啶基化合物,FDA已经批准(参见美国专利4,626,538)。也已报道了其它非苯二氮_化合物和/或其制备或使用方法(例如参见4,794,185、4,808,594、4,847,256、5,714,607、4,654,347;5,891,891)。
尽管在本领域已有很大进步,但是在本领域仍然需要通常有效地作为镇静或催眠药,特别是在治疗失眠症方面,的化合物。这样一种化合物是N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(本文称之为“化合物1”)。化合物1公开于美国专利6,399,621并具有下面的化学结构。
化合物1
此外,美国专利6,384,221和6,544,999涉及化合物1的多形体式I和式II,而美国专利6,472,528和6,485,746分别涉及化合物1的合成和控制释放。
尽管已证实化合物1能够治疗失眠症,但是需要改进形式的该化合物,特别是在提高溶解度、口服生物利用率、易于配制性、易于合成和/或物理稳定性方面。本发明实现了一种或多种这些要求并提供了更多相关益处。
发明简述
本发明通常涉及一种化合物1的新型多形体,本文称之为“多形体III”。多形体III在约191℃下显示主吸热峰(在10℃/min的扫描速度下由TA 2920调制差示扫描量热计(DSC)测定)。多形体III还显示在以下一个或多个位置具有特征峰(以度2θ(+/-0.2°θ)表示)的X-射线粉末衍射光谱:10.2、13.3、18.9、20.7、22.2、28.1和30.8。更具体地说,这些特征峰在18.9和28.1,并且还在10.2,还在13.3、20.7、22.2和30.8。
多形体III在广泛领域有用,包括通常用作镇静和/或催眠药,更具体地说,用于治疗失眠症。因此,在另一实施方式中,公开了治疗包括失眠症的各种症状的方法,通过将有效量的多形体III给药到需要它的动物或对象(本文称之为“患者”),并且典型地给药到温血动物(包括人)。
在一个实施方式中,多形体III基本上是纯的,即含有低于2%重量的总杂质,低于约1%重量水,并低于0.5%重量残余有机溶剂;或者,在一更优选实施方式中,低于1%重量总杂质,低于约0.75%重量水和低于0.4%重量残余有机溶剂。
在另一实施方式中,化合物1为多形体III与一种或多种化合物1的其它结晶、溶剂化物、无定形或其它形式的组合物或混合物的形式。例如,这种组合物可以包括多形体III以及一种或多种化合物1的其它多形体,例如多形体I和/或多形体II。更具体地说,该组合物可以包含痕量至高达100%多形体III,或者其间的任意量,例如,以组合物中化合物1的总量为基础,该组合物可以包括低于0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、30%、40%或50%重量的多形体III。或者,以组合物中化合物1的总量为基础,该组合物可以含有至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%重量的多形体III。
在给药之前,并且在另一实施方式中,多形体III可以配制成含有有效剂量的多形体III和一种(或多种)药用可接受的载体的药用组合物。这些组合物可以假定各种形式,包括口服的药丸、片剂和胶囊。
在又一实施方式中,该药用组合物包括有效剂量的化合物1,其中化合物1包括至少一定百分比的多形体III(以存在于组合物中的化合物1的总量为基础-即,化合物1的总量是100%)。换句话说,存在于药用组合物中的化合物1的至少一定百分比以多形体III存在,剩余化合物1为不同形式,包括(但不限于)多形体I、多形体II或任意其它结晶、溶剂化物或无定形体。
在又一实施方式中,本发明提供了多形体III的制备方法。例如,多形体III可以通过如下制得:(a)提供包含化合物1的热结晶溶剂,(b)向其中加入水和成核剂(例如碳或多形体III的结晶),其加入量足够诱导多形体III结晶,和(c)收集结晶的多形体III。任选,在步骤(b)之后可以将该结晶溶剂冷却。在又一实施方式中,多形体III可以通过如下制得:(a)提供包含化合物1的热结晶溶剂,(b)将该热结晶溶剂加入到共溶剂或共溶剂的混合物中,(c)向其中加入成核剂,其加入量足够诱导多形体III结晶,和(d)收集结晶的多形体III。而且,还公开了按照本发明方法之一或多个方法制得的多形体III。
参照以下的详细描述和附图,本发明的这些和其它方面将是显而易见的。为此,将一些专利和其它文献引入本文更具体地描述本发明的各个方面。因此将这些文献各自全文加入本文作为参考。
附图简述
图1是多形体III的差示扫描热量法(DSC)热解曲线。
图2是多形体III的X-射线粉末衍射光谱。
图3是多形体III的拉曼FT红外光谱。
发明详述
正如上面提到的,本发明通常涉及一种化合物1的新型多形体,本文称之为“多形体III”以及含有这种化合物的组合物。还公开了向需要它的患者给药的多形体III的使用方法,和多形体III的制备方法。
固体以无定形或结晶形式存在。在为结晶形式的情况下,分子处于三维晶格格位。当化合物从溶液或浆液中重结晶时,它可以不同的空间晶格排列,称之为“多形性”的性能和各自称之为“多形体”的不同结晶形式结晶。给定物质的不同多形体形式彼此可以在一个或多个物理性能,例如溶解度和解离、真密度、晶形、压实行为、流动性和/或固态稳定性方面不同。在以两种(或多种)多形体形式存在的化学物质的情况下,在给定温度下一段足够长的时间之后不稳定形式通常转变为热力学更稳定的形式。当该转化不快时,热力学不稳定形式称之为“亚稳”形式。一般说来,稳定形式呈现最高的熔点、最低的溶解度和最大的化学稳定性。然而,亚稳形式在正常贮藏条件下可以呈现足够的化学和物理稳定性,从而使其可以工业形式使用。在这种情况下,亚稳形式、尽管不太稳定,但是可以呈现稳定形式所需的性能,例如提高的溶解度或更好的口服生物利用率。
在为化合物1的情况下,以前已经报道了两种多形体形式(即,式I和式II)(参见美国专利6,384,221和6,544,999)。目前化合物1正在进行治疗失眠症的临床试验。在预期可以大规模生产下,在工业规模生产化合物1方面已取得显著进步。在进行一轮这种生产期间,在最终产物中发现了杂质。为了除去该杂质,加入碳,然后进行重结晶。在此后续工作之后,出人意料地发现获得一种新的多形体(即,多形体III)。尽管不打算受理论约束,但是据信加入的碳用作形成多形体III的成核位置。
本发明的新型和出人意料的多形体,多形体III,例如可以熔点和/或X-射线粉末衍射光谱表征。如图1所示,多形体III在约191℃呈现主吸热峰(在10℃/min的扫描速度下以铟标准通过TA 2920(TAInstruments,New Castle,Delaware)调制差示扫描量热计(DSC)测定)。本文中所用的术语“约191℃”是指190-192.5℃的范围。在这一点上,应理解为通过特定差示扫描量热计测定的吸热取决于许多因素,包括加热速度(即,扫描速度)、所用的校准用基准、仪表校正、相对湿度,并取决于测定样品的化学纯度。因此,在上述仪器上通过DSC测定的吸热可以大至1℃或者甚至±1.5℃变化。因此,术语约191℃“打算包括这些仪器变差。
多形体III的X-射线粉末衍射光谱示于图2,并以表格形式列于下表1。该X-射线粉末衍射是通过配备有石墨单色器的Siemens D500Automated Powder Diffractometer和在50kV,40mA下操作的Cu(λ=1.54埃)X-射线源测定的。使用NBS云母标准进行2θ校准。使用以下仪器参数分析样品:测定范围=4-40°2θ;步长=0.050°;每步的测定时间=1.2秒。
表1
X-射线粉末衍射谱线
d值 | 2-θ° | 强度 | 强度% |
9.15587 | 9.652 | 1388 | 7.0 |
8.91589 | 9.912 | 7718 | 39.1 |
8.65670 | 10.210 | 19744 | 100.0 |
8.16181 | 10.831 | 572 | 2.9 |
7.88947 | 11.206 | 1398 | 7.1 |
6.85166 | 12.910 | 765 | 3.9 |
6.64840 | 13.306 | 4690 | 23.8 |
6.29329 | 14.061 | 396 | 2.0 |
5.24469 | 16.891 | 1398 | 7.1 |
5.19705 | 17.047 | 1731 | 8.8 |
5.05094 | 17.544 | 1170 | 5.9 |
4.76647 | 18.600 | 1567 | 7.9 |
4.69634 | 18.880 | 4865 | 24.6 |
4.34978 | 20.400 | 1131 | 5.7 |
4.29694 | 20.654 | 4611 | 23.4 |
4.12546 | 21.522 | 758 | 3.8 |
4.00186 | 22.195 | 2281 | 11.6 |
3.87889 | 22.908 | 1046 | 5.3 |
3.72796 | 23.849 | 321 | 1.6 |
3.56593 | 24.950 | 752 | 3.8 |
3.51637 | 25.307 | 716 | 3.6 |
3.40208 | 26.172 | 781 | 4.0 |
3.34446 | 26.631 | 1738 | 8.8 |
3.30597 | 26.947 | 764 | 3.9 |
3.23885 | 27.516 | 544 | 2.8 |
3.17029 | 28.124 | 4022 | 20.4 |
3.01819 | 29.572 | 480 | 2.4 |
2.97878 | 29.973 | 264 | 1.3 |
2.89811 | 30.827 | 2802 | 14.2 |
2.79651 | 31.977 | 890 | 4.5 |
2.77443 | 32.238 | 354 | 1.8 |
2.60380 | 34.415 | 407 | 2.1 |
2.53630 | 35.360 | 1434 | 7.3 |
2.41973 | 37.124 | 262 | 1.3 |
2.38437 | 37.695 | 253 | 1.3 |
多形体III的晶体结构是通过单晶X-射线衍射分析测定的。将尺寸为0.30×0.20×0.13mm的多形体III的无色板以任意取向安装在玻璃纤维上。用Mo Kα射线(λ=0.71073_)在Nonius KappaCCD衍射计上进行初步检测和数据收集。在下表2-6中列出了相对多形体III的单晶X-射线衍射晶体分析法的数据。
表2
晶体参数
空间群 | P21/n |
a,_ | 9.5887(3) |
b,_ | 10.3985(4) |
c,_ | 17.5807(7) |
α | 90 |
β | 96.8044(14) |
γ | 90 |
Z(分子/单胞) | 4 |
计算密度(g/cm) | 1.436 |
温度(K) | 150 |
表3
位置参数及其估计的标准偏差
Atom | x | y | z | U(_2) |
S(1)O(6)O(122)N(8)N(9)N(14)N(12A)N(12B)C(2)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)C(10)C(11)C(12)C(13)C(15)C(121)C(122)C(123)C(124)C(125)C(126)C(12A)C(12B)C(13A)C(13B)H(2)H(3)H(4)H(10)H(11)H(15)H(122)H(123)H(124)H(126) | 0.46180(7)0.62938(19)0.8323(3)0.7964(2)0.8076(2)0.8428(2)0.9717(5)0.9122(5)0.3830(3)0.4087(3)0.4960(3)0.5358(2)0.6305(2)0.7219(2)0.8880(3)0.9616(3)0.9484(2)0.8667(2)0.7574(3)1.0127(3)1.1408(2)1.2019(3)1.1380(3)1.0100(4)0.9462(3)0.8662(6)0.9236(7)1.0305(3)0.8135(3)0.3280.3710.5250.8981.0200.7231.1861.2891.1810.857 | -0.27982(8)-0.0547(2)0.2180(3)0.1011(2)0.1723(2)0.0463(2)0.2278(5)0.3116(5)-0.3736(3)-0.3309(3)-0.2230(3)-0.1829(3)-0.0805(3)-0.0121(2)0.2745(3)0.3131(3)0.2422(3)0.1337(2)-0.0389(3)0.2801(2)0.3451(2)0.3852(3)0.3615(3)0.2988(4)0.2586(3)0.2827(7)0.2085(7)0.1070(3)0.4141(3)-0.447-0.370-0.1820.3260.387-0.1120.3620.4300.3880.217 | 0.14578(4)0.18402(10)-0.36178(12)0.09047(13)0.15438(12)-0.03115(11)-0.2546(3)-0.2521(3)0.07383(18)0.00378(17)0.00787(16)0.08160(14)0.11554(13)0.06857(13)0.15515(15)0.09337(14)0.02666(14)0.02781(11)-0.00555(14)-0.04226(14)-0.03341(14)-0.09671(14)-0.17015(16)-0.17857(16)-0.11575(16)-0.3016(3)-0.2969(4)-0.27368(17)-0.27623(17)0.082-0.043-0.0360.2000.098-0.0340.016-0.090-0.214-0.123 | 0.0384(2)0.0382(6)0.0643(8)0.0405(7)0.0317(6)0.0286(6)0.0282(12)0.0319(14)0.0420(9)0.0391(8)0.0331(7)0.0294(7)0.0280(7)0.0264(7)0.0333(7)0.0311(7)0.0269(6)0.0154(5)0.0289(7)0.0272(7)0.0278(7)0.0292(7)0.0412(8)0.0614(11)0.0453(8)0.0324(17)0.0361(17)0.0446(9)0.0430(9)0.0500.0470.0400.0400.0370.0350.0330.0350.0490.055 |
Ueq=(1/3)∑i∑jUija* ia* jai *aj
包括在结构因子的计算中的氢,但是没有精细化(refined)
表4
各向异性温度因子系数
Name | U(1,1) | U(2,2) | U (3,3) | U (1,2) | U (1,3) | U (2,3) |
S(1)0(6)0(122)N(8)N(9)N(14)N(12A)N(12B)C(2)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)C(10)C(11)C(12)C(13)C(15)C(121)C(122)C(123)C(124)C(125)C(126)C(12A)C(12B)C(13A)C(13B) | 0.0396(4)0.0505(11)0.0705(15)0.0482(14)0.0430(12)0.0346(11)0.035(2)0.035(2)0.0354(14)0.0359(15)0.0315(13)0.0295(13)0.0314(13)0.0336(13)0.0452(15)0.0396(14)0.0291(12)0.0207(10)0.0358(13)0.0317(13)0.0331(13)0.0303(13)0.0424(15)0.058(2)0.0371(15)0.029(3)0.038(3)0.0548(18)0.0461(16) | 0.0424(5)0.0416(12)0.096(2)0.0424(15)0.0308(13)0.0299(12)0.035(3)0.036(3)0.0386(18)0.0408(18)0.0382(17)0.0312(15)0.0292(14)0.0252(14)0.0324(16)0.0300(14)0.0308(14)0.0169(11)0.0282(14)0.0290(15)0.0258(14)0.0273(14)0.056(2)0.106(3)0.074(2)0.049(4)0.047(4)0.0415(18)0.048(2) | 0.0333(4)0.0240(10)0.0248(11)0.0313(13)0.0220(11)0.0215(10)0.013(2)0.024(3)0.0512(19)0.0386(16)0.0288(14)0.0275(13)0.0233(13)0.0208(12)0.0228(13)0.0236(12)0.0208(12)0.0089(9)0.0227(12)0.0211(12)0.0237(12)0.0298(13)0.0253(14)0.0183(15)0.0232(14)0.019(3)0.024(3)0.0357(16)0.0341(15) | -0.0081(3)-0.0064(9)-0.0246(14)0.0033(11)0.0035(10)-0.0007(9)0.000(2)0.005(2)-0.0088(12)-0.0010(12)0.0034(11)0.0042(10)0.0033(10)0.0038(10)-0.0004(12)-0.0006(11)0.0034(10)0.0014(8)0.0010(10)0.0031(10)0.0014(10)-0.0024(10)-0.0174(13)-0.043(2)-0.0218(14)-0.001(3)-0.001(3)0.0079(13)0.0134(13) | 0.0048(3)0.0105(8)-0.0014(10)0.0067(10)0.0067(9)0.0039(8)-0.0042(19)0.0010(19)0.0014(12)-0.0037(11)-0.0002(10)0.0036(10)0.0030(9)0.0043(9)0.0061(11)0.0038(10)0.0029(9)0.0030(7)0.0031(9)0.0034(9)-0.0005(9)0.0030(10)0.0041(11)-0.0035(13)-0.0028(11)0.002(2)0.006(3)-0.0024(12)0.0017(12) | 0.0054(3)-0.0006(8)-0.0111(12)0.0017(11)-0.0032(9)-0.0037(9)0.0008(19)0.006(2)0.0004(14)-0.0033(13)-0.0007(12)0.0036(11)0.0025(10)0.0018(10)-0.0033(11)-0.0019(11)0.0023(10)-0.0004(8)-0.0011(10)0.0017(10)-0.0012(10)0.0004(11)0.0038(13)0.0069(16)0.0084(13)0.004(3)-0.001(3)-0.0088(13)0.0084(13) |
各向异性温度因子的形式是:exp[-2n(h2a*2U(1,1)+k2b*2U(2,2)+l2c*2U(3,3)+2hka*b*U(1,2)+2hla*c*U(1,3)+2klb*c*U(2,3))],
其中a*、b*和c*是例易晶格常数。
表5
键长
原子1 | 原子2 | 距离 | 原子1 | 原子2 | 距离 |
S(1)S(1)O(6)O(122)O(122)N(8)N(8)N(8)N(9)N(14)N(14)C(2)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)C(10) | C(2)C(5)C(6)C(12A)C(12B)N(9)C(13)C(7)C(10)C(15)C(13)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)C(15)C(11) | 1.702(3)1.727(3)1.235(3)1.263(7)1.357(8)1.339(3)1.400(3)1.406(3)1.312(4)1.321(3)1.377(3)1.359(4)1.396(4)1.372(4)1.478(4)1.460(3)1.413(3)1.421(4) | C(11)C(12)C(12)C(121)C(121)C(122)C(123)C(124)C(125)C(125)C(125)N(12A)N(12A)C(12A)N(12B)N(12B)C(12B) | C(12)C(13)C(121)C(126)C(122)C(123)C(124)C(125)C(126)N(12B)N(12A)C(12A)C(13A)C(13B)C(12B)C(13B)C(13A) | 1.378(4)1.375(3)1.477(3)1.390(4)1.394(3)1.382(3)1.384(4)1.383(4)1.389(4)1.510(5)1.533(6)1.355(7)1.432(6)1.540(8)1.343(8)1.454(5)1.494(8) |
括号内数字是最低有效数字中估计的标准偏差。
表6
键角
原子1 | 原子2 | 原子3 | 角度 | 原子1 | 原子2 | 原子3 | 角度 |
C(2)C(12A)N(9)N(9)C(13)C(10)C(15)C(3)C(2)C(5)C(4)C(4)C(6)O(6)O(6)C(7)N(8)N(8)C(15)N(9)C(12)C(13)C(13)C(11)C(12)C(12)N(14)N(14) | S(1)0(122)N(8)N(8)N(8)N(9)N(14)C(2)C(3)C(4)C(5)C(5)C(5)C(6)C(6)C(6)C(7)C(7)C(7)C(10)C(11)C(12)C(12)C(12)C(13)C(13)C(13)C(15) | C(5)C(12B)C(13)C(7)C(7)N(8)C(13)S(1)C(4)C(3)C(6)S(1)S(1)C(7)C(5)C(5)C(15)C(6)C(6)C(11)C(10)C(11)C(121)C(121)N(14)N(8)N(8)C(7) | 91.67(14)42.2(4)121.9(2)132.9(2)105.3(2)116.5(2)103.91(19)112.0(2)112.8(3)113.0(3)133.6(2)110.5(2)115.89(18)121.4(2)118.3(2)120.3(2)104.4(2)124.9(2)130.7(2)124.4(2)119.7(3)114.9(2)121.7(2)123.4(2)125.07(19)122.6(2)112.3(2)114.1(2) | C(126)C(126)C(122)C(123)C(122)C(125)C(124)C(124)C(126)C(124)C(126)N(12B)C(125)C(12A)C(12A)C(13A)O(122)O(122)N(12A)C(12B)C(12B)C(13B)N(12B)N(12B)O(122)N(12A)N(12B) | C(121)C(121)C(121)C(122)C(123)C(124)C(125)C(125)C(125)C(125)C(125)C(125)C(126)N(12A)N(12A)N(12A)C(12A)C(12A)C(12A)N(12B)N(12B)N(12B)C(12B)C(12B)C(12B)C(13A)C(13B) | C(122)C(12)C(12)C(121)C(124)C(123)C(126)N(12B)N(12B)N(12A)N(12A)N(12A)C(121)C(13A)C(125)C(125)N(12A)C(13B)C(13B)C(13B)C(125)C(125)O(122)C(13A)C(13A)C(12B)C(12A) | 118.9(2)122.0(2)119.1(2)120.5(2)121.0(2)118.2(3)121.7(3)120.2(3)114.9(3)116.0(3)117.8(3)40.2(2)119.6(3)120.9(5)114.4(5)124.5(4)112.7(6)130.8(5)116.4(5)120.6(6)110.2(5)129.1(4)110.2(6)120.3(6)129.5(5)33.8(3)37.9(3) |
括号内数字是最低有效数字中估计的标准偏差。
此外,图3显示了所需多形体III在与Magna 860_傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)接触的拉曼附属模块上的FT-拉曼谱。该模块使用1064nm的激发波长和砷化镓铟(InGaAs)检测器。使用约0.5W的Nd:YVO4激光功率照射样品。通过将物料放置在玻璃管中并将该管放置在附件中的涂布金的管夹具中制备样品用于分析。使用Happ-Genzel切趾法在4cm-1的谱分辨率下收集总共256个样品在3600-100cm-1的扫描。使用硫和环己胺进行波长校准。
多形体III可以通过将含有化合物1的结晶溶剂结晶制得。本文使用的术语“结晶溶剂”是指化合物1优先以多形体III结晶的溶剂或溶剂混合物。代表性结晶溶剂包括极性溶剂、非极性溶剂、质子溶剂和质子惰性溶剂,更具体地说包括乙酸、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、THF、DMF、二乙醚、乙腈、甲苯、水及其组合。在一个实施方式中,结晶溶剂包括乙酸,向其中逐渐加入水。
可以将化合物1以固态或液态加入到结晶溶剂中。当以固体加入时,化合物1可以是固体粉末或者有助于其在结晶溶剂中溶解的任意其它固体的形式。当以液体加入时,化合物1首先可以溶解在共溶剂中制得共溶剂溶液,然后将其与结晶溶剂混合。
化合物1在共溶剂溶液中的浓度可以在0.1%重量到饱和点的范围内变化。当然,该浓度可以随共溶剂溶液保持的温度而变化,用较热的温度通常能够制备更浓的化合物1溶液。一般说来,共溶剂应有助于化合物1溶解,但是不会负面地干扰从所得结晶溶剂中形成多形体III。合适的共溶剂包括与上面用于结晶溶剂相同的溶剂。而且,共溶剂和结晶溶剂可以相同或不同。例如,结晶溶剂和共溶剂可以都是乙酸,或者它们可以是不同的溶剂(或其组合)。
在一个实施方式中,将含有化合物1的共溶剂溶液加入到结晶溶剂中,或者将结晶溶剂加入到共溶剂溶液中。在又一实施方式中,共溶剂溶液可以在室温下或者高于室温(例如,受热),而结晶溶剂的温度可以低于(例如,冷却)、高于(例如,受热)室温或在室温。或者,共溶剂溶液可以经过溶剂交换并形成结晶溶剂和化合物1的溶液或非均匀混合物。例如,化合物1可以溶解在第一溶剂中,接着加入第二溶剂,然后除去所有或一部分第一溶剂(例如,通过蒸馏)。
通过向含有化合物1的结晶溶剂中加入碳或其它成核剂可以实现多形体III的结晶。本文所用的“成核剂”是指有助于形成结晶生长所围绕的“核芯”的物质。这种核芯可以在超饱和结晶溶剂中自发产生,然后生长为大的结晶。通过加入晶种或者顺便或者有目的地加入一些外来固体物质例如灰尘或活性炭也可以诱导核芯的形成。在一个具体实例中(参见下面的实施例1),向乙酸(60mL)和水(70mL)的化合物1的热溶液中加入少量活性炭,然后进行冷却,产生多形体III。该活性炭可以在加入水之前或之后加入,从而导致多形体III的形成。
一旦获得,可以使用多形体III结晶作为成核剂或者“接种”结晶用于接下来从结晶溶剂中结晶多形体III。在一个实施方式中,结晶溶剂是通过将化合物1溶解在热丙酮或其它合适的结晶溶剂中形成的。然后用多形体III的结晶接种结晶溶剂,冷却并过滤,获得多形体III。在另一实施方式中,结晶溶剂是通过将化合物1在丙酮或其它合适的溶剂中浆化形成的。然后用多形体III的结晶接种结晶溶剂并过滤,获得多形体III。这种用多形体III结晶接种可以在浆化过程的任意时间进行。或者,用多形体III结晶的接种可以在将化合物1加入到结晶溶剂之前或者同时进行。
多形体III晶体也可以用作成核剂或者化合物1的悬液或浆液转化产生多形体III的晶种。根据因素例如温度、溶剂和时间,所得化合物1可以主要是多形体III或者可以是化合物1的多形体混合物。
为了给药到患者,多形体III可以配制成药用组合物。这种药用组合物包括多形体III和一种或多种药用可接受的载体,其中该多形体在组合物中以有效地治疗感兴趣的症状的量存在。通常,本发明的药用组合物包括量在0.1mg-250mg/剂量的范围内的多形体III,这取决于给药路径,更优选1mg-60mg。本领域技术人员可以容易地确定大致浓度和剂量。
药用可接受的载体对本领域技术人员来说是熟悉的。就配制成液体溶液的组合物而言,可接受的载体包括盐水和无菌水,并且可以任选包括抗氧化剂;缓冲剂、抑菌剂和其它普通的添加剂。该组合物也可以配制成药丸、胶囊、颗粒或片剂,它们除了含有多形体III之外,还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂、润滑剂和/或延迟释放剂。本领域技术人员还可以合适方式并根据可接受的实践配制该多形体,例如Remington′sPharmaceutical Sciences,Gennaro编辑,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1990中公开的那些(将其全文加入本文作为参考)。
在另一实施方式中,本发明提供了一种治疗病症的方法,它的益处在于施用具有抗焦虑、抗缺氧、诱导睡眠、催眠、抗惊厥和/或骨骼肌松弛性能的药。这些病症具体包括失眠症,以及睡眠紊乱,常规和其它神经学和精神病学疾病、焦虑状态、警醒症紊乱,例如因大脑脉管破坏和老年医学遇到的大脑硬化症引起的好斗行为紊乱、因颅脑外伤引起的癫痫性眩晕、和代谢性脑病。
本发明的方法包括全身给药多形体III,优选以药用组合物的形式。正如本文所用的,全身给药既包括口服也包括非肠道方法。合适的用于口服给药的药用组合物包括粉剂、颗粒、丸剂、片剂和胶囊、以及液体、糖浆、悬液和乳剂。这些组合物也可以包括风味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂、以及其它药用可接受的添加剂。就非肠道给药而言,本发明的化合物可以制成可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和/或常用于这些溶液的其它添加剂的注射水溶液。
提供以下实施例是为了说明而非限制本发明。
实施例
实施例1
多形体III的代表性合成
将按照美国专利6,399,621(加入本文作为参考)的步骤制得的化合物1(10g)溶解在60mL乙酸中。然后将溶液过滤并加热至70-75℃。将水(70mL)和碳(Darco G-60,5mg)加入到该热溶液中,然后将所得溶液以每30分钟降低5℃来冷却。在55℃下,开始结晶并将该温度稳定地保持30分钟。然后将该混合物冷却至45-50℃并加入40mL水。再在1小时内将混合物冷却至25℃,过滤所得固体并用40mL水洗涤,干燥获得9g多形体III,为黄色固体(参见图1和2,通过DSC和X-射线粉来衍射表征多形体III)。
实施例2
多形体III的代表性合成
将按照美国专利6,399,621的步骤制得的化合物1(10g)溶解在60mL乙酸中。然后将溶液过滤并加热至70-75℃。将水(70mL)加入到该热溶液中。冷却至67℃之后,加入多形体III晶种(通过上面实施例1中所述的步骤获得),并在2小时内将混合物冷却至50℃,加入40mL水并将该混合物冷却至室温。过滤所得固体并用40mL水洗涤,获得9g多形体III,为黄色固体(DSC吸热峰在191.86℃)。
实施例3
多形体III的代表性合成
将按照美国专利6,399,621的步骤制备化合物1(10g)并溶解在60mL乙酸中。然后将溶液过滤并加热至70-75℃。将水(70mL)加入到该热溶液中。冷却至52℃之后,加入多形体III晶种(通过实施例1中所述的步骤获得),并将混合物搅拌30分钟。在30分钟内将混合物冷却至47℃,接着加入40mL水。冷却至室温之后,过滤所得固体并用40mL水洗涤,获得9g多形体III,为黄色固体(DSC吸热峰在191.68℃)。
实施例4
化合物1的互变
进行互变试验以评价化合物1在室温下的热力学稳定性。通过制备化合物1的饱和异丙醇溶液,将该溶液经0.2μm过滤器过滤,然后加入一定量(为结晶形式)的多形体形式的化合物1,制备3个浆液。向第一浆液中,加入等量的多形体II和多形体III(即,各自约25mg);向第二浆液中,加入等量的多形体I和多形体III(即,各自约25mg);向第三浆液中,加入约25mg的多形体III。然后将这些浆液搅拌16天。通过真空过滤收集所得固体,风干,并用XRPD分析。通过上面的技术,接种多形体II和III的第一浆液只获得多形体III。另一方面,接种多形体I和III的第二浆液获得多形体III作为主要产物,仅有少量的多形体I。仅接种多形体III的第三浆液仅获得多形体III。这些结果说明化合物1,当为浆液形式时,当接种相同结晶时,将转变成多形体III,并且在这些条件下是优先的多形体。
上面是本发明具体实施方式的详细描述。应理解的是,尽管为了描述的目的本文已描述了本发明的具体实施方式,但是可以在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种改进。因此,本发明并不限于此,而是由所附的权利要求书来限制。
Claims (45)
1、N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多形体III,其中在10℃/min的扫描速度下由TA 2920调制差示扫描量热计测定,该多形体在约191℃下显示主吸热峰。
2、如权利要求1的多形体III,其中该多形体显示具有以2±0.2θ度表示的在18.9和28.1处的特征峰的X-射线粉末衍射光谱。
3、如权利要求2的多形体III,其中该多形体显示以2±0.2θ度表示的另外的在10.2处的特征峰。
4、如权利要求3的多形体III,其中该多形体显示以2±0.2θ度表示的另外的在13.3、20.7、22.2和30.8处的特征峰。
5、如权利要求1的多形体III,其中该多形体显示如图2所示的X-射线粉末衍射光谱。
6、如权利要求1的多形体III,其中该多形体在150°K下显示具有如下晶体参数的单晶X-射线晶体学分析:
空间群
P21/n
a,_
9.5887(3)
b,_
10.3985(4)
c,_
17.5807(7)
α
90
β
96.8044(14)
γ
90
Z(分子/单胞)
4
计算密度(g/cm)
1.436
。
7、如权利要求1的多形体III,其中该多形体显示如图3所示的拉曼FT红外光谱。
8、如权利要求1的多形体III,其中该多形体含有低于2%重量总杂质、低于1%重量水和低于0.5%重量有机溶剂。
9、如权利要求1的多形体III,其中该多形体含有低于1%重量总杂质、低于约0.75%重量水和低于0.4%重量残余有机溶剂。
10、一种组合物,包括N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多形体III。
11、如权利要求10的组合物,除了多形体III之外,还包括结晶、溶剂化物或无定形形式的N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺。
12、如权利要求10的组合物,还包括多形体I。
13、如权利要求10的组合物,还包括多形体II。
14、一种组合物,包括N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多形体III和药用可接受的载体。
15、如权利要求14的组合物,其中组合物配制成用于口服给药。
16、如权利要求15的组合物,其中组合物为药丸、胶囊或片剂的形式。
17、如权利要求14的组合物,其中多形体III以0.1-250mg的量以单位剂量形式存在于药丸、胶囊或片剂中。
18、一种组合物,包括(a)N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺化合物1的多形体III和(b)除多形体III之外的结晶、溶剂化物、无定形或其它形式的化合物1,其中组合物中化合物1的总量是(a)加(b)之和。
19、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于0.1%重量的多形体III。
20、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于0.5%重量的多形体III。
21、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于1%重量的多形体III。
22、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于2%重量的多形体III。
23、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于5%重量的多形体III。
24、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于10%重量的多形体III。
25、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于20%重量的多形体III。
26、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于30%重量的多形体III。
27、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括低于40%重量的多形体III。
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29、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少50%重量的多形体III。
30、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少60%重量的多形体III。
31、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少70%重量的多形体III。
32、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少80%重量的多形体III。
33、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少90%重量的多形体III。
34、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少95%重量的多形体III。
35、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少97%重量的多形体III。
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37、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少99%重量的多形体III。
38、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少99.5%重量的多形体III。
39、如权利要求18的组合物,其中以组合物中化合物1的总重量为基础,该组合物包括至少99.9%重量的多形体III。
40、如权利要求18的组合物,其中该组合物为药丸、胶囊或片剂的形式。
41、如权利要求18的组合物,其中该组合物为浆液的形式。
42、权利要求15的组合物制备治疗需要它的患者失眠症的药物的用途。
43、权利要求15的组合物制备用于诱导需要它的患者睡眠的药物的用途。
44、权利要求15的组合物制备用于诱导需要它的患者镇静或催眠的药物的用途。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6384221B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-05-07 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
US6399621B1 (en) * | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
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US6384221B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-05-07 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
US6544999B2 (en) * | 1999-09-02 | 2003-04-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2- thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]- pyrimidin-9-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
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