NO322752B1

NO322752B1 - Polymorfismer av N-metyl-N-(3{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-alfa]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid og blandinger og fremgangsmater relatert dertil

Info

Publication number: NO322752B1
Application number: NO20021041A
Authority: NO
Inventors: William J Thiele; Patrick B O'donnell
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 1999-09-02
Filing date: 2002-03-01
Publication date: 2006-12-04
Also published as: DE60011638D1; OA12200A; EA004706B1; EP1214075B1; JP4592241B2; CN1331865C; EP1477169A1; CA2382588A1; HK1047407B; AP2002002428A0; AU769856B2; HUP0202698A3; CA2382588C; AU2004201356A1; ES2222920T3; EP1214075A1; AU6949100A; HUP0202698A2; NZ517298A; WO2001015700A9

Abstract

Polymorfer av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[l,5-a-pyirrniclin-7-yl}fenyl)acetamid (forbindelse (1)), samt anvendelse av disse som et sedativt hypnotisk middel, et anxiolytisk middel, et antikonvulsivt middel og et skjelettmuskelavslappende middel. Fremgangsmåter for fremstilling av slike, så vel som beslektede preparater og metoder beskrives også, spesielt med hensyn til behandling av søvnløshet. En polymorf form 1 som er i besittelse av eksepsjonell fysikalsk og varmestabilitet tilveiebringes. En polymorf form n..

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]-pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid som har aktivitet over et bredt område av indikasjoner, og spesielt nyttig for behandling av søvnløshet, samt beslektede prosesser, preparater og metoder.

Uttrykket søvnløshet ("insomnia") brukes for å beskrive alle tilstander relatert til følelse av inadekvat eller hvileløs søvn hos pasienten (Dement, International Pharmacopsychiatry 17:3-38, 2982). Søvnløshet er den hyppigste plage, rapportert av 32% av den voksne befolkning som er undersøkt i Los Angeles-området (Bixler et al., Amer. Journal of Psychiatry 136:1257-1262,1979) og 13% av befolkningen som ble undersøkt i San Marino, Italia (Lugaresi et al., Psychiatric Annals 17:446-453,1987). Heie 45% av den undersøkte voksne befolkning i Alachua County, Florida, fortalte om vanskeligheter med å få sove eller holde seg sovende (Karacan et al., Social Science and Medicine 10:239-244, 1976). Utbredelsen av søvnløshet har også vist seg å være relatert til alder og kjønn på individene, idet den er mer vanlig hos eldre individer og hos kvinner.

Søvnløshet kan, hvis den ikke blir behandlet, resultere i forstyrrelser i metabolismen og den totale kroppsfunksjon. Redusert produktivitet og signifikante endringer i humør, oppførsel og psykomotorisk funksjon. Kronisk søvnløshet er assosiert med høyere forekomst av morbiditet og mortalitet. Tradisjonelt inkluderer mestringen av søvnløshet behandling og/eller lindring av de etiologiske faktorer, forbedring av sovehygiene og administrering av hypnotiske midler. De tidligere benyttede hypnotiske midler, for eksempel barbiturater, fremkalte et spektrum av uønskede bivirkninger og langvarige komplikasjoner. For eksempel har barbiturater det potensialet å resultere i letargi (sløvhet), forvirrethet, depresjoner og en rekke andre resterende effekter mange timer etter doseringen, så vel som at de har et potensial for å være sterkt vanedannende.

11980-årene skiftet den farmasøytiske behandling av søvnløshet fra barbiturater og andre CNS-nedsettende midler mot benzodiazepinklassen av sedativ-hypnotika. Denne klasse av sedativ-hypnotiske midler viste vesentlig effektivitet med hensyn til å produsere en beroligende effekt som resulterer i søvn-lignende tilstander hos mennesker og dyr (Gee et al., Drugs in Central Nervous Systems, Horwell (red.). New York, Marcel Dekker, Inc., 1985, p. 123-147) og hadde en større sikkerhetsmargin enn tidligere kjente hypnotika, barbiturater eller kloralhydrat (Cook og Sepinwall, Mechanism of Action of Benzodiazepines, Costa

og Greengard (red.), New York, Raven Press, 1975, p. 1-28). Den terapeutiske virkning av benzodiazepiner menes å bli formidlet av binding til en spesifikk reseptor på benzodiazepin-GABA-komplekser i hjernen. Som et resultat av denne binding, endres synaptisk transmisjon ved neuroner som inneholder benzodiazepin-GABA-klomplekset (Clody et al., Benzodiazepines II, Rechtschaffen og Kales (red.), New York, Springer-Verlag, 1989, p. 341-354). Den kliniske nytte av forskjellige benzodiazepin-hypnotika vedrører i stor grad deres farmakokinetiske forskjeller med hensyn til denne binding og spesielt til halveringstidene for opphavsforbindelsen og dens aktive metabolitter (Finkle, Benzodiazepines II, Rechtschaffen og Kales (red.), New York, Springer-Verlag, 1989, p. 619-628).

Som med barbiturater er imidlertid mange benzodiazepiner i besittelse av bivirkninger som begrenser deres nytte hos visse pasientpopulasjoner. Disse problemer inkluderer synergi med andre CNS-nedsettende midler (spesielt alkohol), utvikling av toleranse etter gjentatt dosering, gjentatt søvnløshet etter stans av dosering, "dagen derpå" følelse neste dag og forringelse av psykomotorisk prestasjon og minne (Cook og Sepinwall, supra; Hartman, Benzodiazepines II, Rechtschaffen og Kales (red.), New York, Springer-Verlag, 1989, p. 187-198; Linnoila og Ellinwood, Benzodiazepines II, Rechtschaffen og Kales (red.), New York, Springer-Verlag, 1989, p. 601-618). Hukommelses-forrtngelse, som kan inkludere amnesi for hendelser som inntreffer før og etter drogeadministrering, er til særlig bekymring hos de eldre hvis kognitive funksjon kanskje allerede er forringet av aldringsprosessen (Ayd, Benzodiazepines II, Rechtschaffen og Kales (red.), New York, Springer-Verlag, 1989, p. 593-600; Finkle, supra; Linnoila og Ellinwood, supra).

I den senere tid har en ny klasse midler gjennomgått utvikling. Disse midler er ikke-benzodiazepinforbindelser, som binder seg selektivt til en spesifikk reseptor-subtype av benzodiazepinreseptoren. Denne reseptorselektivitet antas å være den mekanisme ved hvilken disse forbindelser kan utøve en robust hypnotisk effekt, mens de også demonstrerer en forbedret trygghetsprofil i forhold til den ikke-selektive benzodiazepinklasse av midler. Det første av disse midler til å bli godkjent av United States Food and Drug Administration (FDA) for markedsføring i USA var Ambien (zolpidem-tartrat), som er basert på imidazo-pyridin-ryggraden (se US-patenter nr. 4 382 938 og 4 460 592). I tillegg til Ambien, fikk en annen forbindelse kjent som Sonata (zaleplon), som er en pyrazolopyirmidinbasert forbindelse, nylig FDA-godkjennelse (se US-patent nr. 4 626 538). Andre ikke-benzodiazepinforbindelser og/eller metoder for å fremstille eller anvende de samme er også rapportert (se for eksempel 4 794185, 4 808 594, 4 847 256, 5 714 607, 4 654 347, 5 891 891.

Selv om det er gjort signifikante fremskritt på dette området, er det fremdeles behov på fagområdet for forbindelser som er effektive som sedative eller hypnotiske midler generelt, spesielt i forbindelse med behandling av søvnløshet. Én slik forbindelsesklasse er åpenbart i US-patenter nr. 4 521 422 og 4 900 836. Disse patenter, særlig nr. 4 521 422, åpenbarer en slekt som omfatter visse aryl- og heteroaryl[7-(aryl- og heteroaryl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yljmetanoner. Mer spesifikt, åpenbarer US-patent nr. 4 521 422 at forbindelser fra denne slekt kan lages ved å omsette et passende substituert pyrazol (a) med et passende substituert 3-dimetylamino-2-propen-1-on (b).

Én spesiell forbindelse som faller innen slekten i henhold til US-patent nr. 4 521 422 er N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid, som har følgende struktur 1 (her referert til som "forbindelse 1"):

forbindelse 1 kan lages i henhold til de metoder som er beskrevet i US-patent nr. 4 521 422, og denne fremgangsmåte er mer spesifikk beskrevet i eksempel 1. Kort sagt fremstilles forbindelse 1 ved å omsette et passende substituert pyrazol (a) (dvs. hvor R2 er hydrogen og R3 er 2-tienyl) med et passende substituert 3-dimetylamino-2-propen-1 -on (b) (dvs. hvor Rs og Re er hydrogen og R7 er 3-N(CH3)(COCH3)fenyl), fulgt av rekrystallisasjon ut fra diklormetan/heksan. Som fagmannen på dette området vil innse, er diklormetanet. anvendt for selektivt å solubilisere eller ekstrahere forbindelse 1 bort fra uønskede forurensninger, mens påfølgende tilsetning av heksan forårsaker at forbindelse 1 krystalliserer eller "crash out". Når den er laget på denne måte, eksisterer forbindelse 1 som en blanding av polymorfer.

Selv om forbindelse 1 har vist seg spesielt lovende for behandling av søvnløshet, ønskes det forbedrede former av denne forbindelse, spesielt med hensyn til forbedret løselighet, oral biotilgjengelighet og/eller fysisk stabilitet. Foreliggende oppfinnelse oppfyller dette behov og tilveiebringer relaterte fordeler.

Oppfinnelsen er rettet mot polymorfer av forbindelse 1 (her referert til som "form I" og "form II") som har spesielt fordelaktige egenskaper.

Ifølge ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en polymorf form

I av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid som oppviser en predominant endoterm ved ca. 192-198°C målt med differensialscanningskalorimeter, hvor den nevnte polymorfe form I omfatter mindre enn ca. 6 vekt% av en polymorf form II.

En i alt vesentlig ren polymorf form I av forbindelse 1, oppviser en predominant endoterm ved ca. 196°C (192-197°C målt med et TA 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter (DSC) ved en scanningshastighet på 10°C pr. minutt), og inneholder mindre enn ca. 6 vekt% av form II. Spesifikke utførelses-former av den i alt vesentlig rene polymorfe form I inneholder mindre enn ca. 2 vekt% totale forurensninger, mindre enn ca. 1 vekt% vann og/eller mindre enn ca. 0,5 vekt% resterende organisk løsningsmiddel. En annen utførelsesform Inkluderer i alt vesentlig ren polymorf form I som inneholder mindre enn 1 vekt% totale forurensninger, mindre enn ca. 0,75 vekt% vann og mindre enn 0,4 vekt% resterende organisk løsningsmiddel. Andre utførelsesformer av den polymorfe form I beskrives lengre ned.

Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid som viser en predominant endoterm ved ca. 172-179°C målt ved hjelp av et differensialscanningskalorimeter, hvor den nevnte polymorfe form II omfatter mindre enn ca. 20 vekt% av en polymorf form I.

En i alt vesentlig ren polymorf form II av forbindelse 1, oppviser en predominant endoterm ved ca. 176°C (173-177°C målt med et TA 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter (DSC) ved en scanningshastighet på 10°C pr. minutt), og inneholder mindre enn ca. 20 vekt% av form I. Spesifikke utførelses-former av den i alt vesentlig rene polymorfe form II inneholder mindre enn ca. 2 vekt% totale forurensninger, mindre enn ca. 1 vekt% vann og mindre enn ca. 0,5 vekt% resterende organisk løsningsmiddel. En annen utførelsesform Inkluderer i alt vesentlig ren polymorf form II som inneholder mindre enn 1 vekt% totale forurensninger, mindre enn ca. 0,75 vekt% vann og mindre enn 0,4 vekt% resterende organisk løsningsmiddel. Andre utførelsesformer av den polymorfe form II beskrives lengre ned.

De polymorfe former I og II er nyttige som sedative eller hypnotiske midler generelt, og mer spesifikt er de anvendelige ved behandling av søvnløshet. Således er oppfinnelsen også rettet mot preparater som omfatter form I i henhold til krav 1 og/eller form II i henhold til krav 8 og en farmasøytisk akseptabel bærer. Et utvalg av tilstander kan behandles ved å administrere en effektiv mengde av den polymorfe form I og/eller II til et dyr eller en person som trenger dette (her referert til som en "pasient"), typisk et varmblod dyr (inklusive et menneske). Før administrering lages den administrerte polymorf generelt som et farmasøytisk preparat som inneholder en effektiv doseringsmengde av polymorfen i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.

Tilstander som kan behandles med polymorfene i henhold til oppfinnelsen, eller et farmasøytisk preparat som inneholder en polymorf i henhold til oppfinnelsen, inkluderer enhver plage eller sykdom som kan forbedres eller lindres ved administrering av en polymorf i henhold til oppfinnelsen, som er i besittelse av anxiolytiske, anti-anoksiske, søvninduserende, hypnotiske, antikonvulserende og/eller skjelettmuskelavslappende egenskaper. Slike tilsander inkluderer søvnløshet spesifikt, så vel som søvnforstyrrelser generelt og andre neurologiske og psykiatriske plager; engstelsestilstander; årvåkenhetsforstyrrelser, for eksempel bekjempelse mellom oppførselsmessige forstyrrelser som tilskrives cerebral vaskulær skade, og den cerebrale sklerose som påtreffes i geriatrien; epileptisk vertigo som tilskrives kranietraumer; og metabolske encefalopatier.

Andre aspekter ved oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåter for fremstilling av polymorfer form I og form II beskrives også. I én utførelsesform fremstilles form I av forbindelse 1 ved å lage en løsning av aceton og forbindelse 1, avkjøle løsningen slik at man får en krystallisert masse, og oppsamle den krystalliserte masse slik at man får form 1.1 en annen utførelsesform, fremstilles form II av forbindelse 1 ved å lage en løsning av metanol og forbindelse 1, avkjøle den homogene løsning slik at man før en krystallisert masse, og oppsamle den krystalliserte masse slik at man får form II. Spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen inkluderer slike hvor løsningen av forbindelse 1 ytterligere omfatter ett eller flere andre organiske løsningsmidler, som derved utgjør en kombinasjon av homogen løsning.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen er en fremgangsmåte for å omdanne den polymorfe form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, hvor fremgangsmåten omfatter trinnene: å tilveiebringe et preparat omfattende den polymorfe form II ifølge krav 8,

å varme opp preparatet til en temperatur høyere enn smeltepunktet til polymorf form II, og å avkjøle preparatet for å danne polymorf form I i henhold til krav 1. Spesifikke utførelsesformer av dette aspekt inkluderer: 1) å eksponere den polymorfe form II for høy energi, for eksempel varmeenergi eller mekanisk energi. Slike prosesser inkluderer: 1) å eksponere den polymorfe form II for forhøyet temperatur i et tilstrekkelig tidsrom til å omdanne den polymorfe form II tii den polymorfe form I; 2) å male eller knuse den polymorfe form II for å danne den polymorfe form I; 3) å oppløse den polymorfe form II i aceton (eller en kombinasjon av aceton og ett eller flere andre løsningsmidler) for å danne en løsning, avkjøle løsningen for å danne en krystallisert masse, og oppsamle den krystalliserte masse slik at man får den i alt vesentlige rene form I; og/eller 4) å oppvarme den polymorfe form II over dens smeltepunkt for å danne en smeltet masse, og avkjøle den smeltede masse for å danne den polymorfe form I. Dette aspekt av oppfinnelsen kan også anvendes for å rense satser av polymorf form I som inneholder uakseptable mengder av den polymorfe form II ved å utsette uren

polymorf form I for én eller flere av de ovenfor beskrevne spesifikke utførelsesformer av dette aspekt av oppfinnelsen.

Det åpenbares også preparater som inneholder form I eller form II i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Slike preparater kan anta et utvalg av former, inklusive piller, tabletter og kapsler for oral administrering.

Disse og andre aspekter ved oppfinnelsen vil fremgå ved henvisning til den følgende detaljerte beskrivelse og de medfølgende figurer.

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 er et differensialscanningskalorimetri (DSC) -termogram av (forbindelse 1) som fremstilt ved konvensjonelle teknikker. Fig. 2 er et DSC-termogram av den "høyt"-smeltende polymorf av forbindelse 1, her referert til som form I. Fig. 3 er et DSC-termogram av den "lavt"-smeltende polymorf av forbindelse 1, her referert til som form II. Fig. 4 er et DSC-termogram av den i alt vesentlig rene polymorfe form II. Fig. 5 er et DSC-termogram av en uren prøve av den polymorfe form II som inneholder et høyt nivå av form I. Fig. 6 er et DSC-termogram som bekrefter den fullstendige omdannelse av den polymorfe form II i fig. 4 til den polymorfe form I ved oppvarming. Fig. 7 er et DSC-termogram som bekrefter den fullstendige omdannelse av den polymorfe form II i fig. 5 til den polymorfe form I ved oppvarming. Fig. 8 er et DSC-termogram av den polymorfe form II før den blir utsatt for høyenergimaling. Fig. 9 er et DSC-termogram av forbindelse 1 i fig. 8 etter at den polymorfe form II er blitt eksponert for en enkeltpassering av høyenergimaling.

Faste stoffer eksisterer i sine amorfe eller krystallinske former, når det gjelder krystallinske former, er molekyler posisjonert i 3-dimensjonale gitterpunkter. Når en forbindelse rekrystalliseres ut fra en løsning eller oppslemming, kan den krystallisere med forskjellige romlige gitterarrangementer, en egenskap betegnet som "polymorfisme", hvor de forskjellige krystallformer enkeltvis betegnes som en "polymorf". Forskjellige polymorfe former av en gitt substans kan avvike fra hverandre med hensyn til én eller flere fysikalske egenskaper, for eksempel løselighet og dissosiasjon, sann densitet, krystall-fasong, kompakteringsoppførsel, flytegenskaper og/eller fasttilstandsstabilitet. Når det gjelder en kjemisk substans som eksisterer i to (eller flere) polymorfe former, omdannes de ustabile former generelt til de mer termodynamisk stabile former ved en gitt temperatur etter et tilstrekkelig tidsrom, når denne transformasjon ikke er hurtig, blir den termodynamisk ustabile form betegnet den "metastabile" form. Generelt oppviser den stabile form det høyeste smeltepunkt, den laveste løselighet og den maksimale kjemiske stabilitet. Imidlertid kan den metastabile form oppvise tilstrekkelig kjemisk og fysikalsk stabilitet under normale lagrings-betingelser til at det kan anvendes i kommersiell form. I dette tilfellet kan den metastabile form, selv om den er mindre stabil, oppvise egenskaper som er ønskelige i forhold til dem hos den stabile form, for eksempel forsterket løselighet eller bedre oral biotilgjengelighet.

Ved utførelse av oppfinnelsen, er to forskjellige polymorfer av forbindelse 1 oppdaget og fremgangsmåter for fremstilling av dem blitt utviklet. Det er overraskende funnet at i alt vesentlig rene polymorfe former av forbindelse 1 er spesielt fordelaktige med hensyn til anvendelse av de samme som farmasøytisk middel.

Vi har oppdaget den polymorfe form I, som har et "høyt" smeltepunkt på ca. 196°C, og den polymorfe form II, som har et "lavt" smeltepunkt på ca. 176°C, målt på et TA 2920 Modulated Differential Scanning Calorimete (TA Instruments, New Castle, Delaware) ved en scanningshastighet på 10°C pr. minutt. Fig. 1 er et differensialscanningskalorimetri (DSC) -termogram (målt med det ovenfor angitte instrument) for forbindelse 1 laget i henhold til teknikkens stand (se eksempel 1). Som illustrert i fig. 1, oppviser forbindelse 1 endotermer ved 175,41 °C og 195,08°C, og en eksoterm ved 177,93°C, hvilket etablerer nærværet av både den høytsmeltende form I-polymorf og den lavtsmeltende form II-polymorf. Fig. 2 er et DSC-termogram av i alt vesentlig ren polymorf form I fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Fig. 3 er et DSC-termogram av i alt vesentlig ren polymorf form li. Som illustrert i fig. 2, oppviser form I en predominant endoterm ved 195,98°C, mens fig. 3 viser at form II oppviser en predominant endoterm ved 175,93°C (den minste endoterm ved 194,6°C i fig. 3 skyldes nærværet av form I i enmengde av ca. 6 vekt%).

Avhengig av oppvarmingshastigheten, dvs. scanningshastigheten, som DSC-analysen utføres ved, den kalibreringsstandard som anvendes, instrument-kalibreringen, den relative fuktighet og den kjemiske renhet, kan endotermene til de respektive former I og II variere med ca. 0,01 -10°C eller ca. 09-5°C, over eller under de endotermer som er vist på tegningene. For ethvert gitt eksempel kan den observerte endoterm også avvike fra instrument til instrument; imidlertid vil den generelt ligge innen de områder som her er definert forutsatt at instrumentene er kalibrert likt.

De polymorfe former I og II avviker i sin krystallstruktur som bestemt ved enkeltkrystall-røntgenkrystallografi. Dataene som vedrører enkeltkrystall-røntgenkrystallografispekteret for form I er vist i de følgende tabeller 1 -6, oppnådd på en Picker firesirkel-goniostat utstyrt med en Fumas Monochromator (HOG-krystall), modifisert ved tilsetning av trinnvise motorer (Slo-Syn) på av de fire akser, og en femte motor driver et 20-posisjonsfilter/attenuator-hjul.

Form av den anisotrope termale parameter:

Alle verdier er X 10<**>4

Likeledes presenteres de data som vedrører enkeltkrystallrøntgen-krystallografispekteret for form II i følgende tabeller 7-12.

Bemerkning:

1) Fraksjonelle koordinater er X 10<**>4 for ikke-hydrogenatomer og X 10<**>3 for hydrogenatomer. Bisoverdier er X 10. 2) Isotrope verdier for de atomer som er raffinert anisotropisk, blir beregnet ved hjelp av den formel som er gitt av W.C. Hamilton, Acta Cryst. 12:609 (1959). 3) Parametere merket med stjerne (<*>) ble ikke variert.

Bemerkning:

Form av den anisotrope termale parameter:

Alle verdier er X 10<**>4.

Bemerkning:

Form av den anisotrope termale parameter:

Alle verdier er X 10<**>3

Som synliggjort ved de ovenstående data, eksisterer forbindelse 1 som en blanding av polymorfe former I og II når de er laget i henhold til teknikkens stand. Det er oppdaget at den ovenfor beskrevne form I er en høyere smeltende, stabil polymorf, mens form il er den lavere smeltende, metastabile polymorf. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse anses form I å være "i alt vesentlig ren" når form II utgjør mindre enn ca. 6 vekt%, mindre enn ca. 3% eller mindre enn ca. 1% av form I. Form II anses å være "i alt vesentlig ren" når form I utgjør mindre enn ca. 20 vekt%, mindre enn ca. 10% eller mindre enn ca. 5% av form II.

I tillegg vil en i alt vesentlig ren form av enten form I eller form II generelt inneholde mindre enn ca. 2% totale forurensninger, mindre enn ca. 1% vann og mindre enn ca. 0,5% resterende organisk løsningsmiddel.

Polymorfe former I og II i henhold til oppfinnelsen, kan oppnås ved krystallisasjon, i det man går ut fra forbindelse 1, hvor hver polymorf resulterer ved krystallisasjon ut fra et annet løsningsmiddel. Mer spesifikt kan forbindelse 1 oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i US-patentskrift nr. 4 521 422. Forbindelse 1 blir deretter krystallisert ut fra aceton som beskrevet i eksempel 2, slik at man får form I. Form II kan også oppnås fra forbindelse 1 som angitt ovenfor, men krystallisasjon ut fra metanol som beskrevet i eksempel 3.

Følgelig, i en annen utførelsesform av oppfinnelsen, åpenbares en fremgangsmåte for fremstilling av i alt vesentlig ren form I eller form II. Fremgangsmåten innebærer det trinn å danne en homogen løsning av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid i aceton (produksjon av form I) eller metanol (for produksjon av form II). En homogen løsning kan bli dannet, for eksempel ved å blande N-metyl-N-(3-{3-[2-tienyl-karbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid med det aktuelle løsnings-middel, fulgt av oppvarming. Den homogene løsning blir deretter avkjølt, noe som resulterer i krystallisasjon av i alt vesentlig ren form I (hvis løsningsmiddelet er aceton) eller i alt vesentlig ren form II (hvis løsningsmiddelet er metanol), og disse krystaller blir deretter oppsamlet og tørket (for eksempel ved 40°C i et tidsrom som for eksempel 6 timer eller mer). For å bevirke preferensiell krystallisasjon av én form fremfor den annen, kan krystallisasjonsløsningsmiddelet blir kimsatt med krystaller av den ønskede polymorf.

Avhengig av den metode ved hvilken krystallisasjonen utføres, kan den polymorfe form II bli oppnådd ved krystallisasjon ut fra slike løsningsmidler som metanol, acetonitril, 1-butanol, dietyleter, N,N-dimetylformamid (DMF), toluen, tetrahydrofuran (THF) og kombinasjoner derav. Likeledes kan den polymorfe form I blir oppnådd ved krystallisasjon ut fra slike løsningsmidler som aceton, etylacetat, toluen og kombinasjoner derav.

Storskalaprosesser for produksjon inkluderer generelt overføring av en konsentrert løsning som inneholder en ønsket forbindelse. Følgelig kan forbindelse 1 tilsettes krystallisasjonsløsningsmiddelet som et fast stoff eller som en løsning i et koløsningsmiddel, for eksempel metylen klorid, metylenklorid/- heksan eller annet organisk løsningsmiddel. Polymorfen blir deretter krystallisert ut fra aceton eller metanol etter ønske for dannelse av den polymorfe form I respektive form II.

Konsentrasjonen av forbindelse 1 som er tilstede i koløsningsmiddelet kan variere fra 0,1 vekt% til metning, 0,1 -ca. 16 vekt%. Konsentrasjonen av forbindelse 1 i koløsningsmiddelet vil variere i henhold til den temperatur som koløsningsmiddelet holdes ved. Generelt vil høyere temperaturer gi mer konsentrerte løsningsmidler av forbindelse 1.

En løsning som inneholder koløsningsmiddel og forbindelse 1, kan tilsettes krystallisasjonsløsningsmiddelet (for eksempel metanol eller aceton), eller krystallisasjonsløsningsmiddelet kan tilsettes løsningen som inneholder koløsningsmiddel og forbindelse 1. I hvert tilfelle, er løsningen som inneholder forbindelse 1 generelt ved omgivelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur i forhold til omgivelsestemperatur, og krystallisasjonsløsningsmiddeltemperaturen blir uavhengig avkjølt innledningsvis (en temperatur under omgivelsestemperatur), ved omgivelsestemperatur eller en forhøyet temperatur (en temperatur over omgivelsestemperaturen). Alternativt kan en løsning som inneholder forbindelse 1 og koløsningsmiddelet, gjennomgå en løsningsmiddelutbytting og for å danne en løsning eller heterogen blanding av krystallisasjonsløsningsmiddelet og forbindelse 1, som beskrevet i eksempel 4.

Når en krystallisasjon utføres, kan krystallisasjonsløsningsmiddelet være kimsatt med én eller flere krystaller av en spesiell polymorf for å påskynde dannelse av denne spesielle krystall i krystallisasjonsløsningsmiddelet. Kimsetting av krystallisasjonsløsningsmiddelet er valgfritt. I én utførelsesform, oppløses forbindelse 1 i varm aceton. Etter at avkjøling har begynt, kimsettes krystallisasjonsløsningsmiddelet med krystaller av den polymorfe form 1. Alternativt kan kimkrystallene bli tilsatt så snart krystallisasjonsløsningsmiddelet er mettet med forbindelse 1.

Anvendt her, betyr uttrykket "krystallisasjonsløsningsmiddel" et løsnings-middel eller en kombinasjon av løsningsmidler anvendt for å krystallisere en polymorf av forbindelse 1 for preferensielt å danne den ønskede polymorfe form I av form II. I én utførelsesform, omfatter det krystallisasjonsløsningsmiddel som anvendes for å krystallisere den polymorfe form I, en hoveddel av aceton. I en annen utførelsesform, omfatter det krystallisasjonsløsningsmiddel som anvendes for å krystallisere den polymorfe form II, en hoveddel av metanol. Krystallisasjons-løsningsmiddelet kan også inneholde ett eller flere av de her beskrevne koløsningsmidler. Koløsningsmiddelet kan være tilstede i et bredt område av mengde avhengig av kombinasjonsløsningsmiddelsystemet som anvendes og den polymorf som produseres.

Flere organiske løsningsmidler kan anvendes som koløsningsmidler i krystallisasjon av form I eller form II fra henholdsvis aceton eller metanol. Koløsningsmiddelet vil generelt være tilstede i mengder som er små nok til å sikre at det ikke interfererer negativt med dannelsen av den ønskede polymorf. Egnede koløsningsmidler inkluderer polart løsningsmiddel, ikke-polart løsningsmiddel, protisk løsningsmiddel, aprotisk løsningsmiddel, aceton, metanol, etanol, propanol, butanol, etylacetat, THF, DMF, dietyleter, acetonitriI, toluen, diklormetan, vann og kombinasjoner derav.

Den polymorfe form I kan dannes ved å oppvarme den polymorfe form II i tilstrekkelig tidsrom og ved en temperatur tilstrekkelig til å bevirke omdannelsen.

Fig. 4 viser et DSC-termogram av en i alt vesentlig en polymorf form II som inneholder tilnærmet 92% av form II og tilnærmet 8% av form I. Fig. 5 viser et DSC-termogram av en blanding av forbindelse 1 som inneholder ca 46% av polymorf form I og Ca. 54% av polymorf form II Disse mengder er blitt bestemt ved kvantifisering av området innen endotermtoppen for hver respektive polymorf, summering av de respektive arealer og beregning av den relative prosent av hver topp med hensyn til det totale areal. DSC-termogrammene i fig. 4 og 5 ble oppnådd ved anvendelse av følgende metode. En prøve ble oppvarmet fra 15 til 300°C, ved en scanningshastighet på 10°C pr. minutt, i et DSC-instrument og holdt ved 300<*>0 i 1 minutt. Prøven ble deretter avkjølt til 15°C ved senkning av temperaturen i en hastighet av 50°C pr. minutt. DSC-data ble innsamlet under temperaturendringen.

En annen alikvot av prøven (form II) i fig. 4, ble deretter behandlet i DSC som følger for oppnåelse av det termogram som er avtegnet i fig. 6. Prøven ble oppvarmet fra 15 til 185°C ved en scanningshastighet på 10°C pr. minutt, og deretter holdt ved 185°C i et tidsrom av 1 minutt. Etter denne tid, ble prøven avkjølt til 15°C ved senkning av temperaturen i en hastighet av 50°C pr. minutt. Etter fullførelse av denne første oppvarmingssyklus, ble prøven oppvarmet fra 15 til 300°C ved en scanningshastighet på 10°C pr. minutt og deretter holdt ved 300°C i 1 minutt. Til slutt ble prøven avkjølt til 15°C ved senkning av temperaturen i en hastighet av 50°C pr. minutt. DSC-data ble samlet under den annen oppvarmingssyklus i DSC-kjøringen. Som et resultat av oppvarming av prøven til en temperatur over smeltepunktet for den polymorfe form II og etterpå avkjøling av prøven, ble den urene polymorfe form II omdannet til i alt vesentlig ren polymorf form I. Følgelig, ved å eksponere den polymorfe form II for forhøyet temperatur, her 185°C, hvilket er over smeltepunktet for den polymorfe form II, i et tilstrekkelig tidsrom, her 1 minutt, kan den polymorfe form II bli omdannet til den polymorfe form I. På lignende måte ble blandingsprøven fra fig. 5 behandlet som beskrevet like ovenfor. Som et resultat, ble en uren prøve av polymorf form II som inneholdt tilnærmet 46% av form I og tilnærmet 54% av form II, omdannet til en i att vesentlig ren prøve av den polymorfe form I (se fig. 7).

I alt vesentlig ren form I fremstilles også ved maling av form II, eller av forbindelse 1 som er fremstilt i henhold til kjente teknikker. For eksempel vil maling av form II i en fluidenergimølle, jetmølle, valse- eller kulemølte, eller en annen mekanisk innretning, til en middelpartikkelstørrelse på tilnærmet 1-15 um generelt omdanne en del eller alt av form II til form I. Fig. 8 er et DSC-termogram av den i alt vesentlig rene polymorfe form II før den blir eksponert for høyenergi-maling og ikke inneholder noen påviselige mengder av den polymorfe form I. Ved å føre den polymorfe form II gjennom en Retschmill som har en 24 tenners, 1 mm sikt, en uren blanding, inneholdende signifikante mengder av form II (tilnærmet 41%) og form I (ca. 59%), ble dannet som vist i fig. 9. Ved å føre den urene blanding gjentatte ganger gjennom en høyenergimølle, kan den polymorfe form II blir omdannet fullstendig til den polymorfe form I. Likeledes omdannes en uren prøve, en sats eller et parti av den polymorfe form I, som inneholder uakseptable mengder av den polymorfe form II, til i alt vesentlig ren polymorf form I ved maling av den urene polymorfe form I én, to, tre, fire, fem eller flere ganger.

Den ovenfor beskrevne prosess kan utføres i kombinasjon. Følgelig omdannes den polymorfe form II til den polymorfe form I ved oppvarming av den polymorfe form II, ved maling av den polymorfe form II, og/eller ved å oppløse den polymorfe form II i et acetonholdig løsningsmiddel og krystallisere den polymorfe form I derfra. I hvert tilfelle kan den polymorfe form II være ren, i alt vesentlig ren eller uren før omdannelse til form I.

Den polymorfe form I anses å være en varmestabil form av forbindelse 1. Med "varmestabil" eller "fysikalsk stabil" menes at form I er stabil overfor omdannelse til den polymorfe form II, selv om den kan være stabil overfor nedbrytning til andre forbindelser.

Som den høyeresmeltende polymorfe har form I signifikante fordeler i forhold til den polymorfe blanding av forbindelse 1 fremstilt i henhold til kjente teknikker. Spesifikt oppviser form I overlegen fysisk stabilitet, og tillater således forarbeidelse og produksjon av faste doseringsformer uten omdannelse til en annen slags polymorf form. Dette forsterker på sin side male- og kompakterings-egenskapene ved drogesubstansen.

I tillegg har den laveresmeltende polymorfe, form II, også signifikante fordeler fremfor den polymorfe blanding av forbindelse 1 som fremstilt i henhold til kjente teknikker.. Spesifikt oppviser form II overlegen vannløselighet i forhold til form I og generelt større løselighet i et område av organiske løsningsmidler sammenlignet med form I (se tabell 13). Form II er generelt mer løselig i polare og protiske løsningsmidler enn hva form I er. Forsterket løselighet av en forbindelse vil generelt øke biotilgjengeligheten av denne forbindelse. Når absorpsjon av en droge er oppløsningsratebegrenset, forbedrer anvendelse av den mer løselige og hurtigere oppløsende form raten og graden av biotilgjengelighet.

For administreringsformål kan en polymorf i henhold til oppfinnelsen sammensettes som et farmasøytisk preparat. Farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen omfatter en polymorf og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor polymorfen er tilstede i preparatet i en mengde som er effektiv til å behandle den tilstand som er av interesse. Fortrinnsvis inkluderer de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen polymorfen i en mengde fra 0,1 til 250 mg pr. dose avhengig av administreringsmåten, og mer typisk fra 1 til 60 mg. Aktuelle konsentrasjoner og doser kan lett bestemmes av fagmannen på området.

Farmasøytisk akseptable bærere er godt kjente for fagmannen på området. For preparater tillaget som flytende løsninger, inkluderer akseptable bærere saltvann og sterilt vann, og kan eventuelt inkludere antioksidanter, buffere, bakteriostater og andre vanlige additiver. Preparatene kan også tillages som piller, kapsler, granuler eller tabletter som - i tillegg til polymorfen - inneholder fortynningsmidler, dispergerings- og overflateaktive midler, bindemidler og smøremidler. En fagmann på området kan videre sette sammen polymorfen på aktuell måte, og i overensstemmelse med akseptert praksis, for eksempel som beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.

Det beskrives en fremgangsmåte for behandling av tilstander som drar nytte av administrering av midler som er i besittelse av anxiolytiske, anti-anoksiske, søvninduserende, hypnotiske, antikonvulserende og/eller skjelettmuskelavslappende egenskaper. Slike tilstander inkluderer spesifikt søvnløshet, så vel som søvnforstyrrelser generelt og andre neurologiske og psykiatriske plager, engstelsestilstander, årvåkenhetsforstyrrelser, for eksempel for bekjempelse av forstyrrelser angående opptreden som skyldes cerebral vaskulær skade og den cerebrale sklerose som påtreffes i geriatri, epileptisk vertigo som tilskrives kranietraumer, samt for metabolske encefalopatier.

Fremgangsmåtene inkluderer systemisk administrering av en polymorf som her beskrevet, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat. Som bruk her, omfatter systemisk administrering både orale og parenterale administreringsmetoder. For oral administrering inkluderer egnede farmasøytiske preparater pulver, granulat, piller, tabletter og kapsler så vel som væsker, siruper, suspensjoner og emulsjoner Disse preparater kan også inkludere smakssettende midler, konserveringsmidler, oppslemmingsmidler, fortykningsmidler og emulgerende midler og andre farmasøytisk akseptable additiver. For parenteral administrering, kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles i vandige injeksjonsløsninger som kan inneholde buffere, antioksidanter, bakteriostater og andre additiver som det er vanlig å anvende i slike løsninger.

De følgende eksempler gis for illustrasjon.

Eksempel 1

Syntese av forbindelse 1

Dette eksempel illustrerer syntese av forbindelse 1 ved kjente teknikker, som gir forbindelse 1 som en blanding av polymorfe former I og II, tydeliggjort av DSC-termogrammet i fig. 1.

p-dimetylamino-1 -{2-tienyl)-2-propen-1 -on (3)

En blanding av 2-acetyltiofen 2 (20,0 g, 159 mmol) og dimetylformamid-dimetylacetal (39 g, 327 mmol) ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert slik at det fremkom et mørk-orangefarget faststoff. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, triturert med en løsning av diklormetan og eter (1:10,200 ml). Forbindelse 3 ble oppnådd som et orangefarget faststoff (22,0 g, 121 mmol, 76%). GC/MS, m/z -181 ved tR = 11,83 min. (100%). LC/MS, [M+H] = 182.

5-(2-tienyl)isoksazol (4)

En blanding av forbindelse 3 (18,1 g, 100 mmol) og hydroksylaminhydro-klorid (7,0 g, 101 mmol) i 100 ml vannfri metanol ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 2 timer, reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert og fordelt mellom vann og diklormetan. Diklormetansjiktet ble tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert slik at man fikk forbindelse 4 som en mørk gul/orange olje (14,1 g, 93,3 mmol, 93%). GC/MS, m/z = 151 ved tR = 8,30 min. (100%). LC/MS, [M+H] = 152.

a-[(dimetylamino)metylen]-p-okso-2-tiofenpropan-nitril (5)

En blanding av forbindelse 4 (13,0 g, 86 mmol) og dimetylformamid-dimetylacetal (22,4 g, 188 mmol) ble kokt under tilbakeløp under nitrogen I 3 timer. Faststoff falt ut fra reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan og eter (1:10, 200 ml). Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, triturert med en løsning av diklormetan og eter (1:20,100 ml). Forbindelse 5 ble oppnådd som et orangefarget faststoff (13,5 g, 65,4 mmol, 76%). GC/MS, m/z = 206 ved tR = 13,39 min. (100%). LC/MS, [M+H]* = 207.

(3-amino-1 H-pyrazol-4-yl)-2-tienylmetanon (6)

Til en blanding av aminoguanindin-nitrat (17,1,125 mmol) og 5 (20,6 g, 100 mmol) i absolutt etanol (120 ml) ble tilsatt 10N NaOH. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 6 timer, og løsningsmidlene ble fjernet ved redusert trykk på en roterende inndamper. Vann (250 ml) ble tilsatt, og et første utfellingsprodukt dannet seg og ble filtrert (13,3 g, 68,8 mmol, 69%). Etter ytterligere henstand, avsatte vannsjiktet en ytterligere mengde av den ønskede forbindelse 6 (3,42 g, 17,7 mmol, 18%). Forbindelse 6 ble oppnådd som et gulbrunt faststoff (i alt 16,72 g, 86,5 mmol, 87%). GC/MS, m/z = 193 ved tR = 13,67 min. (100%). LC/MS, [M+H]'= 194.

N-[3-(3-(dimetylamino)-1-okso-2-propenyl]-fenyl]-acetamid (8)

En blanding av 3-acetamidoacetofenonon 7 (20 g, 112,9 mmol), dimetylformamid-dimetylactal (40,3 g, 338,6 mmol) ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat (150 ml) og eter (150 ml). Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, triturert med en løsning av etylacetat og heksan (1:1, 200 ml). Forbindelse 8 ble oppnådd som et rød-orangefarget faststoff (23,6 g, 101, 6 mmol, 90%). GC/MS, m/z = 232 ved tR = 15,11 min. (100%). LC/MS, [M+H]' = 233.

N-[3-(3-(dimetylamino)-1-okso-2-propenyl]-fenyl]-N-metylacetamid (9)

Til en suspensjon av forbindelse 8 (22,07 g, 95 mmol) i vannfritt dimetylformamid (114 ml) under nitrogen i et isbad, ble det tilsatt natriumhydrid (4,75 g, 119 mmol, 60% i mineralolje), og i løpet av 15 minutter hadde gass-utviklingen opphørt. Til ovennevnte reaksjonsblanding ble det tilsatt en løsning av metyljodid (14,2 g, 99,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og fikk varme seg til romtemperatur. Reaksjonen ble triturert med heksan (3 x 150 ml) som ble slått ut. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i isvann, ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml) som ble tørket med vannfritt natriumsulfat. Det tørre diklormetan ble konsentrert slik at man fikk et faststoff som ble triturert med en løsning av etylacetat og heksan (1:1,200 ml). Forbindelse 9 ble oppnådd som et organgefarget faststoff (16,9 g, 68,6 mmol, 72%). GC/MS, m/z = 246 ved tR = 14,63 min. (100%). LC/MS, [M+H]* = 247.

N-metyl-N-[3-(3-(2-tienylkarbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fønyl]-acetamid (forbindelse 1)

En blanding av forbindelse 6 (11,0 g, 56,8 mmol) og forbindelse 9 (14,0 g, 56,8 mmol) i 200 ml iseddik ble kok ved tilbakeløp i 6 timer. Fordamping av alt flyktig materiale på en roterende inndamper ga en oljeaktig rest, som ble behandlet med 50 ml diklormetan og triturert med 200 ml heksan. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 100 ml av 1:10 diklormetan/heksan. Produktet ble tørket i vakuum ved 40°C, hvilket ga en blanding av form I og form II av forbindelse 1 som et blekgult faststoff (16,28 g, 43,2 mmol, 76%). LC/MS, [M+H]' = 377. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz), 8 (ppm), 2,01 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,90-8,10 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).

Eksempel 2

Syntese av i alt vesentlig ren form I

Til 1,5 g av forbindelse 1 som fremstilt i eksempel 1, tilsettes 100 ml aceton. Løsningen oppvarmes til tilbakeløp inntil løsningen er homogen. Løsningen blir hurtig filtrert gjennom en glassfrittetrakt. Løsningen tillates gradvis å avkjøle seg til romtemperatur, tilnærmet 1 time. Blandingen blir ytterligere avkjølt til 5°C ved anvendelse av et isbad. Faststoffet som dannes, blir oppsamlet ved filtrering og vasket med 10 ml kald aceton, hvilket gir 0,4 g av form I. Morvæsken konsentreres til tilnærmet 20 ml I vakuum. Løsningen avkjøles til 5°C, og faststoffet oppsamles ved filtrering og vaskes med 10 ml kald aceton, hvilket gir ytterligere 0,5 g av form I.

Eksempel 3

Syntese av i alt vesentlig ren form II

Til 1,4 g av forbindelse 1 som fremstilt i eksempel 1, tilsettes 75 ml metanol. Løsningen oppvarmes til tilbakeløp inntil løsningen blir homogen. Løsningen blir hurtig filtrert gjennom en glassfrittetrakt. Løsningen tillates gradvis å avkjøle seg til romtemperatur, tilnærmet 1 time. Blandingen blir ytterligere avkjølt til 5°C med et isbad. Faststoffet som dannes, blir oppsamlet ved filtrering og vasket med 10 ml kald metanol, hvilket gir 0,5 g av form II. Morvæsken konsentreres til tilnærmet 10 ml I vakuum. Løsningen blir avkjølt til 5°C, og faststoffet blir oppsamlet ved filtrering og vasket med 10 ml kald metanol, hvilket gir ytterligere 0,4 g av form II.

Eksempel 4

Krystallisasjon av i alt vesentlig ren form I fra en aceton/koløsningsmiddel-blanding

Til 38 g av forbindelse 1, som fremstilt i eksempel 1, ble det tilsatt 200 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt ved 25°C inntil løsningen var homogen. Løsningen ble filtrert, og 150 ml aceton ble tilsatt filtratet. Den klare, gule løsning ble oppvarmet for fjerning av diklormetandestillatet. Under destillasjon ble ytterligere 200 ml aceton langsomt tilsatt for å erstatte volumet av diklormetanet. Etter fjerning av diklormetan, hvilket fremgår av destillattemperaturen, ble destillasjonen fortsatt inntil løsningsvolumet var redusert til tilnærmet 200 ml. Oppvarmingen ble stanset, og den varme løsning ble kimsatt med rene krystaller med polymorf form I. Løsningen ble gradvis avkjølt til 5°C, og omrøringen ble fortsatt i flere timer. Oppslemmingen ble filtrert og de oppsamlede krystaller vasket med aceton og tørket i vakuum ved 40°C, hvilket ga 36 g av forbindelse 1 som polymorf form I.

Eksempel 5

Omdannelse av polymorf form II til form I ved maling

5,5 g av forbindelse 1 bestående av tilnærmet 100% polymorf form II som vist i fig. 8, ble ført gjennom en 30 mesh sikt av rustfritt stål og deretter gjennom en Retsch-mølle med en 24 tenners rotor og en 1 mm sikt. 4,0 g (tilnærmet 73%) av forbindelse 1 ble utvunnet. Det utvunde materialet var tilnærmet 59% form I og 41% form II som vist i fig. 9. Denne metode kunne gjentas for å omdanne form II til form I fullstendig.

Eksempel 6

Omdannelse av polymorf form II til form I ved oppvarming

En alikvot av i alt vesentlig ren polymorf form II (med DSC-termogrammet fra fig. 4) ble behandlet i et TA 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter (DSC) i henhold til følgende program: ekvilibrer ved 15°C

Datalagring av

Isotermal i 1 min.

Kjør 107min. til 185°C

Isotermal i 1 min.

Kjør 50°/min. til 15°C

Isotermal i 1 min.

Datalagring på

Kjør 107min. til300°C

Isotermal i 1 min.

Datalagring av

Kjør507min.til15°C

Det resulterende termogram (fig. 6) viste i alt vesentlig ren polymorf form I (som sannsynliggjort ved endotermen ved 193,77).

En alikvot av forbindelse 1 bestående av en blanding av form I og form II som vist i fig. 5, ble behandlet på samme måte, hvilket gir termogrammet i fig. 7 som viser bare form I (endoterm bare ved 195,78).

Det ovenstående er en detaljert beskrivelse av spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen. Det vil forstås at spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen er blitt beskrevet heri for illustrasjonsformål.

Claims

1. Polymorf form I av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid som oppviser en predominant endoterm ved ca. 192-198°C målt med differensialscanningskalorimeter, hvor den nevnte polymorfe form I omfatter mindre enn ca. 6 vekt% av en polymorf form II.

2. Polymorf fonn I i henhold til krav 1, hvor den nevnte polymorfe form I omfatter mindre enn ca. 2 vekt% forurensninger, mindre enn ca. 1 vekt% vann og mindre enn ca. 0,5 vekt% resterende organisk løsningsmiddel.

3. Polymorf form I i henhold til krav 1, hvor nevnte polymorf oppviser en predominant endoterm ved ca. 195-197°C.

4. Polymorf form I i henhold til krav 1, hvor nevnte polymorf har ca. 2 molekyler pr. celle og er av romgruppen P1 bar som bestemt ved enkeltkrystallrøntgenkrystallografi.

5. Polymorf form I i henhold til krav 1, hvor nevnte polymorf har krystalldimensjoner på ca. 0,12 mm x 0,05 mm x 0,015 mm og et volum på 913, bestemt ved enkeltkrystallrøntgenkrystallografi.

6. Polymorf form I i henhold til krav 1, hvor nevnte polymorf har en beregnet densitet på ca. 1,37, bestemt ved enkeltkrystallrøntgenkrystallografi.

7. Polymorf form I i henhold til krav 1, ytterligere karakterisert ved de følgende enkeltkrystallrøntgenkrystallografi-bindingsavstander:

8. Polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-ct]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid som viser en predominant endoterm ved ca. 172-179°C målt ved hjelp av et differensialscanningskalorimeter, hvor den nevnte polymorfe form II omfatter mindre enn ca. 20 vekt% av en polymorf form I.

9. Polymorf form II i henhold til krav 8, hvor den nevnte polymorfe form II omfatter mindre enn ca. 2 vekt% forurensninger, mindre enn ca. 1 vekt% vann og mindre enn ca. 0,5 vekt% resterende organisk løsningsmiddel.

10. Polymorf form II i henhold til krav 8, hvor nevnte polymorf oppviser en predominant endoterm ved ca. 173-177°C.

11. Polymorf form II i henhold til krav 8, hvor nevnte polymorf har ca. 4 molekyler pr. celle og er av romgruppen P2/al, bestemt ved enkeltkrystallrøntgen-krystallografi.

12. Polymorf form II i henhold til krav 8, hvor nevnte polymorf har krystalldimensjoner på ca. 0,35 mm x 0,20 mm x 0,12 mm og et volum på 1797, bestemt ved enkeltkrystallrøntgenkrystallografi.

13. Polymorf form II i henhold til krav 8, hvor nevnte polymorf har en beregnet densitet på ca. 1,39, bestemt ved enkeltkrystallrøntgenkryslallografi.

14. Polymorf form II i henhold til krav 8, ytterligere karakterisert ved de følgende enkeltkrystallrøntgenkrystallografi-bindingsavstander:

15. Fremgangsmåte for fremstilling av form I av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid omfattende følgende trinn: å danne en løsning av et krystallisasjonsløsningsmiddel som omfatter aceton og N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]-pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid; og avkjøle løsningen for å danne en masse av krystaller, og oppsamle krystallene til form I.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, som ytterligere omfatter følgende trinn: å tørke de oppsamlede krystaller slik at man får form I.

17. Polymorf form 1 av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienyfkarbonyl]-pyrazol-[1,5-oc]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid for fremstilling ved fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 15 og 16.

18. Fremgangsmåte for å fremstille form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]-pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid som omfatter trinnene: å danne en løsning av et krystalliseringsløsningsmiddel omfattende metanol og N-metyl-N-{3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamrd; og avkjøle løsningen for å danne krystaller og oppsamle krystallene til form II.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, ytterligere omfattende trinnet: å tørke de oppsamlede krystaller for å gi form II.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 18 og 19, karakterisert ved at trinnet å danne løsning omfatter trinnene: å tilveiebringe N-metyl-N-{3-{3-[2-tienylkarbonyl]-pyrazol-[1,5-ot]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid; og å kontakte N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]-pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid med et krystalliseringsløsningsmiddel.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, hvor N-metyl-N-(3-{3-[2-tienyl-karbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid tilveiebringes som et faststoff.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, hvor N-metyl-N-(3-{3-[2-tienyl-karbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamidet tilveiebringes som et konsentrat i et organisk koløsningsmiddel.

23. Fremgangsmåte som angitt i krav 22, hvor koløsningsmiddelet omfatter metylenklorid.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, som ytterligere omfatter følgende trinn: å oppvarme krystallisasjonsløsningsmiddelet for å bevirke oppløsning av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamidet.

25. Fremgangsmåte for å omdanne en polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, hvor fremgangsmåten omfatter trinnene: å tilveiebringe et preparat omfattende den polymorfe form II ifølge krav 8, å varme opp preparatet til en temperatur høyere enn smeltepunktet til polymorf form II, og å avkjøle preparatet for å danne polymorf form I i henhold til krav 1.

26. Polymorf form I av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkaitjonyl}pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til krav 25.

27. Fremgangsmåte for å omdanne en polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, hvor fremgangsmåten omfatter følgende trinn: å tilveiebringe et preparat som omfatter den polymorfe form II i henhold til krav 8; og male preparatet én eller flere ganger for å danne den polymorfe form I i henhold til krav 1.

28. Polymorf form I av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-oc]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid fremstilt i henhold til fremgangsmåten i krav 27.

29. Fremgangsmåte for å omdanne en polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, hvor fremgangsmåten omfatter følgende trinn: å tilveiebringe et preparat som omfatter den polymorfe form II i henhold til krav 8; og oppvarme preparatet ved en temperatur over omgivelsestemperatur, men under smeltepunktet for den polymorfe form II i et tidsrom som er tilstrekkelig til å omdanne den polymorfe form II til den polymorfe form I i henhold til krav 1; og avkjøle den polymorfe form I.

30. Polymorf form I av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-oc]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid fremstilt i henhold til fremgangsmåten i krav29.

31. Preparat som omfatter form I av N-metyl-N-{3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid i henhold til krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

32. Preparat som omfatter form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid i henhold til krav 8 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

33. Preparat som angitt i kravene 31 og 32, hvor preparatet er tillaget for oral administrering.

34. Preparat som angitt i krav 33, hvor preparatet er i form av en pille, kapsel eller tablett.

35. Preparat som angitt i krav 34, hvor form II er tilstede i en enhetsdoserings-form i en mengde på ca. 0,1 til 250 mg.

36. Form I i henhold til krav 1, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av søvnløshet i en pasient i behov derav omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av nevnte form I.

37. Form I i henhold til krav 1, for anvendelse i en fremgangsmåte for å indusere søvn i en pasient i behov derav omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av nevnte form I.

38. Form I i henhold til krav 1, for anvendelse i en fremgangsmåte for å indusere sedering eller hypnose i en pasient i behov derav omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av nevnte f onn I.

39. Form I i henhold til krav 1, for anvendelse i en fremgangsmåte for å indusere skjelettmuskelavslapning i en pasient i behov derav omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av nevnte form I.

40. Form II i henhold til krav 8, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av søvnløshet i en pasient i behov derav, omfattende administrering til pasienten av en effektiv mengde av nevnte form II.

41. Form II i henhold til krav 8, for anvendelse i en fremgangsmåte for å indusere søvn i en pasient i behov derav, omfattende administrering til pasienten av en effektiv mengde av nevnte form II.

42. Form II i henhold til krav 8, for anvendelse i en fremgangsmåte for indusering av sedering eller hypnose i en pasient i behov derav, omfattende administrering til pasienten av en effektiv mengde av nevnte form II.

43. Form II i henhold til krav 8, for anvendelse i en fremgangsmåte for indusering av skjelettmuskelavslapning i en pasient i behov derav, omfattende administrering til pasienten av en effektiv mengde av nevnte form II.

44. Fremgangsmåte for å omdanne polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, fremgangsmåten omfatter trinnet å eksponere preparatet omfattende den polymorfe form II til termal energi, for derved å danne polymorf form I.

45. Fremgangsmåte for å omdanne polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, fremgangsmåten omfatter trinnet å eksponere preparatet omfattende polymorf form II til varme ved en temperatur under smeltepunktet til polymorf form II for derved å danne polymorf form I.

46. Fremgangsmåte som angitt i krav 45, hvor preparat eksponeres for en temperatur over 15°C.

47. Fremgangsmåte som angitt i krav 45, hvor preparat eksponeres for en temperatur på mindre enn ca. 172°C.

48. Fremgangsmåte for å omdanne en polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, hvor fremgangsmåten omfatter det trinn å eksponere et preparat som omfatter den polymorfe form II for å oppvarme ved en temperatur ved eller over smeltepunktet for den polymorfe form II og lavere enn smeltepunktet for den polymorfe form I, for derved å danne den polymorfe form I.

49. Fremgangsmåte som angitt i krav 48, hvor preparat eksponeres for en temperatur på ca. 172°C eller høyere.

50. Fremgangsmåte som angitt i krav 49, hvor preparat eksponeres for en temperatur på ca. 192°C eller mindre.

51. Fremgangsmåte for omdannelse av en polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, hvor fremgangsmåten omfatter det trinn å oppvarme et preparat som omfatter den polymorfe form II i et tilstrekkelig tidsrom og ved en tilstrekkelig temperatur til å danne den polymorfe form I.

52. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 45-51, ytterligere omfattende det trinn å avkjøle det oppvarmede preparat for å danne den polymorfe form I.

53. Fremgangsmåte for omdannelse av en polymorf form II av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid til en polymorf form I, hvor fremgangsmåten omfatter det trinn å eksponere et preparat som omfatter den polymorfe form II for mekanisk energi i et tidsrom som er tilstrekkelig til å danne den polymorfe form I.

54. Fremgangsmåte som angitt i krav 53, hvor preparatet eksponeres for mekanisk energi i en partikkelstørrelsesreduserende apparatur.

55. Fremgangsmåte som angitt i krav 54, hvor den partikkelstørrelses-reduserende apparatur er en mølle.

56. Fremgangsmåte som angitt i krav 55, hvor møllen er valgt fra gruppen som består av en fluidenergimølle, en jetmølle, en valsemølle og en kulemølle.

57. Polymorf form I av N-metyl-N-(3-{3-[2-tienylkarbonyl]pyrazol-[1,5-ot]-pyrimidin-7-yl}fenyl)acetamid fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til hvilket som helst av kravene 44 til 56.

58. Polymorf i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 14 som et medikament.