CN102558190A - (r)-n-溴甲基纳曲酮晶型化合物、其制备方法、组合物及应用 - Google Patents
(r)-n-溴甲基纳曲酮晶型化合物、其制备方法、组合物及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102558190A CN102558190A CN2010106129770A CN201010612977A CN102558190A CN 102558190 A CN102558190 A CN 102558190A CN 2010106129770 A CN2010106129770 A CN 2010106129770A CN 201010612977 A CN201010612977 A CN 201010612977A CN 102558190 A CN102558190 A CN 102558190A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methylnaltrexone bromide
- crystal formation
- formation compound
- volume
- methanol solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物,所述晶型化合物的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:15.86°±0.2°和25.60°±0.2°。此外,本发明还公开了所述晶型化合物的制备方法以及它们在制备药物,特别是制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。本发明还公开了包含该晶型化合物的药物组合物及其应用。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,具体而言,本发明涉及(R)-N-溴甲基纳曲酮的一种新晶型化合物。此外,本发明也涉及所述晶型化合物的制备方法、包含该晶型化合物的药物组合物及其应用。
背景技术
甲基纳曲酮(MNTX)是纯阿片样物质拮抗剂纳曲酮的季胺衍生物,其作为盐存在。MNTX由于甲基基团的加入,使其比纳曲酮具有更大的极性和更小的脂溶性。这个特征使得MNTX更难通过血脑屏障,其更多地作用于外周而不是中枢神经,具有不与阿片样物质对中枢神经体系的镇痛作用相对抗的优点。
MNTX是手性分子,手性中心季胺氮有R和S两种构型。美国专利4176186、4719215、4861781、5102887、5972954、6274591、6559158和6608075,中国专利200480009190.8、2004800009191.2、200680008123.3、200680022957.X等都有描述。涉及R型异构体的(R)-N-溴甲基纳曲酮代号R-MNTX。结构式如下:
其具有降低阿片样物质的副作用而不降低阿片样物质的镇痛作用的特点,其中所述副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、尿潴留、肠蠕动减慢、便秘、胃蠕动减慢及胃排空的延迟等。此外,R-MNTX不但可以降低源自阿片样物质镇痛治疗的副作用,而且能降低由单独内源性阿片样物质所介导的副作用,包括胃肠蠕动抑制、手术后胃肠功能紊乱、特发性便秘和其他病症。
WO2008121352A2公开了R-MNTX具有多晶型的现象,并公开了其发现并制备的A、B、C和D四种晶型。鉴于该化合物的药学价值,获得具有其它确定晶型且适合工业化生产、纯度优良的该化合物也是重要的。
发明内容
本申请采用新的合成方法,制备了一种新的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型,其不同于现公开的4种R-MNTX晶型的任何一种,并提供了确切的单晶晶胞参数。
本发明的一个目的是提供一种新颖的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物。
本发明的另一个目的是提供所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述晶型化合物在制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供含有所述晶型化合物的药物组合物及其应用。
针对上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一方面,本发明提供一种(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物,所述晶型化合物的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:15.86°±0.2°和25.60°±0.2°。
优选地,所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:7.36°±0.2°和21.96°±0.2°;
进一步优选地,所述晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:10.62°±0.2°、14.16°±0.2°、14.44°±0.2°、16.06°±0.2°、19.92°±0.2°、23.88°±0.2°、24.52°±0.2°、28.06°±0.2°、28.92°±0.2°、32.02°±0.2°、32.92°±0.2°、36.52°±0.2°、37.46°±0.2°和42.34°±0.2°;
更优选地,所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱如图1所示。
另一方面,本发明提供了上述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的制备方法,该方法包括将(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品溶于含水甲醇溶液中,加热过滤,滤液冷却析出晶体,过滤后真空干燥。
在上述反应中,该含水甲醇溶液的含水量为5体积%~30体积%,含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为10~30ml∶1g;
优选地,所述含水甲醇溶液的含水量为10体积%~20体积%,含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为14~20ml∶1g;
进一步优选地,所述含水甲醇溶液的含水量为15体积%,含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为18ml∶1g。
在加热过滤和冷析结晶的过程中,加热过滤的温度优选60℃,然后滤液优选在5℃冷却析出晶体。
又一方面,本发明提供上述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物在制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。
再一方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含上述任一种(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物;所述药物组合物优选还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
并且,上述药物组合物可以为片剂、胶囊、注射液或冻干粉针;优选地,所述药物组合物为含有2-100毫克(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针;进一步优选地,所述药物组合物为含有10-30毫克(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。
此外,本发明还提供所述的药物组合物在制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。
以下是本发明的详细描述:
本发明新晶型的特征包括以下几个方面:
1、单晶晶胞参数:
V,2044.4(6)
Z,2
Crystal size 0.20×0.18×0.10mm
2、X-射线晶体粉末衍射:
仪器型号:日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪
管压:40KV
管流:100mA
滤片:石墨单色片
其主要特征峰包括:
峰数 | 2θ角度 | 峰相对强度(%) | 峰数 | 2θ角度 | 峰相对强度(%) |
1 | 7.36 | 69 | 11 | 25.60 | 88 |
2 | 10.62 | 32 | 12 | 28.06 | 43 |
3 | 14.16 | 47 | 13 | 28.92 | 31 |
4 | 14.44 | 33 | 14 | 32.02 | 24 |
5 | 15.86 | 100 | 15 | 32.92 | 20 |
6 | 16.06 | 55 | 16 | 36.52 | 50 |
7 | 19.92 | 56 | 17 | 37.46 | 25 |
8 | 21.96 | 74 | 18 | 42.34 | 19 |
9 | 23.88 | 39 | |||
10 | 24.52 | 32 |
3、热重-热差分析:
仪器名称:日本理学PTC-10A TG-DTA分析仪
TG量程:8.0mg
温度范围:室温-400℃
升温速率:10℃/min
DTA量程:±25μV
参比物:Al2O3
TG-DTA分析,吸热开始于254℃,峰值于261℃,熔点前没有别的吸热峰,没有失重,晶体没有结晶溶剂,均不同于WO2008121352A2公开的四种晶型的DSC和TG数据。
4、红外图谱:
测试仪器:德国BRUKER公司生产的ALPHA-T型红外光谱仪
本发明R-MNTX新晶型化合物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为:
3171,3072,3046,3022,2998,2979,2962,2930,1736,1635,1619,1495,1449,1413,1398,1364,1352,1345,1305,1287,1261,1243,1226,1214,1203,1186,1150,1126,1074,941,959。
在晶型化合物的制备方法方面,采用与WO2008121352A2公开的所有溶剂体系不同的甲醇水体系。具体操作采用本领域技术人员通用的热溶冷析精制方法。R-MNTX粗品中加入含水的甲醇溶液,加热至60℃溶解,热过滤,5℃冷却析晶,过滤,真空干燥箱干燥1天,得晶体。经过大量试验发现,晶体的收率与精制溶剂甲醇溶液的含水量有直接关系,其含水量(体积百分比)应在5%-30%,优选10-20%,更优选15%。含水的甲醇溶液与R-MNTX粗品投料比例为10-30∶1(体积重量比),优选14-20∶1(体积重量比),更优选18∶1(体积重量比)。
此外,本发明进一步考察了新晶型的稳定性:
1、光照实验:
将本品置于敞口结晶皿中,于4500±500勒克斯照度下,分别于5、10天取样观察外观、有关物质(总杂质)、含量变化。
2、高温实验:
将本品置于敞口结晶皿中,置于80℃恒温箱中,分别于5、10天取样,观察外观、有关物质、含量变化。
3、高湿实验:
将样品置于RH92.5%±5%(含饱和KNO3水溶液)的干燥器内,置25℃条件下,分别于5,10天取样,观察外观,测定有关物质及含量。
经过上述稳定性实验证明,本发明制得的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶体对光不稳定,而对热和湿稳定。
本发明提供了一种具有特定晶体参数的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物,所述晶型化合物可用于制备治疗阿片样物质所致副作用的药物,该晶型化合物对热和湿稳定,可用于制备成稳定的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针等剂型的药物。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施例,其中:
图1是(R)-N-溴甲基纳曲酮新晶型化合物的X-射线晶体粉末衍射图。
图2是(R)-N-溴甲基纳曲酮新晶型化合物的TG-DTA图谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例,并参照数据进一步详细描述本发明。应理解,这些实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制发明的范围。
在以下的实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
以下实施例中,R-MNTX可以按照中国专利200480009190.8、2004800009191.2、200680008123.3、200680022957.X等公知方法制得,所用试剂甲醇为工业级,水为去离子水。
实施例1:R-MNTX新晶型化合物的制备
10克R-MNTX粗品加入至1升三口烧瓶中,加入600ml的含5%水的甲醇溶液,加热至60℃溶解,热过滤,滤液5℃冷却析晶。过滤,真空干燥箱干燥1天,得结晶2.5g。
实施例2:R-MNTX新晶型化合物的制备
10克R-MNTX粗品加入至500毫升三口烧瓶中,加入300ml的含10%水的甲醇溶液,加热至60℃溶解,热过滤,滤液5℃冷却析晶。过滤,真空干燥箱干燥1天,得结晶4.8g。
实施例3:R-MNTX新晶型化合物的制备
10克R-MNTX粗品加入至500豪升三口烧瓶中,加入180ml的含15%水的甲醇溶液,加热至60℃溶解,热过滤,滤液5℃冷却析晶。过滤,真空干燥箱干燥1天,得结晶8.9g。
实施例4:R-MNTX新晶型化合物的制备
10克R-MNTX粗品加入至500毫升三口烧瓶中,加入150ml的含20%水的甲醇溶液,加热至60℃溶解,热过滤,滤液5℃冷却析晶。过滤,真空干燥箱干燥1天,得结晶6.7g。
实施例5:R-MNTX新晶型化合物的制备
10克R-MNTX粗品加入至500毫升三口烧瓶中,加入150ml的含25%水的甲醇溶液,加热至60℃溶解,热过滤,滤液5℃冷却析晶。过滤,真空干燥箱干燥1天,得结晶5.9g。
实施例6:R-MNTX新晶型化合物的制备
10克R-MNTX粗品加入至500毫升三口烧瓶中,加入140ml的含30%水的甲醇溶液,加热至60℃溶解,热过滤,滤液5℃冷却析晶。过滤,真空干燥箱干燥1天,得结晶5.5g。
实施例7:采用含水乙醇溶液制备R-MNTX晶型化合物
2克R-MNTX粗品加入至100毫升三口烧瓶中,加入含15%水的乙醇溶液,加热至60℃,需加入60ml溶剂溶解,热过滤,滤液5℃冷却析晶,不析出结晶。
实施例8:R-MNTX晶型化合物的X-射线晶体粉末衍射表征
使用日本理学D/Max-2500X射线衍射仪(CuKα辐射)对以上实施例1-7制得的R-MNTX晶型化合物进行表征,具体的实验参数设置如下:扫描范围2θ2~40℃,使用的铜放射源,误差范围为±0.2°,管压40KV,管流100mA,滤片为石墨单色片,获得X射线衍射图,参见图1;具体的X射线衍射峰数据见表1所示。
表1 本发明的晶型化合物的主要X射线衍射峰
峰数 | 2θ角度 | 峰相对强度(%) | 峰数 | 2θ角度 | 峰相对强度(%) |
1 | 7.36 | 69 | 11 | 25.60 | 88 |
2 | 10.62 | 32 | 12 | 28.06 | 43 |
3 | 14.16 | 47 | 13 | 28.92 | 31 |
4 | 14.44 | 33 | 14 | 32.02 | 24 |
5 | 15.86 | 100 | 15 | 32.92 | 20 |
6 | 16.06 | 55 | 16 | 36.52 | 50 |
7 | 19.92 | 56 | 17 | 37.46 | 25 |
8 | 21.96 | 74 | 18 | 42.34 | 19 |
9 | 23.88 | 39 | |||
10 | 24.52 | 32 |
如表1可知,本发明的R-MNTX新晶型化合物在2θ为15.86°处衍射峰强度为100%。
实施例9:R-MNTX晶型化合物的TG-DTA表征
使用日本理学PTC-10A TG-DTA分析仪对以上实施例1-7制得的R-MNTX晶型化合物进行表征,具体的实验参数设置如下:TG量程:8.0mg;温度范围:室温-400℃;升温速率:10℃/min;DTA量程:±25μV;参比物:Al2O3。
TG-DTA图谱见图2,分析结果表明,吸热开始于254℃,峰值于261℃,熔点前没有别的吸热峰,没有失重,晶体没有结晶溶剂,均不同于WO2008121352A2公开的四种晶型的DSC和TG数据。
实施例10:R-MNTX晶型化合物的红外表征:
使用德国BRUKER公司生产的ALPHA-T型红外光谱仪对以上实施例1-7制得的R-MNTX晶型化合物(溴化钾压片)进行表征,分析结果表明,本发明R-MNTX新晶型化合物的红外光谱波数(cm-1)为:3171,3072,3046,3022,2998,2979,2962,2930,1736,1635,1619,1495,1449,1413,1398,1364,1352,1345,1305,1287,1261,1243,1226,1214,1203,1186,1150,1126,1074,941,959。
实施例11:R-MNTX晶型化合物的稳定性考察
1、光照实验:
实验方法:将实施例1-7制得的晶体置于敞口结晶皿中,于4500±500勒克斯照度下,分别于5、10天取样观察外观,并测定有关物质(总杂质)和R-MNTX含量的变化。其中测定采用高效液相色谱法,具体条件包括:色谱柱:迪马C18柱,长250毫米,柱温25℃;检测波长280纳米,流动相:0.1%三氟乙酸水溶液比甲醇35比65,流速1.0毫升/分钟。实验结果见表2。
表2 R-MNTX新晶型化合物对光的稳定性试验结果
放置时间 | 外观 | 含量(%) | 有关物质(%) |
0天 | 类白色结晶粉末 | 100.3 | 0.16 |
5天 | 类白色结晶粉末 | 99.28 | 0.72 |
10天 | 类白色结晶粉末 | 98.61 | 1.38 |
结果表明本品经光照10天,样品有关物质增加、含量降低,说明本品对光不稳定。
2、高温实验:
实验方法:将实施例1-7制得的晶体置于敞口结晶皿中,置于80℃恒温箱中,分别于5、10天取样,观察外观,并测定有关物质和R-MNTX含量变化。实验结果见表3。
表3 R-MNTX新晶型化合物80℃加热稳定性实验结果
放置时间 | 外观 | 含量(%) | 有关物质(%) |
0天 | 类白色结晶粉末 | 100.3 | 0.16 |
5天 | 类白色结晶粉末 | 99.96 | 0.14 |
10天 | 类白色结晶粉末 | 100.0 | 0.15 |
实验结果表明,本品经80℃加热10天,样品外观、有关物质、含量与0天同批样品的分析数据比较基本一致,说明本品对热稳定。
3、高湿实验
实验方法:将实施例1-7制得的晶体置于RH92.5%±5%(含饱和KNO3水溶液)的干燥器内,置25℃条件下,分别于5,10天取样,观察外观,测定有关物质及R-MNTX含量。实验结果见表4。
表4 R-MNTX相对湿度92.5%的稳定性试验结果
放置时间 | 外观 | 含量(%) | 有关物质(%) |
0天 | 类白色结晶粉末 | 100.3 | 0.16 |
5天 | 类白色结晶粉末 | 100.1 | 0.17 |
10天 | 类白色结晶粉末 | 99.96 | 0.13 |
实验结果表明,经相对湿度92.5%的放置10天,外观、有关物质及含量与0天同批样品的分析数据相比较基本一致,说明本品对湿稳定。
为了更充分的解释本发明的实施,提供了采用本领域常规制药技术制备的制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。
实施例12:R-MNTX新晶型水针剂的制备:
R-MNTX新晶型 2.4克
注射用水 200毫升
制得注射剂200支。
实施例13:R-MNTX新晶型片剂的制备:
R-MNTX新晶型 4克
微晶纤维素 21克
乳糖 45克
5%羧甲基纤维素钠水溶液 适量
硬脂酸镁 2克
按常规片剂制备方法制得片剂200片。
实施例14:R-MNTX新晶型冻干粉针剂的制备:
R-MNTX新晶型 2.4克
注射用水 100毫升
溶解后用常规冻干粉针制备方法制得粉针200支。
Claims (10)
1.一种(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物,其特征在于,所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的粉末X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:15.86°±0.2°和25.60°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物,其特征在于,所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:7.36°±0.2°和21.96°±0.2°;
优选地,所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰:10.62°±0.2°、14.16°±0.2°、14.44°±0.2°、16.06°±0.2°、19.92°±0.2°、23.88°±0.2°、24.52°±0.2°、28.06°±0.2°、28.92°±0.2°、32.02°±0.2°、32.92°±0.2°、36.52°±0.2°、37.46°±0.2°和42.34°±0.2°;
进一步优选地,所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱如图1所示。
4.一种根据权利要求1-3中任一项所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括将(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品溶于含水甲醇溶液中,加热过滤,滤液冷却析出晶体,过滤后真空干燥。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述含水甲醇溶液的含水量为5体积%~30体积%,含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为10~30∶1;
优选地,所述含水甲醇溶液的含水量为10体积%~20体积%,含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为14~20∶1;
进一步优选地,所述含水甲醇溶液的含水量为15体积%,含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为18∶1。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法,其特征在于,所述加热过滤的温度为60℃,然后滤液在5℃冷却析出晶体。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物在制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。
8.一种药物组合物,其包含如权利要求1-4中任一项所述的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物;
优选地,所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、胶囊、注射液或冻干粉针;
优选地,所述药物组合物为含有2-100毫克(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针;
进一步优选地,所述药物组合物为含有10-30毫克(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。
10.权利要求8或9所述的药物组合物在制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010612977.0A CN102558190B (zh) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | (r)-n-溴甲基纳曲酮晶型化合物、其制备方法、组合物及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010612977.0A CN102558190B (zh) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | (r)-n-溴甲基纳曲酮晶型化合物、其制备方法、组合物及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102558190A true CN102558190A (zh) | 2012-07-11 |
CN102558190B CN102558190B (zh) | 2014-10-22 |
Family
ID=46404935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201010612977.0A Expired - Fee Related CN102558190B (zh) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | (r)-n-溴甲基纳曲酮晶型化合物、其制备方法、组合物及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102558190B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4719215A (en) * | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4861781A (en) * | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
CN101208344A (zh) * | 2005-05-25 | 2008-06-25 | 普罗热尼奇制药公司 | (r)-n-甲基纳曲酮、其合成方法以及其药物用途 |
CN101801979A (zh) * | 2007-03-29 | 2010-08-11 | 普罗热尼奇制药公司 | (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途 |
-
2010
- 2010-12-30 CN CN201010612977.0A patent/CN102558190B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4719215A (en) * | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4861781A (en) * | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
CN101208344A (zh) * | 2005-05-25 | 2008-06-25 | 普罗热尼奇制药公司 | (r)-n-甲基纳曲酮、其合成方法以及其药物用途 |
CN101801979A (zh) * | 2007-03-29 | 2010-08-11 | 普罗热尼奇制药公司 | (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
《中国药学杂志》 20090731 杨晨,等 外周mu 阿片受体拮抗剂--溴甲基纳曲酮 第1119-1120页 1-10 第44卷, 第14期 * |
杨晨,等: "外周μ 阿片受体拮抗剂——溴甲基纳曲酮", 《中国药学杂志》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102558190B (zh) | 2014-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104211707A (zh) | 盐酸纳美芬二水合物的制备方法 | |
CN105164105A (zh) | 吡咯衍生物的结晶及其制备方法 | |
CN112047893B (zh) | 吉非替尼与水杨酸共晶体 | |
CN104447904B (zh) | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 | |
US20080262223A1 (en) | Isolation of Galanthamine From Biological Material | |
CN103073542B (zh) | 一种枸橼酸托烷司琼晶型ⅱ的制备和应用 | |
CN109400598B (zh) | 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用 | |
AU2015227064B2 (en) | Crystalline forms of grapiprant | |
CN101157691A (zh) | 一种盐酸帕洛诺司琼的生产工艺 | |
CN104326970B (zh) | 左旋氨氯地平马来酸盐化合物及制备方法与含其药物制剂 | |
CN102924295B (zh) | 一种盐酸溴己新晶体及其制备方法和用途 | |
CN103992219B (zh) | 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法 | |
CN102558190B (zh) | (r)-n-溴甲基纳曲酮晶型化合物、其制备方法、组合物及应用 | |
CN110540542A (zh) | 一种苯乙酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法 | |
WO2018214877A1 (zh) | 一种地佐辛晶型及其制备方法 | |
CN103073543B (zh) | 一种枸橼酸托烷司琼晶型ⅰ的制备和应用 | |
CN102892749B (zh) | 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法 | |
CN111718344A (zh) | 一种他达拉非的精制方法 | |
CN103804366B (zh) | 一种拉呋替丁晶型化合物 | |
KR20230003036A (ko) | 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법 | |
Yang et al. | Characterization of a new anhydrous form of Rotundine and its monohydrate | |
CN102020602B (zh) | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 | |
WO2023197934A1 (zh) | 阿片受体拮抗剂缀合物的固体盐型、晶型及其制备方法、组合物和用途 | |
CN113929629A (zh) | 一种吉非替尼的酸加成盐 | |
CN103664738B (zh) | 一种羧酰胺化合物l-苹果酸盐的结晶多晶型物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141022 Termination date: 20201230 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |